Місцевий протигрибковий засіб

Реферат: Запропонований протигрибковий засіб від дерматомікозу, який містить як активний інгредієнт сполуку, що має скелет 2-(1Н-піразол-1-іл)фенолу, представлену наступною формулою (І) або (II) UA 110816 C2 (12) UA 110816 C2 R 2 R 1 R N R 3 R 8 R 4 R R 7 R 5 R R N R 6 або її сіль. , (I) 11 10 R 9 N N 16 R 15 R R 12 13 14 , (II) UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується нового 2-(1H-піразол-1-іл)фенольного похідного або його фармацевтично прийнятної солі, придатних як протигрибковий засіб від дерматомікозу і протигрибковий засіб від дерматомікозу, що містить сполуку як активний інгредієнт. Рівень техніки Мікоз є захворюванням, яке викликається грибковою інфекцією у людини і тварин. Кандидоз, що викликається Candida spp., криптококоз, що викликається Cryptococcus spp., аспергільоз, що викликається Aspergillus spp., зигомікоз, що викликається Zygomycetes, дерматофітоз, що викликається Trichophyton spp., і інше відомі як типові мікози у людини (Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised version 2), pp. 42-45; непатентний документ 1). Trichophyton sp. є дерматофітом, який може бути збудником дерматомікозу і має здатність до руйнування кератину. Через вказану властивість Trichophyton sp. викликає дерматомікоз, проникаючи в шкіру, нігті і волосся (Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised Version 2), pp. 184-187; непатентний документ 2). Дерматофітний оніхомікоз є захворюванням нігтів, що викликається дерматофітами, супроводжуваним такими симптомами, як каламутність, потовщення, розрив і деформація нігтьових пластин. Повідомляється, що в Японії один з десяти, тобто близько 12 мільйонів, чоловік є хворими цим захворюванням. Дане захворювання часто виявляють у немолодих людей і тому потрібно стурбуватися подальшим зростанням числа пацієнтів в найближчі роки. Існує повідомлення про те, що хворі діабетом сприйнятливі до даної хвороби і також вказується можливість виникнення серйозних ускладнень. Для лікування дерматофітного оніхомікозу в Японії на даний час дозволені до застосування в клінічній практиці тільки пероральні протигрибкові засоби (ітраконазол і тербінафін). Місцеві протигрибкові засоби, застосовувані від поширеного дерматофітозу, не можуть проникати в кератин нігтів або нігтьову пластину і тому не можна очікувати, що будуть повністю ефективні. Лікарські взаємодії, захворювання печінки і побічні ефекти тривалого прийому викликають значну настороженість відносно пероральних протигрибкових засобів. Немолодим людям з високим ризиком дерматофітного оніхомікозу і пацієнтам з діабетом, ймовірно, доведеться приймати багато ліків. Тому для таких пацієнтів ускладнений прийом пероральних протигрибкових засобів для лікування дерматофітного оніхомікозу (Br. J. of Dermatol., vol. 139(4), p. 665, 1998; непатентний документ 3). Засіб в складі лаку для нігтів, для місцевого застосування, такий як аморолфін і циклопірокс, був схвалений і застосовувався за кордоном. Однак здатність проникнення в нігті вказаних засобів дуже низька, і не можна очікувати подальшого проникнення в клітини нігтьового матриксу. Тому ефективність вказаних засобів нижче, ніж ефективність пероральних лікарських препаратів. Нещодавно були проведені дослідження протигрибкових агентів і складів, що мають на меті поліпшення нігтьової проникності, але ніякі протигрибкові засоби з достатньою нігтьовою проникністю знайдені не були. Як сполука зі скелетом 2-(1H-піразол-1-іл)фенолу, відомий 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1іл)фенол з метильними групами в 3-положенні і 5-положенні піразольного циклу (Annual Report by the Takeda Research Laboratories (1963), 22, p. 27; непатентний документ 4). Дані сполуки призначені для запобігання проліферації мікобактерій туберкульозу. У непатентному документі 4 не описані інші 2-(1H-піразол-1-іл)фенольні сполуки, ніж 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1іл)фенол. Як сполуки зі скелетом 2-(1H-піразол-1-іл)фенолу, інші, ніж 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1іл)фенол, відомі 2-(1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-1,4-бензолдіол, 2-(4хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-1,4-бензолдіол і тому подібне. Вказані сполуки корисні для різних хімічних взаємодій і як речовина для суміші електролюмінесцентного елемента (патентний документ 1: патент Японії № 4284169) і світлостабілізатора (патентний документ 2: викладена патентна публікація Іспанії № 20158648) або тому подібного. Крім того, WO 2003/005999 (патентний документ 3) описує 2-(5-аміно-3-трет-бутил-1Hпіразол-1-іл)-5-метилфенол. Вказані документи попереднього рівня техніки не передбачають і не описують активність проти трихофітонів сполук зі скелетом 2-(1H-піразол-1-іл)фенолу. Список документів попереднього рівня техніки Патентний документ 1: патент № 4284169. Патентний документ 2: викладена патентна публікація Іспанії № 20158648. Патентний документ 3: WO 2003/005999. Непатентний документ 1: Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised Version 2), pp. 42-45. 