Тризаміщені гетероарили і спосіб їх одержання та застосування

1. Сполука наступної формули: (Ra) m X R1 Y R2 A1 , (I) або її N-оксид або фармацевтично прийнятна сіль, де R1 являє собою арил, гетероарил, аралкіл або гетероаралкіл, кожний Ra незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, оксо, тіоксо, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, UA A2 (19) (21) 20041108993 (22) 04.04.2003 (24) 25.01.2008 (86) PCT/US03/10440, 04.04.2003 (31) 60/369,793 (32) 04.04.2002 (33) US (72) ЛІ ВЕН-ЧЕРНГ, СУНЬ ЛІХУН, ШАНЬ ФЕН, ЧУАЦЮЙ КЛАУДІО, ЧЖЕН ЧЖУНЛІ, ПЕТТЕР РАССЕЛЛ К. (73) БАЙОДЖЕН АЙДЕК МА, ІНК. (56) GASTER ET AL.: "Preparation of 2-imidazolyl1,3-dioxane-5-carboxamides and analogs as ALK-5 receptor inhibitors", July 2002 Retrieved from STN Database accession no. 2002:539528 BHAGWAT ET AL.: "Preparation of 5,7-disubstituted4-aminopyrido-[2,3-d]pyri midines as adenosine kinase inhibitors", 2000 Retrieved from STN Database accession no. 2000:277982 KASAH ARA ET AL.: "Preparation of 4-(2pyridyl)thiazole and 3-(2-pyridyl)1,2,4-thiadiazole derivatives as agrochemical and horticultural fungicides", 1992 Retrieved from STN Database accession no. 1993-254935 HUANG ET AL.: "Total synthesis of endothelinconverting enzyme antagonist WS75624 B", vol. 39, 2 (11) 1 C2 (54) ТРИЗАМІЩЕНІ ГЕТЕРОАРИЛИ І СПОСІБ ЇХ ОД ЕРЖАННЯ ТА ЗАСТОСУВАННЯ 3 81624 4 алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, визначено вище; термін "циклоалкіл", як група або алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, залишок як частина інших гр уп, належить до необов'язково сечовини, залишок тіосечовини, сульфамоїл, заміщеного аліфатичного карбоциклічного кільця з сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, 3-10 атомів вуглецю; термін "циклоалкеніл", як циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, група або як частина інших гр уп, належить до гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, необов'язково заміщеної неароматичного гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, карбоциклічного кільця з 3-10 атомів вуглецю, що арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, містить один або декілька подвійних зв'язків; гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або термін "гетероциклоалкіл", як група або як частина гетероароїл; інших гр уп, належить до необов'язково заміщеної X являє собою піперидиніл, піперазиніл, 3-10-членної насиченої кільцевої структури, у якій піролідиніл, тетрагідрофуран, циклогексил, один або декілька кільцевих атомів являють собою циклопентил, біцикло[2.2.1]гептан, гетероатом, вибраний з N, O або S; термін біцикло[2.2.2]октан, біцикло[3.2.1]октан, 2-окса"гетероциклоалкіл", як група або як частина інших біцикло[2.2.2]октан, 2-аза-біцикло[2.2.2]октан, 3груп, належить до необов'язково заміщеної 3-10азабіцикло[3.2.1]октан або 1-азачленної неароматичної кільцевої структури, яка біцикло[2.2.2]октан; має один або більше подвійних зв'язків, у якій Y являє собою зв'язок, -С(O)-, -С(O)-O-, -О-C(О)-, один або декілька кільцевих атомів являють собою S(O)p-O-, -O-S(O)p-, -C(O)-N(R b)-, -N(Rb)-C(O)-, -Oгетероатом, вибраний з N, O або S; термін C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-O-, -O-S(O)p-N(Rb)-, "гетероарил", як група або частина інших гр уп, N(Rb)-S(O)p-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-, -N(Rb)-S(O)pналежить до необов'язково заміщеної N(Rc)-, -C(O)-N(Rb)-S(O)p-, -S(O) p-N(Rb)-C(O)-, моноциклічної, біциклічної або трициклічної C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-, -C(O)-O-S(O) p-N(Rb)-, кільцевої структури, що має 5-15 кільцевих атомів, N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-OC(O)-, де один або декілька з кільцевих атомів являють S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O)p-, -N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -Sсобою гетероатом, вибраний з N, O або S, і де або -(C(Rb) (Rc))q -, де кожний з Rb і Rc незалежно одне або більше кілець у біциклічній або являє собою водень, гідрокси, алкіл, алкокси, трициклічній структурі є ароматичними; термін аміно, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, "циклічний фрагмент" включає циклоалкіл, гетероарил або гетероаралкіл; р дорівнює 1 або 2, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, і q складає 1-4; гетероциклоалкеніл, арил або гетероарил, кожний R2 являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, з яких визначений вище; термін "ацил" належить циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, циклоалкеніл, до формільної групи або групи алкіл -C(=O)-, де (циклоалкеніл)алкіл, арил, аралкіл, арилалкеніл, "алкіл" визначений вище; термін "аміно" належить гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, до групи -NRXRY, де кожний з RХ і RY незалежно гетероциклоалкеніл, (гетероциклоалкеніл)алкіл, являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гетероарил, гетероаралкіл або (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, (гетероарил)алкеніл; гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, кожний з А1 і А2, незалежно, являє собою О, S, N гетероарил або гетероаралкіл, кожний з яких або NRb, за умови, що принаймні один з А1 і А2 визначений вище, причому коли термін "аміно" не являє собою N; і належить до термінальної групи, він m дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що коли m≥2, представлений групою -NRX-, де Rx має такі ж дві суміжні Ra групи можуть бути об'єднані разом з значення, як визначено вище; термін "карбамоїл" утворенням 4-8-членного необов'язково належить до групи, що має структуру -O-CO-NR хRy заміщеного циклічного фрагмента; або -NRХ-CO-О-Rz, де Rх і Ry визначені вище, а Rz і де може являти собою алкіл, арил, аралкіл, термін "алкіл", як група або як частина інших гр уп, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероаралкіл, належить до необов'язково заміщеної насиченої де вказані терміни визначені вище; термін аліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути "сульфокси" належить до груп -O-SO-Rх або -SOлінійною або розгалуженою і містить 1-8 атомів O-Rх, де Rx визначений вище; термін "сульфамоїл" вуглецю; термін "алкеніл", як група або як частина належить до структури -S(O) 2-NRXRY або -NRXінших гр уп, належить до необов'язково заміщеної S(O)2-RZ, де RX , RY і RZ визначені вище; термін аліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути "сульфамід" належить до структури -NRX-S(O)2лінійною або розгалуженою і містить 2-8 атомів NRYRZ, де RX, RY і RZ визначені вище; термін вуглецю, і принаймні один подвійний зв'язок; "залишок сечовини" належить до структури -NRXтермін "алкініл", як група або як частина інших CO-NRYRZ, а термін "залишок тіосечовини" груп, належить до необов'язково заміщеної належить до структури -NRX-CS-NRYRZ, де RX, RY і аліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути RZ визначені вище. лінійною або розгалуженою і містить 2-8 атомів 2. Сполука за п. 1, де X являє собою піперидиніл, вуглецю, і принаймні один потрійний зв'язок; піперазиніл або піролідиніл. термін "арил", як група або як частина інших гр уп, 3. Сполука за п. 2, де піперидиніл, піперазиніл або належить до необов'язково заміщених фенілу, піролідиніл зв'язані з Y через кільцевий атом нафтилу або бензоконденсованої групи, яка азоту. містить 2-3 кільця, що являють собою С44. Сполука за п. 3, де Y являє собою зв'язок, С8 карбоциклічні фрагменти; термін "аралкіл" C(O)О-, -C(O)-N(Rb)-, -S(O)2- або -S(О)2-N(Rb)-, де належить до алкільної групи, яка заміщена Rb являє собою водень або C1-4алкіл. арильною групою, де "алкіл" і "арил" є такими, як 5. Сполука за п. 1, де X являє собою циклогексил, 5 81624 6 циклопентил або біцикло[2.2.2]октан. або -C1-4алкілгетероарил; X являє собою 6. Сполука за п. 5, де Y являє собою -N(Rb)-C(O)-, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, -N(Rb)-S(О)2-, -C(O)-, -С(O)-O-, -О-C(О)-, -C(O)тетрагідрофуран, циклогексил, циклопентил, N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -S(O)2-N(Rb)-, -N(Rb)-, -N(Rb)біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, C(O)-О- або -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-. біцикло[3.2.1]октан, 2-оксабіцикло[2.2.2]октан, 27. Сполука за п. 1, де Y являє собою -N(R b)-C(O)-, аза-біцикло[2.2.2]октан, 3-аза-біцикло[3,2,1]октан N(Rb)-S(О)2-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(О)-, -C(O)або 1-азабіцикло[2.2.2]октан; і Y являє собою N(Rb)-, -S(О)p-, -О-, -S(O)2-N(Rb)-, -N(Rb)-, -N(Rb)N(Rb)-C(О)-, -N (Rb)-S(O)2-, -C(O)-, -С(O)-O-, -Оb c b C(О)-O-, -N(R )-С(О)-N(R )-, -C(O)-N(R )-S(O)pC(О)-, -C(O)-N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -S(О) 2-N(Rb)-, N(Rc)- або -C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-. N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-O-, -N(Rb)-C-(O)-N(Rc)-, -C(O)2 8. Сполука за п. 1, де R являє собою водень, C1N(Rb)-S(O)p-N(Rc)- або -C(О)-O-S(O)p-N(Rb)-. арил, гетероарил, арил-C1-4алкіл або 19. Сполука за п. 1, де m дорівнює 0-2; R1 являє 6алкіл, гетероарил-C1-4алкіл. собою арил або гетероарил; R2 являє собою 2 9. Сполука за п. 1, де R являє собою водень, C1водень, C1-6алкіл, арил, гетероарил, -C1-4алкіларил або -C1-4алкіл-гетероарил і X-Y- являє собою 4алкіл, феніл, піридил, імідазоліл, фураніл, тієніл, триазоліл, тетразоліл, бензил, фенілетил, бензімідазоліл, бензотіазоліл, нафтилметил, N SO2 нафтилетил або -C1-2алкілпіридил; кожний з яких необов'язково є заміщеним одним або декількома , замісниками, вибраними з групи, що складається з O фтор у, хлору, трифторметилу, метилу, етилу, амінокарбонілу, алкілкарбоніламіно, сульфамоїлу, N O C алкоксикарбонілу і алкілкарбонілокси. 2 10. Сполука за п. 1, де R являє собою водень, , метил, етил, н-бутил, трет-бутил, бензил або O піридилметил. O 11. Сполука за п. 1, де R1 являє собою арил або N гетероарил. 12. Сполука за п. 1, де R 1 являє собою заміщений феніл, інданіл або гетероарил, вибраний з групи, , що складається з бензо[1,3]діоксолілу, SO2 бензо[b]тіофенілу, бензооксадіазолілу, бензотіадіазолілу, бензоімідазолілу, N бензооксазолілу, бензотіазолілу, 2-оксоN SO2 бензооксазолілу, піридилу, піримідинілу, 2,3дигідро-бензо[1,4]діоксилу, 2,3-дигідро, або бензофурилу, 2,3-дигідро-бензо[b]тіофенілу, 3,4O дигідро-бензо[1,4]оксазинілу, 3-оксобензо[1,4]оксазинілу, 1,1-діоксо-2,3-дигідроO N C бензо[b]тіофенілу, [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридилу, [1,2,4]триазоло[4,3-а]піридилу, хінолінілу, . хіноксалінілу, хіназолінілу, ізохінолінілу і 20. Сполука за п. 19, де А1 являє собою N, і А2 цинолінілу. являє собою NH, або А1 являє собою NH, і А2 13. Сполука за п. 1, де m дорівнює 0-2. являє собою N. 14. Сполука за п. 1, де Ra є заміщеним в 621. Сполука за п. 20, де R1 являє собою положенні. заміщений феніл. 15. Сполука за п. 1, де Ra являє собою C1-4алкіл, 22. Сполука за п. 21, де R2 являє собою водень, C1-4алкокси, C1-4алкілтіо, галоген, аміно, C1-4алкіл, бензил або піридилметил. амінокарбоніл або алкоксикарбоніл. 23. Сполука за п. 22, де m дорівнює 1, і Ra є 1 2 16. Сполука за п. 1, де А являє собою N, і А заміщеним в 6-положенні. b 1 b 2 являє собою NR , або А являє собою NR і А 24. Сполука за п. 1, де m дорівнює 0-2; R1 являє b являє собою N; де R являє собою водень або C1собою арил або гетероарил; R2 являє собою 4алкіл. водень, C1-6алкіл, арил, гетероарил, арил-C1-4алкіл 17. Сполука за п. 1, де m дорівнює 0-2, R1 являє або гетероарил-C1-4алкіл; X являє собою 2 собою арил або гетероарил; R являє собою циклогексил, циклопентил або біцикло[2.2.2]октан; водень, C1-6алкіл, арил, гетероарил, -C1-4алкіларил і Y являє собою -N(Rb)-C(О)-, -N(Rb)-S(О)2-, -C(O)-, або -C1-4алкілгетероарил; X являє собою 4-8 -С(O)-O-, -O-C(О)-, -С(O)-N(Rb)-, -S(O) p-, -O-, членний моноциклічний або біциклічний S(O)2-N(Rb)-, -N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-O-, -N(Rb)-C(O)циклоалкіл або гетероциклоалкіл; і Y являє собою N(Rc)-, -C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)- або -C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-C(О)-, -N(Rb)-S(О)2-, -C(O)-, -С(O)-O-, -ОN(Rb)-, де кожний з Rb і Rc незалежно являє собою C(О)-, -C(O)-N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -S(О) 2-N(Rb)-, водень або C1-4алкіл. N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-, -C(O)25. Сполука за п. 24, де А1 являє собою N, і А2 b c b N(R )-S(O)p-N(R )- або -C(О)-O-S(O)р-N(R )-. являє собою NH, або А1 являє собою NH, і А2 18. Сполука за п. 1, де m дорівнює 0-2; R1 являє являє собою N. собою арил або гетероарил; R2 являє собою 26. Сполука за п. 25, де R1 являє собою водень, C1-6алкіл, арил, гетероарил, -C1-4алкіларил 7 81624 8 заміщений феніл. N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-227. Сполука за п. 26, де R2 являє собою водень, іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}-СC1-4алкіл, бензил або піридилметил. фенілметансульфонаміду; 28. Сполука за п. 27, де m дорівнює 1, і Ra є {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2заміщеним в 6-положенні. іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}аміду бутан-129. Сполука, вибрана з групи, яка складається з: сульфонової кислоти; 4-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1НN-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2імідазол-2-іл)піперидин-1-сульфоніл]бензойної іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}-С-піридин-2кислоти; ілметансульфонаміду; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1{4-[4-бензо[1,3]діоксол-6-іл-5-(6-метилпіридин-2фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазоліл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}аміду тіофен-24-іл]піридину; сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-1{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}аміду 1-метил-1Ніл}піридину; імідазол-4-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,54-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)дихлорфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової імідазол-4-іл}піридину; кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(42-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(тіофен-3фтор фенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6імідазол-4-іл}піридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-6-іл-2-[1-(2бензилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолетилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-14-іл}піридину; карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-2{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1іл}піридину; ил}метанолу; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазолметилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-24-іл]-6-метилпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,52-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(пропан-2дифторфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6імідазол-4-іл}піридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-24-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-41Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1іл}-6-метилпіридину; карбонітрилу; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(12-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1метансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4-іл]фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол6-метилпіридину; 4-іл]-6-етилпіридину; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2етансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4-іл]-6іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1метилпіридину; ил}метансульфонаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(пропан-1N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}-Сметилпіридину; піридин-2-ілметансульфонаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-12-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[4-(1Н-тетразол-5сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл)біцикло[2.2.2]окт-1-ил]-3H-імідазол-4-іл}-6метилпіридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-3N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1іл}-6-метилпіридину; ил}ацетаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-4{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}аміду іл}-6-метилпіридину; тіофен-2-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,5{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2дифторфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hіл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}аміду 1імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(тіофен-2{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}аміду метилпіридину; тіофен-3-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-6-іл-2-[1-(1-метил-1-Н2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2імідазол-4-сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолфенілетансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол4-іл}-6-метилпіридину; 4-іл}-6-метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(5-метилизоксазол4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)4-сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-61Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илметиловий метилпіридину; ефір метансульфонової кислоти; 9 81624 10 {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}-С-піридинил}ацетонітрилу; 2-ілметансульфонаміду; {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}оцтової іл)-1Н-імідазол-2кислоти; іл]циклогексил}метансульфонаміду; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2метилового ефіру 4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2илметил}метансульфонаміду; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-24-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4-[1,2,4]триазоло[1,5іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илметил}-Са]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октанпіридин-2-ілметансульфонаміду; 1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2метилового ефіру 4-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)нітрофенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 1-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2гідроксіаміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-сульфонілметил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-27,7-диметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4аміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5хлорбензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-24-іл}-6-метилпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; метиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(64-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-5метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-24-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-11Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октанолу; сульфонілметил}феніламіну; аміду 