Похідні фузидової кислоти

1. Сполука загальної формули I 2 UA 1 де X позначає галоген, трифторметил, ціано, азидо, алкіл, алкеніл або арил, де зазначені алкіл, алкеніл або арил необов’язково заміщені одним або більше однаковими або різними, замісниками, 3 де X позначає галоген, трифторметил, ціано, азидо, С1–7алкіл, С2–9алкеніл або арил, де зазначені C1–6алкіл, С2–6алкеніл або арил необов’язково заміщені одним або більше однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з С1–7алкілу, С2–9алкенілу, арилу, С1–6алкокси, нітро, алкілтіо, галогену, азидо, трифторметилу і ціано; Y і Z, обидва, позначають водень або разом зі зв’язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв’язок між С-17 і С-20 або разом являють собою метилен і утворюють циклопропанове кільце в сполученні з С-17 і С-20; А позначає зв’язок, О, S або S(O); В позначає С1–6алкіл, С2–6алкеніл, С1–6ацил, С3– 7циклоалкілкарбоніл або бензоїл, де всі зазначені групи необов’язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С1–6алкокси, арилу, гетероарилу та азидо, або, якщо А позначає зв’язок, то В може також позначати водень; Q1 і Q2 незалежно позначають -С(О)-, -(СНОН)-, (CHSH)- або -(CHW)-, де W позначає галоген, ціано, азидо або трифторметил; і її фармацевтично прийнятні солі та складні ефіри, що легко гідролізуються. 3. Сполука за будь-яким із п. 1 або 2, де Y і Z, обидва, позначають водень і стереохімічна конфігурація відповідає S, як при С-17, так і при С20. 4. Сполука за будь-яким із п. 1 або 2, де Y і Z разом являють собою метилен і утворюють циклопропанове кільце в сполученні з С-17 і С-20 і стереохімічна конфігурація відповідає S як при С17, так і при С-20. 5. Сполука за будь-яким із п. 1 або 2, де Y і Z разом зі зв’язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв’язок між С-17 і С-20. 6. Сполука за п. 5, в якій подвійний зв’язок С-17/С20 має ту ж конфігурацію, що і фузидова кислота. 81825 4 7. Сполука за будь-яким із п.п. 1–6, в якій X позначає хлор, бром, йод, фтор, метил, етил, пропіл, феніл, вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, ноненіл, біфеніл або нафтил, де зазначені метил, етил, пропіл, феніл, вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, ноненіл, біфеніл або нафтил необов’язково заміщені одним або більше однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, хлору, брому, фенілу, вінілу, ціано, метокси, трифторметилу, нітро, метилтіо, бутилу, метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу і гептилу. 8. Сполука за будь-яким із п.п. 1–7, в якій X позначає фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, феніл, 4-бромофеніл, 4-хлорфеніл, 3,5дифторфеніл, транс-1-гексен-1-іл, транс-1-бутен3,3-диметил-1-іл, транс-1-нонен-1-іл, транс-5хлор-1-пентен-1-іл, транс-2-феніл-1-вініл, 2-феніл1-етил, 4-н-пропілфеніл, 4-вінілфеніл, 4-третбутилфеніл, 4-ціанофеніл, 3-біфеніл, 4(трифторметил)феніл, 4-метоксифеніл, 3ціанофеніл, 2-метоксифеніл, 3-нітрофеніл, 3бромофеніл, 4-(метилтіо)феніл, 2-нафтил, 3,5-біс(трифторметил)феніл, 3,4-диметоксифеніл або 3,5-дибромофеніл. 9. Сполука за будь-яким із п.п. 1–8, в якій Q1 і Q2 незалежно позначають -С(О)- або -(СНОН)-. 10. Сполука за будь-яким із п.п. 1–9, в якій Q1 позначає CHF, CHCl, CHBr, СНІ або CHN3. 11. Сполука за п. 2, в якій Q1 і Q2, обидва, позначають -(СНОН)-групу або один із Q1 і Q2 позначає -C(О)-, або Q1 позначає CHF, CHCl, CHBr, CHI або CHN3, X позначає хлор, бром, йод, трифторметил, азидо або ціано; Z і Y разом зі зв’язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв’язок між С-17 і С-20; А позначає О, S або S(O); В позначає С1–4алкільну групу, необов’язково заміщену одним або більше замісниками, вибраними з ряду, що складається з азидо, гідрокси, фтору, хлору і брому, або B позначає С1– 4ацильну групу або бензоїльну групу, які, обидві, необов’язково заміщені одним або більше атомами галогену. 12. Сполука за п. 11, в якій атоми галогену, якими необов’язково заміщений В, являють собою фтор або хлор. 13. Сполука за будь-яким із п.п. 1–12, в якій А позначає О або S(O). 14. Сполука за будь-яким із п.п. 1–13, в якій B позначає ацил, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, пропеніл або циклопентил, де всі зазначені групи необов’язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з ряду, що складається з метилу, етилу, пропілу, бутилу, фтору, вінілу, гідрокси, фенілу, фурфурилу і метокси. 5 15. Сполука за будь-яким із п.п. 1–14, в якій B позначає ацетил, ізопропіл, етил, 2,2,2трифторетил, вініл, 1-пентил, 2-метил-1-бутил, 3метил-1-бутил, циклопентил, 2-гідроксіетил, бензил, фурфурил, феніл, 2-фторетил, 2метоксіетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-азидоетил, 2гідроксіетил, пропіл, трет-бутил, 1,3дифторізопропіл, пропіоніл, хлорацетил або трифторацетил. 16. Сполука за п. 1 або 2, в якій Q1 або Q2 або обидва, Q1 і Q2, позначають -(СОН)-, і стереохімічна конфігурація відповідає a як при С3, так і при С-11. 17. Сполука за будь-яким із п.п. 1-16 де складний ефір, що легко гідролізується, являє собою півалоїлоксиметиловий складний ефір або ацетоксиметиловий складний ефір. 18. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки за будь-яким із п.п. 1–15, де солі вибирають із групи, що складається з натрієвих солей, холінових солей, L-аргінінових солей, 2(диметиламіно)етанольних солей, 4-(2гідроксіетил)морфолінових солей, L-лізинових солей, N-(2-гідроксіетил)піролідинових солей, етаноламінових солей, калієвих солей, тетрабутиламонієвих солей, бензилтриметиламонієвих солей, цетилтриметиламонієвих солей, тетраметиламонієвих солей, тетрапропіламонієвих солей, трис(гідроксиметил)амінометанових солей, Nметил-D-глюкамінових солей, солей срібла, бензетонієвих солей і триетаноламінових солей. 19. Сполука за п. 1, яку вибирають з групи, що складається з таких сполук, як Натрієва сіль 24-трифторметилфузидової кислоти (сполука 101), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24трифторметилфузидової кислоти (сполука 102), 24-хлорфузидова кислота (сполука 103), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24хлорфузидової кислоти (сполука 104), Натрієва сіль 24-хлорфузидової кислоти (сполука 105), 24-трифторметилфузидова кислота (сполука 106), Ацетоксиметиловий складний ефір 24бромофузидової кислоти (сполука 107), 24-бромофузидова кислота (сполука 108), Натрієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 109), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24бромофузидової кислоти (сполука 110), Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром-16деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (сполука 111), 24-бром-16-деацетокси-16b-ізопропілтіофузидова кислота (сполука 112), 24-бром-16-деацетокси-16bізопропілсульфінілфузидова кислота (сполука 113), 24-бром-16-деацетокси-16b-тіоацетилфузидова кислота (сполука 114), 81825 6 24-бром-17S,20S-дигідрофузидова кислота (сполука 115), 24-бром-16-деацетокси-16b-етоксифузидова кислота (сполука 116), Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром-16деацетокси-16b-етоксифузидової кислоти (сполука 117), Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром-16деацетокси-16b-(2¢,2¢,2¢-трифторетокси)фузидової кислоти (сполука 118), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2¢,2¢,2¢трифторетокси)фузидова кислота (сполука 119), Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром17S,20S-фузидової кислоти (сполука 120), Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром17S,20S-метиленфузидової кислоти (сполука 121), 24-бром-17S,20S-метиленфузидова кислота (сполука 122), 3-дезокси-3b,24-дибромофузидова кислота (сполука 123), 3a-азидо-24-бром-3-дезоксифузидова кислота (сполука 124), 24-йодфузидова кислота (сполука 125), Ацетоксиметиловий складний ефір 24йодфузидової кислоти (сполука 126), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24йодфузидової кислоти (сполука 127), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24фенілфузидової кислоти (сполука 136), 24-фенілфузидова кислота (сполука 137), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4бромофеніл)фузидової кислоти (сполука 138), 24-(4-бромофеніл)фузидова кислота (сполука 139), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4хлорфеніл)фузидової кислоти (сполука 140), 24-(4-хлорфеніл)фузидова кислота (сполука 141), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3,5дифторфеніл)фузидової кислоти (сполука 142), 24-(3,5-дифторфеніл)фузидова кислота (сполука 143), Ацетоксиметиловий складний ефір 3-дезокси3b,24-дибромофузидової кислоти (сполука 144), 24-бром-16-деацетокси-16b-етилтіофузидова кислота (сполука 146), 24-бром-16-деацетокси-16bетилсульфінілфузидова кислота (сполука 147), 24-бром-16-деацетокси-16b-алілтіофузидова кислота (сполука 148), 24-бром-16-деацетокси-16b-(1пентилтіо)фузидова кислота (сполука 149), 24-бром-16-деацетокси-16b-(1пентилсульфініл)фузидова кислота (сполука 150), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2-метил-1бутилтіо)фузидова кислота (сполука 151), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2-метил-1бутилсульфініл)фузидова кислота (сполука 152), 24-бром-16-деацетокси-16b-(3-метил-1бутилтіо)фузидова кислота (сполука 153), 24-бром-16-деацетокси-16b-(3-метил-1бутилсульфініл)фузидова кислота (сполука 154), 24-бром-16-деацетокси-16bциклопентилтіофузидова кислота (сполука 155), 7 24-бром-16-деацетокси-16b-(2,2,2тритфоретилтіо)фузидова кислота (сполука 156), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2гідроксіетилтіо)фузидова кислота (сполука 157), 24-бром-16-деацетокси-16b-бензилтіофузидова кислота (сполука 158), 24-бром-16-деацетокси-16bбензилсульфінілфузидова кислота (сполука 159), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2фурилметилтіо)фузидова кислота (сполука 160), 24-бром-16-деацетокси-16b-фенілтіофузидова кислота (сполука 161), 24-бром-16-деацетокси-16b-бензоїлтіофузидова кислота (сполука 162), 24-бром-16-деацетокси-16b-ізопропоксифузидова кислота (сполука 163), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2фторетокси)фузидова кислота (сполука 164), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2метоксіетокси)фузидова кислота (сполука 165), 24-(транс-1-гексен-1-іл)фузидова кислота (сполука 166), 24-(транс-1-бутен-3,3-диметил-1-іл)фузидова кислота (сполука 167), 24-(транс-1-нонен-1-іл)фузидова кислота (сполука 168), 24-(транс-5-хлор-1-пентен-1-іл)фузидова кислота (сполука 169), 24-(транс-2-феніл-1-вініл)фузидова кислота (сполука 170), 24-(2-феніл-1-етил)фузидова кислота (сполука 171), 24-(4-н-пропілфеніл)фузидова кислота (сполука 172), 24-(4-вінілфеніл)фузидова кислота (сполука 173), 24-(4-трет-бутилфеніл)фузидова кислота (сполука 174), 24-(4-ціанофеніл)фузидова кислота (сполука 175), 24-(3-біфеніл)фузидова кислота (сполука 176), 24-(4-(трифторметил)феніл)фузидова кислота (сполука 177), 24-(4-метоксифеніл)фузидова кислота (сполука 178), 24-(3-ціанофеніл)фузидова кислота (сполука 179), 24-(2-метоксифеніл)фузидова кислота (сполука 180), 24-(3-нітрофеніл)фузидова кислота (сполука 181), 24-(3-бромофеніл)фузидова кислота (сполука 182), 24-(4-(метилтіо)феніл)фузидова кислота (сполука 183), 24-(2-нафтил)фузидова кислота (сполука 184), 24-(3,5-біс-(трифторметил)феніл)фузидова кислота (сполука 185), 24-(3,4-диметоксифеніл)фузидова кислота (сполука 186), 24-(3,5-дибромофеніл)фузидова кислота (сполука 187), Холінова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 188), L-аргінінова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 189) 2-(диметиламіно)етанольна сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 190), 81825 8 4-(2-гідроксіетил)морфолінова сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 191) L-лізинова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 192) N-(2-гідроксіетил)піролідинова сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 193), Етаноламінова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 194), Калієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 195), Тетрабутиламонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 196), Бензилтриметиламонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 197), Цетилтриметиламонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 198), Тетраметиламонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 199), Тетрапропіламонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 300), Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 301), N-метил-D-глюкамінова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 302), Сіль срібла 24-бромофузидової кислоти (сполука 303), Бензетонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 304), Триетаноламінова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 305), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(транс1-гексен-1-іл)фузидової кислоти (сполука 306), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(транс1-бутен-3,3-диметил-1-іл)фузидової кислоти (сполука 307), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(транс1-нонен-1-іл)фузидової кислоти (сполука 308), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(транс5-хлор-1-пентен-1-іл)фузидової кислоти (сполука 309), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(транс2-феніл-1-вініл)фузидової кислоти (сполука 310), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(2феніл-1-етил)фузидової кислоти (сполука 311), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4-нпропілфеніл)фузидової кислоти (сполука 312), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4вінілфеніл)фузидової кислоти (сполука 313), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4-третбутилфеніл)фузидової кислоти (сполука 314), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4ціанофеніл)фузидової кислоти (сполука 315), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3біфеніл)фузидової кислоти (сполука 316), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4(трифторметил)феніл)фузидової кислоти (сполука 317), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4метоксифеніл)фузидової кислоти (сполука 318), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3ціанофеніл)фузидової кислоти (сполука 319), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(2метоксифеніл)фузидової кислоти (сполука 320), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3нітрофеніл)фузидової кислоти (сполука 321), 9 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3бромофеніл)фузидової кислоти (сполука 322), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4(метилтіо)феніл)фузидової кислоти (сполука 323), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(2нафтил)фузидової кислоти (сполука 324), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3,5-біс(трифторметил)феніл)фузидової кислоти (сполука 325), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3,4диметоксифеніл)фузидової кислоти (сполука 326) і Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3,5дибромофеніл)фузидової кислоти (сполука 327). 20. Сполука за будь-яким із п.п. 1–19 для застосування в терапії. 21. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким із п.п. 1–19 разом із фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. 22. Фармацевтична композиція за п. 21, що включає також іншу терапевтично активну сполуку, вибрану з групи, що складається з антибіотиків і кортикостероїдів. 