1 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 Непатентний документ 2: Pathogenic Fungus and Mycosis (Nanzando, Revised Version 2), pp. 184-187. Непатентний документ 3: Br. J. of Dermatol., vol. 139(4), p. 665, 1998. Непатентний документ 4: Annual Report by the Takeda Research Laboratories (1963) 22, p. 27. Короткий опис винаходу Проблеми, вирішувані винаходом Як згадано вище, була бажаною розробка сполук як місцевого терапевтичного засобу від дерматофітного оніхомікозу, які мають не тільки активність проти трихофітонів, але також високу проникність в нігті. Таким чином, мета даного винаходу полягає в одержанні сполуки, яка має активність проти трихофітонів, а також нігтьову проникність. Засоби розв'язання проблем Авторами даного винаходу встановлено, що сполука зі скелетом 2-(1H-піразол-1-іл)фенолу, представлена наступною формулою (I) або (II) , або її сіль несподівано має суттєву активність проти трихофітонів і, крім того, високу нігтьову проникність. Даний винахід оснований на вказаних знахідках. Таким чином, даний винахід являє собою наступне: (1) сполуку, представлену наступною формулою (I) , де: 1 R означає атом водню, C1-6-алкіл або трифторметил; 2 R означає атом водню, C1-6-алкіл, галоген, -COO(C1-6-алкіл) або -(CH2)1-3COOR (R означає атом водню або C1-6-алкіл); 3 R означає атом водню, C1-6-алкіл, аміно, трифторметил або -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл); 4 R означає гідроксильну групу; 5 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу або галоген; 6 a b R означає C1-6-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, -NR R , нітро, гідроксі-C1-6-алкіл, a b a CONR R , -COO(C1-6-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R означає атом водню або C1-6a b алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-6-алкіл або C1-6-ацил); 7 R означає атом водню, C1-6-алкіл, -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл) або галоген; і 8 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро, 2 UA 110816 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 за умови, що, коли R означає атом водню, R не може означати атом водню, і сполука, в 1 3 4 6 якій R означає трет-бутил, R означає аміно, R означає гідроксильну групу і R означає метил, виключається, або її сіль; (2) сполуку за пунктом (1), де: 1 R означає C1-6-алкіл або трифторметил; і 3 R означає C1-6-алкіл, трифторметил або -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл), або її сіль; (3) сполуку за пунктом (1), де: 1 R означає C1-6-алкіл; і 3 R означає C1-6-алкіл, або її сіль; (4) сполуку за пунктом (1), де: 1 R означає C1-4-алкіл; 2 R означає атом водню, C1-4-алкіл або галоген; 3 R означає C1-4-алкіл; 4 R означає гідроксильну групу; 5 R означає атом водню; 6 a b R означає C1-4-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, -NR R , нітро, гідроксі-C1-4-алкіл, a b a CONR R , -COO(C1-4-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R означає атом водню або C1-4a b алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-4-алкіл або C1-4-ацил); 7 R означає атом водню; і 8 R означає атом водню, C1-4-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро, або її сіль; (5) сполуку за пунктом (1), де: 1 R означає метил; 2 R означає атом водню, метил або галоген; 3 R означає метил; 4 R означає гідроксильну групу; 5 R означає атом водню; 6 a b R означає C1-3-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, -NR R , нітро, гідроксі-C1-3-алкіл, a b a CONR R , -COO(C1-3-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R означає атом водню або C1-3a b алкіл, R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-3-алкіл або C1-3-ацил); 7 R означає атом водню; і 8 R означає атом водню, або її сіль; (6) запропоновану сполуку, що являє собою: 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-фторфенол, 2-(5-гідрокси-3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-бістрифторметил)-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-метил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-аміно-3-трет-бутил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-діетил-1H-піразол-1-іл)фенол, 3-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,2-діол, 2-(4-етил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-фторфенол, 3 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 етил-1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-карбоксилат, метил-3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропаноат, 2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-фторфенол, 5-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-нітрофенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-нітрофенол, 3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропіонову кислоту, 5-хлор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-аміно-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-нітро-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,3-діол, 5-аміно-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, метил-4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензолкарбоксилат, 3-аміно-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензолкарбонову кислоту, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідрокси-N,N-диметилбензамід, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензамід, 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)бензолкарбонову кислоту, 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)бензамід, 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензамід, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,3-діол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-метоксифенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-гідроксиметилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-метиламінофенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-трифторметилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-6-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-етилфенол, 