4-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-5(1-метил-5-метилсульфаніл-1Н-[1,2,4]триазол-3[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2іл)аміду 4-[4-бензо[1,3]-діоксол-5-іл-5-(6іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2гідроксіаміду 4-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-5іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2диметиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ил}сульфаміду; іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-іл}-(34-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)хлорфеніл)метанону; 1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-иловий ефір 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6сульфамінової кислоти; циклопропілпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2бензилового ефіру {4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2метоксіаміду 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6іл]циклогексил}карбамінової кислоти; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1гідроксіаміду 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6карбоніл}метансульфонаміду; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1бензилового ефіру {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5карбоніл}бензолсульфонаміду; (6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2метилового ефіру 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4іл]циклогексилметил}карбамінової кислоти; дигідрохіназолін-6-іл)-4-(6-метилпіридин-2-іл)-1Нгідразиду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2кислоти; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6-іл)-4-(6N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}ацетаміду; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2N-{4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл-1Ніл)-1Н-імідазол-2імідазол-2-іл]циклогексил}ацетаміду; іл]циклогексилметил}метансульфонаміду; метилового ефіру 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}-Сіл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; фенілметансульфонаміду; 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл-1Н{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}аміду кислоти; бутан-1-суль фонової кислоти; гідроксіаміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}аміду іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; пропан-2-сульфонової кислоти; аміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл 11 81624 12 1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл]-3H-імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-1N-{4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл-1Нсульфоніл)піперидин-3-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6імідазол-2-іл]циклогексил}метансульфонаміду; метилпіридину; 2,2,2-трифтор-N-{4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-52-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2фенілметансульфонілпіперидин-3-іл)-3H-імідазоліл]циклогексил}ацетаміду; 4-іл]-6-метилпіридину; аміду 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6{4-[2-[1-(бутан-1-сульфоніл)піперидин-4-іл]-5-(6іл)-4-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-4-іл]піридин-2-іл}іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; (4-метоксибензил)аміну; N-{4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4-хіноксалін-6-іл-1Н4-[2-[1-(бутан-1-сульфоніл)піперидин-4-іл]-5-(6імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-4-іл]піридин-2ил}метансульфонаміду; іламіну; N-{4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4-хіноксалін-6-іл-1Нметилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}ацетаміду; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2метилового ефіру 4-[4-(5-фтор-6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(5-метил-2імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової трифторметилфуран-3-сульфоніл)піперидин-4-іл]кислоти; 3H-імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; 4-нітробензилового ефіру 4-(4-бензо[1,3]діоксол-54-[2-(1-фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-5-(6іл-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-4-іл]піридин-2карбонової кислоти; ілфториду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(толуол-4(4-метоксибензил)-{4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-2-(1сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-1Н-імідазоліл}піридину; 4-іл]піридин-2-іл}аміну; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4бензилового ефіру {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5хлорбензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-24-іл}піридину; іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}карбамінової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(22-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1нітрофенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hфенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазолімідазол-4-іл}піридину; 4-іл]-6-бромпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(пропан-11-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-іл}-3-фенілпропаніл}піридину; 1-ону; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4N-4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2хлорфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hіл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}-Сімідазол-4-іл}піридину; фенілметансульфонаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,42-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2дихлорфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hфенілетенсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолімідазол-4-іл}піридину; 4-іл}-6-метилпіридину; бензилового ефіру 3-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-52-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,4піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1дихлорбензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hкарбонової кислоти; імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; бензилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илметил}-Скарбонової кислоти; фенілметансульфонаміду; бензилового ефіру 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6(піридин-2-ілметил)аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2карбонової кислоти; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-4(фуран-2-ілметил)аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-ілілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-45-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2ілпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-32-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4метансульфонілпіролідин-3-іл)-3H-імідазол-4-іл]-6ілпіридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(32-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-1трифторметилфенілметансульфоніл)піперидин-4сульфоніл)піролідин-3-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл]-3H-імідазол-4-іл}піридину; метилпіридину; бензилового ефіру 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-12-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(1-метил-1Нгідрокси-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2імідазол-4-сульфоніл)піролідин-3-іл]-3H-імідазоліл]піролідин-1-карбонової кислоти; 4-іл}-6-метилпіридину; бензилового ефіру {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-52-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2фенілметансульфонілпіролідин-3-іл)-3H-імідазоліл]циклогексил}карбамінової кислоти; 4-іл]-6-метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3етиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6трифторметилфенілметансульфоніл)піперидин-4метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2 13 81624 14 іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; {5-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Нбутиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6імідазол-2-іл)піперидин-1-сульфоніл]нафталін-1метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл}диметиламіну; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(14-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)метансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-41Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл]піридину; кислоти ізопропіламіду; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1-піридин-4-ілметил(3-імідазол-1-ілпропіл)аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксолпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4-іл]піридину; 5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-22-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(пропан-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл}піридину; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-12-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4-метоксиил}піролідин-1-ілметанону; бензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-44-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)іл}піридину; 1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової 1-{4-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Нкислоти діетиламіду; імідазол-2-іл)піперидин-14-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)сульфоніл]феніл}етанону; 1Н-імідазол-2-іл]циклогексиламіну; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1-фуран-2{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ілметилпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4-іл]піридину; іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-іл}-(42-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4фтор феніл)метанону; метилбензил)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл}піридину; іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}-С-піридин2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3-фтор-54-ілметансульфонаміду; трифторметилбензил)піперидин-4-іл]-3H-імідазолN-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-24-іл}піридину; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}-2,2,22-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1трифторацетаміду; циклогексилметилпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4бензилового ефіру 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5іл]піридину; піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1етилового ефіру 2-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5карбонової кислоти; піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-12-(5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-піперидин-4-іл-3Нілметил]циклопропанкарбонової кислоти; імідазол-4-іл)піридину; трет-бутилового ефіру 2-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-52-хлорбензилового ефіру 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5іл-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1іл-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1ілметил]піролідин-1-карбонової кислоти; карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2,2-диметил4,5-диметокси-2-нітробензилового ефіру 4-(4[1,3]діоксолан-4-ілметил)піперидин-4-іл]-3Hбензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Н-імідазолімідазол-4-іл}піридину; 2-іл)піперидин-1-карбонової кислоти; 1-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Н3-фторбензиламіду 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5імідазол-2-іл)піперидин-1-іл]-2-метилпропан-2-олу; піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-12-(6-аміно-3-іміно-3H-ксантен-9-іл)-4-[4-(4карбонової кислоти; бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол4-фторбензиламіду 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-52-іл)піперидин-1-карбоніл]бензойної кислоти; піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-11-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Нкарбонової кислоти; імідазол-2-іл)піперидин-1-іл]етанону; бензиламіду 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(12-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1-карбонової етансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4кислоти; іл]піридину; 4-метилбензиламіду 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-52-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1фенілетенсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолкарбонової кислоти; 4-іл}піридину; 4-метоксибензиламіду 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл1-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Н5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1імідазол-2-іл)піперидин-1-сульфонілметил]-7,7карбонової кислоти; диметилбіцикло[2,2,1]гептан-2-ону; 2,4-дихлорбензиламіду 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1-п5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1толілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазолкарбонової кислоти; 4-іл]піридину; 2-хлорбензиламіду 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5бензилового ефіру 3-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1гідрокси-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидинкарбонової кислоти; 1-карбонової кислоти; аміду 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Н2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4імідазол-2-іл)піперидин-1-карбонової кислоти; метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H4-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Німідазол-4-іл}піридину; імідазол-2-іл)піперидин-1-сульфоніл]бензонітрилу; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2-нафталін-12-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,4ілетансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4дихлорбензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hіл}піридину; імідазол-4-іл}піридину; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1 15 81624 16 фенілметансульфонілпіперидин-3-іл)-3H-імідазол5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-24-іл]піридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; бензилового ефіру 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-12-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4гідрокси-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2хлорбензолсульфоніл)піролідин-3-іл]-3H-імідазоліл]піперидин-1-карбонової кислоти; 4-іл}-6-метилпіридину; бензилового ефіру 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(62-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2-нафталін-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піролідин-1ілетансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}карбонової кислоти; 6-метилпіридину; бензилового ефіру 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5циклогексиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1метилпіридин-2-іл)-1Нкарбонової кислоти; імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,5кислоти; бістрифторметилфенілметансульфоніл)піперидин4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)4-іл]-3H-імідазол-4-іл}піридину; 1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(біфеніл-4кислоти дипропіламіду; сульфоніл)піперидин-4-іл]-5Н-імідазол-4(2-гідрокси-1-метил-2-фенілетил)аміду 4-[4іл}піридину; бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової феноксибензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hкислоти; імідазол-4-іл}піридину; (1Н-бензоімідазол-2-іл)аміду 4-[42-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(біфеніл-4бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Нілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-5Н-імідазол-4імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл}піридину; кислоти; бензилового ефіру 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1(піридин-4-ілметил)аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5метил-4-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл]піперидин-1-карбонової кислоти; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; бензилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1бензотіазол-2-іламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5метил-5-(6-метилпіридин-2(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-карбонової іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; кислоти; (5,7-дифторбензотіазол-2-іл)аміду 4-[4бензилового ефіру {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Нгідрокси-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл]циклогексил}карбамінової кислоти; кислоти; бензилового ефіру 4-[4-(2-хлорпіридин-4-іл)-5-(6{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-іл}-(4карбонової кислоти; метоксифеніл)метанону і 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3бензилового ефіру {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1феноксифенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hгідрокси-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; іл]циклогексилметил}карбамінової кислоти. бензилового ефіру 4-[4-(2-фторпіридин-4-іл)-5-(630. Сполука, яку вибирають з групи, що метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1складається з: карбонової кислоти; 4-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Нбензилового ефіру 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1імідазол-2-іл)піперидин-1-сульфоніл]бензойної гідрокси-4-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2кислоти; іл]піперидин-1-карбонової кислоти; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1бензилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазолбромпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-14-іл]піридину; карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-1бензилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4трифторметилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл}піридину; іл]піперидин-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,5бензилового ефіру 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6дихлорфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hбромпіридин-2-іл)-1-гідроксі-1Н-імідазол-2імідазол-4-іл}піридину; іл]піперидин-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(44-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)фтор фенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-иламіну; імідазол-4-іл}піридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(біфеніл-42-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолметилпіридину; 