23. Фармацевтична композиція за п. 22, в якій зазначену іншу терапевтично активну сполуку вибирають із групи, що складається з пеніцилінів (феноксиметилпеніциліну, бензилпеніциліну, диклоксациліну, ампіциліну, амоксициліну, півампіциліну, флуклоксациліну, піперациліну і мецелінаму), цефалоспоринів (цефалексину, цефалотину, цефепіму, цефотаксиму, цефтазидиму, цефтриазону і цефуроксиму), монобактамів (азтреонаму) і карбапенемів (меропенему); макролідів (азитроміцину, кларитроміцину, еритроміцину і рокситроміцину); поліміксинів (колістину); тетрациклінів (тетрацикліну, доксицикліну, окситетрацикліну і лімецикліну); аміноглікозидів (стрептоміцину, гентаміцину, тобраміцину і нетилміцину); фторхінолонів (норфлоксацину, офлоксацину, ципрофлоксацину і моксифлоксацину); кліндаміцину, лінкоміцину, тейкопланіну, ванкоміцину, оксазолідонів (лінезоліду), рифаміцину, метронідазолу, фузидової кислоти, гідрокортизону, бетаметазон-17-валерату і триамцинолону ацетоніду. 24. Спосіб лікування, запобігання або ослаблення інфекцій у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки за будь-яким із п.п. 1–19 і що необов’язково додатково включає одночасне або послідовне введення однієї або більше терапевтично активних сполук. 25. Спосіб за п. 24, в якому зазначену іншу терапевтично активну сполуку вибирають із групи, що складається з антибіотиків і кортикостероїдів. 26. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що зазначену іншу терапевтично активну сполуку вибирають з групи, що складається з пеніцилінів 81825 10 (феноксиметилпеніциліну, бензилпеніциліну, диклоксациліну, ампіциліну, амоксициліну, півампіциліну, флуклоксациліну, піперациліну і мецелінаму), цефалоспоринів (цефалексину, цефалотину, цефепіму, цефотаксиму, цефтазидиму, цефтриазону і цефуроксиму), монобактамів (азтреонаму) і карбапенемів (меропенему); макролідів (азитроміцину, кларитроміцину, еритроміцину і рокситроміцину); поліміксинів (колістину); тетрациклінів (тетрацикліну, доксицикліну, окситетрацикліну і лімецикліну); аміноглікозидів (стрептоміцину, гентаміцину, тобраміцину і нетилміцину); фторхінолонів (норфлоксацину, офлоксацину, ципрофлоксацину і моксифлоксацину); кліндаміцину, лінкоміцину, тейкопланіну, ванкоміцину, оксазолідонів (лінезоліду), рифаміцину, метронідазолу, фузидової кислоти, гідрокортизону, бетаметазон-17-валерату і триамцинолону ацетоніду. 27. Спосіб за будь-яким із п.п. 24–26, в якому зазначена інфекція являє собою бактеріальну інфекцію. 28. Застосування сполуки за будь-яким із п.п. 1–19 для виробництва лікарського засобу для лікування, ослаблення або профілактики інфекцій. 29. Застосування за п. 28, в якому зазначений лікарський засіб також включає іншу терапевтично активну сполуку, у тому ж самому або в окремих контейнерах, пристосованих для одночасного або послідовного введення зазначених терапевтично активних сполук. 30. Застосування за п. 29, в якому зазначену іншу лікарську сполуку вибирають з групи, що складається з пеніцилінів (феноксиметилпеніциліну, бензилпеніциліну, диклоксациліну, ампіциліну, амоксициліну, півампіциліну, флуклоксациліну, піперациліну і мецелінаму), цефалоспоринів (цефалексину, цефалотину, цефепіму, цефотаксиму, цефтазидиму, цефтриазону і цефуроксиму), монобактамів (азтреонаму) і карбапенемів (меропенему); макролідів (азитроміцину, кларитроміцину, еритроміцину і рокситроміцину); поліміксинів (колістину); тетрациклінів (тетрацикліну, доксицикліну, окситетрацикліну і лімецикліну); аміноглікозидів (стрептоміцину, гентаміцину, тобраміцину і нетилміцину); фторхінолонів (норфлоксацину, офлоксацину, ципрофлоксацину і моксифлоксацину); кліндаміцину, лінкоміцину, тейкопланіну, ванкоміцину, оксазолідонів (лінезоліду), рифаміцину, метронідазолу, фузидової кислоти, гідрокортизону, бетаметазон-17-валерату і триамцинолону ацетоніду. 31. Застосування за будь-яким із п.п. 28–30, в якому зазначена інфекція являє собою бактеріальну інфекцію. 11 81825 12 32. Застосування сполуки за будь-яким із п.п. 1–19 для регулювання мікробного росту. 33. Застосування сполуки за будь-яким із п.п. 1–19 для запобігання, або профілактики бактеріальних інфекцій при розведенні тварин. 34. Спосіб одержання сполуки формули Іа де X позначає бром, Y і Z, обидва, позначають водень або разом зі зв’язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв’язок між С-17 і С-20 або разом являють собою метилен і утворюють циклопропанове кільце в сполученні з С-17 і С-20; А позначає зв’язок, О, S або S(O); B позначає С1– С2–6алкеніл, C1–6ацил,С3– 6алкіл, 7циклоалкілкарбоніл або бензоїл, де всі зазначені групи необов’язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С1–6алкокси, арилу, гетероциклілу і азидо, або, якщо А позначає зв’язок, то B може також позначати водень; Q1 і Q2 незалежно позначають -С(О)-, -(СНОН)-, -(CHSH)або -(CHW)-, де W позначає галоген, ціано, азидо або трифторметил, що включає: (а) розчинення фузидової кислоти або придатного аналога фузидової кислоти у придатному органічному розчиннику з подальшою обробкою бромом з одержанням 24,25-дибромної проміжної сполуки загальної структури Ib: де X і X¢ позначають бром, R позначає водень, зв’язок між С-24 і С-25 являє собою одинарний зв’язок і Y, Z, А, В, Q1 і Q2 визначені вище; (b) обробку розчину 24,25-дибромної проміжної сполуки у придатному розчиннику в присутності придатної основи з одержанням дегідробромованої сполуки формули Іа у вигляді солі; і (с) контактування солі, утвореної на стадії (b), із кислотою з одержанням сполуки формули Іа у вигляді вільної кислоти. 35. Сполука загальної структури Ib: де X і X¢ позначають бром, R позначає водень, зв’язок між С-24 і С-25 являє собою одинарний зв’язок, Y і Z, обидва, позначають водень або разом зі зв’язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв’язок між С-17 і С-20, або разом являють собою метилен і утворюють циклопропанове кільце в сполученні з С-17 і С-20; А позначає зв’язок, О, S або S(O); B позначає C1–6алкіл, С2–6алкеніл, C1– 6ацил, С3–7циклоалкілкарбоніл або бензоїл, де всі зазначені групи необов’язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С1–6алкокси, арилу, гетероциклілу і азидо, або, якщо А 13 81825 14 позначає зв’язок, то B може також позначати водень; Q1 і Q2 незалежно позначають -С(О)-, (СНОН)-, -(CHSH)- або -(CHW)-, де W позначає галоген, ціано, азидо або трифторметил. Даний винахід стосується нових похідних фузидової кислоти, фармацевтичних композицій, що містять зазначені похідні, а також їхнього застосування в терапії. Фузидова кислота стосується фузиданів, які являють собою невелике сімейство природних антибіотиків. іншими грампозитивними видами мікроорганізмів. Клінічна значущість фузидової кислоти також визначається її ефективним розподілом у різних тканинах, низьким рівнем токсичності та алергічних реакцій, а також відсутністю перехресної резистентності з іншими антибіотиками, що використовуються клінічно. Фузидова кислота широко використовується в місцевій терапії різних шкірних і очних інфекцій, викликаних стафілококами. В основному, її застосовують у поєднанні з традиційними антибіотиками, такими як пеніциліни, еритроміцини або кліндаміцин. Вона також використовується як альтернатива ванкоміцину для контролю Clostridium difficile. У порівнянні зі стафілококами деякі інші грампозитивні коки часто виявляють меншу чутливість до фузидової кислоти. Наприклад, можна зазначити, що різні види стерптококів у цілому до 100 разів менш чутливі до фузидової кислоти, ніж стафілококи [Kuchers et al., supra]. Інші чутливі бактерії включають грампозитивні анаеробні коки, такі як Peptococcus і Peptostreptococcus spp, аеробні або анаеробні грампозитивні бактерії, такі як Corynebacterium diphtherias, Clostridium tetani, Clostridium difficile і Clostridium perfringens. Грамнегативні бактерії характеризуються резистентністю, за винятком Neisseria spp. і Legionella pneumophila. Даний лікарський препарат має особливу ефективність як проти внутрішньоклітинних, так і позаклітинних М.lерrае. Взаємозв'язок структури і активності (SAR) для фузидової кислоти дуже широко досліджувався, і одержано безліч аналогів. Однак лише декілька із зазначених аналогів мають активність, порівнянну з активністю фузидової кислоти. Незважаючи на інтенсивні та широкомасштабні дослідження SAR, можливість модифікацій бічного ланцюга вивчалася не так широко. У порівнянні з іншими антибіотиками застосування фузидової кислоти не приводить до розвитку серйозних клінічних проблем, пов'язаних із резистентністю до лікарських препаратів [Turnidge, Int. J. Antimicro. Agents, 12, S35-S44, 1999]. Однак, як зазначалося вище, ця речовина сама по собі має досить обмежений спектр антибіотичної активності, і, у зв'язку з цим, було б бажано розробити нові аналоги фузидової кислоти, які б мали антибіотичну активність відносно більш широкого спектра патогенних мікроорганізмів і, зокрема, стрептококів. Раніше робилися спроби покращити терапевтичні властивості фузидану за рахунок зміни структури бічного ланцюга. Так, у документі WO 02/070537 описуються похідні фузидової Фузидани об'єднує наявність тетрациклінової кільцевої системи з унікальною конформацією за типом "крісло-човен-крісло", яка відрізняє їх від стероїдів. У зв'язку з цим, незважаючи на деяку структурну схожість зі стероїдами, а саме: наявність тетрациклічної системи, фузидани не виявляють якої-небудь гормональної активності. Крім того, фузидани мають однаковий бічний ланцюг, що містить карбонову кислоту, яка приєднана до кільцевої системи в положенні C-17 за рахунок подвійного зв'язку, і ацетатну групу, приєднану в положенні С-16. Фузидова кислота як продукт ферментації Fusidium coccineum являє собою найбільш сильний антибіотик серед фузиданових сполук і є єдиним фузиданом, який знайшов клінічне застосування при лікуванні інфекційних захворювань. Фузидова кислота (Фуцидін® (Fucidin®)) використовується в клінічній практиці при лікуванні важких стафілококових інфекцій, зокрема, інфекції кісток і суглобів, як у разі гострої, так і важко виліковної форми захворювання [The Use of Antibiotics, 5th Ed., A. Kucers and N. Mck. Bennett (Eds.), Butterworth 1997, pp. 580-587; і наявні в роботі посилання]. Незважаючи на те, що фузидова кислота являє собою частіше за все препарат, що використовується проти стафілококів, вона також використовується як засіб боротьби з деякими 15 кислоти, в яких подвійний зв'язок С17-С20 був перетворений у циклопропановий фрагмент за рахунок введення метиленової групи. У документі WO 01/29061 описуються похідні фузидової кислоти з насиченим подвійним зв'язком С17-С20. Автори даного винаходу несподівано виявили, що похідні фузидової кислоти, в яких положення С-24 заміщено, зберігають активність проти стафілококів та істотно підвищують активність відносно стрептококів. Таким чином, даний винахід стосується сполук загальної формули І: де X позначає галоген, трифторметил, ціано, азидо, алкіл, алкеніл або арил, де зазначені алкіл, алкеніл або арил необов'язково заміщені одним або більше, однаковими або різними, замісниками, вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, арилу, алкокси, нітро, алкілтіо, галогену, азидо, трифторметилу і ціано; Y і Z, обидва, позначають водень або разом зі зв'язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв'язок між С-17 і С-20 або разом являють собою метилен і утворюють циклопропанове кільце в сполученні з С-17 і С-20; А позначає зв'язок, О, S або S(O); В позначає С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С1-6ацил, С37циклоалкілкарбоніл або бензоїл, де всі зазначені групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, алкокси, арилу, гетероарилу і азидо, або, якщо А позначає зв'язок, то В може також позначати водень; Q1 і Q2 незалежно позначають -СН2-, -С(О)-, (СНОН)-, -(CHOR)-, -(CHSH)-, -(NH)-, -(CHNH2)або -(CHW)-, де R позначає С1-6алкіл і W позначає галоген, ціано, азидо або трифторметил; Q3 позначає -СН2-, -С(О)- або -СНОН-; G позначає водень, ОН або О-СО-СН3; два зв'язки в пентациклічному кільці, показані суцільними і пунктирними лініями, вказують на те, що будь-який із цих двох зв'язків може являти собою подвійний зв’язок, і в цьому випадку Y відсутній, a Z позначає водень; зв'язок між С-1 і С-2 може являти собою одинарний або подвійний зв'язок; 81825 16 і фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів, що легко гідролізуються, зазначених сполук. В іншому аспекті даний винахід стосується сполук загальної формули І. що застосовуються в терапії, і, конкретно, фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули І разом із фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. В іншому аспекті даний винахід стосується способу лікування, запобігання або ослаблення інфекції, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполук формули І пацієнту, за необхідності такого введення. У ще одному аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули І для виробництва лікарського засобу для запобігання, лікування, ослаблення або профілактики інфекцій. У ще одному аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули І для регулювання мікробного росту і для запобігання або профілактики бактеріальних інфекцій при розведенні тварин. У ще одному аспекті даний винахід стосується способу одержання сполуки формули Іа де X позначає бром, Y і Z, обидва, позначають водень або разом зі зв'язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв'язок між С-17 і С-20 або разом являють собою метилен і утворюють циклопропанове кільце в сполученні з С-17 і С-20; А позначає зв'язок, О, S або S(O); В позначає С1С2-6алкеніл, С1-6ацил, С36алкіл, 7циклоалкілкарбоніл або бензоїл, де всі зазначені групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С1-6алкокси, арилу, гетероциклілу або азидо,або, якщо A позначає зв'язок, то В може також позначати водень; Q1 і Q2 незалежно позначають -С(О)-, (СНОН)-, -(CHSH)- або -(CHW)-, де W позначає галоген, ціано, азидо і трифторметил, що включає: (а) розчинення фузидової кислоти або придатного аналога фузидової кислоти у відповідному органічному розчиннику з подальшою обробкою бромом з одержанням 17 24,25-дибромної структури Іb: проміжної 81825 сполуки загальної де X і X' позначають бром, R позначає водень, зв'язок між С-24 і С-25 являє собою одинарний зв'язок і Y, Z, А, В, Q1 і Q2 визначені вище; (b) обробку розчину 24,25-дибромної проміжної сполуки у придатному розчиннику в присутності придатної основи з одержанням дегідробромованої сполуки формули Іа у вигляді солі та (c) контактування солі, утвореної на стадії (b), із кислотою з одержанням сполуки формули Іа у вигляді вільної кислоти. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури Іb: де X і X' позначають бром, R позначає водень, зв'язок між С-24 і С-25 являє собою одинарний зв'язок, Y і Z, обидва, позначають водень або разом зі зв'язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв'язок між С-17 і С-20 або разом являють собою метилен і утворюють циклопропанове кільце в сполученні з С-17 і С-20; А позначає зв'язок. О, S або S(O); В позначає С1-6алкіл, С1-6алкеніл, С16ацил, С3-7циклоалкілкарбоніл або бензоїл, де всі 18 зазначені групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С1-6алкокси, арилу, гетероциклілу та азидо, або, якщо А позначає зв'язок, то В може також позначати водень; Q1 і Q2 незалежно позначають -С(О)-, (СНОН)-, -(CHSH)- або -(CHW)-, де W позначає галоген, ціано, азидо або три фтор метил. Визначення У контексті даного опису термін "алкіл" позначає одновалентний радикал, одержаний з алкану при видаленні атома водню від будь-якого атома вуглецю, і охоплює підкласи первинних, вторинних і третинних алкільних груп, включаючи, наприклад, С1-С12алкіл, такий як С1-С8алкіл, такий як С1-С6алкіл, такий як С1-С4алкіл, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, ноніл, додеканіл, циклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Алкан стосується ациклічного або циклічного, розгалуженого або нерозгалуженого насиченого вуглеводню і, у зв'язку з цим, повністю складається з атомів водню і атомів вуглецю. Термін "алкеніл" у контексті даного опису позначає лінійний або розгалужений ациклічний вуглеводень, що містить один або декілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків у стереохімії Е або Z, що є прийнятним. Даний термін включає, наприклад, С2-С12алкеніл, С2-С8алкеніл, С2С6алкеніл, вініл, аліл, 1-бутеніл, 2-бутеніл і 2метил-2-пропеніл. Термін "ацил" у контексті даного опису позначає радикал формули -CO-R, де R позначає алкіл, визначений вище, наприклад, С1-С6ацил, такий як ацил, пропіоніл, бутирил або півалоїл. Термін "алкокси'" у контексті даного опису позначає радикал формули -O-R. де R позначає алкіл, визначений вище, наприклад, С1-С5алкокси, С1-С3алкокси, метокси, н-пропокси, трет-бутокси і т.