2-(4-фтор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-бром-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-бром-2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-бром-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксифенілацетат, 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксифенілацетат, 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенілацетат, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-метокси-5-метилфенол, 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4,5-диметилфенол або 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,3-діол, або її сіль. У іншому варіанті здійснення даний винахід представляє: (7) протигрибковий засіб від дерматомікозу, який включає сполуку, представлену наступною формулою (II) , 4 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де: 9 R означає атом водню, C1-6-алкіл або трифторметил; 10 R означає атом водню, C1-6-алкіл, галоген, -COO(C1-6-алкіл) або -(CH2)1-3COOR (R означає атом водню або C1-6-алкіл); 11 R означає атом водню, C1-6-алкіл, аміно, трифторметил або -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл); 12 R означає гідроксильну групу; 13 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу або галоген; 14 a b R означає атом водню, C1-6-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, -NR R , нітро, гідроксі-C1a b a 6-алкіл, -CONR R , -COO(C1-6-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R означає атом водню a b або C1-6-алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-6-алкіл або C1-6-ацил); 15 R означає атом водню, C1-6-алкіл, -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл) або галоген; і 16 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро, або її сіль; (8) засіб від дерматофітного оніхомікозу, викликаного трихофітонами, що включає сполуку за пунктом (1) або (7) або її сіль; (9) протигрибковий засіб від дерматомікозу за пунктом (7), який являє собою засіб для місцевого застосування; (10) засіб від оніхомікозу, викликаного трихофітонами, за пунктом (8), який являє собою засіб для місцевого застосування. Термін "C1-6-алкіл" або "C1-6-алкіл" як частина групи, як використано тут, означає алкільну групу з числом вуглеців 1-6. Така алкільна група може бути лінійною, розгалуженою або циклічною. Приклади включають C1-6-алкільну групу, таку як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і гексил; і C3-6-циклоалкільну групу, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "C1-6-ацил" або "C1-6-ацил" як частина групи, як використано тут, означає ацильну групу з числом вуглеців 1-6. Така ацильна група може бути лінійною, розгалуженою або циклічною. Приклади включають форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил і ізобутирил. Переважні приклади включають форміл, ацетил, пропіоніл і бутирил. "Галоген", як використано тут, включає фтор, хлор, бром і йод. Термін "-OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл)", що стосується групи або частини групи, як використано тут, означає гідроксильну групу або C 1-6-алкілокси. "C1-6-алкіл" визначається як вищезгаданий "C1-6-алкіл". a a У "-OR ", що являє собою групу або частину групи, як використано тут, R означає атом a водню, C1-6-алкіл або C1-6-ацил і "-OR " означає гідроксильну групу, C1-6-алкілокси або C1-6ацилокси. "C1-6-алкіл" визначається як вищезгаданий "C1-6-алкіл". 1 У наведеній вище формулі (I) R означає атом водню, C1-6-алкіл або трифторметил; переважно C1-6-алкіл або трифторметил; більш переважно C1-6-алкіл і ще переважніше C1-3алкіл. Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил і трифторметил. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, етил, бутил, трет-бутил і трифторметил. Найбільш переважні приклади включають метил. 2 R означає атом водню, C1-6-алкіл, галоген, -COO(C1-6-алкіл) або -(CH2)1-3COOR (R означає 2 атом водню або C1-6-алкіл). R переважно означає атом водню, C1-6-алкіл або галоген і більш переважно означає атом водню, C1-3-алкіл або галоген. Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил і гідроксикарбонілетил. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, етил, бутил, трет-бутил, хлор, етилоксикарбоніл, метилоксикарбонілметил і гідроксикарбонілетил. Найбільш переважні приклади включають атом водню, метил і галоген. 3 R означає атом водню, C1-6-алкіл, аміно, трифторметил або -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл). Переважні приклади включають атом водню, C1-6-алкіл, трифторметил і -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл). Більш переважні приклади включають C1-6-алкіл і ще більш переважні приклади включають C1-3-алкіл. Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, аміно, трифторметил, гідроксильну групу, метокси і етокси. Переважні приклади включають атом водню, метил, етил, аміно, трифторметил і гідроксильну групу. Найбільш переважні приклади включають метил. 5 UA 110816 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає гідроксильну групу. 5 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу або галоген і переважно означає атом водню або C1-4-алкіл. Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, гідроксильну групу, хлор, бром і фтор. Переважні приклади включають атом водню, метил, хлор і гідроксильну групу. Більш переважні приклади включають гідроксильну групу, хлор і метил і найбільш переважний приклад включає атом водню. 