4-іл}піридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(42-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-2феноксибензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; іл}піридину; бензиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(62-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазоліл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 4-іл]-6-метилпіридину; 3-хлор-4-фторбензиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,5 17 81624 18 дифторфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6імідазол-4-іл}піридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-24-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-41Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1іл}-6-метилпіридину; карбонітрилу; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(12-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1метансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4-іл]фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол6-метилпіридину; 4-іл]-6-етилпіридину; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2етансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4-іл]-6іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1метилпіридину; ил}метансульфонаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(пропан-1N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}-Сметилпіридину; піридин-2-ілметансульфонаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-12-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[4-(1Н-тетразол-5сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл)біцикло[2.2.2]окт-1-ил]-3H-імідазол-4-іл}-6метилпіридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-3N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1іл}-6-метилпіридину; ил}ацетаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-4{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}аміду іл}-6-метилпіридину; тіофен-2-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,5{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2дифторфенілметансульфоніл)-піперидин-4-іл]-3Hіл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}аміду 1імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(тіофен-2{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}аміду метилпіридину; тіофен-3-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(1-метил-1Н2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2імідазол-4-сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолфенілетансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол4-іл}-6-метилпіридину; 4-іл}-6-метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(5-метилізоксазол4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)4-сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-61Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илметиловий метилпіридину; ефір метансульфонової кислоти; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}-Сіл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1фенілметансульфонаміду; ил}ацетонітрилу; бутан-1-суль фонової кислоти {4-[4{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Ніл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}оцтової імідазол-2-іл]циклогексил}аміду; кислоти; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}-С-піридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1ілметансульфонаміду; илметил}метансульфонаміду; {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}аміду тіофен-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илметил}-Ссульфонової кислоти; піридин-2-ілметансульфонаміду; {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-22-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}аміду 1-метил-1Ннітрофенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hімідазол-4-сульфонової кислоти; імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)1-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-21Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-сульфонілметил}кислоти; 7,7-диметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(тіофен-32-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6хлорбензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолметилпіридину; 4-іл}-6-метилпіридину; бензилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6метиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6етилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2карбонової кислоти; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-22-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1ил}метанолу; сульфонілметил}феніламіну; аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6(1-метил-5-метилсульфаніл-1Н-[1,2,4]триазол-3метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл)аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(пропан-2октан-1-карбонової кислоти; 19 81624 20 диметиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ил}сульфаміду; іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-іл}-(34-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)хлорфеніл)метанону; 1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илового ефіру 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6сульфамінової кислоти; циклопропілпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2бензилового ефіру {4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2метоксіаміду 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6іл]циклогексил}карбамінової кислоти; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1гідроксіаміду 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6карбоніл}метансульфонаміду; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1бензилового ефіру {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5карбоніл}бензолсульфонаміду; (6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2метилового ефіру 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4іл]циклогексилметил}карбамінової кислоти; дигідрохіназолін-6-іл)-4-(6-метилпіридин-2-іл)-1Нгідразиду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2кислоти; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6-іл)-4-(6N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}ацетаміду; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2N-{4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл-1Ніл)-1Н-імідазол-2імідазол-2-іл)циклогексил}ацетаміду; іл]циклогексилметил}метансульфонаміду; метилового ефіру 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}-Сіл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; фенілметансульфонаміду; 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл-1Н{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}аміду кислоти; бутан-1-суль фонової кислоти; гідроксіаміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5пропан-2-сульфонової кислоти {4-[4хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Ніл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; імідазол-2-іл]циклогексилметил}аміду; аміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-ілN-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-21Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}-С-піридинкислоти; 2-ілметансульфонаміду; N-{4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл-1НN-4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2імідазол-2-іл]циклогексил}метансульфонаміду; іл)-1Н-імідазол-22,2,2-трифтор-N-{4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5іл]циклогексил}метансульфонаміду; хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2метилового ефіру 4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4іл]циклогексил}ацетаміду; [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2аміду 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-4-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-24-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4-[1,2,4]триазоло[1,5іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октанN-{4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4-хіноксалін-6-іл-1Н1-карбонової кислоти; імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1метилового ефіру 4-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)ил}метансульфонаміду; 5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2N-{4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4-хіноксалін-6-іл-1Ніл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}ацетаміду; гідроксіаміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5метилового ефіру 4-[4-(5-фтор-6-метилпіридин-2[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2іл)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Ніл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової аміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5кислоти; [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-24-нітробензилового ефіру 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-14-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-5карбонової кислоти; [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-22-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(толуол-4іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-44-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)іл}піридину; 1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октанолу; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4аміду 4-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-5хлорбензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-24-іл}піридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2гідроксіаміду 4-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-5нітрофенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2імідазол-4-іл}піридину; 21 81624 22 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(пропан-11-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-іл}-3-фенілпропаніл}піридину; 1-ону; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2хлорфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hіл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}-Сімідазол-4-іл}піридину; фенілметансульфонаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,42-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2дихлорфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hфенілетенсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолімідазол-4-іл}піридину; 4-іл}-6-метилпіридину; бензилового ефіру 3-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-52-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,4піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1дихлорбензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hкарбонової кислоти; імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; бензилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илметил}-Скарбонової кислоти; фенілметансульфонаміду; 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)(піридин-2-ілметил)аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-51Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-карбонової кислоти іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2бензилового ефіру; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-4(фуран-2-ілметил)аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-ілілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-45-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2ілпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-32-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4метансульфонілпіролідин-3-іл)-3H-імідазол-4-іл]-6ілпіридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(32-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-1трифторметилфенілметансульфоніл)піперидин-4сульфоніл)піролідин-3-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл]-3H-імідазол-4-іл}піридину; метилпіридину; бензилового ефіру 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-12-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(1-метил-1Нгідрокси-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2імідазол-4-сульфоніл)піролідин-3-іл]-3H-імідазоліл]піролідин-1-карбонової кислоти; 4-іл}-6-метилпіридину; бензилового ефіру {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-52-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2фенілметансульфонілпіролідин-3-іл)-3H-імідазоліл]циклогексил}карбамінової кислоти; 4-іл]-6-метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3етиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6трифторметилфенілметансульфоніл)піперидин-4метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл]-3H-імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-1бутиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6сульфоніл)піперидин-3-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2метилпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1ізопропіламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6фенілметансульфонілпіперидин-3-іл)-3H-імідазолметилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-24-іл]-6-метилпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; {4-[2-[1-(бутан-1-сульфоніл)піперидин-4-іл]-5-(6(3-імідазол-1-ілпропіл)аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксолметилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-4-іл]піридин-2-іл}5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2(4-метоксибензил)аміну; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 4-[2-[1-(бутан-1-сульфоніл)піперидин-4-іл]-5-(6[4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-4-іл]піридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1іламіну; ил}піролідин-1-ілметанону; метилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6діетиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(5-метил-24-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)трифторметилфуран-3-сульфоніл)піперидин-4-іл]1Н-імідазол-2-іл]циклогексиламіну; 3H-імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-24-[2-(1-фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-5-(6іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-іл}-(4метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-4-іл]піридин-2фтор феніл)метанону; ілфториду; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2(4-метоксибензил)-{4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-2-(1іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}-С-піридинфенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-1Н-імідазол4-ілметансульфонаміду і 4-іл]піридин-2-іл}аміну; N-4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2бензилового ефіру {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}-2,2,2(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2трифторацетаміду. іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}карбамінової кислоти; 31. Сполука, яку вибирають з групи, що 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1складається з: фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол4-[4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Н4-іл]-6-бромпіридину; імідазол-2-іл)піперидин-1-сульфоніл]бензойної 23 81624 24 кислоти; ілметансульфонаміду; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазоліл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}аміду тіофен-24-іл]піридину; сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-1{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}аміду 1-метил-1Ніл}піридину; імідазол-4-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,54-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)дихлорфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової імідазол-4-іл}піридину; кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(42-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(тіофен-3фтор фенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hсульфоніл)піперидин-4-іл]-3Н-імідазол-4-іл}-6імідазол-4-іл}піридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2бензилового ефіру 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолетилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-14-іл}піридину; карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-2{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2,2,2]окт-1іл}піридину; ил}метанолу; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазолметилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-24-іл]-6-метилпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,52-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(пропан-2дифторфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6імідазол-4-іл}піридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-24-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-41Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1іл}-6-метилпіридину; карбонітрилу; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(12-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1метансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4-іл]фенілметансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол6-метилпіридину; 4-іл]-6-етилпіридину; 2-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2етансульфонілпіперидин-4-іл)-3H-імідазол-4-іл]-6іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1метилпіридину; ил}метансульфонаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(пропан-1N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}-Сметилпіридину; піридин-2-ілметансульфонаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(бутан-12-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[4-(1Н-тетразол-5сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл)біцикло[2.2.2]окт-1-ил]-3H-імідазол-4-іл}-6метилпіридину; метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-3N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1іл}-6-метилпіридину; ил}ацетаміду; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(піридин-4{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}аміду іл}-6-метилпіридину; тіофен-2-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(3,5{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2дифторфенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3Hіл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}аміду 1імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; метил-1Н-імідазол-4-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(тіофен-2{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-6іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}аміду метилпіридину; тіофен-3-сульфонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(1-метил-1Н2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2імідазол-4-сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазолфенілетансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол4-іл}-6-метилпіридину; 