п. Термін "галоген" позначає представника сьомої основної групи періодичної системи елементів, наприклад, фтор, хлор, бром і йод. Термін "циклоалкілкарбоніл" у контексті даного опису позначає радикал формули -C(O)-R', де R' позначає циклічний радикал, визначений вище. Термін "арил" у контексті даного опису позначає циклічний радикал, необов'язково конденсований біциклічний радикал, в якому всі атоми кільця являють вуглець і в якому кільце є ароматичним, або у разі конденсованої кільцевої системи принаймні одне кільце є ароматичним. Приклади арилу включають феніл, нафтил і тетралінил. Термін "алкілтіо" у контексті даного опису позначає радикал формули -S-R', де R' позначає алкіл, визначений вище. Термін "гетероарил" у контексті даного опису включає радикали, що являють собою гетероциклічні ароматичні кільця, які включають 16 гетероатомів (вибраних з О, S і N) і 1-20 атомів вуглецю, такі як кільця, що включають 1-5 гетероатомів і 1-10 атомів вуглецю, такі як кільця, що включають 1-5 гетероатомів і 1-6 атомів 19 вуглецю, такі як кільця, що включають 1-5 гетероатомів і 1-3 атоми вуглецю, зокрема, 5- або 6-членні кільця з 1-4 гетероатомами, вибраними з О, S і N, або необов'язково конденсовані біциклічні кільця з 1-4 гетероатомами, де принаймні одне кільце є ароматичним, наприклад, фураніл, піридил, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, тетразоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тієніл, піразиніл, ізотіазоліл, бензімідазоліл і бензофураніл. Вираз "складні ефіри, що легко гідролізуються" у контексті даного опису позначає алканоїлоксіалкільні, аралканоїлоксіалкільні, ароїлоксіалкільні, наприклад, ацетоксиметильні, півалоїлоксиметильні, бензоїлоксиметильні складні ефіри та їхні відповідні 1’-оксіетильні похідні, або алкоксикарбоноїлоксіалкільні складні ефіри, наприклад, метоксикарбонілоксиметильні складні ефіри та етоксикарбонілоксиметильні складні ефіри та їхні відповідні 1’-оксіетильні похідні, або лактонільні складні ефіри, наприклад, фталідильні складні ефіри або діалкіламіноалкільні складні ефіри, наприклад, діетиламіноетильні складні ефіри. Вираз "складні ефіри, що легко гідролізуються" включає складні ефіри сполук за даним винаходом, що гідролізуються in vivo. Такі складні ефіри можуть бути одержані з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі, див. патент GB No. 1 490 852, включений в опис як посилання. Переважні варіанти сполук формули І У переважному варіанті даний винахід стосується сполук загальної формули Іа де X позначає галоген, трифторметил, ціано, азидо, С1-7алкіл, С2-9алкеніл або арил, де зазначені С1-6алкіл, С2-9алкеніл або арил необов'язково заміщені одним або більше однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-7алкілу, С2-9алкенілу, арилу, С1-6алкокси, нітро, алкілтіо, галогену, азидо, трифторметилу або ціано; Y i Z, обидва, позначають водень або разом зі зв'язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв'язок між С-17 і С-20 або разом являють собою метилен 81825 20 і утворюють циклопропанове кільце в сполученні з С-17 і С-20; А позначає зв'язок, О, S або S(O); В позначає С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С1-6ацил, С37циклоалкілкарбоніл або бензоїл, де всі зазначені групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С1-6алкокси, арилу, гетероарилу або азидо, або, якщо А позначає зв'язок, то В може також позначати водень; Q1 і Q2 незалежно позначають -С(О)-, (СНОН)-, -(CHSH)- або -(CHW)-, де W позначає галоген, ціано, азидо або трифторметил; та їхніх фармацевтично прийнятних солей або складних ефірів, що легко гідролізуються. У переважному варіанті сполук формули І, Іа або Ib Y і Z, обидва, позначають водень і мають стереохімічну конфігурацію S як при С-17, так і при С-20. В іншому переважному варіанті сполук формули І, Іа або Іb Y i Z разом являють собою метилен і утворюють циклопропанове кільце в сполученні з С-17 і С-20, маючи стереохімічну конфігурацію S як при С-17, так і при С-20. В іншому переважному варіанті сполук формули І, Іа або Іb Y i Z разом зі зв'язком С-17/С20 утворюють подвійний зв'язок між С-17 і С-20. Найбільш переважна конфігурація подвійного зв'язку між С-17 і С-20 така ж, як і у фузидової кислоти. У ще одному переважному варіанті X позначає хлор, бром, йод, фтор, метил, етил, пропіл, феніл, вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, ноненіл, біфеніл або нафтил, де зазначені метил, етил, пропіл, феніл, вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, ноненіл, біфеніл або нафтил необов'язково заміщені одним або більше однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, що складається з фтору, хлору, брому, фенілу, вінілу, ціано, метокси, трифторметилу, нітро, метилтіо, бутилу, метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу і гептилу. У конкретному переважному варіанті X позначає фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, феніл, 4-бромофеніл, 4-хлорфеніл, 3,5дифторфеніл, транс-1-гексен-1-іл, транс-1-бутен3,3-диметил-1-іл, транс-1-нонен-1-іл, транс-5-хлор1-пентен-1-іл, транс-2-феніл-1-вініл, 2-феніл-1етил, 4-н-пропілфеніл, 4-вінілфеніл, 4-третбутилфеніл, 4-ціанофеніл, 3-біфеніл, 4(трифторметил)феніл, 4-метоксифеніл, 3ціанофеніл, 2-метоксифеніл, 3-нітрофеніл, 3бромофеніл, 4-(метилтіо)феніл, 2-нафтил, 3,5-біс(трифторметил)феніл, 3,4-диметоксифеніл або 3,5-дибромофеніл. Q1 і Q2 можуть бути з успіхом вибрані з групи, що складається з -(CO)- і -(СНОН)-. Q1 може також з успіхом являти собою CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHN3. Ще один варіант здійснення даного винаходу стосується сполук формули Іа, де Q1 і Q2, обидва, позначають 21 -(СНОН)-групу або один з Q1 і Q2 позначає (CO)-, або Q1 позначає CHF, СНСl, СНВr, СНІ або CHN3; X позначає хлор, бром, йод, трифторметил, азидо або ціано; Z і Y разом зі зв'язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв'язок між С-17 і С-20; А позначає О, S або S(O); В позначає С1-4алкільну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з азидо, гідрокси, фтору, хлору і брому, або В позначає С14ацильну групу або бензоїльну групу, де обидві зазначені групи необов'язково заміщені одним або більше атомами галогену, такими, як, наприклад, фтор ї хлор. Конкретно, у переважному варіанті А позначає О або S(O). У ще одному переважному варіанті В позначає ацил, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, пропеніл або циклопентил, де всі зазначені групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з ряду, що складається з метилу, етилу, пропілу, бутилу, фтору, вінілу, гідрокси, фенілу, фурфурилу і метокси. У конкретному переважному варіанті В позначає ацетил, ізопропіл, етил, 2,2,2трифторетил, вініл, 1-пентил, 2-метил-1-бутил, 3метил-1 -бутил, циклопентил, 2-гідроксіетил, бензил, фурфурил, феніл, 2-фторетил, 2метоксіетил, 2,2,2-трихлоретил, 2-азидоетил, 2гідроксіетил, пропіл, трет-бутил, 1,3-дифторізопропіл, пропіоніл, хлорацетил або трифторацетил. У конкретному переважному варіанті Q1 або Q2 або обидва, і Q1 і О2, позначають -(СОН)-. Коли Q1 і/або Q2 у формулах І, Іа або Іb позначають -(СОН)-, то стереохімічна конфігурація являє собою переважно 3a і 11a, відповідно. Конкретні приклади сполук за даним винаходом включають наведені нижче сполуки: Натрієва сіль 24-трифторметилфузидової кислоти (сполука 101), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24трифторметилфузидової кислоти (сполука 102), 24-хлорфузидова кислота (сполука 103), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24хлорфузидової кислоти (сполука 104). Натрієва сіль 24-хлорфузидової кислоти (сполука 105), 24-трифторметилфузидова кислота (сполука 106), Ацетоксиметиловий складний ефір 24бромофузидової кислоти (сполука 107), 24-бромофузидова кислота (сполука 108), Натрієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 109), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24бромофузидової кислоти (сполука 110). Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром16-деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (сполука 111), 24-бром-16-деацетокси-16bізопропілфузидова кислота (сполука 112), 81825 22 24-бром-16-деацетокси-16bізопропілсульфінілфузидова кислота (сполука 113), 24-бром16-деацетокси-16bтіоацетилфузидова кислота (сполука 114), 24-бром-17S,20S-дигідрофузидова кислота (сполука 115), 24-бром-16-деацетокси-16b-етоксифузидова кислота (сполука 116), Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром16-деацетокси-16b-етоксифузидової кислоти (сполука 117), Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром16-деацетокси-16b-(2',2',2'трифторетокси)фузидової кислоти (сполука 118), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2',2',2'трифторетокси)фузидова кислота (сполука 119). Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром17S,20S-фузидової кислоти (сполука 120), Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром17S,20S-метиленфузидової кислоти (сполука 121), 24-бром-17S,20S-метиленфузидова кислота (сполука 122), 3-дезокси-3b,24-дибромофузидова кислота (сполука 123), 3a-азидо-24-бром-3-дезоксифузидова кислота (сполука 124), 24-йодфузидова кислота (сполука 125), Ацетоксиметиловий складний ефір 24йодфузидової кислоти (сполука 126), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24йодфузидової кислоти (сполука 127), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24фенілфузидової кислоти (сполука 136), 24-фенілфузидова кислота (сполука 137), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4бромофеніл)фузидової кислоти (сполука 138), 24-(4-бромофеніл)фузидова кислота (сполука 139), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4хлорфеніл)фузидової кислоти (сполука 140), 24-(4-хлорфеніл)фузидова кислота (сполука 141), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3,5дифторфеніл)фузидової кислоти (сполука 142), 24-(3,5-дифторфеніл)фузидова кислота (сполука 143), Ацетоксиметиловий складний ефір 3-дезокси3b,24-дибромофузидової кислоти (сполука 144), 24-бром-16-деацетокси-16b-етилтіофузидова кислота (сполука 146), 24-бром-16-деацетокси-16bетилсульфінілфузидова кислота (сполука 147), 24-бром-16-деацетокси-16b-алілтіофузидова кислота (сполука 148), 24-бром-16-деацетокси-16b-(1пентилтіо)фузидова кислота (сполука 149), 24-бром-16-деацетокси-16b-( 1 пентилсульфініл)фузидова кислота (сполука 150), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2-метил-1бутилтіо)фузидова кислота (сполука 151), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2-метил-1бутилсульфініл)фузидова кислота (сполука 152), 23 24-бром-16-деацетокси-16b-(3-метил-1бутилтіо)фузидова кислота (сполука 153), 24-бром-16-деацетокси-16b-(3-метил-1бутилсульфініл)фузидова кислота (сполука 154), 24-бром-16-деацетокси-16bциклопентилтіофузидова кислота (сполука 155), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2,2,2тритфоретилтіо)фузидова кислота (сполука 156), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2гідроксіетилтіо)фузидова кислота (сполука 157), 24-бром-16-деацетокси-16bбензилтіофузидова кислота (сполука 158), 24-бром-16-деацетокси-16bбензилсульфінілфузидова кислота (сполука 159), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2фурилметилтіо)фузидова кислота (сполука 160). 24-бром-16-деацетокси-16b-фенілтіофузидова кислота (сполука 161), 24-бром-16-деацетокси-16bбензоїлтіофузидова кислота (сполука 162), 24-бром-16-деацетокси-16bізопропоксифузидова кислота (сполука 163), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2фторетокси)фузидова кислота (сполука 164), 24-бром-16-деацетокси-16b-(2метоксиетокси)фузидова кислота (сполука 165), 24-(транс-1-гексен-1-іл)фузидова кислота (сполука 166), 24-(транс-1-бутен-3,3-диметил-1-іл)фузидова кислота (сполука 167), 24-(транс-1-нонен-1-іл)фузидова кислота (сполука 168), 24-(транс-5-хлор-1-пентен-1-іл)фузидова кислота (сполука 169), 24-(транс-2-феніл-1-вініл)фузидова кислота (сполука 170). 24-(2-феніл-1-етил)фузидова кислота (сполука 171), 24-(4-н-пропілфеніл)фузидова кислота (сполука 172), 24-(4-вінілфеніл)фузидова кислота (сполука 173), 24-(4-трет-бутилфеніл)фузидова кислота (сполука 174), 24-(4-ціанофеніл)фузидова кислота (сполука 175), 24-(3-біфеніл)фузидова кислота (сполука 176), 24-(4-(трифторметил)феніл)фузидова кислота (сполука 177), 24-(4-метоксифеніл)фузидова кислота (сполука 178), 24-(3-ціанофеніл)фузидова кислота (сполука 179), 24-(2-метоксифеніл)фузидова кислота (сполука 180), 24-(3-нітрофеніл)фузидова кислота (сполука 181), 24-(3-бромофеніл)фузидова кислота (сполука 182), 24-(4-(метилтіо)феніл)фузидова кислота (сполука 183), 24-(2-нафтил)фузидова кислота (сполука 184), 24-(3,5-біс-(трифторметил)феніл)фузидова кислота (сполука 185), 81825 24 24-(3,4-диметоксифеніл)фузидова кислота (сполука 186), 24-(3,5-дибромофеніл)фузидова кислота (сполука 187), Холінова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 188), L-аргінінова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 189), 2-(диметиламіно)етанольна сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 190), 4-(2-гідроксіетил)морфолінова сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 191), L-лізинова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 192), N-(2-гідроксіетил)піролідинова сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 193), Етаноламінова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 194), Калієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 195), Тетрабутиламонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 196), Бензилтриметиламонієва сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 197), Цетилтриметиламонієва сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 198), Тетраметиламонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 199), Тетрапропіламонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 300), Трис(гідроксиметил)амінометанова сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 301), N-метил-D-глюкамінова сіль 24бромофузидової кислоти (сполука 302), Сіль срібла 24-бромофузидової кислоти (сполука 303), Бензетонієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 304), Триетаноламінова сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 305), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24(транс-1-гексен-1-іл)фузидової кислоти (сполука 306), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24(транс-1-бутен-3,3-диметил-1-іл)фузидової кислоти (сполука 307), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24(транс-1-нонен-1-іл)фузидової кислоти (сполука 308), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24(транс-5-хлор-1-пентен-1-іл)фузидової кислоти (сполука 309), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24(транс-2-феніл-1-вініл)фузидової кислоти (сполука 310), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(2феніл-1-етил)фузидової кислоти (сполука 311), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4-нпропілфеніл)фузидової кислоти (сполука 312), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4вінілфеніл)фузидової кислоти (сполука 313), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4трет-бутилфеніл)фузидової кислоти (сполука 314), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4ціанофеніл)фузидової кислоти (сполука 315), 25 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3біфеніл)фузидової кислоти (сполука 316), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4(трифторметил)феніл)фузидової кислоти (сполука 317), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4метоксифеніл)фузидової кислоти (сполука 318), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3ціанофеніл)фузидової кислоти (сполука 319), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(2метоксифеніл)фузидової кислоти (сполука 320), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3нітрофеніл)фузидової кислоти (сполука 321), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3бромофеніл)фузидової кислоти (сполука 322), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(4(метилтіо)феніл)фузидової кислоти (сполука 323), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(2нафтил)фузидової кислоти (сполука 324), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3,5біс-(трифторметил)феніл)фузидової кислоти (сполука 325), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3,4диметоксифеніл)фузидової кислоти (сполука 326), Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24-(3,5дибромофеніл)фузидової кислоти (сполука 327). Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися як такі або у формі солей або складних ефірів, що легко гідролізуються, (визначених вище). Зокрема, солі сполук за даним винаходом являють собою фармацевтично прийнятні солі, такі як солі лужних металів і солі лужноземельних металів, наприклад, солі натрію, калію, магнію або кальцію, а також солі срібла і солі, одержані з використанням основ, такі як амонієві солі або солі придатних нетоксичних амінів, таких як нижчі алкіламіни, наприклад, триетиламін, гідрокси-нижчих алкіламінів, наприклад, 2-гідроксіетиламін, біс-(2гідроксіетил)амін, циклоалкіламінів, наприклад, дициклогексиламін, або бензиламінів, наприклад, N,N’-дибензилетилендіамін і дибензиламін. Солі срібла за даним винаходом можуть бути особливо корисні для використання при місцевому лікуванні. У переважному варіанті фармацевтично прийнятні солі сполуки загальної формули І або Іа вибирають із групи, що складається з натрієвих солей, холінових солей, L-аргінінових солей, 2(диметиламіно)етанольних солей, 4-(2гідроксіетил)морфолінових солей, L-лізинових солей, N-(2-гідроксіетил)піролідинових солей, етаноламінових солей, калієвих солей, тетрабутиламонієвих солей, бензилтриметиламонієвих солей, цетилтриметиламонієвих солей, тетраметиламонієвих солей, тетрапропіламонієвих солей, трис(гідроксиметил)амінометанових солей, Nметил-D-глюкамінових солей, солей срібла, бензетонісвих солей і триетаноламінових солей. У переважному варіанті одержання сполуки формули Іа розчинник, що використовується на стадії (а) для розчинення фузидової кислоти, являє собою оцтову кислоту або С1-3алкіловий 81825 26 складний ефір С1-4карбонової кислоти і є, зокрема, етилацетатом. У переважному варіанті одержання сполуки формули Іа розчинник, що використовується на стадії (b) для розчинення 24,25-дибромної проміжної сполуки, являє собою спирт, такий як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол або бутанол, або воду, або суміш зазначених розчинників. У переважному варіанті одержання сполуки формули Іа основа, що використовується на стадії (b) для дегідробромування 24,25-дибромної проміжної сполуки, являє собою сіль лужного металу або лужноземельного металу і слабкої кислоти, такої як карбонова, фосфорна або борна кислота, наприклад, карбонат калію або натрію, або основи, такої як аміак або C1-8 заміщений аміак, наприклад, етиламін, діетиламін, триетиламін або піперидин, або гідроксид лужного або лужноземельного металу, такий як розведений гідроксид натрію, гідроксид кальцію або розведений гідроксид калію. Сполуки за даним винаходом можуть включати хіральний(і) атом(и) вуглецю і подвійний(і) вуглець-вуглецевий(і) зв'язок(и), які визначають можливість появи стереоізомерних форм. Даний винахід стосується всіх таких ізомерів, як у чистому вигляді, так і у вигляді їхніх сумішей. Чисті стереоізомерні форми сполуки за даним винаходом можуть бути одержані з використанням відомих у даній галузі методів. Діастереомери можуть бути розділені з використанням методів фізичного розділення, таких як селективна кристалізація і хроматографія, наприклад, рідинна хроматографія з використанням хіральних стаціонарних фаз. Зазначені чисті стереоізомерні форми можуть бути також одержані з відповідних чистих стереоізомерних форм відповідних початкових матеріалів, при умові, що реакція здійснюється стереоселективно або стереоспецифічно. Переважно, якщо є бажаним конкретний стереоізомер зазначеної сполуки, щоб синтез здійснювався з використанням стереоселективних або стереоспецифічних методів одержання. Сполуки за даним винаходом корисні для лікування, попередження або ослаблення інфекцій у пацієнтів, включаючи ссавців і, зокрема, людину. Більш конкретно, тварини, відносно яких може бути проведено лікування з використанням сполуки за даним винаходом, включають свійських тварин, таких як коні, корови, свині, вівці, свійська птиця, риби, кішки, собаки і тварини зоопарку. Сполуки за даним винаходом можуть бути, зокрема, корисні при лікуванні бактеріальних інфекцій, таких як шкірні інфекції або вторинні шкірні інфекції, або очні інфекції. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися при лікуванні простих абсцесів, імпетиго, фурункулів або целюліту. Сполуки за даним винаходом, зокрема, можуть використовуватися при лікуванні, наприклад, при місцевому лікуванні контагіозних поверхневих інфекцій шкіри, таких як небульозне імпетиго (або контагіозне імпетиго) або бульозне імпетиго. У 27 зв'язку з цим даний винахід стосується способу лікування, попередження або ослаблення бактеріальних інфекцій, де даний спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули І, необов'язково разом з іншою терапевтично активною сполукою. Приклади таких інших терапевтично активних сполук включають антибіотики, такі як b-лактами, такі як пеніциліни (феноксиметилпеніцилін, бензилпеніцилін, диклоксацилін, ампіцилін, амоксицилін, півампіцилін, флуклоксацилін, піперацилін і мецелінам). цефалоспорини (цефалексин, цефалотин, цефепім, цефотаксим, цефтазидим, цефтриазон і цефуроксим), монобактами (азтреонам) і карбапенеми (меропенем); макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин і рокситроміцин); поліміксини (колістин); тетрацикліни (тетрациклін, доксициклін, окситетрациклін і лімециклін); аміноглікозиди (стрептоміцин, гентаміцин, тобраміцин і нетилміцин); фторхінолони (норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин і моксифлоксацин); кліндаміцин, лінкоміцин, тейкопланін, ванкоміцин, оксазолідони (лінезолід), рифаміцин, метронідазол і фузидова кислота. Інші сполуки, які можуть бути успішно об'єднані зі сполукою за даним винаходом, особливо для цілей місцевого застосування, включають, наприклад, кортикостероїди, такі як гідрокортизон, бетаметазон-17-валерат і триамцинолону ацетонід. Сполуки можуть вводитися як одночасно, так і в послідовному режимі. Сполуки за даним винаходом можуть також використовуватися для попередження або профілактики бактеріальних інфекцій у тварин і, у зв'язку з цим, можуть використовуватися при розведенні свійських тварин, таких як ссавці, наприклад, коні, корови, свині, вівці, свійська птиця, риба, кішки, собаки, тварини зоопарку. З метою терапевтичного застосування сполуки за даним винаходом беруть у вигляді фармацевтичної композиції. У зв'язку з цим, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуки формули І або Іа, необов’язково в поєднанні з іншими фармацевтично активними сполуками, а також разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм. Ексципієнт повинен бути "прийнятним" у тому значенні, що він повинен поєднуватися з іншими інгредієнтами композиції і не повинен шкідливо впливати на реципієнта. Звичайно активний інгредієнт включає від 0,05 до 99,9 мас.% від маси всієї композиції. У вигляді стандартної дозованої форми сполука може вводитися один або декілька разів на день із відповідними інтервалами і завжди у залежності від стану пацієнта, згідно з приписом лікуючого лікаря. Звичайно стандартна дозована одиниця композиції містить від 50мг до 5000мг, переважно від 200мг до 1000мг сполуки формули І або Іа. У контексті застосування при місцевому лікуванні більше підходить вираз "використовувана одиниця", що позначає однократну дозу, яку можна вводити пацієнту, з 81825 28 якою легко маніпулювати, і яка після упакування зберігається у вигляді фізично і хімічно стабільної стандартної дози, що включає активний матеріал як такий або суміш його з твердими або рідкими фармацевтичними розріджувачами або носіями. Термін "використовувана одиниця" у контексті місцевого застосування позначає одиничну, тобто однократну дозу, яку можна вводити у місцевому режимі пацієнту шляхом нанесення на квадратний сантиметр ураженої поверхні від 0,1мг до 10мг і переважно від 0,2мг до 1мг активного інгредієнта, що розглядається. Передбачається також, що в деяких режимах лікування краще проводити введення з більш тривалими інтервалами, наприклад, через день, кожний тиждень або із ще довшими інтервалами. Якщо режим лікування включає введення іншої терапевтично активної сполуки, рекомендується звіритися з рекомендаціями, наведеними в керівництві Гудмана і Гілмана [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995], в якому наведені використовувані дози даних сполук. Композиції, що розглядаються включають, зокрема, такі композиції, які мають форму, прийнятну для перорального введення (включаючи тривале або затримане вивільнення), ректального введення, парентерального введення (включаючи підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове і внутрішньовенне введення), черезшкірного. офтальмологічного, місцевого, назального або трансбукального введення. У зручному варіанті композиції можуть бути представлені в дозованій формі та можуть бути виготовлені з використанням будь-яких відомих у фармації способів, таких, наприклад, які описані в керівництві Ремінгтона [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000]. Усі такі способи включають стадію приведення в контакт активного інгредієнта з носієм, який являє собою один або декілька допоміжних інгредієнтів. У цілому, композиції одержують шляхом здійснення однорідного і ретельного контакту активного інгредієнта з рідким носієм або тонкоподрібненим твердим носієм або з ними обома і потім, за необхідності, шляхом придання продукту форми бажаної композиції. Композиції за даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть мати вигляд дискретних одиниць, таких як капсули, пакетики, таблетки або пастилки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта, можуть також мати вигляд порошку або гранул, вигляд розчину або суспензії у водній рідині або в неводній рідині, такій як етанол або гліцерин; або можуть мати вигляд емульсії типу "олія-у-воді" або емульсії типу "вода-в-олії". Такі олії можуть являти собою харчові олії, такі як, наприклад, бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія. Придатні диспергуючі засоби або засоби, що сприяють суспендуванню, у разі застосування їх у водних суспензіях, включають синтетичні або натуральні камеді, такі як трагакант, альгінат, 29 аравійська камедь, декстран, патрійкарбоксиметилцелюлоза, желатин, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбомери і полівінілпіролідон. Активні інгредієнти можуть бути також введені у вигляді болюса, електуарія або пасти. Таблетки можуть бути виготовлені шляхом пресування або формування активного інгредієнта необов'язково при наявності одного або декількох допоміжних інгредієнтів. Таблетки можуть бути одержані шляхом пресування у відповідному апараті, де активний(і) інгредієнт(и) знаходиться(яться) у вільно плинній формі, такій як порошок або гранули, необов'язково при змішуванні зі зв’язувальною речовиною, такою як, наприклад, лактоза, глюкоза, крохмаль, желатин, аравійська камедь, трагакант, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, віск або т.п.; зі замаслювачем, таким як, наприклад, олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію або т.п.; із засобом, що сприяє розкладу, таким як. наприклад, крохмаль, метилцелюлоза, агар, бентоніт, натрій-кроскармелоза, натрійкрохмальгліколят, кросповідон або т.п.; або засобом, що сприяє диспергуванню, таким як полісорбат 80. Формовані таблетки можуть бути одержані при формуванні у відповідній машині суміші порошкового активного інгредієнта і придатного носія, зволоженого інертним рідким розріджувачем. Композиції для ректального введення можуть мати вигляд супозиторія, в якому сполука за даним винаходом змішана з низькоплавкими водорозчинними або водонерозчинними твердими речовинами, такими як какао-олія, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколь або складний ефір жирних кислот і поліетиленгліколів, при цьому еліксири можуть бути одержані при використанні міристилпальмітату. Композиції, придатні для парентерального введення, у зручному варіанті включають стерильний масляний або водний препарат активних інгредієнтів, який переважно є ізотонічним для крові реципієнта, на основі, наприклад, ізотонічного сольового розчину, ізотонічного розчину глюкози або буферного розчину. Композиція може бути відповідним чином простерилізована, наприклад, фільтруванням через бактеріальний фільтр, при додаванні стерилізуючого агента до композиції, шляхом опромінення або нагрівання композиції. Ліпосомальні композиції, описані, наприклад, в Енциклопедії фармацевтичної технології [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994], також є прийнятними для парентерального введення. Альтернативно, сполука формули І може бути представлена у вигляді стерильного твердого препарату, наприклад, ліофільно висушеного порошку, який легко розчиняється у стерильному розчиннику безпосередньо перед вживанням. 81825 30 Черезшкірні композиції можуть мати вигляд пластиру або іншого виду невеликих ділянок відповідного матеріалу, що накладаються. Композиції, придатні для офтальмологічного введення, представлені у вигляді стерильного водного препарату активних інгредієнтів, які можуть мати форму мікрокристалічного продукту, наприклад, форму водної мікрокристалічної суспензії. Ліпосомальні композиції або біодеградовані полімерні системи, описані, наприклад, в Енциклопедії фармацевтичної технології [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989], також можуть використовуватися з даними активними інгредієнтами при офтальмологічному введенні. Композиції, придатні для місцевого або офтальмологічного введення, включають рідкі або напіврідкі препарати, такі як лініменти, лосьйони, гелі, аплікації, емульсії типу '"олія-у-воді" або "вода-в-олії", такі як креми, мазі або пасти; або розчини або суспензії, такі як краплі. Композиції, придатні для назального або трансбукального введення, включають порошкові, саморозпилювальні і розпилювані композиції, такі як аерозолі та атомайзери. Такого роду композиції досить детально описані в літературі [Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), p. 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), p. 618-619 і 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, Swarbrick and J.C. Boylan (Eds.), p. 191-221, Marcel Dekker, New York]. Крім зазначених вище інгредієнтів, композиції сполуки за даним винаходом формули І або Іа можуть включати один або декілька додаткових інгредієнтів, таких як розріджувачі, буфери, смакові речовини, барвники, поверхнево-активні речовини, загусники, консерванти, наприклад, метилгідроксибензоат (включаючи антиоксиданти), емульгатори і т.