4-іл}6-метилпіридину; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(5-метилізоксазол4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)4-сульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол-4-іл}-61Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илметилового метилпіридину; ефіру метансульфонової кислоти; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}-Сіл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1фенілметансульфонаміду; ил}ацетонітрилу; {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}аміду бутан-1іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}оцтової сульфонової кислоти; кислоти; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексил}-С-піридин-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1 25 81624 26 илметил}метансульфонаміду; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-24-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4-[1,2,4]триазоло[1,5іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илметил}-Са]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октанпіридин-2-ілметансульфонаміду; 1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(2метилового ефіру 4-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)нітрофенілметансульфоніл)піперидин-4-іл]-3H5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2імідазол-4-іл}-6-метилпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 1-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2гідроксіаміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-сульфонілметил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-27,7-диметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-[1-(4аміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5хлорбензолсульфоніл)піперидин-4-іл]-3H-імідазол[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-24-іл}-6-метилпіридину; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; метиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(64-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-5метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 2-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-24-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-11Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октанолу; сульфонілметил}феніламіну; аміду 4-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-5(1-метил-5-метилсульфаніл-1Н-[1,2,4]триазол-3[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2іл)аміду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]гідроксіаміду 4-[4-(6-циклопропілпіридин-2-іл)-5октан-1-карбонової кислоти; [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2диметиламіду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2ил}сульфаміду; іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин-1-іл}-(34-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)хлорфеніл)метанону; 1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-илового ефіру 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6сульфамінової кислоти; циклопропілпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2бензилового ефіру {4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2метоксіаміду 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6іл]циклогексил}карбамінової кислоти; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1гідроксіаміду 4-[5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-4-(6карбоніл}метансульфонаміду; метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2іл]біцикло[2.2.2]октан-1- карбонової кислоти; іл)-1Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1бензилового ефіру {4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5карбоніл}бензолсульфонаміду; (6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2метилового ефіру 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4іл]циклогексилметил}карбамінової кислоти; дигідрохіназолін-6-іл)-4-(6-метилпіридин-2-іл)-1Нгідразиду 4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2кислоти; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6-іл)-4-(6N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}ацетаміду; іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2N-{4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл-1Ніл)-1Н-імідазол-2імідазол-2-іл]циклогексил}ацетаміду; іл]циклогексилметил}метансульфонаміду; метилового ефіру 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5N-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}-Сіл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; фенілметансульфонаміду; 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл-1Н{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}аміду кислоти; бутан-1-суль фонової кислоти; гідроксіаміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}аміду іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; пропан-2-сульфонової кислоти; аміду 4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-ілN-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-21Н-імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової іл)-1Н-імідазол-2-іл]циклогексилметил}-С-піридинкислоти; 2-ілметансульфонаміду; N-{4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5-хіноксалін-6-іл-1НN-{4-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2імідазол-2-іл]циклогексил}метансульфонаміду; іл)-1-імідазол-22,2,2-трифтор-N-{4-[4-(6-метилпіридин-2-іл)-5іл]циклогексил}метансульфонаміду; хіноксалін-6-іл-1Н-імідазол-2метилового ефіру 4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4іл]циклогексил}ацетаміду; [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Н-імідазол-2аміду 4-[5-(3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6 27 81624 28 іл)-4-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2утворенням 4-8-членного необов'язково іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової кислоти; заміщеного циклічного фрагмента; N-{4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4-хіноксалін-6-іл-1Ні де імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1термін "алкіл", як група або як частина інших гр уп, ил}метансульфонаміду; належить до необов'язково заміщеної насиченої N-{4-[5-(6-метилпіридин-2-іл)-4-хіноксалін-6-іл-1Наліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]окт-1-ил}ацетаміду і лінійною або розгалуженою і містить 1-8 атомів метилового ефіру 4-[4-(5-фтор-6-метилпіридин-2вуглецю; термін "алкеніл", як група або як частина іл)-5-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-іл-1Нінших гр уп, належить до необов'язково заміщеної імідазол-2-іл]біцикло[2.2.2]октан-1-карбонової аліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути кислоти. лінійною або розгалуженою і містить 2-8 атомів 32. Сполука наступної формули: вуглецю, і принаймні один подвійний зв'язок; термін "алкініл", як група або як частина інших (Ra) m груп, належить до необов'язково заміщеної аліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути N лінійною або розгалуженою і містить 2-8 атомів A2 вуглецю, і принаймні один потрійний зв'язок; термін "арил", як група або як частина інших гр уп, X Y R2 належить до необов'язково заміщених фенілу, нафтилу або бензоконденсованої групи, яка A1 1 R містить 2-3 кільця, що являють собою С4, (I) С8 карбоциклічні фрагменти; термін "аралкіл" або її N-оксид або фармацевтично прийнятна сіль, належить до алкільної групи, яка заміщена де арильною групою, де "алкіл" і "арил" є такими, як R1 являє собою арил, аралкіл або гетероаралкіл, визначено вище; термін "циклоалкіл", як група або кожен Ra незалежно являє собою алкіл, алкеніл, як частина інших гр уп, належить до необов'язково алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, заміщеного аліфатичного карбоциклічного кільця з нітро, оксо, тіоксо, ціано, гуанідино, амідино, 3-10 атомів вуглецю; термін "циклоалкеніл", як карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, група або як частина інших гр уп, належить до алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, необов'язково заміщеного неароматичного алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, карбоциклічного кільця з 3-10 атомів вуглецю, що алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, залишок містить один або декілька подвійних зв'язків; сечовини, залишок тіосечовини, сульфамоїл, термін "гетероциклоалкіл", як група або як частина сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, інших гр уп, належить до необов'язково заміщеної циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, 3-10-членної насиченої кільцевої структури, у якій гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, один або декілька кільцевих атомів являють собою гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, гетероатом, вибраний з N, O або S; термін арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, "гетероциклоалкіл", як група або як частина інших гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або груп, належить до необов'язково заміщеної 3-10гетероароїл; членної неароматичної кільцевої структури, яка X являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл; має один або більше подвійних зв'язків, у якій Y являє собою зв'язок, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, один або декілька кільцевих атомів являють собою S(O)р-O-, -O-S(O) р-, гетероатом, вибраний з N, O або S; термін -C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-, -O-C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)"гетероарил", як група або частина інших гр уп, C(O)-О-, -О-S(O)p-N(Rb)-, належить до необов'язково заміщеної -N(Rb)-S(O)p-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-, -N(Rb)-S(O)pмоноциклічної, біциклічної або трициклічної N(Rc)-, -C(O)-N(Rb)-S(O)p-, -S(O) p-N(Rb)-C(O)- , кільцевої структури, що має 5-15 кільцевих атомів, C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-, -C(O)-O-S(O) p-N(Rb)-, де один або декілька з кільцевих атомів являють -N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-OC(O)-, собою гетероатом, вибраний з N, O або S, і де S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O) p-, одне або більше кілець у біциклічній або -N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -S- або -(C(Rb)(Rc))q -, де трициклічній структурі є ароматичними; термін кожний з Rb і Rс незалежно являє собою водень, "циклічний фрагмент" включає циклоалкіл, гідрокси, алкіл, алкокси, аміно, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероаралкіл; p гетероциклоалкеніл, арил або гетероарил, кожний дорівнює 1 або 2, і q складає 1-4; з яких визначений вище; термін "ацил" належить R2 являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, до формільної групи або групи алкіл -C(=O)-, де циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, циклоалкеніл, "алкіл" визначений вище; термін "аміно" належить (циклоалкеніл)алкіл, арил, аралкіл, арилалкеніл, до групи -NRXRY, де кожний з RХ і RY незалежно гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкеніл, (гетероциклоалкеніл)алкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл або гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, (гетероарил)алкеніл; гетероарил або гетероаралкіл, кожний з яких кожний з A1 і A2, незалежно, являє собою O, S, N визначений вище, причому коли термін "аміно" не або NRb, за умови, що принаймні один з A1 і A2 належить до термінальної групи, він являє собою N; і представлений групою -NRX-, де Rx має такі ж m дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що коли m³ 2, значення, як визначено вище; термін "карбамоїл" дві суміжні Ra групи можуть бути об'єднані разом з 29 81624 30 належить до групи, що має структуру -O-CO-NR хRy гетероарил, гетероаралкіл або або -NRХ-CO-О-Rz, де Rх і Ry визначені вище, а Rz (гетероарил)алкеніл; може являти собою алкіл, арил, аралкіл, кожний з A1 і A2, незалежно, являє собою O, S, N гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероаралкіл, або NRb, за умови, що принаймні один з A1 і A2 де вказані терміни визначені вище; термін являє собою N; і "сульфокси" належить до груп -O-SO-Rх або -SOm дорівнює 0, 1, 2 або 3, за умови, що коли m³ 2, O-Rх, де Rx визначений вище; термін "сульфамоїл" дві суміжні Ra групи можуть бути об'єднані разом з належить до структури -S(O) 2-NRXRY або -NRXутворенням 4-8-членного необов'язково S(O)2-RZ, де RX , RY і RZ визначені вище; термін заміщеного циклічного фрагмента; "сульфамід" належить до структури -NRX-S(O)2і де NRYRZ, де RX, RY і RZ визначені вище; термін термін "алкіл", як група або як частина інших гр уп, "залишок сечовини" належить до структури -NRXналежить до необов'язково заміщеної насиченої CO-NRYRZ, а термін "залишок тіосечовини" аліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути належить до структури -NRX-CS-NRYRZ, де RX, RY і лінійною або розгалуженою і містить 1-8 атомів RZ визначені вище. вуглецю; термін "алкеніл", як група або як частина 33. Сполука наступної формули: інших гр уп, належить до необов'язково заміщеної (Ra) аліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути m лінійною або розгалуженою і містить 2-8 атомів вуглецю, і принаймні один подвійний зв'язок; N термін "алкініл", як група або як частина інших A2 груп, належить до необов'язково заміщеної аліфатичної вуглеводневої групи, яка може бути X Y R2 лінійною або розгалуженою і містить 2-8 атомів A1 вуглецю, і принаймні один потрійний зв'язок; R1 термін "арил", як група або як частина інших гр уп, , (I) або її N-оксид або фармацевтично прийнятна сіль, належить до необов'язково заміщених фенілу, де нафтилу або бензоконденсованої групи яка містить 2-3 кільця, що являють собою С4R1 являє собою бензо[l,3]діоксоліл, С8 карбоциклічні фрагменти; термін "аралкіл" [l,2,4]триазоло[l,5-a]піридиніл або [l,2,4,]триазоло[4,3-a]піридиніл, належить до алкільної групи, яка заміщена кожен Ra незалежно являє собою алкіл, алкеніл, арильною групою, де "алкіл" і "арил" є такими, як алкініл, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, визначено вище; термін "циклоалкіл", як група або як частина інших гр уп, належить до необов'язково нітро, оксо, тіоксо, ціано, гуанідино, амідино, заміщеного аліфатичного карбоциклічного кільця з карбокси, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, 3-10 атомів вуглецю; термін "циклоалкеніл", як алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, група або як частина інших гр уп, належить до алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, залишок необов'язково заміщеного неароматичного карбоциклічного кільця з 3-10 атомів вуглецю, що сечовини, залишок тіосечовини, сульфамоїл, містить один або декілька подвійних зв'язків; сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, термін "гетероциклоалкіл", як група або як частина гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, інших гр уп, належить до необов'язково заміщеної гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, 3-10-членної насиченої кільцевої структури, у якій один або декілька кільцевих атомів являють собою арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, гетероатом, вибраний з N, O або S; термін гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або гетероароїл; "гетероциклоалкіл", як група або як частина інших X являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл; груп, належить до необов'язково заміщеної 3-10Y являє собою зв'язок, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, членної неароматичної кільцевої структури, яка має один або більше подвійних зв'язків, у якій S(O)р-O-, -O-S(O) р-, один або декілька кільцевих атомів являють собою -C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-, -O-C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)C(O)-О-, -О-S(O)p-N(Rb)-, гетероатом, вибраний з N, O або S; термін -N(Rb)-S(O)p-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-, -N(Rb)-S(O)p"гетероарил", як група або частина інших гр уп, N(Rc)-, -C(O)-N(Rb)-S(O)p-, -S(O) p-N(Rb)-C(O)- , належить до необов'язково заміщеного моноциклічної, біциклічної або трициклічної C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-, -C(O)-O-S(O) p- N(Rb)-, кільцевої структури, що має 5-15 кільцевих атомів, -N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-C(O)-, -N(Rb)-S(O)p-OC(O)-, S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O) p-, де один або декілька з кільцевих атомів являють -N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -S- або -(C(Rb)(Rc))q -, де собою гетероатом, вибраний з N, O або S, і де кожний з Rb і Rс незалежно являє собою водень, одне або більше кілець у біциклічній або трициклічній структурі є ароматичними; термін гідрокси, алкіл, алкокси, аміно, арил, аралкіл, "циклічний фрагмент" включає циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероаралкіл; p дорівнює 1 або 2, і q складає 1-4; гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, R2 являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклоалкеніл, арил або гетероарил, кожний циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, циклоалкеніл, з яких визначений вище; термін "ацил" належить до формільної групи або групи алкіл -C(=O)-, де (циклоалкеніл)алкіл, арил, аралкіл, арилалкеніл, "алкіл" визначений вище; термін "аміно" належить гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкеніл, (гетероциклоалкеніл)алкіл, до групи -NRXRY, де кожний з RХ і RY незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, 31 81624 32 (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, стану у суб'єкта, який включає введення гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, вказаному суб'єкту ефективної кількості сполуки за гетероарил або гетероаралкіл, кожний з яких п. 1 або пп. 29-33. визначений вище, причому коли термін "аміно" не 39. Спосіб за п. 38, де фіброзний стан вибирають належить до термінальної групи, він з групи, яка складається зі склеродерми, представлений групою -NRX-, де Rx має такі ж ідіопатичного легеневого фіброзу, значення, як визначено вище; термін "карбамоїл" гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, належить до групи, що має структуру -O-CO-NR хRy екзематозного нефриту, індукованої підвищеним або -NRХ-CO-О-Rz, де Rх і Ry визначені вище, а Rz кров'яним тиском нефропатії, очного рубцювання, може являти собою алкіл, арил, аралкіл, рубцювання рогівки, фіброзу печінки, фіброзу гетероциклоалкіл, гетероарил або гетероаралкіл, жовчних шляхів, легеневого фіброзу, ниркового де вказані терміни визначені вище; термін фіброзу, рестенозу, індукованого променевою "сульфокси" належить до груп -O-SO-Rх або -SOтерапією фіброзу, індукованого хіміотерапією O-Rх, де Rx визначений вище; термін "сульфамоїл" фіброзу, гострого пошкодження легені, належить до структури -S(O) 2-NRXRY або -NRXпостінфарктного серцевого фіброзу, S(O)2-RZ, де RX , RY і RZ визначені вище; термін фібросклерозу, фіброзних злоякісних "сульфамід" належить до структури -NRX-S(O)2новоутворень, фіброїдів, фіброми, фіброаденом і NRYRZ, де RX, RY і RZ визначені вище; термін фібросарком. "залишок сечовини" належить до структури -NRX40. Спосіб інгібування метастазів пухлинних клітин CO-NRYRZ, а термін "залишок тіосечовини" у суб'єкта, який включає введення вказаному належить до структури -NRX-CS-NRYRZ, де RX, RY і суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 1 або RZ визначені вище. пп. 29-33. 34. Фармацевтична композиція, яка містить 41. Спосіб лікування ракових новоутворень, сполуку за п. 1 або пп. 29-33 і фармацевтично опосередкованих надекспресією TGFβ, що прийнятний носій. включає введення потребуючому такого лікування 35. Спосіб інгібування TGFβ сигнального шляху у суб'єкту е фективної кількості сполуки за п. 1. суб’єкта, який включає введення вказаному 42. Спосіб лікування ракових новоутворень, суб’єкту ефективно кількості сполуки за п. 1 або опосередкованих надекспресією TGFβ, що пп. 29-33. включає введення потребуючому такого лікування 36. Спосіб інгібування TGFβ рецептора типу I у суб'єкту е фективної кількості сполуки за пп. 29-33. клітині, який включає контактування вказаної 43. Спосіб за п. 41 або п. 42, де вказані ракові клітини з ефективною кількістю сполуки за п. 1 або новоутворення вибирають з групи, яка пп. 29-33. складається з ракових новоутворень легені, 37. Спосіб зниження накопичення надлишку молочної залози, печінки, жовчних шляхів, позаклітинного матриксу, індукованого TGFβ, у шлунково-кишкового тракту, голови і шиї, суб’єкта, який включає введення вказаному підшлункової залози, простати і шийки матки, суб’єкту е фективної кількості сполуки за п. 1 або множинної мієломи, меланоми, гліоми і пп. 29-33. гліобластоми. 38. Спосіб лікування і профілактики фіброзного TGFb (Трансформуючий фактор росту b) член великого сімейства димерних поліпептидних факторів росту, яке включає, наприклад, активіни, інгібіни, білки остеогенезу (BMPs), фактори росту і диференціації (GDFs) і речовини, які інгібують мулеріан, (MIS). TGFb існує в трьох ізоформах (TGFb1, TGFb2 і TGFb3) і присутній в більшості клітин поряд зі своїми рецепторами. Кожна ізоформа експресується як тканеспецифічним, так і еволюційно регульованим чином. Кожна ізоформа TGFb синтезується у вигляді білкапопередника, який внутрішньоклітинно розщеплюється на С-кінцеву ділянку (латентнопов'язаний пептид (LAP)) і N-кінцеву ділянку, відому як зрілий або активний TGFb. LAP звичайно нековалентно пов'язаний зі зрілим TGFb3 перед виділенням з клітини. Комплекс LAP-TGFP не може зв'язуватись з TGFb рецепторами і не є біологічно активним. TGFb звичайно вивільняється (і активується) з комплексу множиною механізмів, включаючи, наприклад, взаємодію з тромбоспондином-1 або плазміном. Після активації TGFb зв'язується з високою афінністю з рецептором II типу (TGFbRII), конститутивно активною серин/треонінкіназою. Лігандзв'язаний рецептор II типу фосфорилює рецептор TGFb типу І (Alk 5) в гліцин/серин збагаченому домені, що дозволяє рецептору І типу сформуватись і фосфорилювати нижче даної ділянки послідовності сигнальні молекули Smad2 або Smad3. [Дивись, наприклад, Huse, Μ. et al., Mol. Cell, 8: 671-682 (2001)], Фосфорильовані Smad2 або Smad3 потім можуть утворювати комплекс з Smad4, і весь цілком гетеро-Smad комплекс переміщується в ядро і регулює транскрипцію різних TGFb-відповідаючих генів. [Дивись, наприклад, Massague, J. Ann. Rev. Biochem. Med. 67: 773 (1998)]. Активіни також є членами TGFb надсімейства, які відрізняються від TGFb тим, що вони є гомоабо гетеродимерами активіну bа або bb. Активіни передають сигнал аналогічно TGFb, тобто за допомогою зв'язування з конститутивною серинтреоніновою кіназою рецептора, активіновим 33 81624 34 рецетором II типу (ActRIIB) і активування серинсильними антагоністами рецепторів типу І треонінового рецептора І типу. Alk 4, для сімейства TGFb, Alk 5 і/або Alk 4. фосфорилювання Smad2 або Smad3. Подальше Таким чином, сполуки формули (І) можуть утворення гетеро-Smad комплексу також використовува тись при профілактиці і/або приводить до активін-індукованої регуляції генної лікуванні захворювань, таких як фіброз транскрипції. (наприклад, ниркоподібний фіброз, легеневий Дійсно, TGFb і споріднені фактори, такі як фіброз і фіброз печінки), рак, що прогресує, або активін, регулюють великий набір клітинних інших захворювань, при яких бажаним є зниження процесів, наприклад, припинення клітинного циклу сигнальної активності сімейства TGFb. в епітеліальних і гематопоетичних клітинах, В одному аспекті винахід характеризує контроль проліферації і диференціації сполуку формули І: мезенхімальних клітин, рекрутинг запальних клітин, імунопридушення, загоєння ран і продукування позаклітинного матриксу. [Дивись, наприклад, Massage, J.Ann. Rev. Cell. Biol. 6: 594641 (1990); Roberts, А, В. і Sporn M. в. PeptideGrowth Factors і Their Receptors, 95:419472, Berlin: Springer-Verlag (1990); Roberts, А. В. і Sporn Μ. Β. Growth Factors 8: 1-9 (1993); і Alexandrow, M. G., Moses, H. L. Cancer Res. 55: 1452-1457 (1995)]. Гіперактивність TGFb сигнального шляху лежить в основі багатьох R1 може являти собою арил, гетероарил, захворювань людини (наприклад, надмірне аралкіл або гетероаралкіл. Кожний Ra незалежно накопичення позаклітинного матриксу, аномально може являти собою алкіл, алкеніл, алкініл, високий рівень запальних реакцій у відповідь, алкокси, ацил, галоген, гідрокси, аміно, нітро, оксо, фіброзні захворювання і прогресуючі злоякісні тіоксо, ціано, гуанідино, амідино, карбокси, новоутворення). Аналогічно, активінова передача сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, сигналу і надекспресія активіну пов'язана з алкілсульфоніл, амінокарбоніл, патологічними порушеннями, які включають алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, накопичення позаклітинного матриксу і фіброз алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, залишок [дивись, наприклад, Matsuse, T. et al. Am. J. Respir. сечовини, залишок тіосечовини, сульфамоїл, Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, S. et al., сульфамід, карбамоїл, циклоалкіл, Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 441-448 (1994); циклоалкілокси, циклоалкілсульфаніл, Matsuse, T. et al, Am, J. Pathol. 148: 707-713 (1996); гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілокси, De Bleser et al., Hepatology 26: 905-912 (1997); гетероциклоалкілсульфаніл, арил, арилокси, Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100: 639-648 арилсульфаніл, ароїл, гетероарил, (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114: гетероарилокси, гетероарилсульфаніл або 550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBOJ. 18: 5205гетероароїл. X може являти собою циклоалкіл або 5215 (1999)], запальні реакції у відповідь [дивись, гетероциклоалкіл. Υ може являти собою зв'язок, наприклад, Rosendahl, A. et al., Am. J. Repir. Cell С(O)-, -С(O)-O-, -О-С(О)-, -S(O)p-O-, -O-S(O)p-, Mol. Biol. 25: 60-68 (2001)], кахексію або загальне C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-, -O-C(O)-N(Rb)-, -N(Rb)виснаження [дивись Matzuk, Μ. Μ. et al., Proc. Nat. C(O)-O-, -O-S(O) p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O)p-O-, -N(Rb)Acad. Sci. USA 91: 8817-8821 (1994); Coerver, K. A. C(O)-N(Rc)-, -N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-, -C(O)-N(Rb)-S(O)p-, et al., Mol. Endocrinol. 10: 534-543 (1996); Cipriano, -S(O)p-N(Rb)-C(O)-, -C(O)-N(Rb)-S(O)P-N(Rc)-, S. С et al., Endocrinology 141: 2319-27 (2000)], C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-C(O)-, захворювання або патологічні реакції у відповідь N(Rb)-S(O)p-O-C(O)-, -S(O)p-N(Rb)-, -N(Rb)-S(O) p-, центральної нервової системи [дивись Logan, A. et N(Rb)-, -S(O)p-, -O-, -S- або -(C(R b)(Rc))q -, де кожний al., Eur J. Neurosci. 11: 2367-2374 (1999); Logan, A. з Rb і Rc незалежно являє собою водень, гідрокси, et al, Exp. Neurol, 159; 504-510 (1999); Masliah, E, et алкіл, алкокси, аміно, арил, аралкіл, al,, Neurochem. Int. 39: 393-400 (2001); De Groot, гетероциклоалкіл, гетероарил, або гетероаралкіл. Exp. Neurol. 58: 174-187 (1999), John, G. R. et al., p може складати 1 або 2, і q може складати 1-4. R2 Nat Med. 8: 1115-21 (2002)] і гіпертензію [дивись може являти собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, Dahly, A. J. et al, Am.J. Ph ysio. Regul. Integr. Comp, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, циклоалкеніл, Physio, 283; R757-67 (2002)]. Дослідження (циклоалкеніл)алкіл, арил, аралкіл, арилалкеніл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, показали, що TGFb і активін можуть діяти гетероциклоалкеніл, (гетероциклоалкеніл)алкіл, синергетично, індукуючи продукування позаклітинного матриксу [дивись, наприклад, гетероарил, гетероаралкіл або Sugiyama, Μ. et al, Gastroenterology 114: 550-558, (гетероарил)алкеніл. Кожний з А і А , незалежно, (1998)]. Таким чином, бажано розробити може являти собою О, S, N або NRb за умови, що, принаймні, один з А1 і А2 може являти собою N. m модулятори (наприклад, антагоністи) для членів може дорівнювати 0, 1, 2 або 3, тобто 2сімейства TGFb з метою профілактики і/або піридильне кільце може бути незаміщеним або лікування захворювань, що включає в себе даний заміщеним 1-3 Ra групами. Зазначимо, що коли щ> сигнальний шлях. 2, дві суміжних Ra групи можуть бути об'єднані Даний винахід оснований на тому відкритті, що разом з утворенням 4-8-членного необов'язково сполуки формули (І) несподівано виявилися заміщеного циклічного фрагменту. 35 81624 36 Тобто 2-піридильне кільце може бути У варіанті здійснення R1 може являти собою конденсованим з циклічним фрагментом з арил або гетероарил, наприклад, R1 може являти утворенням фрагменту, наприклад, 7Нсобою заміщений феніл, необов'язково заміщений [2]піриндинілу, 6,7-дигідро-5Н-[1]піриндинілу, інданіл або необов'язково заміщений гетероарил, 5,6,7,8-тетрагідрохінолінілу, 5,7-дигідрофуро[3,4вибраний з групи, що перебуває з b]піридинілу або 3,4-дигідро-1Н-тіопірано[4,3бензо[1,3]діоксолілу, бензо[b]тіофенілу, с]піридинілу, який необов'язково може бути бензоксадіазолілу, бензотіадіазолілу, заміщеним одним або декількома замісниками, бензоімідазолілу, бензооксазолілу, бензотіазолілу, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, 2-оксобензооксазолілу, піридилу, піримідинілу, 2,3гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як дигідробензо[1,4]діоксилу, 2,3трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл,. дигідробензофурилу, 2,3-дигідробензо[b]тіофенілу, гетероциклоалкіл, алкокси, арил, гетероарил, 3,4-дигідробензо[1,4]оксазинілу, 3арилокси, гетероарилокси, ароїл, гетероароїл, оксобензо[1,4]оксазинілу, 1,1-діоксо-2,3-дигідроаміно, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, бензо[b]тіофенілу, [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридилу, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, [1,2,4]триазоло[4,3-а]піридилу, хінолінілу, алкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, хіноксалінілу, хіназолінілу, ізохінолінілу і меркапто, алкілтіо, сульфокси, сульфамоїл, оксо цинолінілу. або карбамоїл. У варіанті здійснення m може складати 0-2. В одному варіанті здійснення X може являти У варіанті здійснення Ra може являти собою собою 4-8-членний моноциклічний циклоалкіл або С1-4алкіл, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо, галоген, аміно, гетероциклоалкіл, або X може являти собою 4-8оксо, амінокарбоніл або алкоксикарбоніл. В членний біциклічний циклоалкіл або одному варіанті здійснення Ra може бути гетероциклоалкіл. Наприклад, X може являти заміщеним в 6-положенні. собою циклогексил, циклопентил, піперидиніл, У варіанті здійснення А1 може являти собою N, піперазиніл, піролідиніл, -тетрагідрофуран, і А2 може являти собою NRb, або А1 може являти біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, собою NRb, і А2 може являти собою N; де Rb може біцикло[3,2.1]октан, 2-оксабіцикло[2.2.2]октан, 2являти собою водень або С1-4алкіл. азабіцикло[2.2.2]октан, 3-азабіцикло[3.2.1]октан У варіанті здійснення m може складати 0-2; R1 або 1-азабіцикло[2.2.2]октан. може являти собою арил або гетероарил; R2 може В одному варіанті здійснення X може являти являти собою водень, С1-6алкіл, арил, гетероарил, собою піперидиніл, піперазиніл або піролідиніл; -С1-4алкіларил, або -С1-4алкілгетероарил; X може кожний з яких може бути пов'язаним з фрагментом являти собою 4-8-членний моноциклічний або Υ через відповідний свій атом азоту; і Υ може біциклічний циклоалкіл або гетероциклоалкіл являти собою зв'язок, -С (O)O-, -C(O)-N(R )-, (наприклад, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, S(O)2- або -S(O)2-N(Rb)-, де Rb може являти собою тетрагідрофуран, циклогексил, циклопентил, водень або С1-4 алкіл. біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, В одному варіанті здійснення X може являти біцикло[3.2.1]октан, 2-оксабіцикло[2.2.2]октан, 2собою циклогексил, циклопентил або азабіцикло[2.2.2]октан, 3-аза-біцикло[3.2.1]октан біцикло[2.2.2]октан; і Υ може являти собою -N(Rb)або 1-азабіцикло[2.2.2]октан); і Υ може являти C(O), -N(Rb)-S(O)2-, -С(O)-, -С(O)-O-, -О-С(О)-, собою -N(Rb)-C(O)-, -N(Rb)-S(O)2-, -C(O)-, -С(О)-О-, b b b C(O)-N(R )-, -S(O)p-, -О-, -S(O) 2-N(R )-, -N(R )-, -О-С(О)-, -C(O)-N(Rb)-, -S(O) p-, -О-, -S(O)2-N(Rb)-, N(Rb)-C(O)-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-, -C(O)-N(Rb)N(Rb)-, -N(Rb)-C(O)-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-, -C(O)c b b S(O)p-N(R )- або -C(O)-O-S(O)p-N(R )-. Кожний з R , N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-, або -C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-. Rc і р був визначений вище. У варіанті здійснення, m може складати 0-2; R1 У варіанті здійснення, Υ може являти собою може являти собою арил (наприклад, заміщений N(Rb)-C(O)-, -N(Rb)-S(O)2-, -С(О)-, -С(O)-O-, -Офеніл) або гетероарил; R2 може являти собою С(О)-, -C(O)-N(Rb)-, -S(O)p-, -О-, -S(O) 2-N(Rb)-, водень, С1-6алкіл (наприклад, С1-4алкіл), арил, N(Rb)-, -N(Rb)C(O)-O-, -N(Rb)-C(O)-N(Rc)-, -C(O)гетероарил, - С1-4алкіларил (наприклад, бензил) N(Rb)-S(O)p-N(Rc)або -C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-. або -С1-4алкілгетероарил (наприклад, Кожний з Rb, Rc і р був визначений вище. піридилметил); X може являти собою циклогексил, В одному варіанті здійснення R2 може являти циклопентил, або біцикло[2.2.2]октан; і Υ може собою водень, С1-6алкіл (наприклад, метил, етил, являти собою -N(Rb)-С(О)-, -N(Rb)-S(O)2-, -С(О)-, н-бутил, або трет-бутил), арил (наприклад, феніл), С(О)-О-, -О-С(О)-, -C(O)-N(Rb)-, -S(O) p-, -О-, -S(O)2гетероарил (наприклад, піридил), арил-С1-4алкіл N(Rb)-, -N(Rb)-, - N(Rb)-C(O)-O- або -N(Rb)-C(O)(наприклад, бензил) або гетероарил-С1-4алкіл N(Rc)-, -C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-або -C(O)-O-S(O)p(наприклад, піридилметил). У варіанті здійснення N(Rb)-, де кожний з Rb і Rc незалежно може являти 2 R може являти собою С1-4алкіл, феніл, піридил, собою водень або С1-4алкіл; А1 може являти собою імідазоліл, фураніл, тієніл, триазоліл, тетразоліл, N, і А2 може являти собою NH, або А1 може являти бензил, фенілетил, бензімідазоліл, бензотіазоліл, собою NH, і А може являти собою N; m може нафтилметил, нафтилетил або -С1-2алкілпіридил дорівнювати 1; і Ra може бути заміщеним в 6(тобто піридил-С 1-2алкіл); кожний з яких незалежно положенні. Для сполук формули (І), де m дорівнює може бути заміщений одним або декількома 1, Ra звичайно може бути заміщений в 6замісниками, вибраними з групи, що складається з положенні. фтор у, хлору, трифторметилу, метилу, етилу, У варіанті здійснення m може складати 0-2; R1 амінокарбонілу, алкілкарбоніламіно, сульфамоїлу, може являти собою арил (наприклад, заміщений алкоксикарбонілу і алкілкарбонілокси. феніл) або гетероарил; R2 може являти собою 37 81624 38 водень, С1-6алкіл (наприклад, С1-4алкіл), арил, TGFb, наприклад, Alk 5 і/або Alk 4, зі значеннями гетероарил, -С1-4алкіларил (наприклад, бензил) ІС50 і Ki менше, ніж 10мкМ в умовах, описаних або -С1-4алкілгетероарил (наприклад, нижче у прикладах 215 і 217, відповідно. Деякі піридилметил); -X-Y-може являти собою сполуки формули (І) виявляють значення ІС 50 і Ki менше ніж 1мкМ (як, наприклад, нижче 50нМ). Сполуки формули (І) також можуть бути модифіковані шляхом приєднання відповідних функціональних груп для посилення селективних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі в даній галузі і включають ті, які підвищують біологічне проникнення в дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатична система, центральна нервова система), підвищують пероральну доступність, підвищують розчинність 1 2 для введення шляхом ін'єкції, змінюють А може являти собою N, і А може являти метаболізм і/або змінюють швидкість виведення. собою NH, або А1 може являти собою NH, і А2 Приклади таких модифікацій включають, але не може являти собою N; m може дорівнювати 1; і Ra обмежуються вказаним, етерифікацію з може бути заміщеним в 6-положенні. використанням поліетиленгліколей, одержання Деякі приклади сполук формули (І) показані похідних з використанням піволатів або замісників нижче у прикладах 5-215. на основі жирних кислот, перетворення в N-оксидне похідне або фармацевтично карбамати, гідроксилування ароматичних кілець і прийнятна сіль кожної зі сполук формули (1) також введення гетероатомних замісників в ароматичні включені в об'єм даного винаходу. Наприклад, кільця. кільцевий атом азоту імідазольного центрального Даний винахід також відноситься до кільця або азотовмісний гетероциклічний замісник фармацевтичної композиції, що містить сполуку можуть утворювати оксид у присутності формули (І) (або комбінацію двох або більше відповідного окислювача, такого як мсполук формули (І)) і принаймні один хлорпербензойна кислота або Н2О2. фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід Сполука формули (І), яке є кислотною за також відноситься до лікарської композиції, що своєю природою (наприклад, має карбоксильну включає будь-яку зі сполук формули (І), саму по або фенольну гідроксильну групу) може собі або в комбінації, разом з відповідним утворювати фармацевтично прийнятну сіль, таку