п. Парентеральні композиції корисні, зокрема, для лікування станів, при яких є бажаною швидка відповідь організму на лікування. У разі лікування в безперервному режимі пацієнтів, страждаючих інфекційними захворюваннями, таблетки, що використовуються, або капсули можуть мати вигляд фармацевтичного препарату, який має пролонгований ефект, що досягається при пероральному введенні лікарського засобу, зокрема, це можуть бути таблетки з тривалим вивільненням. У тому випадку, коли активний інгредієнт вводиться у формі солей фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот або основ, переважні солі являють собою, наприклад, легко розчинні у воді або слаборозчинні у воді солі, підібрані для цілей досягнення певного, відповідного стану ступеня абсорбції. Як зазначалося вище, композиція може містити інші терапевтично активні компоненти, які можуть бути відповідним чином введені в поєднанні зі сполуками за даним винаходом при лікуванні інфекційних захворювань, такі як інші придатні антибіотики, зокрема, такі антибіотики, які 31 можуть підвищувати активність і/або перешкоджати розвитку резистентності. Можуть також з успіхом використовуватися кортикостероїди, що включаються в композиції за даним винаходом. Зокрема, зазначений інший активний компонент може включати b-лактами, такі як пеніциліни (феноксиметилпеніцилін, бензилпеніцилін, диклоксацилін, ампіцилін, амоксицилін, півампіцилін, флуклоксацилін, піперацилін і мецелінам), цефалоспорини (цефалексин, цефалотин, цефепім, цефатоксим, цефтазидим, цефтриазон і цефуроксим), монобактами (азтреонам) і карбапенеми (меропенем); макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, еритроміцин і рокситроміцин); поліміксини (колістин); тетрацикліни (тетрациклін, доксициклін. окситетрациклін і лімециклін); аміноглікозиди (стрептоміцин, гентаміцин. тобраміцин і нетилміцин); фторхінолони (норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин і моксифлоксацин); кліндаміцин, лінкоміцин, тейкопланін, ванкоміцин, оксазолідони (лінезолід), рифаміцин, метронідазол і фузидова кислота. Інші сполуки, які можуть бути успішно об'єднані зі сполуками за даним винаходом, особливо для цілей місцевого застосування, включають, наприклад, кортикостероїди, такі як гідрокортизон, бетаметазон-17-валерат і триамцинолону ацетонід. Інша терапевтично активна сполука може знаходитися у тому ж або в окремому контейнері в складі препарату, адаптованого для проведення одночасного або послідовного введення зазначених терапевтично активних сполук. Лікування інфекційних захворювань часто включає визначення перед початком лікування, чи є дане захворювання стійким, або що важко піддається даному лікуванню. Як приклад можна зазначити, що від пацієнта можуть бути взяті зразки, які містять інфекційний мікроорганізм, наприклад, зразки крові або сечі, після чого даний зразок культивують і піддають впливу сполуки, що застосовується для лікування, з метою визначення, чи відповідає даний інфікуючий організм на передбачуване лікування. Відповідно, даний винахід також стосується способу ідентифікації сполук, ефективних проти мікроорганізму, де даний спосіб включає введення сполуки формули І або Іа, необов'язково в поєднанні з іншими фармацевтично активними агентами, у мікроорганізм і визначення, чи має дана сполука або суміш сполук токсичний або статичний ефект на даний мікроорганізм. Композиції за даним винаходом не обмежуються фармацевтичними препаратами, але можуть використовуватися у галузі не терапевтичного застосування для регулювання мікробного росту. Наприклад, композиції або сполуки за даним винаходом можуть бути корисні як добавки, які інгібують мікробний ріст, що застосовуються, наприклад, у ферментаційних процесах. Як приклад можна зазначити, що властива даним антимікробним агентам селективність корисна для посилення росту певних мікроорганізмів за рахунок інших 81825 32 мікроорганізмів у культурі, що включає багато видів мікроорганізмів. Біологічна активність Дослідження in vitro продемонстрували високу ефективність сполук за даним винаходом відносно штамів як стафілококів, так і стрептококів, які входять до числа найбільш частих патогенних бактерій, що викликають різні шкірні та очні інфекції. Біологічні тести показали таку ж або в деяких випадках дещо підвищену антибактеріальну активність проти стафілококів сполук за даним винаходом у порівнянні з фузидовою кислотою і, що більш важливо, істотно більш високу антибактеріальну активність проти стрептококів, як це видно з таблиці 1, в якій наведені значення МІК вибраних сполук формули Іа відносно і стафілококів, і стрептококів. Сполуки Аналоги фузидової кислоти за даним винаходом і еталонні сполуки 201 (фузидова кислота (у вигляді натрієвої солі)), 207, 205, 203 і 206 (див. примітки до таблиці А) зберігають у порошковій формі при температурі +4°С. Для застосування в даних тестах їх розчиняють у 95% ЕtOН (3,84мг/мл) і зберігають максимум протягом одного місяця при температурі -20°С перед відбором. Бактеріальні штами, що використовуються для біологічної оцінки Бактеріальний штам Staphylococcus aureus FDA486 Staphylococcus aureus CJ12 Staphylococcus aureus 8325-4 Streptococcus pyogenes DA7121 Streptococcus pyogenes DA7864 Середовища LB середовища (на 1000мл ддН2О: 10г бактотриптону, 5г дріжджового екстракту, 10г NaCl). THB бульйон Тода-Хьюїта (Todd-Hewitt) (SIGMA), номер продукту: T1438 (на 1000мл ддН2О: 50г інфузії з серця бика, 20г казеїнового пептону, 2г декстрози, 2г NaHCO3, 2,5г NaCl, 0,4г Na2HPO4). Чашки готують з використанням агару в концентрації 1,5%. Чашки Петрі з кров'яним агаром містять додатково 5 об.% дефібринізованої крові коня, що одержують від компанії SLU (Swedish Agricultural University, Uppsala). Визначення МІК (мінімальної інгібуючої концентрації) Тест для визначення МІК сполук проводять у 96-ямкових мікротитраційних планшетах (Thermo Labsystems). Бактерії у кількості 4x105 інокулюють у 0,4мл ростових середовищ (S. aureus - LB бульйон, S. pyogenes - TH бульйон), що містять серійні розведення сполук, що досліджуються, починаючи від 128мкг/мл (коефіцієнт розведення 2, наприклад, 128мкг/мл, 64мкг/мл, ..., 0,016мкг/мл). Критерієм чутливості с відсутність видимого росту через 24 години в умовах аеробної інкубації при температурі 37°С. Кожну сполуку тестують принаймні два рази і у всіх випадках у випробування включають фузидову кислоту як експериментальний контроль. Лабораторни Лабораторни Лабораторни Клінічний ізо Клінічний ізо 33 81825 34 aq. (водн.) = водний Вu - н-бутил Таблиця А t Bu, tBu = трет-бутил Антибактеріальна активність, визначена для вибраних сполук = сполука винаходом. МІК/мкг мл-1 Comp. за даним DBU = 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен DMF (ДМФ) = диметилформамід Staph. Staph. Staph. (еквів.) = еквівалент eq. Aureus Strep, pyogenes Strep. pyogenes Сполука №. Aureus Aureus CJ12 8325-4 DA7121 DA7864 Et = етил FDA486 Ether = діетиловий ефір 108 0,05 0,03 н.д. 0,8 0,8 EtOAc = етилацетат Еталонна сполука EtOH = етанол 201 (фузидова кислота) 0,11 0,03 0,03 3,5 3,5 Ех. (прик.) = приклад 113 0,22 0,11 н.д. 0,4 0,4 FA = фузидова кислота або аналог за Еталонна сполука кільцевими подструктурами А, В, С, D 1,6 207 0,22 0,05 н.д. 1,6 FCC = колонкова флеш-хроматографія 115 0,88 0,06 0,11 1,8 1,8 Fu = кільцеві підструктури А, В, С, D у Еталонна сполука фузидової кислоті 205 0,44 0,06 0,11 14 28 НМРА = триамід гексаметилфосфорної 116 0,44 0,06 0,11 7 7 кислоти Еталонна сполука HPLC (ВЕРХ) = високоефективна14рідинна 203 0.22 0.06 0,22 7 хроматографія 122 0,88 0,22 0,88 7 7 іРr = ізопропіл Еталонна сполука Me = метил 206 0,22 0,06 0,11 >32 28 МеОН = метанол m.р. (Т.пл.) = точка плавлення Примітки до таблиці А: MRSA = метицилін-резистентний Концентрація клітин у момент часу t = 0 відповідає ~106/мл. Бактерії ростуть у бульйоні в аеробних Staphylococcus aureus умовах при 37°С. Pet.ether = петролейний ефір н. д. = не досліджувалися Ph = феніл Phenac = фенацил Еталонними сполуками в таблиці А є відомі Piv = півалоїл похідні фузидової кислоти. Кожна еталонна Prep. (преп.) = препарат сполука стосується сполуки за даним винаходом, THF (ТГФ) = тетрагідрофуран зазначеної вище в тій же самій колонці. Еталонні TLC (ТШХ) = тонкошарова хроматографія сполуки не заміщені С-24 і мають подвійний rt (к.т.)= кімнатна температура зв'язок між С-24 і С-25. Усі інші структурні sat. (насич.) NaCl = насичений водний розчин характеристики еталонних сполук ідентичні хлориду натрію відповідним сполукам за даним винаходом, TMS (ТМС) = триметилсиліл зазначеним вище в тій же колонці: v - об’єм 201 - Фузидова кислота Одержання сполук за даним винаходом 207 16-дезокси-16bСполуки формули І можуть бути синтезовані з ізопропілсульфінілфузидова кислота [von Daehne, відомих вихідних матеріалів з використанням W. et al., Adv. Appl. Microbiol., 1979. vol. 25, p. 95різних схем синтезу, у залежності від потреб, що 146] визначаються кожною конкретною сполукою І, 205 - 17S,20S-дигідрофузидова кислота таких як доступність вихідних матеріалів, [Duvold, Т. et al., J. Med. Chem., 2001, Vol 44, p. необхідність тимчасового захисту чутливих 3125-3131] замісників, рівень чистоти і виходу на стадіях 203 - 16-дезацетокси-16b-етоксифузидова синтезу і вибір переважного порядку дотримання кислота [von Daehne, W. et al., Adv. Appl. Microbiol., даних стадій реакції. 1979. vol. 25, p. 95-146] Нижче наведені ілюстративні, але не 206 - 17S,20S-метиленфузидова кислота обмежуючі способи і приклади синтезу різних [Duvold, Т., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, сполук формули І або Іа. Різні способи синтезу Vol. 12, p. 3569-3572] можуть бути об'єднані один з одним, як це визнає Наведені вище дані чітко показують, що потрібним фахівець у даній галузі, для одержання заміщення фузидової кислоти в положенні 24 потрібних сполук формули І або Іа з бажаним приводить до значного підвищення активності заміщенням у кільці А, С і D, у 24 положенні сполуки проти стрептококів (у 2-15 разів), тоді як бічного ланцюга, і з урахуванням того, що активність проти стафілококів зберігається по суті стосується їх форми: вільних кислот, солей або на тому ж рівні. складних ефірів, що легко гідролізуються. Скорочення Основний спосіб синтезу 24-бромосполук Нижче дані визначення стандартних загальної формули І з кільцевими субструктурами скорочень, що використовуються в даній заявці: А, В, С, D у FA (фузидова кислота/аналог АсОН = оцтова кислота фузидової кислоти) із вихідних матеріалів 201-206 Ас2О = оцтовий ангідрид (із тими ж кільцевими подструктурами А, В, С, D) Ас = ацетил показаний на схемі 1: 35 Сполука 201 = фузидова кислота Приклади кільцевих підструктур А, В, С, D фузидової кислоти та аналогів фузидової кислоти, FA: Умови: (a) ClCH2O(CO)R', Et3N, ДМФ (R’ = Me або С(СН3)3), к.т.; (b) Br2, CCl4, 0°С; (с) DBU, ССl4 або CH3CN, к.т.; (d) DBU/водн. МеОН або K2СО3/МеОН, к.т. Фузидова кислота або аналог фузидової кислоти можуть бути етерифіковані, наприклад, хлорметилацетатом або хлорметилпівалатом, з використанням відповідного розчинника, такого як диметилформамід, у присутності придатної основи, такої як триетиламін. Складний ефір може бути потім підданий бромуванню з використанням брому в придатному розчиннику, такому як тетрахлорид вуглецю або ацетонітрил. Одержаний дибромід (який звичайно являє собою суміш 24діастереоізомерів) може бути підданий дегідробромуванню шляхом обробки відповідною основою, такою як DBU, у відповідному розчиннику, такому як тетрахлорид вуглеводу або ацетонітрил, з утвоенням переважно 24бромофузидової кислоти або складноефірного аналога фузидової кислоти. При бажанні, складний ефір може використовуватися як проліки відповідної вільної кислоти І, наприклад, у разі наявності складноефірної групи, що легко гідролізується. Альтернативно, складний ефір може бути гідролізований з використанням придатної основи, такої як DBU або К2СО3, у придатному розчиннику, такому як вода, що містить метанол або етанол, з одержанням бажаних сполук загальної структури І (де X = бром) у вигляді вільних кислот або солей. В іншому варіанті здійснення даного винаходу дибромід піддають на одній стадії дегідробромуванню і гідролізу з одержанням бажаної сполуки І у вигляді вільної кислоти або у 81825 36 вигляді солей, наприклад, при використанні описаних вище способів. В іншому переважному варіанті фузидову кислоту або аналог фузидової кислоти піддають безпосередньому бромуванню відповідно до способів, описаних вище, з одержанням відповідної дибромокислоти (яка звичайно являє суміш 24-діастереоізомерів). Далі дибромокислоту піддають дегідробромуванню, наприклад, відповідно до способів, описаних вище, з одержанням бажаних сполук загальної структури І (де X = бром) у вигляді вільних кислот і необов'язково у вигляді солей. Поширений у теперішній час спосіб одержання сполук формули Іа, де Q1, Q2, А і В зазначені вище, Y i Z разом зі зв'язком С-17/С-20 утворюють подвійний зв'язок між С-17 і С-20, або разом являють метилен, або обидва позначають водень, і X позначає бром, проілюстрований на схемі 1а відповідною реакцією (де FA позначає кільцеві підструктури А, В. С, Dфузидової кислоти або аналога фузидової кислоти, як показано на схемі 1): Фузидову кислоту або аналог фузидової кислоти розчиняють у придатному розчиннику, такому як оцтова кислота або С1-4алкіловий складний ефір С1-4карбонової кислоти, наприклад, етилацетат, ізопропілацетат, трет-бутилацетат, і обробляють бромом, переважно розчиненим у тому ж розчиннику, при температурі -10°С-20°С, переважно при температурі 0°С-10°С, такій як 5°С, з одержанням 24.25-дибромованої проміжної сполуки. 24,25-дибромована проміжна сполука може бути виділена, необов'язково, після додавання водної основи і/або відновника, такого як Na2SO3, і проводять розділення фаз шляхом випарювання органічного розчинника. Потім 24,25дибромовану проміжну сполуку (необов'язково без здійснення стадій виділення або очищення) піддають дегідробромуванню з одержанням сполуки формули Іа при взаємодії розчину 24,25дибромованої проміжної сполуки в придатному розчиннику, такому як С1-6спирт, наприклад, метанол, етанол, 1-пропанол, ізопропанол або бутанол, або вода, або суміш зазначених розчинників, з придатною основою, наприклад, при температурі кипіння зі зворотним холодильником, або, наприклад, при температурі від 50°С до 120°С, такій як у діапазоні 60°C-90°С, такій як у діапазоні 70°С-80°С, з одержанням дегідробромованої сполуки формули Іа у вигляді солі. Основа, що використовується для одержання дегідробромованих сполук формули Іа, може бути відповідним чином вибрана із солей лужного металу або лужноземельного металу на основі слабкої кислоти, такої як вугільна, фосфорна або 37 борна кислота, наприклад, це може бути карбонат калію або натрію, або може бути вибрана з основ, таких як аміак або С1-8заміщений аміак, наприклад, етиламін, діетиламін, триетиламін або піперидин, або гідроксидів лужного металу або лужноземельного металу, таких як гідроксид натрію, гідроксид кальцію або розведений гідроксид калію. Сполука формули Іа у вигляді вільної кислоти може бути далі одержана із солі шляхом підкислення відповідною кислотою, такою як водний розчин фосфорної кислоти або оцтової кислоти. Сполука формули Іа далі може бути піддана очищенню і рекристалізації, наприклад, як описано нижче у прикладах 8 і 45, з одержанням чистої сполуки Іа або перетворенню в складний ефір, що легко гідролізується, наприклад, у рамках процедури, описаної в способі одержання 1 і 2, або може бути перетворена в придатну сіль, таку як натрієва сіль, наприклад, як описано нижче в прикладі 9. Основний спосіб, що використовується для перетворення бромного замісника в 24 положенні сполуки загальної формули І (X = бром) у 24заміщені сполуки загальної формули І (X = бром) показаний на прикладі перетворення сполуки 108 на схемі 2: Умови: (a) ClCH2O(CO)R', Et3N, ДМФ (R' = Me або С(СН3)3), к.т.; (d) DBU/водн. МеОН або К2СО3/МеОН, к.