ексципієнтом. як сіль натрію, калію, кальцію або золота. Також в Винахід також відноситься до способу об'єм винаходу входять солі, утворені з інгібування рецепторів І тип у сімейства TGFb, Alk 5 фармацевтично прийнятними амінами, такими як і/або Alk 4, (наприклад, зі значеннями ІС 50 менше аміак, алкіламіни, гідроксіалкіламіни і Nніж 10мкМ; наприклад, менше ніж 1мкМ; і, метилглікамін. Сполука формули (І) може бути наприклад, менше ніж 5нМ) в клітині, включаючи оброблена кислотою з утворенням кислотностадію контактування клітини з ефективною адитивних солей. Приклади таких кислот кількістю однієї або декількох сполук формули (І). включають хлористоводневу кислоту, В об'єм винаходу також входить спосіб інгібування бромистоводневу кислоту, йодистоводневу TGFb і/або активінового сигнального шляху в кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову клітині або у суб'єкта (наприклад, ссавця, такого як кислоту, фосфорну кислоту, плюдина), що включає стадію контактування бромметилсульфонову кислоту, вугільну кислоту, клітини або введення суб'єкту ефективної кількості янтарну кислоту, лимонну кислоту, бензойну однієї або декількох сполук формули (І). кислоту, щавлеву кислоту, малонову кислоту, Також в об'єм даного винаходу входить спосіб саліцилову кислоту, яблучн у кислоту, фумарову лікування суб'єкта або профілактики суб'єкта від кислоту, аскорбінову кислоту, малеїнову кислоту, стану, що характеризується або є результатом оцтову кислоту та інші мінеральні і органічні підвищеного рівня активності TGFb і/або активіну. кислоти, добре відомі фахівцям в даній галузі. Спосіб включає стадію введення суб'єкту Кислотно-адитивні солі можуть бути одержані ефективної кількості однієї або декількох сполук обробкою сполуки формули (І) у вигляді вільної формули (І). Стани включають, наприклад, основи достатньою кількістю кислоти (наприклад, накопичення надлишку позаклітинного матриксу, хлористоводневої кислоти) з одержанням фіброзний стан (наприклад, гломерулонефрит, кислотно-адитивної солі (наприклад, діабетична нефропатія, гіпертензивна нефропатія, гідрохлоридної солі). Кислотно-адитивна сіль може екзематозна нефропатія або нефрит, індукований бути перетворена зворотно у вільну основу гепатитом цироз, фіброз жовчних шляхів, шляхом обробки солі відповідним розбавленим склеродерма, легеневим фіброз, постінфарктний водним розчином основи (наприклад, гідроксиду серцевий фіброз, фібросклероз, фіброзні злоякісні натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію або новоутворення, фіброїди, фіброма, фіброаденома аміаку). Сполуки формули (І) також можуть бути у або фібросаркома), TGFb-індуковані метастази вигляді ахіральних сполук, рацемічних сумішей, пухлинних клітин; і карциноми (наприклад, оптично активних сполук, чисти х діастереомерів карцинома легені, молочної залози, печінки, або суміші діастереомерів. жовчних шляхів, шлунково-кишкового тракту, Сполуки формули (І) виявляють несподівано голови і шиї, підшлункової залози, простати, шийки високу афінність до рецепторів типу І сімейства 39 81624 40 матки, а також множинна мієлома, меланома, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, гліома або гліобластома). алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, Як використано в даному описі, вираз циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, "алкільна" група відноситься до насиченої аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілаліфатичної вуглеводневої гр упи, що містить 1-8 карбоніламіно, (наприклад, 1-6 або 1-4) атомів вуглецю. Алкільна гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, група може бути лінійною або розгалуженою. гетероарилкарбоніламіно, Приклади алкільної групи включають, але не гетероаралкілкарбоніламіно, залишок сечовини, обмежуються вказаним, метил, етил, пропіл, залишок тіосечовини, сульфамоїл, сульфамід ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси. н-пентил, н-гептил і 2-етилгексил. Алкільна група Як використано в даному описі, вираз "аміно" необов'язково може бути заміщеною одним або група відноситься до групи -NRXRY, де кожний з RX декількома замісниками, такими як алкокси, і RY незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, аралкіл, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, гетероарил або гетероаралкіл. Коли термін "аміно" сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, не відноситься до термінальної групи (наприклад, алкілсульфоніл, амінокарболіл, алкілкарбоніламіно), він представлений групою алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, NRX-. RX має таке ж значення, як визначене вище. циклоалкіл-, алкілкарбоніламіно, Як використано в даному описі, вираз арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, «арильна» група відноситься до фенілу, нафтилу гетероциклоалкілкарбоніламіно, або бензоконденсованої групи, що містить 2-3 гетероциклоалкіл-алкілкарбоніламіно, кільця. Наприклад, бензоконденсована група гетероарилкарбоніламіно, включає феніл, конденсований з одним або двома гетероаралкілкарбоніламіно, залишок сечовини, C4-8 карбоциклічними фрагментами, наприклад, залишок тіосечовини, сульфамоїл, сульфамід, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інданіл або флуореніл. алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси. Арил необов'язково заміщений одним або двома Як використано в даному описі вираз замісниками, такими як алкіл (включаючи "алкенільна" група відноситься до аліфатичної карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як вуглецевої гр упи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, або 2-4) атомів вуглецю і принаймні один (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, подвійний зв'язок. Як і алкільна група, алкенільна (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, група може бути лінійною або розгалуженою. алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, Приклади алкенільної групи включають, але не арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, обмежуються вказаним, аліл, ізопропеніл, 2гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, необов'язково може бути заміщеною одним або алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, декількома замісниками, такими як алкокси, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніл, амінокарбоніл, гетероарилкарбоніламіно, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, циклоалкілалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, аралкілкарбоніламіно, гетероциклоалкілсульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, карбоніламіно, сульфамід, оксо або карбамоїл. гетероциклоалкілалкілкарбоніламіно, Як використано в даному описі, вираз гетероарилкарбоніламіно, «аралкільна» група відноситься до алкільної групи гетероаралкілкарбоніламіно, залишок сечовини, (наприклад, С1-4алкільної групи), яка заміщена залишок тіосечовини, сульфамоїл, сульфамід, арильною групою. Як «алкіл», так і «арил» є алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси. такими, як визначено вище. Прикладом Як використано в даному описі, вираз аралкільної групи є бензил. "алкінільна" група відноситься до аліфатичної Як використано в даному описі, вираз вуглецевої гр упи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 "циклоалкільна" група відноситься до або 2-4) атомів вуглецю і принаймні один аліфатичного карбоциклічного кільця з 3-10 потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути (наприклад, 4-8) атомів вуглецю. Приклади лінійною або розгалуженою. Приклади алкінільної циклоалкільних груп включають циклопропіл, групи включають, але не обмежуються вказаним, циклопентил, циклогексил, циклогептил, пропаргіл і бутиніл. Алкінільна група не адамантил, норборніл, кубіл, октагідроінденіл, обов'язково може бути заміщеною одним або декагідронафтил, біцикло[3.2.1]октил, декількома замісниками, такими як алкокси, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.3.1]ноніл і циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, біцикло[3.2.3]ноніл. Вираз "циклоалкенільна" гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, група, як вій використаний в даному описі, аміно, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, відноситься до неароматичного карбоциклічного сульфо, меркапто, алкілсульфаніл, алкілсульфініл, кільця з 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю, що 41 81624 42 містить один або декілька подвійних зв'язків. арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, Приклади циклоалкенільних груп включають (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, циклопентеніл, 1,4-циклогексадієніл, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроінденіл, гетероарилкарбоніламіно, октагідронафтил, біцикло[2.2.2]октеніл і гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, біцикло[3.3.1]ноненіл. Циклоалкільна або гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, циклоалкенільна групи необов'язково можуть бути сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, заміщені одним або декількома замісниками, сульфамід, оксо, або карбамоїл. такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, Вираз "гетероарильна" група, як вій гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як використаний в даному описі, відноситься до трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, моноциклічної, біциклічної або трициклічної (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, кільцевої структури, що має 5-15 кільцевих атомів, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, де один або декілька з кільцевих атомів являє алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, собою гетероатом, наприклад, Ν, Ο або S, і де арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, одне або більше кілець в біциклічній або гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, трициклічній структурі є ароматичним. Деякими нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, прикладами гетероарилу є піридил, фурил, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, індоліл, тетразоліл, бензофурил, бензтіазоліл, (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, ксантен, тіоксантен, фенотіазин, дигідроіндол і арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, бензо[1,3]діоксол. Гетероарил необов'язково є (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, заміщеним одним або декількома замісниками, (гетероциклоалкіл)алкілкарбоніламіно, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гетероарилкарбоніламіно, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, сульфамід, оксо, або карбамоїл. алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, Як використано в даному описі, вираз арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, "гетероциклоалкільна" група відноситься до 3-10гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, членної (наприклад, 4-8-членної) насиченої нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, кільцевої структури, в якій один або декілька алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, кільцевих атомів являють собою гетероатом, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, наприклад, Ν, Ο або S. Приклади (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, гетероциклоалкільної групи включають арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, тетрагідрофурил, діоксоланіл, оксазолідиніл, (гетероциклоалкіл)-алкілкарбоніламіно, ізооксазолідиніл, морфолініл, гетероарилкарбоніламіно, октагідробензофурил, октагідрохроменіл, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, октагідротіохроменіл, октагідроіндоліл, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, октагідропіридиніл, декагідрохінолініл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, октагідробензо[b]тіофеніл, 2-оксасульфамід, ofco або карбамоїл. Вираз біцикло[2.2.2]октил, 1-азабіцикло[2.2.2]октил, 3"гетероаралкільна" група, як використано в даному аза-біцикло[3.2.1]октил і 2,6описі, відноситься до алкільної групи (наприклад, діоксатрицикло[3.3.1.03,7]ноніл. Вираз Смалкільної групи), яка заміщена гетероарильною "гетероциклоалкенільна" група, як він групою. Як "алкіл", так і "гетероарил" були використаний в даному описі, відноситься до 3-10визначені вище. членної (наприклад, 4-8-членної) неароматичної Як використано в даному описі, «циклічний кільцевої структури, що має один або більше фрагмент» включає циклоалкіл", подвійних зв'язків, де один або декілька кільцевих гетероциклоалкіл, циклоалкеніл, атомів являє собою гетероатом, наприклад, Ν, Ο гетероциклоалкеніл, арил або гетероарил, кожний або S. Гетероциклоалкільна або з яких був визначений раніше. гетероциклоалкенільна група необов'язково може Як використано в даному описі, вираз бути заміщена одним або декількома замісниками, "ацильна" група відноситься до формільної групи такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, або групи алкіл-С(=О)-, де "алкіл" був визначений гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як раніше. Прикладами ацильних груп є ацетил і трифторметил), алкеніл, алкініл, Циклоалкіл, півалоїл. (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, Як використано в даному описі, вираз (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, "карбамоїльна" група відноситься до групи, що має алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, структур у -O-CO-NRXRY або -NRX-CO-O-RZ, де RX і арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, RY були визначені раніше, a R2 може являти собою гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, аміно, алкіл, арил, аралкіл, гетероциклоалкіл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, гетероарил, або гетероаралкіл. алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, Як використано в даному описі, вираз алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, "карбокси" і "суль фо" гр упа відносяться до груп (циклоалкіл)алкілкарбоніламіно, СООН і -SO3H, відповідно. 43 81624 44 Як використано в даному описі, вираз активінового рецептора типу І (Alk 4), такої як їх "алкоксильна" група відноситься до групи алкіл-О-, роль в клітинних процесах, наприклад, сигнальній де "алкіл" був визначений раніше. трансдукції, продукуванні позаклітинного матриксу, Як використано в даному описі, вираз диференціації стромальних клітин в "сульфокси" група відноситься до груп -O-SO-RX міофібробласти і стимулюванні і міграції або -SO-O-RX, де RX був визначений раніше. запальних клітин. Як використано в даному описі, вираз Якщо не указано іншого, всі технічні і наукові "галоген" або група "галогену" відноситься до терміни, використані в даному описі, мають ті ж фтор у, хлор у, брому або йоду. значення, які звичайно зрозумілі фахівцями в Як використано в даному описі, вираз даній галузі, до якої належить винахід. Всі "сульфамоїльна" група відноситься до структури відмічені публікації, патентні заявки, патенти і інші S(O)2-NRXRY або -NR X-S(O)2-RZ, де RX , RY і RZ були посилання включені в даний опис за допомогою визначені вище. посилання у всій своїй повноті. Крім того, Як використано в даному описі, вираз матеріали, способи і приклади є тільки "сульфамідна" група відноситься до структури ілюстративними і не призначені для обмеження. NRX-S(O)2-NRYRZ, де RX, R Y і RZ були визначені Інші відмітні особливості і переваги винаходу вище. будуть очевидні з наступного докладного опису і Як використано в даному описі, вираз група формули винаходу. «сечовини» відноситься до структури -NRX-COЗагалом, винахід відноситься до сполук NRYRZ, а вираз група "тіосечовини" відноситься до формули (І), які виявляють несподівано високу структури -NRX-CS-NRYRZ. RX, RY і RZ були афінність до рецепторів сімейства TGFb типу І, Alk визначені вище. 5 і/або Alk 4. Як використано в даному описі, вираз Синтез сполук формули (І) «ефективна кількість» визначається як кількість, Сполуки формули (І) можуть бути одержані необхідна для надання терапевтичної дії на рядом відомих способів з комерційно доступних пацієнта, якого лікують, і звичайно вона або відомих вихідних речовин. В одному способі визначається з урахуванням віку, площі поверхні, сполуки формули (І), де А1 являє собою N, і А2 ваги і стан у пацієнта. Взаємозв'язок дозування для являє собою NH, або А1 являє собою NH, і А2 тварин і людей (з розрахунку на міліграми на являє собою N, одержують відповідно до квадратний метр поверхні площі тіла) описані в представлених нижче схеми 1а або схеми 1b. [публікації Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., Конкретно, на схемі 1а необов'язково заміщений 250: 219 (1966)]. Площа поверхні тіла може бути метилпіридин(ІІ) депротонують з використанням приблизно визначена з розрахунку зросту і ваги LDA перед взаємодією з метоксиметиламідом R1пацієнта. [Дивись, наприклад, Scientific Tables, заміщеної карбонової кислоти (V) з утворенням R1Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (6-мeтилпipидил)кeтoнy (III). R1 є таким, як (1970)]. Як використано в даному описі, вираз визначено раніше. Дивись нижче приклад 3В. «пацієнт» відноситься до ссавця, включаючи Метоксиметиламід може бути одержаний людину. взаємодією відповідного хлорангідриду кислоти Вираз «антагоніст», як він використаний в (тобто, R1-CO-Cl) з гідрохлоридом Ν,Οданому описі, відноситься до молекули, яка диметилгідроксиламіну. Дивись нижче приклад 2. зв'язується з рецептором без активації рецептора. Потім R1-(6-метилпіридил)кетон (III) може бути Він конкурує з ендогенним лігандом(ами) або оброблений нітритом натрію в оцтовій кислоті з субстратом(ами) за сайт(и) зв'язування на одержанням a-кетооксиму (IV), який можна піддати рецепторі і, таким чином, інгібує здатність подальшій взаємодії з відповідним заміщеним (і рецептора передавати внутрішньоклітинний необов'язково захищеним) альдегідом (VI) в сигнал у відповідь на зв'язування з ендогенним присутності ацетату амонію, даючи сполуку лігандом. формули (І). Оскільки сполуки формули (І) являють собою антагоністи TGFb рецептора типу І (Alk 5) і/або активінового рецептора типу І (Alk 4), дані сполуки корисні для інгібування наслідків TGFb і/або активінової трансдукції сигналу, таких як продукування позаклітинного матриксу (наприклад, колагену і фібронектину), диференціація стромальних клітин в міофібробласти і стимуляція або міграція запальних клітин. Таким чином, сполуки формули (І) інгібують патологічні запальні і фіброзні реакції у відповідь і володіють терапевтичною застосовністю для лікування і/або профілактики порушень або захворювань, при яких бажаним є зниження активності TGFb і/або активіну (наприклад, різні типи фіброзу або прогресуючий В іншому способі описані вище сполуки рак). Крім того сполуки формули (І) можуть формули (І) можуть бути одержані відповідно до використовува тись для вивчення і дослідження наведеної далі схеми 1b. Конкретно, R1-заміщену ролі TGFb рецептора типу І (Alk 5) і/або 45 81624 46 піридин-2-карбальдегід (llа) спочатку піддають У деяких варіантах здійснення фрагмент X у взаємодії з аніліном і дифенілфосфітом з сполуці (VII) являє собою азотовмісний утворенням кінцевого Ν,Ρ-ацеталю, який може гетероциклоалкіл (наприклад, піперидин). надалі зв'язуватись із R1-заміщеним альдегідом з Кільцевий атом азоту може бути захищений з утворенням (R1-метил)піридилкетону (IIIа). використанням захисної групи для азоту [Дивись, наприклад, Journet et al., Tetrahedron (наприклад, Cbz, Boc або FMOC) перед Lett., 39: 1717-1720 (1998)] і приклад 3С нижче. конденсацією зі сполукою (IV) або (IVa), з Обробка (R1-метил)піридилкетону (lllа) нітритом подальшим зняттям захисних груп (дивись першу стадію схеми 3), з одержанням сполуки (Vllla). натрію в оцтовій кислоті приводить до aДана сполука далі може взаємодіяти з різними кетооксиму (lVa), який можна піддати подальшій сполуками (IX), даючи сполуку формули (І). Дивись взаємодії з відповідним заміщеним (і другу стадію схеми 3 нижче. Потрібно зазначити, необов'язково захищеним) альдегідом (VI) у присутності ацетату амонію, даючи сполуку що сполука (VIII) або сполука (Vllla) можуть також являти собою сполуки формули (І). формули (І), як описано вище на схемі 1а. Якщо сполука (VI) знаходиться в захи щеній формі, для одержаної внаслідок сполуки можна використати відповідні агенти для зняття захисних груп після реакції конденсації сполуки (IV) або (IVa) зі сполукою (VI), одержуючи сполуку формули (І). [Дивись, наприклад, відповідні захисні групи в Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York (1981)]. Альтернативно, сполука формули (І) може бути одержана взаємодією проміжної сполуки (IV) або (IVa) з альдегідом (VII) з одержанням наступної проміжної сполуки (VIII), яка далі може взаємодіяти зі сполукою (IX), даючи сполуку формули (І). Зазначимо, що фрагменти Y' і Y" являють собою попередники фрагменту Y. Дивись нижче схему 2. Крім цього, бажані заміщення в Ra можуть бути одержані, наприклад, шляхом вибору відповідного проміжного сполуки (llа). Дивись нижче приклад 3А. Аналогічно, коли фрагмент X у сполуці (VII) являє собою циклоалкіл (наприклад, циклопентил, циклогексил або біцикло[2.2.2]октан), він може бути додатково функціоналізований з утворенням сполуки формули (І), як вказано на схемах 4, 5а, 5b і 5с нижче. 