т.; (e) Cul, КІ, НМРА, 120°С; (f) (R' = -CH2COPh) BrCH2COPh, KF, ДМФ, к.т.; (g) Cul, СіСІ, НМРА, 120°С; (h) CF3Cu, НМРА, К.Т.; (i) ArB(OR")2*, Pd(PPh3)4, K2CO3, EtOH + толуол, 90°C. (Fu = кільцеві підструктури А, В, С, Dфузидової кислоти) *див. приклади 36-43, що ілюструють процедури з включенням Аr і ArB(OR")2 Ацетоксиметилові складні ефіри або півалоїлоксиметилові складні ефіри 24бромофузидової кислоти або аналога 24бромофузидової кислоти або можуть бути гідролізовані до відповідних вільних кислот, наприклад, шляхом обробки метанолом і водною 81825 38 основою. Бромокислоти далі нагрівають з йодидом міді (І) і йодидом калію в НМРА при температурі 120°С з одержанням відповідної 24-йодкислоти формули І. Кислоти можуть бути далі етерифіковані до відповідних фенацилових складних ефірів при обробці фенацилбромідом і фторидом калію в ДМФ. Фенацилові складні ефіри дають відповідні 24-трифторметилові складні ефіри, наприклад, при взаємодії з розчином трифторметилміді в НМРА. У результаті, складний ефір може бути перетворений у вільні 24трифторметилфузидові кислоти (або аналоги фузидової кислоти) формули І при проведенні гідролізу, наприклад, лужного гідролізу. Альтернативно, 24-йодкислоти можуть бути піддані етерифікації до своїх ацетоксиметилових складних ефірів або півалоїлоксиметилових складних ефірів, як описано вище, після чого перетворені у відповідні 24-арильні або алкенільні складні ефіри і т.п., у ході відповідних реакцій сполучення, наприклад, у рамках реакції сполучення типу Судзукі з арилбороновою кислотою або складним ефіром, або заміщені арилбороповою кислотою або складним ефіром, як показано на схемі 2. У результаті відповідні вільні кислоти сполук загальної формули І можуть бути одержані при проведенні гідролізу складного ефіру, такого як лужний гідроліз. В іншому варіанті ацетоксиметилові складні ефіри або півалоїлоксиметилові складні ефіри 24бромофузидової кислоти або аналога 24бромофузидової кислоти нагрівають з йодидом міді (І) і хлоридом літію в НМРА з одержанням відповідного 24-хлоровмісного складного ефіру. Цей ефір дає вільні 24-хлоркислоти сполук загальної формули І після гідролізу, такого як лужний гідроліз. Основний спосіб синтезу сполук І, що включає модифікацію в кільці А у ході реакцій синтезу, проілюстрований стосовно синтезу сполук 123, 124 і 144 на схемі 3: Умови: (j) PhP3P, CBr4, бензол, к.т.; (k) K2CO3, MeOH, к.т.; (l) LiN3, ДМФ, к.т. Не обмежуючий приклад модифікації за типом заміщення в одному з кілець кільцевих підструктур А, В, С, D фузидової кислоти, наприклад, після введення 24-замісника, показаний на схемі 3 стосовно модифікації в кільці А: наприклад, 39 ацетоксиметиловий складний ефір або півалоїлоксиметиловий складний ефір 24бромофузидової кислоти або аналога 24бромофузидової кислоти може бути підданий бромуванню трифенілфосфіном і тетрабромометаном з утворенням інверсної конфігурації, відповідного 3-b-бромовмісного складного ефіру. Складний ефір може бути необов’язково підданий гідролізу до вільної кислоти формули І. Зазначена кислота може бути далі піддана модифікації, наприклад, як було показано, шляхом обробки азидом літію з утворенням іншої інверсної конфігурації, відповідного 3-a-азидоефіру формули І. Основний спосіб синтезу сполуки І, що включає модифікацію в кільці А і в кільці D у ході реакцій синтезу, проілюстрований стосовно синтезу сполук 112 і 113 на схемі 4: Умови: (m) АС2О, пірідин, к.т.; (n) 1. 1 екв. водн. NaOH, МеОН, к.т., 2. водн. NaHCO3, 100°С; (о) 1. 1 екв. водн. NaOH, МеОН, к.т.; 2. СlСН2(СО)С(СН3)3, ДМФ, (р) Cl(CO)OPh, NaBr, DMF, 0°C; (q) Br2, CCl4, к.т.; (r) DBU, CH3CN, температура кипіння зі зворотним холодильником; (s) 1. iPrSH, NaOH, ДМФ, к.т., 2. водн. NaOH, 60°C; (t) 1. 1 екв. водн. NaOH, МеОН, к.т.; 2. NaIO4, МеОН, к.т. Синтез сполук 112 і 113 із фузидової кислоти ілюструє наведена необмежуюча процедура, у рамках якої 16-замісник у кільці D може бути у ході синтезу сполук загальної формули І змінений до алкілтіо або алкілсульфінільної групи із 16-bстереохімією. Тимчасовий захист 3-гідроксигрупи і карбоксигрупи може бути корисним для даної реакції, а бром у положення 24 може бути введений на відповідній стадії синтезу: фузидова кислота (201) може бути ацетильована в положенні С3 при використанні оцтового ангідриду і пірідину з утворенням сполуки (4). Відповідну натрієву сіль сполуки (4) далі нагрівають з водним розчином гідрокарбонату натрію з одержанням 16a-гідроксисполуки (5) (з інверсією конфігурації у положенні С16). Натрієва сіль сполуки (5) далі може бути, наприклад, піддана етерифікації хлорметилпівалатом з утворенням сполуки (6). Сполука (6) далі може бути оброблена 81825 40 фенілхлорформіатом, диметилформамідом і бромідом натрію з утворенням 16-a-бромосполуки (11) (при збереженні конфігурації в положенні С16). Сполука (11) може бути піддана бромуванню з утворенням 24,25-дибромної сполуки (12), яка може бути піддана дегідробромуванню, наприклад, з використанням DBU до 24бромосполуки (13). Алкілування ізопропілтіоляту натрію сполукою (13) дає 16-b-ізопропілтіо проміжну сполуку (з інверсією конфігурації в положенні С16), яка може бути піддана гідролізу, наприклад, водною основою, з утворенням 24бром-3-a-гідрокси-16-b-ізопропілтіокарбонової кислоти (112) формули І. Якщо бажано, сполука (112) може бути окислена (наприклад, періодатом натрію) до відповідного сульфоксиду (113). СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ І ПРИКЛАДИ Основні відомості Усі значення точок плавлення наведені в некоректованому вигляді. Значення хімічного зсуву в спектрах ядерномагнітного резонансу (ЯМР) для 1H (300МГц) і 13С (75,6МГц) (d) (у м.д.) відносяться, якщо особливо не зазначене інше, до розчинів дейтерохлороформу відносно внутрішнього стандарту тетраметилсилану (d = 0,00) або дейтерохлороформу (d = 76,81 для 13С ЯМР) Значення мультиплета, або визначеного ((дуплет (д.), триплет (т), квартет (к)), або невизначеного (м), у відповідній середній точці дається, якщо не зазначений діапазон (с = синглет. ш. - широкий синглет). Реакційні суміші звичайно обробляють таким чином: проводять екстракцію органічним розчинником (що зазначається), який струшують із водою і/або водними розчинами солей або кислот (що також зазначається); органічні розчини звичайно сушать над сульфатом натрію або магнію і концентрують при зниженому тиску на роторному випарнику. Хроматографію проводять на силікагелі, звичайно з використанням етилацетату і петролейного ефіру з низькою точкою кипіння як елюент. Співвідношення розчинників, що використовується, зазначається в об'ємних співвідношеннях/відсотках (об'єм:об'єм). Відповідні фракції об'єднують і концентрують, проводячи в деяких випадках кристалізацію або ліофільне сушіння. Розчинники включають: безводні розчинники, які звичайно готують з використанням розчинників аналітичної чистоти, що зберігаються, після просіювання їх через молекулярні сита 4А протягом декількох днів перед використанням. Одержання проміжних сполук для синтезу сполук І Проміжні сполуки загальної формули Іb перераховані в таблиці 1: 41 Преп. № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1415 16 17 18 Спол. № 2а 2b 3а 3b 4 5 6 8 9 10 11 12 13 14 15 7 16 17 81825 42 C17-C20 утворюють циклопропанове кільце зі стереохімією 17S, 20S-. Способи одержання Спосіб одержання 1 Ацетоксиметиловий складний ефір фузидової кислоти (2а) До розчину фузидової кислоти (201) (128,6г, 250ммоль) у ДМФ (375мл) додають Et3N (45мл, 33г, 320ммоль) і суміш перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після цього додають хлорметилацетат (49мл, 55г, 500ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, після чого промивають (ЕtOАс, вода) з одержанням неочищеного продукту. Неочищений складний ефір (2а) рекристалізують з ізопропілового ефіру з одержанням чистої сполуки у вигляді безбарвного порошку, Т.пл. 103-105°С. 13 С ЯМР (CDCl3): 170,4, 169,6, 168,4, 150,6, Таблиця 1 132,7, 129,3, 122,9, 79,4, 74,4, 71,4, 68,2, 49,2, 48,7, Приклади проміжних сполук 44,3, 39,5,формули Іb 36,2, 36,2. 35,5, 32,4, 30,3, загальної 39.0, 37,1, 30,0, 28,8, 28,3, 25,7, 24,2, 22,8. 20,9, 20,8, 20,7, 17,9, 17,7, 15,9. Загальна Q1 А-В Y, Z R X, (X') Спосіб одержання 2 процедура Півалоїлоксиметиловий 2OAc Преп. 1 Bd CH складний H ефір СН-ОН (a) О-Ас (b) фузидової кислоти (2b) Преп. 2 Bd CH2OAc H СН-ОН (a) О-Ас (b) За процедурою, наведеною для способу Преп. 3 Bd CH2 Вr, Вr СН-ОН (a) О-Ас (b) 1, при заміщенні OAc одержання хлорметилацетату Преп. 3 Bd CH2OPiv Вr, СН-ОН (a) О-Ас (b) хлорметилпавалатом, проводячи реакцію Вrпри Bd протягомH ночі, одержують H СН-ОАс (a) О-Ас (b) температурі 50°С Bd H H СН-ОАс (a) О-Н (a) півалоїлоксиметиловий складний ефір фузидової кислоти (2b) у Bd вигляді CH2OPiv безбарвної аморфної H СН-ОАс (a) О-Н (a) речовини. Преп. 1 Bd CH2OAC H СН-ОН (a) S-Ac (b) 13 С ЯМР (CDCl3): 177,0, 170,2. 168,1, H 150,9, Преп. 1 Bd CH2OAc СН-ОН (a) OEt (b) 132,6, 129.3, 123,0, 79,8, 74,3. 71,4, 68,2, 49,3, 48,8, Преп. 1 Bd CH2OAc H СН-ОН (a) OCH2CF3 (b) 44,3, 39,5, 39,0, 38,8, 37,0, 36,3, 36,1, 35,6, 32,3, Bd CH2OPiv H СН-ОАс (a) Вr 30,0, 28,8, 28,3, 26,9, 25,7, 24,1, 22,9, 20,8, (a) 30,2, Преп. 3 CH2OPiv Вr, Вr СН-ОАс (a) Вr (a) 17,9, 17,8, 15,9. Bd Bd Вr СН-ОАс (a) Вr (a) одержання 3 CH2OPiv Спосіб Ацетоксиметиловий складний ефір 24R,S,25Преп. 1 H,H CH2OAC H СН-ОН (a) О-Аc (b) дибромофузидової кислотиCH2OAC (3а) Преп. 1 -CH2H СН-ОН (a) О-Аc (b) Ацетоксиметиловий складний ефір фузидової Bd phenac I СН-ОН (a) О-Ас (b) кислоти (2а) (6г, 10ммоль) розчиняють у ССЦ Bd phenac CF3 СН-ОН (a) О-Аc (b) (40мл) і додають розчин брому (0,56мл, 1,76г, Bd H Вr, Вr СН-ОН (a) О-Ас (b) 11ммоль) у ССl (40мл) протягом однієї години при Примітки до формули Іb і таблиці 1: Преп. = Препарат; Преп. = процедура використовується при одержанні інших препаратів і в інших прикладах; Спол. - Сполука; Q2 = СН-ОН(a); X - У випадку тих сполук, які не містять X', конфігурація навколо С24 і С25 та ж сама, що і у формулі Іа, тобто С24 і С25 з'єднуються подвійним зв'язком. Для тих сполук, де X = X' = Вr, обидва, С24 і С25, заміщуються атомом брому, С24 і С25 з'єднуються одинарним зв'язком і сполуки являють собою суміші двох С24 діастереоізомерів. R - H = вільна кислота; Na = натрієва сіль; СН2ОАс = ацетоксиметиловий складний ефір; CH2OPiv = півалоїлоксиметиловий ефір; фенац. = фенациловий ефір; Y, Z - Bd = вуглець-вуглецевий зв'язок, тобто С17 і С20 з'єднуються подвійним зв'язком; Н,Н = 17S-H, 20S-H, тобто С17 і С20 з'єднуються одинарним зв'язком; -СН2- = [Y,Z] 4 постійному перемішуванні та охолодженні на льодяній бані. Одержаний злегка жовтий розчин використовують на наступній стадії без подальшого очищення. 1 H ЯМР (CDCl3): 5,91 (м, 1Н), 5,78 (ш.с, 2Н), 4,36 (ш.с, 1Н), 4,20 (м, 1H), 3,75 (ш.с, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,80-1,00 (м, 20Н), 2,10 (с, 3Н), 1,97 (ш.с, 6Н), 1,80 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 0,95 (с, 3Н), 0,91 (д, 3Н). Спосіб одержання 4 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24R,S,25-дибромофузидово1 кислоти (3b) За процедурою, наведеною для способу одержання 3, при заміщенні ацетоксиметилового складного ефіру фузидової кислоти (2а) півалоїлоксиметиловим складним ефіром фузидової кислоти (2b), після концентрування реакційної суміші і очищення продукту методом колонкової флеш-хроматографії (гексан:ЕtOАс 43 50:50, як елюент) одержують зазначену в заголовку сполуку 3b у вигляді безбарвної піни. 13 С ЯМР (CDCl3): 177,0, 170,2, 170,2, 167,7, 167,6, 153,0, 153,0, 127,7, 80,1, 80,0, 74,3, 71,4, 68,5, 68,4, 68,2, 68,1, 66,2, 65,8, 60,4, 49,3, 49,2, 48,9, 48,9 44,5 39,5, 39,0 38,8, 37,0, 36,3, 36,1, 35,8, 35,2, 35,1, 32,3, 31,6, 30,2, 30,0, 28,5, 28,2, 28,2, 27,7. 26,9, 24,1, 24,1, 22,8, 22,7, 20,8, 20,8, 18,1, 18,0, 16,0, 14,2. Спосіб одержання 5 3-ацетилфузидова кислота (4) Фузидову кислоту (201) (74,3г, 0,144 моль) розчиняють у пірідині (75мл, 74г, 0,93моль) і оцтовому ангідриді (75мл, 81г, 0,79моль) і одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом трьох годин, після чого реакція завершується. Ацетильований продукт осаджують при додаванні льоду і води. Рекристалізація із суміші метанол/вода дає чисту сполуку (4). 13 С ЯМР (CDCl3): 174,5, 171,0, 170,6, 151,1, 132,7, 129,7, 123,0, 74,4, 74,2, 68,3, 49,1, 48,8, 44,3, 39,4, 39,0, 37,8, 37,0, 35,8, 34,8, 32,7, 31,1, 28,7, 28,4, 27,4, 25,7, 24,4, 22,6, 21,3, 20,6, 20,6, 18,1, 17,8, 15,5. Спосіб одержання 6 3-ацетил-16-деацетокси-16a-гідроксифузидова кислота (5) 3-ацетоксифузидову кислоту (4) (9,95г, 17,8ммоль) розчиняють у МеОН (250мл) і нейтралізують еквівалентною кількістю водного NaOH (приблизно 9мл, 2М). Розчинники випарюють і до залишку додають воду (150мл). Суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником і додають протягом 30 хвилин 20мл насиченого водного розчину NaHCO3 (приблизно 1М). Одержаний прозорий розчин нагрівають до температури 100°С протягом восьми годин, після чого утворюється нерозчинний побічний продукт (відповідний лактон). Лактон видаляють фільтруванням і фільтрат підкисляють за допомогою НСl (20мл, 4М) і екстрагують ЕtOАс. Органічну фазу промивають водою, сушать з використанням MgSO4 і концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (5), яку використовують на наступній стадії без подальшого очищення. 13 С ЯМР (CDCl3): 174,2, 171,2, 164.7, 132,5, 127,6, 123,2, 74,2. 72,2, 68,4, 49,1, 47,4, 43,9, 39,5, 39,2, 37,7, 36,9, 35,9, 34,9, 32,6, 31,0, 29,1, 28,4, 27,3, 25,7, 24,5, 22,7, 21,4,20,7, 18,4, 17,9, 15,5. Спосіб одержання 7 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 3ацетил-16-деацетокси-16a-гідроксифузидової кислоти (6) 3-ацетил-16-деацетокси-16a-гідроксифузидову кислоту (5) (39,7г, 77ммоль) розчиняють у МеОН (250мл) і нейтралізують 1 екв. водного NaOH. Розчинник випарюють і залишок перерозчиняють у ДМФ (450мл). Додають хлорметилпівалат (13,4мл, 13,9г, 92ммоль) протягом 30 хвилин при постійному перемішуванні та охолодженні льодом. Одержану суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, після чого її промивають (ЕtOАс, водн. СаСl2, вода, насичений NaCl), 81825 44 сушать з використанням MgSO4 і концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (6) у вигляді масла, яке використовують на наступній стадії без подальшого очищення (спосіб одержання 11). 13 С ЯМР (CDCI3): 177,2, 171,0. 168,6, 164,6, 132,6, 127,2, 123,1,80,0,74,1,72,1, 68,4, 49,1, 47,4, 43,7, 39,5, 39,4, 38,8, 37,7, 36,9, 36,0, 34,9, 32,6, 31,0, 28,9, 28,0, 27,4, 26,9, 25,7, 24,5, 22,6, 21,3, 20,7, 18,4, 17,8, 15,5. Спосіб одержання 8 Ацетоксиметиловий складний ефір 16деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (8) За процедурою, наведеною для способу одержання 1, при заміні фузидової кислоти 16деацетокси-16b-тіоацетилфузидовою кислотою (202) [von Daehne, W. et al., Adv. Appl. Microbiol., 1979, vol. 25, p. 95-146] і з використанням по 10 екв. кожного з Et3N і хлорметилацетату, при подальшому очищенні неочищеного продукту колонковою флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші петролейний ефір:ЕtOАс (1:1) одержують зазначену в заголовку сполуку (8). 13 С ЯМР (СDСl3): 194,9, 169,5, 168,4, 151,3, 132,7, 129,5, 122,9,80,0,71,4,68,3, 49,2, 49,0, 45,7, 43,7, 41,4, 39,7, 37,2, 36,3, 35,9, 35,7, 32,7, 30,4, 30,0. 29,9, 29,3, 28,3, 25,7, 24,4, 22,4, 20,7, 20,6, 18,6, 17,7, 16,0. Спосіб одержання 9 Ацетоксиметиловий складний ефір 16деацетокси-16b-етоксифузидової кислоти (9) За процедурою, наведеною для способу одержання 1, при заміні фузидової кислоти калієвою сіллю 16-деацетокси-16bетоксифузидової кислоти (203) [von Daehne, W. et al., Adv. Appl. Microbiol., 1979, vol.25, p. 95-146], без Et3N, але з використанням 10 екв. хлорметилацетату, при подальшому очищенні неочищеного продукту колонковою флешхроматографією з використанням як елюенту суміші петролейний ефір:ЕtOАс (1:1) одержують зазначену в заголовку сполуку (9). 