47 81624 48 49 81624 50 Clin. Invest. 90: 1-7 (1992) і Border W. А. і Noble Ν. Сполуки формули (І), де А1 являє собою Ν, і А2 Α., N. Engl. J. Med. 331: 1286-1292 (1994)]. являє собою NRb (або А являє собою NRb, і А2 Дослідження показали, що експресія мРНК TGFb являє собою N), можуть бути одержані відомими і/або активіну і рівень TGFb і/або активіну способами. Наприклад, сполуки формули (І) з підвищуються у пацієнтів, страждаючих від різних незаміщеним імідазолільним кільцевим ядром фіброзних порушень, наприклад, фіброзних можуть бути оброблені RbI і CsCO3 з одержанням захворювань нирок, індукованого алкоголем або сполуки формули (І), що має заміщене аутоімунного гепатичного фіброзу, мієлофіброзу, імідазолільне кільцеве ядро. [Дивись, наприклад, блеоміцин-індукованого легеневого фіброзу та Liverton, et al., J. Med. Chem., 42:2180-2190 (1999)]. ідіопатичного легеневого фіброзу. Сполуки формули (І), де А1 являє собою О, і А2 Сполуки формули (І), які є антагоністами являє собою NH (або А1 являє собою NH, і А2 рецепторів типу І TGF0 сімейства Alk 5 і/або Alk 4 являє собою О), або де А1 являє собою S, і А2 та інгібують сигнальний шлях TGFb і/або активіну, являє собою NH (або А1 являє собою NH, і А2 отже, можуть використовуватись для лікування являє собою S), можуть бути одержані відповідно і/або профілактики фіброзних захворювань і до відомих способів. В одному з таких способів захворювань, опосередкованих підвищеним використовується та ж сама проміжна сполука (III) рівнем активності TGFb і/або активіну. Як або (lllа), як описано вище. [Дивись, наприклад, використано в даному описі, вважається, що Revesz, et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10: 1261сполука інгібує сигнальний шлях TGFb сімейства, 1264 (2000)] і схему 6 нижче. коли вона зв'язується (наприклад, зі значенням ІС50 меншим ніж 10мкМ; таким як менше 1мкМ і, наприклад, менше ніж 5нМ) з рецептором шляху (наприклад, Alk 5 і/або Alk 4), конкуруючи таким чином з ендогенним лігандом(ами) або субстратом(ами) за сайт зв'язування на рецепторі і знижуючи здатність рецептора передавати міжклітинний сигнал у відповідь на зв'язування з ендогенним лігандом або субстратом. Вищезгадані порушення або захворювання включають будь-який стан, що характеризується (а) присутністю аномально високого рівня TGFb і/або активіну; і/або (b) надмірним накопиченням позаклітинного матриксу; і/або (с) підвищеною кількістю і синтетичною активністю міофібробластів. Дані порушення або захворювання включають, але не обмежуються вказаним, фіброзні стани, такі як склеродерма, ідіопатичний легеневий фіброз, гломерулонефрит, діабетична нефропатія, екзематозна нефропатія, індукована гіпертензією нефропатія, рубцювання очного яблука або рогівки, фіброз печінки або жовчних шляхів, гостре пошкодження легень, легеневий фіброз, постінфарктний серцевий фіброз, фібросклероз, фіброзні злоякісні новоутворення, фіброїди, фіброма, фіброаденома і фібросаркома. Інші фіброзні стани, для яких профілактичне лікування з використанням сполук формули (І) може мати терапевтичне значення, включають фіброз, індукований променевою терапією, фіброз, індукований хіміотерапією, і хірургічно індуковане рубцювання, включаючи хірургічні спайки, ламінектому і коронарний Як добре відомо фахівцям в галузі хімії, бажані рестеноз. замісники можуть бути введені в 2-піридильне Також встановлено, що підвищена TGFb кільце на останній стадії синтезу. Дивись, активність виявляється у пацієнтів з прогресуючим наприклад, приклад 24 нижче. раком. Дослідження показали, що на пізніх стадіях Застосування сполук формули (І) різних видів раку як пухлинні клітини, так і Як обговорювалось вище, гіперактивність стромальні клітини в пухлині звичайно сигнального шляху TGFb сімейства може привести надекспресують TGFb. Це приводить до до надмірного накопичення позаклітинного стимуляції аніогенезу і рухливості клітин, матриксу і підвищених запальних реакцій у придушення імунної системи і підвищеної відповідь, які потім можуть привести до фіброзу взаємодії пухлинних клітин з позаклітинним тканин і органів (наприклад, легені, нирки і печінки) матриксом. [Дивись, наприклад, Hojo, Μ. et al., і, зрештою, привести до пошкодження органу. Nature 397: 530-534 (1999)]. В результаті пухлинні [Дивись, наприклад, Border W. А. і Ruoslahti Ε. J. клітини стають більше за інвазивними і 51 81624 52 метастазують до віддалених органів. [Дивись, приблизно 150мг/кг (наприклад, від приблизно наприклад, Maehara, В. et al., J. Clin.Oncol. 17: 6071мг/кг до приблизно 100мг/кг). Ефективні дози 614 (1999) і Picon, A. et al., Cancer Epidemiol. також будуть змінюватись, як зрозуміло фахівцям Biomarkers Prev. 7: 497-504 (1998)]. Таким чином, в даній галузі, в залежності від шляху введення, сполуки формули (І), які є антагоністами що використовується, ексципієнта і можливості спільного використання з іншим терапевтичним рецепторів типу І TGFb сімейства та інгібують лікуванням, включаючи застосування інших сигнальні шляхи TGFb, також можуть терапевтичних агентів і/або променевої терапії. використовува тись для лікування і/або Сполуки формули (І) можна вводити будь-яким профілактики пізніх стадій різних видів раку, при шляхом, відповідним для введення яких надекспресується TGFb. Такі пізні стадії раку фармацевтичних сполук, включаючи, але не включають карциноми легені, молочної залози, обмежуючись вказаним, пілюлі, таблетки, капсули, печінки, жовчних шляхів, шлунково-кишкового аерозолі, супозиторії, рідкі композиції для прийому тракту, голови і шиї, підшлункової залози, всередину або ін'єкції або для застосування як простати, шийки матки, а також множинну мієлому, очних або вушни х крапель, харчови х домішок і меланому, гліому або гліобластому. місцевих препаратів. Фармацевтично прийнятні Важливо, і це потрібно зазначити, що композиції включають водні розчини активного внаслідок хронічної і у деяких випадках агента в ізотонічному фізіологічному розчині, 5%локалізованої природи порушень або ному розчині глюкози або іншому добре відомому захворювань, опосередкованих надекспресією фармацевтично прийнятному ексципієнті. TGFb і/або активіну (наприклад, фіброзу або Солюбілізуючі агенти, такі як циклодекстрини, злоякісних новоутворень), лікування невеликими або інші солюбілізуючі агенти, добре відомі молекулами (як, наприклад, лікування, описане в фа хівцям в даній галузі, можуть даному винаході) має перевагу у випадку використовува тись як фармацевтичні ексципієнти тривалого лікування. для доставки терапевтичних сполук. Що Сполуки формули (І) не тільки корисні для стосується шляху введення, композиції можуть лікування порушень або захворювань, вводитись перорально, інтраназально, опосередкованих високими рівнями активності черезшкірно, внутрішньошкірно, вагінально, TGFb і/або активіну, дані сполуки також можна внутрішньовушно, шляхом внутрішньоочного використати для профілактики тих же самих введення, букально, ректально, через слизову порушень або захворювань. Відомо, що оболонку або за допомогою інгаляції, імплантації поліморфізм, який веде до підвищеного (наприклад, хірургічної) або шляхом продукування TGFb і/або активіну, пов'язаний з внутрішньовенного введення. Композицію можна фіброзом і гіпертензією. Дійсно, високі рівні TGFb вводити тварині (наприклад, ссавцеві, такому як в сироватці крові корелюють з розвитком фіброзу у людина, що не є людиною примат, кінь, собака, пацієнтів з раком молочної залози, які одержували корова, свиня, вівця, коза, кішка, миша, щур, променеву терапію, з хронічним захворюванням морська свинка, кролик, хом'як, піщанка або тхір, трансплантат-проти-хазяїна, ідіопатичним або птаху, або рептилії, такому як ящірка). інтерстиціальним пневмонітом, закупоркою вен у Необов'язково сполуки формули (І) можуть реципієнтів трансплантатів і перитонеальним вводитись в поєднанні з одним або декількома фіброзом у пацієнтів, що піддаються постійному іншими агентами, які інгібують TGFb сигнальний амбулаторному перитонеальному діалізу. Таким шлях або використовуються для лікування чином, рівні TGFb і/або активіну в сироватці крові і відповідних патологічних порушень (наприклад, мРНК TGFb і/або активіну в тканині можуть бути фіброзу або прогресуючого раку) за рахунок виміряні і використовуватись як діагностичні або використання різних механізмів дії. Приклади прогностичні маркери для порушень або таких агентів включають інгібітори ангіотензинзахворювань, опосередкованих надекспресією конвертуючого ферменту, нестероїдні і стероїдні TGFb і/або активіну, і поліморфізм в гені для TGFb, протизпальні агенти, а також агенти, які який визначає продукування TGFb і/або активіну, антагонізують зв'язування ліганду або активацію також можуть використовува тись для прогнозу TGFb рецепторів, наприклад, антитіла проти TGFb схильності до таких порушень або захворювань. і проти TGFb-рецепторів, або антагоністи TGFb [Дивись, наприклад, Blobe, G. С et al, N. Engl. J. рецепторів типу II. Med. 342 (18): 1350-1358 (2000); Matsuse, T. et al., Винахід буде додатково описаний у наступних Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995); Inoue, прикладах, які не обмежують об'єм винаходу, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comrn. 205: 441представлений у формулі винаходу. 448 (1994); Matsuse, T. et al, Am. J.Pathol. 148: 707Синтез ілюстративних проміжних сполук (llа), 713 (1996); DeBleser et al., Hepatology 26: 905-912 (III), (lllа), (IV), (V) і (VII) описаний нижче у (1997); Pawlowski, J. E. et al., J. Clin. Invest. 100: прикладах 1-4. 639-648 (1997); і Sugiyama, M. et al., Приклад 1 Gastroenterology 114: 550-558 (1998)]. Бензиловий ефір (4Введення сполук формули (I) формілциклогексил)карбамінової кислоти (VII) Як визначено вище ефективна кількість являє Синтез вказаної в заголовку сполуки описаний собою кількість, необхідну для надання нижче в частинах (а)-(с). терапевтичної дії на пацієнта, якого лікують. Для (а) 4сполуки формули (І) ефективна кількість може Бензилоксикарбоніламіноциклогексанкарбонова коливатись, наприклад, від приблизно 1мг/кг до кислота 53 81624 54 Бензилхлорформіат (2,2мл, 15,4ммоль) Ν,Ο-диметилгідроксиламіну (3,53г, 36ммоль) в додавали до розчину 4ацетонітрилі (200мл). Суміш перемішували при аміноциклогексанкарбонової кислоти (2г, кімнатній температурі протягом 0,5 години. 14,0ммоль) в суміші 1,4-діоксану (5мл) і Ацетонітрил видаляли при зниженому тиску і насиченого водного розчину бікарбонату натрію залишок розподіляли між етилацетатом і водою. (5мл). Суміш перемішували при 0°С протягом 3 Органічний шар промивали насиченим розчином годин. Діоксан видаляли при зниженому тиску. солі, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і Залишок розподіляли між етилацетатом і водою. концентрували. Колонкова хроматографія на Етилацетатний розчин промивали насиченим силікагелі при елююванні сумішшю розчином солі, сушили над сульфатом натрію, етилацетаттексан (30:70) давала 5,5г (88%) фільтрували і концентрували, одержуючи 2,3г вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії. (59%) 4Мас-спектр (ES+) m/z 210,1 (М+1). 1H ЯМР бензилоксикарбоніламіноциклогексанкарбонову (400МГц, CDCI3) d 7,34 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н, J = 1,3 кислоту у вигляді жовтої олії. Мас-спектр (ESP-) Гц), 6,86 (д, 1Н, J = 8,1 Гц), 6,05 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,38 (с, 3Н). m/z 276,39 (М-1). 1H Я МР (300МГц, CDCI3) d 7,34 Приклад 3А (м, 5Η), 5,09 (с, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 1,83 6-Циклопропілпіридин-2-карбальдегід (llа) (м, 2Н), 1,44 (м, ЗН), 0,97 (м, 2Н). Синтез вказаної в заголовку сполуки описаний (b) Бензиловий ефір (4нижче в частинах (а)-(с). (метоксиметилкарбамоїл)циклогексил)карбаміново (a) 2-Бром-6-[ 1,3]діоксолан-2-ілпіридин ї кислоти Суміш 6-бромпіридин-2-карбальдегіду (2,0г, До розчину 410,75ммоль), етиленгліколю (3мл, 53,75ммоль) і бензилоксикарбоніламіноциклогексанкарбонової каталітичної кількості TsOH в толуолі (50мл) кислоти (2,3г, 8,3ммоль) в дихлорметані (20мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником повільно додавали оксалілхлорид (0,796мл, з пасткою Діна-Старка протягом 1,5 годин, 9,1ммоль). Суміш перемішували при кімнатній охолоджували до кімнатної температури і температурі в атмосфері азоту протягом 1 години. концентрували у вакуумі, Залишок очищали на Розчинник видаляли при зниженому тиску. До колонці з силікагелем з використанням 2% EtOAc в залишку після реакції додавали гідрохлорид Ν,ΟСН2Сl2, одержуючи 2-бром-6-[1,3]діоксолан-2диметилгідроксиламіну (0,971г, 9,96ммоль) в ілпіридин у вигляді безбарвної рідини (1,97г, 80%). безводному піридині (10мл). Суміш перемішували (b) 2-Циклопроліл-6-[1,3] діоксолан-2-ілпіридин при кімнатній температурі протягом 3 годин. До розчину ZnCl2 в ТГФ (0,5М, 25мл) додавали Розчинник видаляли при зниженому тиску і краплями розчин циклопропілмагнійброміду (0,5М, залишок розподіляли між етилацетатом і водою. 25мл) при -78°С в атмосфері азоту. Реакційну Етилацетатний розчин промивали насиченим суміш потім залишали нагріватись до кімнатної розчином солі, сушили над сульфатом натрію, температури і перемішували протягом години. фільтрували і концентрували, одержуючи 1,0г Потім вищезгадану суміш переносили в (38%) бензилового ефіру (4герметично закриту ампулу з 2-бром-6(метоксиметилкарбамоїл)циклогексил)карбаміново [1,3]діоксолан-2-ілпіридином (1,9г, 8,25ммоль, ї кислоти у вигляді жовтої олії. 1H Я МР (400МГц, дивись вище підрозділ (а)) і Pd(PPh3)4 (0,4г, CDCI3) d 7,36 (м, 5Н), 4,59 (с, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,70 0,35ммоль). ТШХ показала в основному утворення (с, 3Н), 3,17 (с, 3Н), 2,76 (м, 1Н), 1,86 (м, 2Н), 1,66 продукту і деяку кількість вихідної речовини. Потім (м, 6Н). суміш нагрівали при 120°С протягом 2 годин і (с) Бензиловий ефір (4охолоджували до кімнатної температури і потім формілциклогексил)карбамінової кислоти обробляли EtOAc і насиченим розчином хлориду Діізобутилалюмінійгідрид (1,0Μ розчин, 6,24мл, амонію і сушили над MgSO4. Залишок від 6,24ммоль) повільно додавали до розчину концентрування очищали на колонці з силікагелем бензилового ефіру (4з використанням 5% EtOAc в СН2СІ 2, одержуючи 2(метоксиметилкарбамоїл)циклогексил)карбаміново циклопропіл-6-[1,3]діоксолан-2-ілпіридин у вигляді ї кислоти (1,0г, 3,12ммоль) в безводному ТГФ яскраво-жовтої рідини (0,96г, 61%). (20мл) при -78°С. Суміш перемішували при -78°С (c) 6-Циклопропілпіридин-2-карбальдегід протягом 1 години. Додавали воду (2мл) при 0°С. Суміш 2-цйклопропіл-6-[1,3]діоксолан-2Суміш розподіляли між етилацетатом і водою. ілпіридину (0,9г, дивись вище підрозділ (b)) і Етилацетат промивали насиченим розчином солі, каталітичної кількості гідрату TsOH в суміші сушили над сульфатом натрію, фільтрували і ацетону (10мл) і води (2мл) нагрівали при кипінні зі концентрували, одержуючи 0,60г (74%) зворотним холодильником протягом ночі доти, бензилового ефіру (4доки велика частина вихідних речовин не формілциклогексил)карбамінової кислоти у вигляді витрачалась за даними ТШХ. Потім суміш жовтої олії. 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 9,66 (с, 1Н), охолоджували до кімнатної температури і 7,36 (5Н), 3,63 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,77 (м, 4Н), концентрували. Залишок розчиняли в діетиловому 1,18 (м, 4Н). ефірі і промивали насиченим розчином карбонату Приклад 2 натрію і потім водою, а потім сушили над MgSO4 і Метоксиметиламід бензо[1,3]діоксол-5концентрували. Концентрат очищали на колонці з карбонової кислоти (V) силікагелем з використанням 100% СН2Сl2, Гідроксид натрію (12,0г, 300ммоль) у воді одержуючи 6-циклопропілпіридин-2-карбальдегід у (15мл) повільно додавали до розчину вигляді яскравої рідини (0,65г, 94%). 