13 С ЯМР (CDCl3): 169,7, 169,6, 151,2, 132,4, 128,6, 123,2, 79,6, 78,8, 71,4, 68,4, 65.2, 49,2, 49,0, 43,3, 39,5, 37,0, 36,3, 36,2, 35,8, 35,5, 32,5, 30,2, 30,0, 28,8, 28,2, 25,7, 24,1, 22,8, 20,9, 20,8, 17,8, 17,7, 16,0, 15,3. Спосіб одержання 10 Ацетоксиметиловий складний ефір 16деацетокси-16b-(2',2',2'-трифторетокси)фузидової кислоти (10) За процедурою, наведеною для способу одержання (1), при заміні фузидової кислоти 16деацетокси-16b-(2',2',2'-трифторетокси)фузидовою кислотою (204) [von Daehne, W. et al., Adv. Appl. Microbiol., 1979, vol.25, p. 95-146] і з використанням по 10 екв. кожного з Et3N і хлорметилацетату, при подальшому очищенні неочищеного продукту колонковою флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші петролейний ефір:ЕtOАс (1:1) одержують зазначену в заголовку сполуку (10). 13 С ЯМР (CDCl3): 169,7, 169,1, 151,0, 132,6, 129,9, 123,7, 123,0, 80,1, 79,5, 71,4, 68.3, 67,8, 49,1, 45 49,0. 43,8, 39,5, 37,1, 36,3, 36,2, 35,8. 35,5, 32,6, 30.3, 30.0, 28,6, 28.2, 25,7, 24,3, 22.7, 20,8, 20,7, 17,7, 17,6, 15,9. Спосіб одержання 11 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 3ацетил-16a-бром-16-деацетоксифузидової кислоти (11) Півалоїлоксиметиловий складний ефір 3ацетил-16-деацетокси-16a-гідроксифузидової кислоти (6) (22,8г, 36,1ммоль) розчиняють у ДМФ (200мл) і охолоджують на льодяній бані в атмосфері аргону при постійному перемішуванні. До розчину додають бромід натрію (18,6г, 181ммоль) і одержану суміш перемішують протягом однієї години. Додають фенілхлорформіат (22,8мл, 28,3г, 181ммоль) протягом однієї години при температурі 0°С і потім перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивають (ЕtOАс, водн. СаСl2, вода, насич. NaCl), сушать з використанням MgSO4 і концентрують при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищають колонковою флеш-хроматографією (10%-30% EtOAc у петролейному ефірі, як елюенті) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (11) у вигляді масла. 13 С ЯМР (CDCl3): 177,3, 171,0, 167,5, 154,8, 132,6, 129,5, 123,0, 79,8, 74,1, 68,2, 50,6, 49,3, 48,8, 43,5, 42,0, 39,5, 38,9, 37,6, 36,9, 35,8, 35,0, 32,5, 30,9, 28,6, 28.3, 27,3, 27,0, 25,7, 24,3, 22,8, 21,3, 20,7, 17,8, 17,4, 15,5. Спосіб одержання 12 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 3ацетил-16-деацетокси-16a-24,25трибромофузидової кислоти (12) За процедурою, наведеною для способу одержання (3), при заміщенні ацетоксиметилового складного ефіру фузидової кислоти (2а) півалоїлоксиметиловим складним ефіром 3ацетил-16a-бром-16-деацетоксифузидової кислоти (11) одержують зазначену в заголовку сполуку (12) у вигляді безбарвної піни. 13 Н ЯМР (CDCl3): 5,87 (м, 2Н), 5,64 (ш.т., 1Н), 4,93 (ш.с, 1Н), 4,35 (ш.с, 1H), 4,14 (дд, 1Н), 3,46 (т.д., 1Н), 2,80-1,00 (м, 20Н), 2.07 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,22 (с, 9Н). 0,98 (с, 3Н), 0,83 (д, 3Н), 0,78 (с, 3Н). Спосіб одержання 13 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 3ацетил-16-деацетокси-16a,24-дибромофузидової кислоти (13) Півалоїлоксиметиловий складний ефір 3ацетил-16-деацетокси-16a-24,25трибромофузидової кислоти (12) (14,4г, 16,4ммоль) і DBU (7,4мл, 7,6г, 49ммоль) розчиняють в ацетонітрилі (200мл) і одержаний розчин нагрівають протягом п’яти годин при температурі 50°С в атмосфері аргону при постійному перемішуванні. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску і промивають (EtOAc, вода, насич. NaCl). Неочищений продукт очищають колонковою флеш-хроматографією (10%-15% ЕtOАс у петролейному ефірі, як 81825 46 елюенті) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (13) у вигляді кристалічного продукту. 1 H ЯМР (CDCl3) 5,87 (д, 1H), 5,84 (д, 1Н), 5,64 (ш.т. 1H), 4,94 (ш.с, 1Н), 4,36 (ш.с, 1Н), 3,45 (т.д., 1Н), 2,75-2,50 (м, 5Н), 2,30-1,00 (м, 15Н), 2,07 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,23 (с, 9Н), 0,98 (с, 3Н), 0,83 (дд, 3Н), 0,77 (с, 3Н). Спосіб одержання 14 Ацетоксиметиловий складний ефір 17S,20Sдигідрофузидової кислоти (14) За процедурою, наведеною для способу одержання (1), при заміні фузидової кислоти 17S,20S-дигідрофузидовою кислотою (205) [von Duvold, T. et al., J. Med. Chem., 2001, vol. 44, p. 3125-3131], з використанням по 10 екв. кожного з Et3N і хлорметилацетату, при подальшому очищенні неочищеного продукту колонковою флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші петролейний ефір:ЕtOАс (1:1) одержують зазначену в заголовку сполуку (14). 13 С ЯМР (CDCl3): 173,8, 170,0, 169,8, 132,4, 123,3, 78,7, 76,5, 71,4, 68,8, 49,3, 45,7, 44,1, 40,6, 38,3, 37,1, 36,3, 34,3, 32,7, 32,5, 30,3, 30,0, 25,7, 25,2, 23,7, 22,8, 21,0, 20,9, 20,7, 17,7, 17,2, 16,0. Спосіб одержання 15 Ацетоксиметиловий складний ефір 17S,20Sметиленфузидової кислоти (15) За процедурою, наведеною для способу одержання (1), при заміні фузидової кислоти 17S,20S-метиленфузидовою кислотою (206) [Duvold, Т. et al., Bioorg. Med. Chem.Lett., 2002, vol. 12, p. 3569-3572], з використанням по 10 екв. кожного з Et3N і хлорметилацетату, при подальшому очищенні неочищеного продукту колонковою флеш-хроматографією з використанням як елюенту суміші петролейний ефір:ЕtOАс (1:1) одержують зазначену в заголовку сполуку (15). 13 С ЯМР (CDCl3): 171,5, 170,1, 169,6, 132,2, 123,6, 79,1, 78,8, 71,4, 68,3, 49,7, 48,5, 42,6, 40,1, 39,9, 38,6, 37,1, 36,4, 36,3, 36,1, 34,6, 32,3, 31,8, 30,3, 29,9, 26,0, 25,7, 24,1, 22,9, 20,7, 20,7, 18,9, 18,0, 17,6, 16,0. Спосіб одержання 16 Фенациловий складний ефір 24-йодфузидової кислоти (7) Суміш фенацилброміду (0,42г, 2,1ммоль), фториду калію (0.27г, 4,6ммоль) і ДМФ (10мл) перемішують протягом п'яти хвилин при температурі 90°С в атмосфері аргону. Додають 24йодфузидову кислоту (125І) (1,35г, 2,1ммоль) і одержану суміш перемішують протягом однієї години при температурі 90°С. Реакційну суміш обробляють (діетиловий ефір, вода, насич. NaCl, MgSO4) і концентрують при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (7) у вигляді аморфного порошку. 13 С ЯМР (CDCl3): 171,1, 170,5, 168,6, 152,3, 137,4, 134,3, 133,8, 128,9, 128,2, 127,8, 100,3, 74,4, 71,4, 68,2, 65,8, 60,4, 49,3, 48,9, 44,7, 41,6, 39,5, 39,1, 37,0, 36,4, 36,1, 36,0, 32,2, 31,7, 30,2, 30,0, 28,9, 24,0, 22,9, 21,0, 20,9, 19,4, 18,0, 16,0, 14,2. Спосіб одержання 17 Фенациловий складний ефір 24трифторметилфузидової кислоти (16) 47 Розчин комплексної сполуки трифторметилміді в НМРА [Kobayashi, Y. et al., Tetrahedron. Lett., 1979, Vol. 42, p. 4071-4072], одержаної з трифторметилйодиду (0,43г, 2,2ммоль) і порошку міді (0,32г, 5мг At) у НМРА (1,5мл) додають до фенацилового складного ефіру 24-йодфузидової кислоти (7) (190мг, 0,25ммоль). Одержану суміш перемішують у закритому флаконі протягом 3 днів при кімнатній температурі в атмосфері аргону, після чого обробляють ЕtOАс, водою і насиченим розчином NaCl, сушать і концентрують при зниженому тиску. Неочищений продукт очищають колонковою флеш-хроматографією (20-40% ЕtOАс у петролейному ефірі, як елюенті) і потім проводять препаративну ВЕРХ (LichrospherÒ-100 RP18, у градієнті 50%-0% 0,01М водн. NH4+HCOO-, змішаного з 0,01М NH4+HCOO-, у суміші ацетонітрил: вода (9:1) як елюенті). Відповідні фракції об'єднують, концентрують при зниженому тиску, екстрагують ЕtOАс: концентрування розчину ЕtOАс при зниженому тиску дає зазначену в заголовку сполуку (16) у вигляді масла. 1 H ЯМР (CDCl3): 7,88 (дд, 2H), 7,58 (т, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 5,98 (д, 1Н), 5,48 (д, 1Н), 5,11 (д, 1H), 4,36 (с, 1Н), 3,75 (ш.с, 1Н), 3,10 (т.д., 1Н), 2,75-1,00 (м, 21Н), 2,01 (с, 3Н), 1,88 (c, 3Н), 1,83 (c, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 0,93 (с, 3Н), 0,92 (д, 3Н). Спосіб одержання 18 24,25-дибромофузидова кислота (17) Розчин брому (16,0г, 2,1 моль) в етилацетаті (100мл) додають до перемішаного розчину фузидової кислоти (51,6г, 0,1 моль) в етилацетаті (1000мл) протягом 75 хвилин. Температуру підтримують на рівні 5°С, охолоджуючи суміш на льодяній бані. Додають КН2РО4 (100мл, 1М водн.) і Na2S2O3 (50мл, 1М водн.) протягом декількох хвилин. Фазу EtOAc відділяють і екстрагують КН2РО4 (200мл, 0,5М водн.) і водою (100мл), після чого концентрують при зниженому тиску з одержанням твердого залишку сполуки (17), який використовують на наступній стадії без подальшого очищення (приклад 45). 1 H ЯМР (CDCl3): 5,81 (д, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 3,0-1,0 (м, 19Н), 1,82 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н), 0,89 (д, 3Н). Сполуки І за даним винаходом У таблиці 2 перераховані приклади сполук загальної формули І (сполуки загальної формули Іа, де Q2 = СН-ОН (a)): 81825 48 49 81825 50 наведені в таблиці 3а (для ацетоксиметилових складних ефірів) і в таблиці 3b (для півалоїлоксиметилових складних ефірів) (для складних ефірів сполук загальної формули la (Q2 = СН-ОН (a)): Примітка до таблиці 2: Символи в таблиці 2, які є загальними для символів таблиці 1, мають ті ж самі значення. Ех. = приклад; Ех. = процедура, що використовується в інших прикладах. Приклади складних ефірів, що легко гідролізуються, сполук загальної формули І 51 Примітка до таблиць 3а і Зb: Символи в таблицях 3а і Зb, які є загальними для символів таблиці 1, мають ті ж самі значення. Ех. = приклад; Ех. = процедура, що використовується в інших прикладах. Приклади солей сполук загальної формули І перераховані в таблиці 4 (для солей загальної формули Іс (Q2 = СН-ОН (a)): 81825 52 Примітка до таблиці 4: Символи в таблицях 3а і 3b, які є загальними для символів таблиці 1, мають ті ж самі значення. Ех. - приклад; Ех. = процедура, що використовується в інших прикладах. Приклади Приклад 1 Натрієва сіль 24-трифторметилфузидової кислоти (сполука 101) Зазначена в заголовку сполука (101) може бути одержана за процедурою прикладу 9 при заміні 24-бромофузидової кислоти (108) 24трифторметилфузидовою кислотою (106). Приклад 2 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24трифторметилфузидової кислоти (сполука 102) Зазначена в заголовку сполука (102) може бути одержана за процедурою, описаною в способі одержання 2, при заміні фузидової кислоти 24трифторметилфузидовою кислотою (106) з подальшим ліофільним сушінням продукту. Приклад 3 24-хлорфузидова кислота (сполука 103) Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24хлорфузидової кислоти (104) (140мг, 0,21ммоль) і К2СО3 (60мг, 0,43ммоль) перемішують у МеОН (2мл) протягом 3 годин при кімнатній температурі. Після проведення колонкової флеш-хроматографії концентрованої реакційної суміші (петролейний ефір:ЕtOАс:НСООН, 90:10:1-10:90:1, як елюент) одержують зазначену в заголовку сполуку 103. 53 1З С ЯМР (CDCl3): 174,0, 170,6, 152,5, 128,5, 126,8, 74,5, 71,5, 68,2, 49,3, 48,8, 44,6, 39,5, 39,0, 37,0, 36,3, 36,0, 35,6, 32,2, 30,2, 29,9, 27,3, 24,0, 22,9, 21,9, 20,8, 20,6, 20,3, 17,9, 15,9. Приклад 4 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24хлорфузидової кислоти (сполука 104) Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24бромофузидової кислоти (10) (283мг, 0,40ммоль), Cul (240мг, 1,26ммоль), LiCl (30мг, 0,7ммоль) і НМРА (1,2мл) струшують у закритому флаконі протягом 3 годин при температурі 120°С. Реакційну суміш промивають (ЕtOАс і насич. NaCl) з одержанням неочищеного продукту. Далі цей продукт очищають колонковою флешхроматографією з використанням суміші петролейний ефір:ЕtOАс (90:10-10:90) як елюенту і одержують чисту, зазначену в заголовку сполуку 104. 13 С ЯМР (CDCl3): 177,0, 170,2, 167,8, 152,8, 128,5, 128,0, 126,7. 80,0, 74,4, 71,4, 68,2, 49,3, 48,8, 44,6, 39,5, 39,0, 38,8, 37,0, 36,4, 36,0, 35,5, 35,4, 32,2, 30,2, 29,9, 27,2, 26,9, 24,0, 22,9, 21,9, 20,8, 20,4, 17,9, 16,0, 14,2. Приклад 5 Натрієва сіль 24-хлорфузидової кислоти (сполука 105) За процедурою, наведеною в прикладі 9, при заміні 24-бромофузидової кислоти (108) 24хлорфузидовою кислотою (103) з подальшим ліофільним сушінням продукту одержують зазначену в заголовку сполуку (105). Приклад 6 24-трифторметилфузидова кислота (сполука 106) Фенациловий складний ефір 24трифторметилфузидової кислоти (17) (15мг, 0,021ммоль) і тіофенолят натрію (20мг, 0,15ммоль) у сухому ДМФ (0,5мл) перемішують в атмосфері аргону при температурі 100°С протягом п'яти годин. Додають ЕtOАс (15мл), та органічний розчин екстрагують з використанням: 3М водн. СаСl2 (10мл) + 1М водн. Н3РО4 (0,25мл) і потім (по 10мл кожного) 3М водн. СаСl2, води і насич. NaCl. Після сушіння і концентрування неочищений продукт очищають колонковою флешхроматографією з використанням як елюенту суміші петролейний ефір:ЕtOАс:НСООН (60:40:1/2) та одержують після ліофільного сушіння зазначену в заголовку сполуку 106 у вигляді аморфного порошку. 1 H ЯМР (CDCl3): 5,87 (д, 1Н), 4,34 (с, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,06 (т.д., 1Н), 2,70-0,80 (м, 22Н), 1,98 (с, 3Н), 1,85 (кв., 3Н), 1,83 (кв., 3Н), 1,37 (м, 3Н), 0,97 (с, 3Н), 0,91 (с, 3Н), 0,90 (д, 3Н). Приклад 7 Ацетоксиметиловий складний ефір 24бромофузидової кислоти (сполука 107) Ацетоксиметиловий складний ефір 24-R,S,25дибромофузидової кислоти (3а) (одержаний із 22,3 ммоль ацетоксиметилового складного ефіру фузидової кислоти) у ССl4 (280мл) і DBU (6,64мл, 6,77г, 44,5ммоль) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш у вигляді глиноподібного осаду фільтрують 81825 54 через бавовняний фільтр і промивають фільтр сумішшю петролейного ефіру і ЕtOАс. Об'єднаний фільтрат і промивні води концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки 107 у вигляді неочищеного продукту (приблизно 70% чистоти, за даними ЯМР), який може бути використаний без подальшого очищення при одержанні сполуки 108 (приклад 8). Чистий зразок одержують з використанням колонкової флешхроматографії (30-50% EtOAc у петролейному ефірі, як елюенті). 13 С ЯМР (CDCl3): 170,3, 169,6, 167.3, 152,6, 131,6, 127,9, 120,0, 79,5, 74,4, 71,4. 68,2, 49,3, 48,8, 44,6, 39,5, 39,0, 37,8, 37,0, 36,3, 36,0, 35,6, 32,2, 30,2, 29,9, 27,8, 25,3, 24,0, 22,9, 20,8, 20,7, 20,4, 18,0, 16,0. Приклад 8 24-бромофузидова кислота (108) Неочищений ацетоксиметиловий складний ефір 24-бромофузидової кислоти (сполука 107) або її півалоїлоксиметиловий складний ефір (110) (одержаний з 44,4 ммоль ацетоксиметилового складного ефіру (2а) або півалоїлоксиметилового складного ефіру (2b)) розчиняють у МеОН (250мл) і додають DBU (3мл) для підтримання лужної реакції. При кімнатній температурі протягом двох годин додають суміш МеОН/вода (1:1) (300мл) при перемішуванні, яке продовжать ще протягом двох годин. Додають 1М розчин КН2РО4 (100мл) і за необхідності також фосфорну кислоту з досягненням рН приблизно 4-5; осад, який утворюється, розчиняють при двократній екстракції EtOAc. Органічну фазу екстрагують водою і насич. NaCl, сушать з використанням MgSO4 і концентрують з одержанням неочищеного продукту. Даний продукт очищають колонковою флеш-хроматографісю (50% ЕtOАс у петролейному ефірі + 0,5% НСООН, як елюент) і потім проводять рекристалізацію зі суміші ЕtOАс + толуол (із частковим випарюванням) з одержанням чистої зазначеної в заголовку сполуки (108). 1З С ЯМР (CDCl3): 173,0, 170,5, 152,6, 131,5, 128,1, 120,1, 74,5, 71,4, 68,2, 49,2, 48,8, 44,6, 39,5, 39,0, 37,8, 37,1, 36,2, 36,2, 35,7, 32,4, 30,2, 29,9, 28,0, 25,3, 24,1, 22,8, 20,8,20,7,20.4, 18,0, 15,9. Приклад 9 Натрієва сіль 24-бромофузидової кислоти (сполука 109) 24-бромофузидову кислоту (108) (2,38г, 4,00ммоль) розчиняють у МеОН (30мл). Додають поступово еквівалентну кількість 1N розчину NaOH (4мл) до досягнення рН приблизно 8,5 при вимірюванні рН-метром. Одержаний розчин концентрують і залишок розчиняють у ЕtOН (15мл). Додають ЕtOАс (25мл), але кристалізація не відбувається до випарювання розчинників, додають ЕtOН і ЕtOАс і розчинники знову випарюють. При цьому залишок кристалізують з ЕtOН + ЕtOАс з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (109) у вигляді безбарвних кристалів. 13 С ЯМР (CDCl3): 179,1, 173,5, 138,8, 138,2, 131,3, 122,6, 76,0, 72,5, 68,9, 50,8, 50,0, 43,8, 40,7, 40,3, 38,5, 38,3, 37,8, 37,5, 36,9, 33,0, 31,1, 31,0, 30,2, 25,4, 23,8, 23,8, 22,5,21,1,20,5, 17,9, 16,5. 55 Приклад 10 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24бромофузидової кислоти (сполука 110) При проведенні процедури, описаної в прикладі 7, із заміною ацетоксиметилового складного ефіру 24R,S,25-дибромофузидової кислоти півалоїлоксиметиловим складним ефіром 24R,S,25-дибромофузидової кислоти (3b) одержують неочищену, зазначену в заголовку сполуку (110). Ця сполука може бути піддана гідролізу без подальшого очищення з одержанням сполуки 108. Колонкова флеш-хроматографія зразка неочищеного продукту, що проводиться з використанням як елюенту 30%-50% EtOAc у петролейному ефірі, дає чисту, зазначену в заголовку сполуку (110) у вигляді злегка жовтої аморфної піни. 1З С ЯМР (CDCl3): 177,0, 170,2, 167.8, 152,8, 131,5, 127,9, 120,1, 80,0, 74,4, 71,4, 68,2, 49,3, 48,8, 44,6, 39,5, 39,0, 38,8, 37,7, 37,0, 36,3, 36,0, 35,7, 32,3, 30,2, 30,0, 27,8, 26,9, 25,3, 24,0, 22,9, 20,8, 20,4, 18,0, 16,0. Приклад 11 Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром16-деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (сполука 111) Розчин брому (45 мкл, 140мг, 0,88ммоль) у ССд4 (5мл) додають до розчину ацетоксиметилового складного ефіру 16деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (8) (0,48г, 0,8ммоль) у ССд4 (10мл), здійснюючи додавання протягом двох годин в атмосфері аргону при перемішуванні та охолодженні на льодяній бані. Перемішування продовжують протягом 15 хвилин на льодяній бані і протягом ще 15 хвилин при кімнатній температурі. Додають DBU (0,66мл, 0,67г, 4,4ммоль) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрують через фільтруючий пристрій і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією з використанням як елюенту 0%-70% EtOAc у петролейному ефірі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (111). 13 С ЯМР (CDCl3): 194,8, 169,5, 168,0, 153,0, 131,7, 128,1, 120,0, 79,9, 71,4, 68,2, 49,3, 49,0, 45,9, 43,8, 41,4, 39,7, 37,6, 37,2, 36,4, 35,9, 35,8, 32,8, 30,4, 30,1, 29,9, 28,3, 25,3, 24,5, 22,4, 20,7, 20,6, 20,4, 18,8, 16,0. Приклад 12 24-бром-16-деацетокси-16bізопропілтіофузидова кислота (сполука 112) 2-пропантіол (1,4мл, 1,13г, 15ммоль) розчиняють у сухому ДМФ (12,5мл) і додають гідрид натрію (60% дисперсія в маслі, 0,6г, приблизно 15ммоль) і потім півалоїлоксиметиловий складний ефір 3-ацетил16-деацетокси-16a-24-дибромофузидової кислоти (13) (0,45г, 0,6ммоль), перемішуючи при кімнатній температурі в атмосфері аргону. Перемішування продовжують протягом двох годин, після чого реакційну суміш обробляють (ЕtOАс, вода, водн. НСl (до приблизно рН 4), вода, насич. NaCl) і концентрують з одержанням масла. Зазначене масло розчиняють в EtOH (20мл), додають 2N 81825 56 водн. NaOH (10мл) і нагрівають суміш до температури 60°С протягом двох годин. Гідролізну суміш обробляють, як описано вище, і неочищений продукт піддають очищенню колонковою флешхроматографісю (10-20% ЕtOАс у петролейному ефірі + 1% АсОН, як елюент) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (112). 1 H ЯМР (CDCl3): 4,30 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,75 (м, 1H), 3,10 (м, 1Н). 1,82 (с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 1.35 (с, 3Н), 1,24 (д, 3Н, J = 6Гц), 1,18 (д, 3Н, J = 6Гц), 0,99 (с, 3Н). 0,98 (с, 3Н), 0,88 (д, 3Н, J = 6Гц), 2,91,0 (м, 23Н). Приклад 13 24-бpoм-16-дeaцeтoкcи-16biзoпpoпiлcyльфiнiлфyзидoвa кислота (сполука 113) До розчину 24-бром-16-деацетокси-16bізопропілтіофузидової кислоти (112) (0,29г, 0,47ммоль) у МеОН (10мл) додають 2N водн. NaOH (0,5мл) і періодат натрію (0,23г, 1,1ммоль) у воді (40мл). Суміш перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі і підкисляють водн. НСl для осадження кислоти. Продукт далі відфільтровують, промивають водою і рекристалізують з ЕtOАс з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (113) у вигляді кристалів, Т.пл.. 166-168°С. 13 С ЯМР (CDCl3): 173,7, 159,6, 131,3, 125,8, 120,2, 71,5, 68,3, 60,2, 51,8, 49,5, 48,2, 47,5, 39,7, 38,2, 37,2, 36,3, 36,1, 35,6, 32,6, 30,4, 30,6, 28,0, 26,6, 25,3, 24,6, 22,7, 20,7,20,4, 18,3, 17,8, 16,0, 13,5. Приклад 14 24-бром-16-деацетокси-16bтіоацетилфузидова кислота (114) Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром16-деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (111) (40мг, 0,059ммоль) розчиняють у МеОН (2,5мл), додають карбонат калію (17мг, 0,12ммоль) і суміш перемішують протягом трьох годин (при доступі вологи з повітря). Додають воду (10мл) і суміш підкисляють приблизно до рН 4 з використанням водн. НСl, що приводить до осадження кислоти. Суміш обробляють ЕtOАс, водою, насич. NaCl, сушать з використанням Na2SO4 і концентрують з одержанням неочищеного продукту. Даний продукт очищають колонковою флеш-хроматографісю (0%-10% МеОН у дихлорметані, як елюенті) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (114). 1З С ЯМР (CDCl3): 202,7, 175,6, 133,0, 131.6, 120,4, 71,4, 68,0, 54,5, 50,4, 48,5, 40,8, 40,6, 37,1, 37,0, 36,7, 36,0, 35,2, 32,7, 31,7, 30,2, 29,9, 25,3, 23,4, 23,3, 21,0, 20,4, 19,5, 16,0. Приклад 15 24-бром-17S,20S-дигідрофузидова кислота (115) За процедурою, наведеною в прикладі 14, при заміні ацетоксиметилового складного ефіру 24бром-16-деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (111) ацетоксиметиловим складним ефіром 24-бром-17S,20S-дигідрофузидової кислоти (120) одержують зазначену в заголовку сполуку (115). 1З С ЯМР (CDCl3): 180,7, 170,1, 130,9, 120,5, 76,3, 71,5, 68,8, 49,4, 49,4, 44,9, 44,2, 40,6, 38,3, 57 37,2, 36,4, 36,2, 35,1, 34,3, 32,5, 31,3, 30,3, 29.9, 25,4, 23,8, 22,8, 21,0, 20,8,20,3, 17,2, 15,9. Приклад 16: 24-бром-16-деацетокси-16b-етоксифузидова кислота (116) За процедурою, наведеною в прикладі 14, при заміні ацетоксиметилового складного ефіру 24бром-16-деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (111) ацетоксиметиловим складним ефіром 24-бром-16-деацетокси-16bетоксифузидової кислоти (117) одержують зазначену в заголовку сполуку (116). 13 С ЯМР (CDCl3): 171,0, 151,7, 132,6, 131,6, 120,2, 80,9, 71,5, 68,4, 64,8, 49,5, 49,0, 44,2, 39,8, 37,6, 37,2, 36,5, 35,9, 35,9, 35,1, 32,8, 30,4, 30,1, 28,9, 25,3, 24,4, 22,3, 20,6,20,5, 18,6, 16,0, 14.7. Приклад 17 Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром16-деацетокси-16b-етоксифузидової кислоти (117) За процедурою, наведеною в прикладі 11, при заміні ацетоксиметилового складного ефіру 16деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (8) ацетоксиметиловим складним ефіром 16деацетокси-16b-етоксифузидової кислоти (9) одержують зазначену в заголовку сполуку (117). 13 С ЯМР (CDCl3): 169,7, 152,8, 131,2, 127,3, 120,4, 79,6, 78,8, 71,4, 68,4, 65,3, 49,2, 49,1, 43,4, 39,5, 37,7, 37,1, 36,3, 36,3, 35,8, 35,5, 32,5, 30,3, 30,0, 27,8, 25,3, 24,2, 22,8, 20,8, 20,9, 20,3, 17,9, 16,0, 15,3. Приклад 18 Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром16-деацетокси-16b-(2',2',2'трифторетокси)фузидової кислоти (сполука 118) За процедурою, наведеною в прикладі 11, при заміні ацетоксиметилового складного ефіру 16деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (8) ацетоксиметиловим складним ефіром 16деацетокси-16b-(2',2',2'-трифторетокси) фузидової кислоти (10) одержують зазначену в заголовку сполуку (118). 13 С ЯМР (CDCl3): 169,6, 168,7, 152,6, 131,4, 128,5, 123,8, 120,2, 80,1, 79,4, 71,4, 68,2, 67,8, 67,6, 49,1, 49,1, 44,0, 39,5, 37,6, 37,1, 36,2, 35,8, 35,6, 32,5, 30,3, 30,0, 27,6, 25,3, 24,2, 22,8, 20,7, 20,8, 20,3, 17,7, 16,0. Приклад 19 24-бром-16-деацетокси-16b-(2',2',2'трифторетокси)фузидова кислота За процедурою, наведеною в прикладі 14, при заміні ацетоксиметилового складного ефіру 24бром-16-деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (111) ацетоксиметиловим складним ефіром 24-бром-16-деацетокси-16b-(2',2',2трифторетокси)фузидової кислоти (118) оодержують зазначену в заголовку сполуку (119). 13 С ЯМР (CDCl3): 175,3, 151,9, 131,4, 129,0, 123,6, 120,2, 80,5, 77,2, 71,5, 68,3, 67,8, 49,1, 49,0, 43,9, 39,6, 37,7, 37,1, 36,2, 35,8, 35,6, 32,5, 30,3, 30,0, 28,0, 25,3, 24,2, 22,8,20,2, 17,7, 16,0. Приклад 20 Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром17S,20S-дигідрофузидової кислоти (120) 81825 58 За процедурою, наведеною в прикладі 11, при заміні ацетоксиметилового складного ефіру 16деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (8) ацетоксиметиловим складним ефіром 17S,20Sдигідрофузидової кислоти (14) одержують зазначену в заголовку сполуку (120). 13 С ЯМР (CDCl3): 173,6, 169,9, 169,7, 130,8, 120,4, 78,8, 76,5, 71,4, 68,8, 49,4, 49,3, 45,4, 43,9, 40,6, 40,6, 38,3, 37,2, 36,4, 36,2, 35,0, 34,2, 32,6, 31,2. 30,4, 30,0, 25,3, 23,8, 22,7, 20,9, 20,9, 20,7, 20,3, 17,2, 16,0. Приклад 21 Ацетоксиметиловий складний ефір 24-бром17S,20S-метиленфузидової кислоти (сполука 121) За процедурою, наведеною в прикладі 11, при заміні ацетоксиметилового складного ефіру 16деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (8) ацетоксиметиловим складним ефіром 17S,20Sметиленфузидової кислоти (15) одержують зазначену в заголовку сполуку (121). 13 С ЯМР (CDCl3): 171,5, 169,9, 169,6, 130,9, 120,9, 79,2, 79,0, 71,4, 68,3, 49,6, 48,5, 43,3, 40,4, 39,9, 39,2, 37,1, 36,3, 36,2, 35,9, 35,7, 34,6, 32,4, 30,3, 30,0, 29,5, 25,4, 24,2, 22,8, 21,1, 20,9, 20,7, 20,2, 19,4, 17,9, 15,9. Приклад 22 24-бром-17S,20S-метиленфузидова кислота (сполука 122) За процедурою, наведеною в прикладі 14, при заміні ацетоксиметилового складного ефіру 24бром-16-деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (111) ацетоксиметиловим складним ефіром 24-бром-17S,20S-метиленфузидової кислоти (сполука 121) одержують зазначену в заголовку сполуку (122). (Елюент для колонкової флеш-хроматографії являє собою 50% ЕtOАс у петролейному ефірі + 1%НСООН). 13 С ЯМР (CDCl3): 178,3, 170,0, 130,8, 120,9, 79,6, 71,5, 68,3, 49,3, 48,6, 44,5, 40,8, 40,3, 39,8, 37,1, 36,2, 36,1, 35,9, 34,7, 32,5, 30,3, 29,9, 29,0, 25,3, 24,4, 22,7, 21,4, 20,8, 20,4, 20,2, 17,6, 15,9. Приклад 23 3-дeзoкcи-3b,24-дибpoмoфyзидoвa кислота (123) За процедурою, наведеною в прикладі 14, при заміні ацетоксиметилового складного ефіру 24бром-16-деацетокси-16b-тіоацетилфузидової кислоти (111) ацетоксиметиловим складним ефіром 3-дезокси-3b,24-дибромофузидової кислоти (144) одержують зазначену в заголовку сполуку (123). (Елюент для колонкової флешхроматографії являє собою 10% ЕtOАс є петролейному ефірі + 1% НСООН). 13 С ЯМР (CDCl3): 173,8, 170,4, 153,0, 131,7, 128,2, 120,0, 74,4, 68,2, 62,7, 49,0, 48,8, 45,5, 44,5, 41,3, 39,4, 39,0, 37,7, 37,2, 36,8, 36,1, 35,1, 32,5, 27,9, 25,4, 23,9, 23,8, 22,0, 20,6, 20,4, 18,9, 17,9. Приклад 24 3a-азидо-24-бром-3-дезоксифузидова кислота (сполука 124) 3-дeзoкcи-3b,24-дибpoмoфyзидoвy кислоту (123) (100мг, 0,15ммоль) розчиняють у ДМФ (2,5мл) і додають азид літію (30мг, 0,6ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 11 днів. Додають 59 ЕtOАс і воду (по 5мл кожного) і разом з АсОН створюють злегка кислий рН. Подальша обробка (ЕtOАс, вода, насич. NaCl), сушіння з використанням Na2SO4 і концентрування дають неочищений продукт, який очищають колонковою флеш-хроматографією (елюент: 0-50% ЕtOАс у петролейному ефірі + 1% НСООН) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (124). 13 С ЯМР (CDCl3): 174,1, 170,5, 153,1, 131,6, 128,2, 120,0, 74,5, 68,1, 65,4, 49,1, 48,8, 44,6, 39,4, 39,0, 37,8, 37,4, 36,9, 35,9, 35,5, 32,4, 30,8, 27,9, 26,9, 25,4, 24,2, 23,0, 20,6, 20,5, 20,4, 18,1, 16,7. Приклад 25 24-йодфузидова кислота (сполука 125) 24-бромофузидову кислоту (108) (17,0г, 28,5ммоль), Cul (27,2г, 143ммоль), КІ (43,4г, 285ммоль) і НМРА (100мл) нагрівають на масляній бані протягом 20 годин в атмосфері аргону при температурі 120°С, при перемішуванні і кип'ятінні зі зворотним холодильником з використанням парціального конденсатора гарячого зрошування. Додають воду (400мл) і одержану в'язку суміш екстрагують чотири рази ЕtOАс (всього 400мл). Органічну фазу фільтрують через фільтруючий пристрій, який промивають ЕtOАс. Об'єднану органічну фазу екстрагують 20% водним розчином Na2S2O5, два рази водою і насич. NaCl. Після сушіння з використанням MgSO4 розчинник випарюють і залишок перемішують з толуолом (300мл) протягом трьох годин. Осад відділяють фільтруванням, промивають толуолом і петролейним ефіром і далі сушать з одержанням практично чистої зазначеної в заголовку сполуки 125 у вигляді забарвлених у бежевий колір кристалів. 13 С ЯМР (CDCl3) 173,8, 170,6, 152,3, 137.4, 128,0, 99,9, 74,5, 71,5, 68,2, 60,4, 49,3, 48,8, 44,5, 41,7, 39,5, 39,0, 37,0, 36,4, 36,0, 32,1, 31,6, 30,2, 29,9, 24,0, 23,0, 20,9, 20,7, 19,5, 17,9, 15,9, 14,2. Приклад 26 Ацетоксиметиловий складний ефір 24йодфузидової кислоти (сполука 126) За процедурою, наведеною в прикладі 25, при заміні сполуки 108 ацетоксиметиловим складним ефіром 24-бромофузидової кислоти (107) одержують неочищену сполуку 126. Зазначений продукт очищають колонковою флешхроматографією, використовуючи як елюент 40% ЕtOАс у петролейному ефірі, і одержують зазначену в заголовку сполуку (126) у вигляді аморфної речовини. 13 С ЯМР (CDCl3): 170,3, 169,6, 168,0, 152,5, 137,5, 127,6, 99,8, 79,5, 74,4, 71,4, 68,1, 49,4, 48,8, 44,6, 41,7, 39,5, 39,0, 36,9, 36,5, 35,8, 32,0, 31,6, 30,1, 29,9, 28,6, 23,9, 23.1, 20,9, 20,8, 20,8, 19,4, 17,9, 16,0, 14,2. Приклад 27 Півалоїлоксиметиловий складний ефір 24йодфузидової кислоти (сполука 127) 24-йодфузидову кислоту (125) (0,84г, 1,31ммоль) і триетиламін (0,19мл, 0,14г, 1,35ммоль) розчиняють у ДМФ (5мл) і перемішують протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Додають хлорметилпівалат (0,30мл, 0,32г, 2,1ммоль) і суміш перемішують протягом 81825 60 ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагують 3М водн. СаСl2, водою і насич. NaCl, сушать з використанням MgSO4 і концентрують. Залишок очищають колонковою флешхроматографією, використовуючи як елюент 40% ЕtOАс у петролейному ефірі, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (127) у вигляді аморфної речовини. 13 С ЯМР (CDCl3): 177,0, 170,2, 167,8, 152,8, 137,5, 127,7, 99,7, 80,1, 74,4, 71,4, 68,2, 60,4, 49,3, 48,8, 44,6, 41,6, 39,5, 39,0, 38,8, 37,1, 36,3, 36,1, 36,0, 32,3, 31,6, 30,2. 30,0, 28,6, 26,9, 24,1, 22,8, 20,8, 20,8, 19,5, 18,0, 16,0, 14,2. Приклад 28 Крем Натрієва сіль 24-бромофузидової кислоти 1г Вазелін 7,5г Рідкий парафін 7,5г Спермацет 2,5г Монопальмітат сорбітану 2,5г Монопальмітат поліоксіетиленсорбітану 2,5г Вода 26,5г 50г Нагрівають вазелін, парафін, спермацет, монопальмітат сорбітану, монопальмітат поліоксіетиленсорбітану до температури 70°С і повільно додають воду при постійному перемішуванні. Продовжують перемішування до охолодження крему. Розтирають натрієву сіль 24бромофузидової кислоти до одержання кремової основи, яку гомогенізують у роликовому млині. Заповнюють кремом алюмінієві м'які туби. Приклад 29 Мазь Натрієва сіль 24-бромофузидової 1г кислоти Рідкий парафін 6,9г Цетанол 0,2г Безводний ланолін 2,3г Вазелін 39,6г 50г Розтоплюють парафін, цетанол, ланолін і вазелін при температурі 10°С. Після охолодження до температури нижче ніж 40°С розтирають натрієву сіль 24-бромофузидової кислоти. Заповнюють маззю лаковані алюмінієві м’які туби. Приклад 30 Капсули Натрієва сіль 24-бромофузидової кислоти 25г Мікрокрісталічна целюлоза 14,5г Стеарат магнію 0,5г Пропускають інгредієнти через сито 60 меш і перемішують всю масу протягом 10 хвилин. Заповнюють сумішшю тверді желатинові капсули з введенням у капсули кількостей, що дорівнюють 400мг. Приклад 31 Таблетки Натрієва сіль 24-бромофузидової 25г кислоти Авіцель™ (Avicel™) 12г STA-Rx 1500 12г Стеарат магнію 1г