1H ЯМР піперонілхлориду (5,55г, 30ммоль) і гідрохлориду 55 81624 56 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,82 (CDCI3, 300МГц) d 9,90 (с, 1Н), 7,58 (м, 2H), 7,23 (д, 1Н). (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,02-0,92 (м, 4Н). Вказаний в заголовку альдегід перетворювали (b) 1-(6-Метилпіридин-2-іл)-2[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-ілетанон у відповідний Ν,Ρ-ацеталь для одержання кетону До розчину [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6відповідно до схеми 1b вище. карбальдегіде (3г, 20ммоль; дивись підрозділ (а) Приклад 3В вище) і дифенілового ефіру (6-метилпіридин-21-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(6-метилпіридин-2іл)еталон(lll) іл)[феніламінометил]фосфонової кислоти (8,8г, 20ммоль; одержаний з 6-метилпіридин-2н-Бутиллітій (2,5Μ в гексані, 13,8мл, карбоксальдегіду (Aldrich-Sigma, St. Louis, МО) 34,4ммоль) повільно додавали до розчину згідно з [Tetrahedron Lett. 39: 1717-1720 (1998)]) в діізопропіламіну (4,53мл, 32,3ммоль) в безводному суміші ТГФ (40мл) і ІРrOН (10мл) додавали Cs 2CO3 ТГФ (50мл) при -78°С. Після перемішування протягом 0,1 години суміш залишали нагріватись (8,6г, 26ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До до 0°С. Перемішування продовжували протягом вищезгаданої суміші додавали краплями розчин 0,5 години. Потім суміш охолоджували до -78°С і 3н НСI (30мл) і перемішували протягом 1 години. повільно додавали 2,6-лутидин (3,76мл, Потім суміш розбавляли МТВЕ (метил-трет32,3ммоль). Суміш залишали нагріватись до 0°С і перемішували протягом 0,5 години. Потім суміш бутиловим ефіром) і екстрагували двічі 1н НСI. Водний екстракт нейтралізували приблизно 50% охолоджували до -78°С, після чого повільно КОН до рН 7-8, при цьому утворювався осад. Осад додавали метоксиметиламід бензо[1,3]діоксол-5збирали, промивали водою і сушили, одержуючи карбонової кислоти (4,5г, 21,5ммоль; дивись 1-(6-метилпіридин-2-іл)-2-[1,2,4]триазоло[1,5приклад 2 вище) в безводному ТГФ (10мл). Суміш перемішували при -78°С протягом 0,5 години, при а]піридин-6-ілетанон у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2,9г). Фільтрати екстрагували 0°С протягом 0,5 години і при кімнатній EtOAc, сушили над MgSO4 і концентрували. температурі протягом 2 годин. Суміш потім гасили Залишок перекристалізовували з суміші водним розчином хлориду амонію і екстрагували іРrОН/Н 2О, одержуючи додаткову порцію етилацетатом. Екстракт промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, цільового продукту (0,6г). ESP+, m/e 253. 1H ЯМР фільтрували і концентрували. Після очищення з (CDCI3, 300МГц) d 8,6 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,87 (д, використанням колонкової хроматографії на 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,36 (д, силікагелі (елюент: етилацетат (2): гексан (8)), 1Н), 4,61 (с, 2Н), 2,66 (с, 3Н). одержували 4,8г (87%) 1-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2Приклад 4 (6-метилпіридин-2-іл)етанону у вигляді жовтої 1-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(6-метилпіридин-2твердої речовини. Мас-спектр (ESP+) m/z 256,1 іл)етан-1,2-діон 2-оксим (IV) Нітрит натрію (0,405г, 5,88ммоль) додавали до (М+1). 1H ЯМР (400МГц, Метанол-d4) d 7,56 (т, 1Н, розчину 1-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(6J=7,5Гц), 7,39 (дд, 1H, J=1,8Гц, 8,3Гц), 7,30 (дд, метилпіридин-2-іл)етанону (1,0г, 3,92ммоль; 1Н, J=0,5Гц, 1,8 Гц), 6,93 (м, 1H), 6,83 (м, 2Н), 5,98 дивись вище приклад 3В) в суміші НОАс/ТГФ/Н 2О (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н). (6:4:1, 22мл). Суміш перемішували при 0°С Приклад 3С протягом 1 години і потім при кімнатній (6-Метилпіридин-2-іл)-2-[1,2,4]триазоло[1,5температурі протягом 1 години. Розчинник а]піридин-6-ілетанон(lllа) видаляли при зниженому тиску. Залишок Синтез вказаної в заголовку сполуки описаний розчиняли у воді і додавали NaOH (3Н), доти, доки нижче в частинах (а) і (b). значення рН не перевищувало 8. Водний розчин (a) [1,2,4]Триазоло[1,5-а]піридин-6потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар карбальдегід промивали насиченим розчином солі, сушили над До розчину 6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, а]піридину (5,0г, 20ммоль; одержаний з 2-аміно-5одержуючи 0,90г (81%) 1-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2йодпіридину (Aldrich-Sigma, St. Louis, МО) згідно з (6-метилпіридин-2-іл)етан-1,2-діон 2-оксиму у [WO 01/62756]) в безводному ТГФ (300мл) при 0°С вигляді жовтої спіненої речовини. Мас-спектр повільно додавали розчин ізопропілмагнійброміду в ТГФ (1М, 31мл, 31ммоль). Одержану молочну (ESP+) m/z 285,1 (М+1). 1H ЯМР (CDCI3, 300МГц) d суспензію перемішували при 0°С. Через годину до 7,49 (м, 4Η), 7,09 (д, 1Н, J=7,5Гц), 6,81 (д, 1Н, суспензії додавали при 0°С ДМФ (6мл, 50ммоль) і J=7,8Гц), 6,04 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н). суспензію залишали нагріватись до кімнатної Синтез ілюстративних сполук формули (І) температури і перемішували додатково протягом 4 описаний далі у прикладах 5-24. годин. Потім при кімнатній температурі додавали Приклад 5 100мл води і перемішували протягом 1 години. Бензиловий ефір 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5Одержану суміш екстрагували діетиловим ефіром і (6-метил-піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл)піперидинпромивали насиченим розчином Na2CO3. 1-карбонової кислоти Екстракти сушили над MgSO4 і концентрували. 4-Форміл-N-Сbz-піперидин (0,297г, 1,2ммоль) Залишок очищали на тонкому шарі силікагелю з додавали до розчину 1-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(6використанням ЕtOАс, одержуючи метилпіридин-2-іл)етан-1,2-діон 2-оксиму (0,280г, [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин-6-карбальдегід у 1,0ммоль, дивись Приклад 4) і ацетату амонію вигляді світло-жовтої твердої речовини (3г, 100%). (1,54г, 20,0ммоль) в оцтовій кислоті (10мл). Суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником ESP+ m/e 148,0. 1H ЯМР (CDCI3, 300МГц) d 10,03 протягом 2 годин. Розчинник видаляли при 57 81624 58 зниженому тиску. Реакційну суміш потім гасили гасіння реакції додавали суміш аміак/лід. Водний сумішшю аміак/лід. Водний розчин екстрагували розчин екстрагували етилацетатом. етилацетатом. Екстракт промивали насиченим Етилацетатний екстракт промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, розчином солі, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. ВЕРХ очищення з фільтрували і концентрували. ВЕРХ очищення з використанням елюювання сумішшю використанням елюювання сумішшю ацетонітрил:вода давало 0,12г (23%) ацетонітрил:вода давало 0,15г (30%) вказаної в гідроксіімідазолу у вигляді жовтої твердої заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектр (ESP+) m/z 513,2 (М+1). речовини. Мас-спектр (ESP+) m/z 497,2 (М+1). 1H Вищезгаданий гідроксіімідазол (0,50г, ЯМР (400МГц, Метанол-d4) d 7,78 (т, 1Н, J=7,9Гц), 0,98ммоль) додавали до розчину ТіСl3/НСl (10%, 7,34 (м, 7Н), 7,01 (м, 3Н), 6,08 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5мл) і метанолу (20мл). Суміш перемішували при 4,41 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), кімнатній температурі протягом 2 годин. Для 2,66 (с, 3Н), 2,26 (м, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 1,64 (м, 1Н). гасіння реакції додавали суміш аміак/лід. Водний Приклад 8 розчин екстрагували етилацетатом. Бензиловий ефір 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5Етилацетатний екстракт промивали насиченим (6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піролідин-1розчином солі, сушили над сульфатом натрію, карбонової кислоти фільтрували і концентрували. ВЕРХ очищення з Бензиловий ефір 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1використанням елюювання сумішшю гідрокси-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2ацетонітрил:вода давало 0,16г (33%) вказаної в іл]піролідин-1-карбонової кислоти (0,180г, заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої 0,361ммоль), який був одержаний з 3-форміл-N+ 1 речовини. Мас-спектр (ESP ) m/z 497,3 (М+1). H Сbz-піролідину і 1-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(6метилпіридин-2-іл)етан-1,2-діон 2-оксиму за ЯМР (400МГц, Метанол-d4) d 7,71 (т, 1Н, J=7,8Гц), 7,35 (м, 6Н), 7,26 (д, 1Н, J=7,8Гц), 7,01 (м, ЗН), методикою, аналогічною описаній у прикладі 5, 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 3,36 (м, 1Н), додавали до розчину ТіСl3/НСl (10%, 2мл) і 3,03 (м, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н). метанолу (10мл). Суміш перемішували при Приклад 6 кімнатній температурі протягом 2 годин. Для Бензиловий ефір 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5гасіння реакції додавали суміш аміак/лід. Водний шридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1розчин екстрагували етилацетатом. карбонової кислоти Етилацетатний екстракт промивали насиченим Бензиловий ефір 4-(4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1розчином солі, сушили над сульфатом натрію, гідрокси-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидинфільтрували і концентрували. ВЕРХ очищення з 1-карбонової кислоти (0,9г, 1,8ммоль), який був використанням елюювання сумішшю одержаний з 4-форміл-N-Сbz-піперидину і 1ацетонітршгвода давало 0,03г (17%) вказаної в бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(піридин-2-іл)етан-1,2-діон заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої 2-оксиму за методикою, аналогічною описаній у речовини. Мас-спектр (ESP+) m/z 483,14 (М+1). 1H прикладі 5, додавали до розчину ТіСl3/НСl (10%, ЯМР (400МГц, Метанол-d4) d 7,84 (т, 1Н, J=8,0Гц), 15мл) і метанолу (20мл). Суміш перемішували при 7,37 (м, 7Н), 7,01 (м, 3Н), 6,07 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), кімнатній температурі протягом 2 годин. Для 4,01 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), гасіння реакції додавали суміш аміак/лід. Водний 2,68 (с, 3Н), 2,50 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н). розчин екстрагували етилацетатом. Приклад 9 Етилацетатний екстракт промивали насиченим 2-(5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-піперидин-4-ілрозчином солі, сушили над сульфатом натрію, 3Н-імідазол-4-іл)-6-метилпіридин фільтрували і концентрували. Колонкова Паладій на активованому вугіллі (0,010г) хроматографія на силікагелі з використанням додавали до розчину бензилового ефіру 4-(4суміші метанол:дихлорметан (5:95) давала 0,52г бензо[1,3]діоксол-5-іл-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н(60%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді імідазол-2-іл)піперидин-1-карбонової кислоти жовтої спіненої речовини. Мас-спектр (ESP+) m/z (0,100г, 0,20ммоль; дивись Приклад 5) в метанолі 483,02 (М+1). 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 8,50 (м, (5мл). Реакційну суміш перемішували в а тмосфері 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,34 (м, 5Н), 7,09 (м, 3Н), 6,85 (д, водню протягом 4 годин. Суміш потім фільтрували 1Н, J=7,9Гц), 6,00 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 4,29 (м, 2Н), і концентрували, одержуючи 0,070г (97%) вказаної 3,00 (м, 3Н), 2,10 (м, 2Н), 1,81 (м, 2Н). в заголовку сполуки у вигляді жовтої олії. МасПриклад 7 спектр (ESP+) m/z 363,2 (М+1). Мас-спектр (ESP+) Бензиловий ефір 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-5m/z 483,02 (М+1). 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,41 (6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]піперидин(т, 1Η, J=7,8Гц), 7,29 (д, 1Н, J=8,1Гц), 7,10 (м, 2Н), 1-карбонової кислоти 6,92 (д, 1Н, J=7,5Гц), 6,83 (м, 1Н), 5,98 (с, 2Н), 3,18 Бензиловий ефір 3-[4-бензо[1,3]діоксол-5-іл-1(м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,73 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 1,96 гідрокси-5-(6-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2(м, 2Н), 1,82 (м, 2Н). іл]піперидин-1-карбонової кислоти (0,50г, Приклад 10 0,98ммоль), який був одержаний з 3-форміл-N2-[5-Бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(1Сbz-піперидину і 1-бензо[1,3]діоксол-5-]іл-2-(6фенілметансульфоніл-піперидин-4-іл)-3Н-імідазолметилпіридин-2-іл)-етан-1,2-діон 2-оксиму за 4-іл]-6-метилпіридин методикою, аналогічною описаній у прикладі 5, a-Толуолсульфонілхлорид (0,032г, 0,17ммоль) додавали до розчину ТіСl3/НСl (10%, 5мл) і і діізопропілетиламін (0,036мл, 0,21ммоль) метанолу (20мл). Суміш перемішували при додавали до розчину 2-(5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2кімнатній температурі протягом 2 годин. Для піперидин-4-іл-3Н-імідазол-4-іл)-6-метилпіридину 59 81624 60 (0,050г, 0,14ммоль; дивись Приклад 9) в 6,05 (с, 2Н), 3,91 (м, 2 Н), 3,47 (м, 1Н), 2,89 (м, 2Н), безводному ТГФ (3мл). Реакційну суміш 2,84 (с, 3Н), 2,22 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н). перемішували при кімнатній температурі протягом Приклад 13 3 годин. Розчинник видаляли при зниженому 2-[5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1тиску, і залишок розчиняли в 1мл ДМСО. Розчин в метансульфонілпіперидин-4-іл)-3Н-імідазол-4-іл]ДМСО фільтрували і вводили в колонку 6-метилпіридин препаративної ВЕРХ. ВЕРХ очищення з Метансуль фонілхлорид (0,009мл, 0,12ммоль) і використанням елюювання сумішшю діізопропілетиламін (0,026мл, 0,15ммоль) ацетонітрил:вода давало 0,005г (7%) вказаної в додавали до розчину 2-(5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої піперидин-4-іл-3Н-імідазол-4-іл)-6-метилпіридину речовини. Маса-спектр (ESP+) m/z 517,2 (М+1). 1Н (0,036г, 0,10ммоль; дивись приклад 9) в безводному ТГФ (3мл). Реакційну суміш ЯМР (400МГц, Метанол-d4) d 7,73 (т, 1Н, J=7,7Гц), 7,42 (м, 5Н), 7,33 (д, 1Н, J=7,3Гц), 7,27 (д, 1Н, перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник видаляли при зниженому J=7,3Гц), 6,07 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,82 (м, 2Н), тиску, і залишок розчиняли в 1мл ДМСО. Розчин в 3,19 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,10 (м, 2Н), ДМСО фільтрували і вводили в колонку 1,92 (м, 2Н). препаративної ВЕРХ. ВЕРХ очищення з Приклад 11 2-[5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1використанням елюювання сумішшю ацетонітрил:вода давало 0,011г (25%) вказаної в фенілметансульфоніл-піперидин-4-іл)-3Н-імідазолзаголовку сполуки у вигляді жовтої твердої 4-іл]піридин речовини. Мас-спектр (ESP+) m/z 441,2 (М+1). 1H a-Толуолсульфонілхлорид (0,023г, 0,12ммоль) ЯМР (400МГц, Метанол-d4) d 7,74 (т, 1Н, J=7,9Гц), і діізопропілетиламін (0,026мл, 0,15ммоль) 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,03 (м, 3Н), 6,08 (с, 2Н), додавали до розчину 2-(5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-23,92 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,94 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), піперидин-4-іл-3Н-імідазол-4-іл)піридину (0,035г, 2,66 (с, 3Н), 2,23 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н). 0,10ммоль, в 3мл безводного ТГФ), який Приклад 14 одержували з бензилового ефіру 4-(42-Хлорбензиловий ефір 4-(4-бензо[1,3]діоксолбензо[1,3]діоксол-5-іл-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол5-іл-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-12-іл)піперидин-1-карбонової кислоти за карбонової кислоти методикою, аналогічною описаній у прикладі 9. 2-Хлорбензилхлорформіат (0,011мл, Реакційну суміш перемішували при кімнатній 0,070ммоль) додавали до розчину 2-(5температурі протягом 3 годин. Розчинник бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-піперидин-4-іл-3Нвидаляли при зниженому тиску, і залишок імідазол-4-іл)піридину (0,021г, 0,059ммоль; розчиняли в 1мл ДМСО. Розчин в ДМСО одержаний, як описано у прикладі 11) в суміші ТГФ фільтрували і вводили в колонку препаративної (3мл) і 2М водного розчину бікарбонату натрію ВЕРХ. ВЕРХ очи щення з використанням (0,3мл). Суміш перемішували при кімнатній елюювання сумішшю ацетонітрил:вода давало температурі протягом 2 годин. Суміш розподіляли 0,005г (10%) вказаної в заголовку сполуки у між етилацетатом і водою. Органічний розчин вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектр промивали насиченим розчином солі, сушили над (ESP+) m/z 503,1 (М+1). 1H ЯМР (400МГц, сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Метанол-d4) δ 8,67 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,42 (м, ВЕРХ очи щення з використанням елюювання 7Н), 7,02 (м, 3Н), 6,07 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,81 (м, сумішшю ацетонітрил:вода давало 0,026г (70%) 2Н), 3,17 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 1,90 (м, вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої 2Н). твердої речовини. Мас-спектр (ESP+) m/z 517,03 Приклад 12 2-[5-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-(1(М+1). 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 8,60 (м, 1Н), 7,81 метансульфонілпіперидин-4-іл)-3Н-імідазол-4(м, 1Н), 7,60 (д, 1Н, J=8,2Гц), 7,39 (м, 3Н), 7,27 (м, іл]піридин 2Н), 7,07 (дд, 1Н, J=8,1, 1,8Гц), 6,99 (д, 1Н, Метансуль фонілхлорид (0,009мл, 0,12ммоль) і J=1,8Гц), 6,90 (д, 1Н, J=8,1Гц), 6,05 (с, 2Н), 5,24 (с, діізопропілетиламін (0,026мл, 0,15ммоль) 2Н), 4,36 (м, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 2,98 (м, 2Н), 2,17 додавали до розчину 2-(5-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2(м,2Н), 1,86 (м, 2Н). піперидин-4-іл-3Н-імідазол-4-іл)піридину (0,035г, Приклад 15 0,10ммоль; одержаний, як описано у прикладі 11) 2,4-Дихлорбензиламід4-(4-бензо[1,3]діоксол-5в безводному ТГФ (3мл). Реакційну суміш іл-5-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)піперидин-1перемішували при кімнатній температурі протягом карбонової кислоти 3 годин. Розчинник видаляли при зниженому 2,3-Дихлорбензилізоціанат (0,009мл, тиску, і залишок розчиняли в 1мл ДМСО. Розчин в 0,07ммоль) додавали до розчину 2-(5ДМСО фільтрували і вводили в колонку бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-піперидин-4-іл-3Нпрепаративної ВЕРХ. ВЕРХ очищення з імідазол-4-іл)піридину (0,021г, 0,059ммоль; використанням елюювання сумішшю одержаний, як описано у прикладі 11) і ацетонітрил:вода давало 0,012г (28%) вказаної в діізопропілетиламіну (0,031мл, 0,177ммоль) в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої безводному ТГФ (5мл). Суміш перемішували при речовини. Мас-спектр (ESP+) m/z 427,1 (М+1). 1Н кімнатній температурі протягом 2 годин і розподіляли між етилацетатом і водою. ЯМР (400МГц, CDCI3) d 8,65 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), Органічний розчин промивали насиченим 7,56 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1Н, J=1,8Гц, 8,1 розчином солі, сушили над сульфатом натрію, Гц), 6,97 (д, 1Н, J=1,8Гц), 6,88 (д, 1Н, J=8,1Гц), фільтрували і концентрували. ВЕРХ очищення з