6 a b R означає C1-6-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, -NR R , нітро, гідроксі-C1-6-алкіл, a b a CONR R , -COO(C1-6-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R означає атом водню або C1-6a b алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-6-алкіл або C1-6-ацил). Переважні приклади включають C1-4-алкіл, трифторметил, аміно, a b a b a NR R , нітро, гідроксі-C1-4-алкіл, -CONR R , -COO(C1-4-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R a b означає атом водню або C1-4-алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-4-алкіл або C1-4-ацил). a b Більш переважні приклади включають C1-3-алкіл, трифторметил, аміно, -NR R , нітро, a b a гідроксі-C1-3-алкіл, -CONR R , -COO(C1-3-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R означає атом a b водню або C1-3-алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-3-алкіл або C1-3-ацил). Конкретні приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, нітро, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, карбамоїл, N-метилкарбамоїл, N,Nдиметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, N,N-діетилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, -COOH, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил, гідроксикарбонілетил, метокси, етокси, ацетилокси, пропіонілокси і гідроксильну групу. Більш переважні приклади включають метил, етил, трифторметил, хлор, фтор, аміно, метиламіно, нітро, гідроксиметил, карбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, -COOH, метокси, ацетилокси і гідроксильну групу. 7 R означає атом водню, C1-6-алкіл, -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл) або галоген і переважно означає атом водню, C1-4-алкіл або -OR (R означає атом водню або C1-4-алкіл). Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, метокси, етокси, пропілокси, гідроксильну групу, хлор, бром і фтор. Переважні приклади включають атом водню, метил, метокси, пропілокси, трет-бутилокси, хлор, фтор і гідроксильну групу. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, метокси і хлор і найбільш переважні приклади включають атом водню. 8 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро; переважно означає атом водню, C1-4-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро і більш переважно означає атом водню, C1-3-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро. Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, гідроксильну групу, аміно і нітро. Переважні приклади включають атом водню, метил, гідроксильну групу, аміно і нітро. Найбільш переважні приклади включають атом водню. 1 3 1 За умови, що, коли R означає атом водню, R не є атомом водню, і сполука, де R означає 3 4 6 трет-бутил, R означає аміно, R означає гідроксильну групу і R означає метил, виключається. 9 У наведеній вище формулі (II) R означає атом водню, C1-6-алкіл або трифторметил. Переважні приклади включають атом водню, C1-4-алкіл і трифторметил. Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил і трифторметил. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, етил, бутил, трет-бутил і трифторметил. 10 R означає атом водню, C1-6-алкіл, галоген, -COO(C1-6-алкіл) або -(CH2)1-3COOR (R означає атом водню або C1-6-алкіл). Переважні приклади включають атом водню, C 1-4-алкіл, галоген, COO(C1-4-алкіл) і -(CH2)1-3COOR (R означає атом водню або C1-4-алкіл). Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил і гідроксикарбонілетил. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, етил, бутил, трет-бутил, хлор, етилоксикарбоніл, метилоксикарбонілметил і гідроксикарбонілетил. 11 R означає атом водню, C1-6-алкіл, аміно, трифторметил або -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл). Переважні приклади включають атом водню, C 1-4-алкіл, аміно, трифторметил і OR (R означає атом водню або C1-4-алкіл). Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, аміно, трифторметил, гідроксильну групу, метокси і 6 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етокси. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, етил, аміно, трифторметил і гідроксильну групу. 12 R означає гідроксильну групу. 13 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу або галоген. Переважні приклади включають атом водню, C1-4-алкіл, гідроксильну групу і галоген. Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, гідроксильну групу, хлор, бром і фтор. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, хлор і гідроксильну групу. 14 a b R означає атом водню, C1-6-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, -NR R , нітро, гідроксі-C1a b a 6-алкіл, -CONR R , -COO(C1-6-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R означає атом водню a b або C1-6-алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-6-алкіл або C1-6-ацил). Переважні приклади включають атом водню, C1-4-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, a b a b a NR R , нітро, гідроксі-C1-4-алкіл, -CONR R , -COO(C1-4-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R a b означає атом водню або C1-4-алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-4-алкіл або C1-4-ацил). Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, нітро, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, карбамоїл, N-метилкарбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, N,N-діетилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, -COOH, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил, гідроксикарбонілетил, метокси, етокси, ацетилокси, пропіонілокси і гідроксильну групу. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, етил, трифторметил, хлор, фтор, аміно, метиламіно, нітро, гідроксиметил, карбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, COOH, метокси, ацетилокси і гідроксильну групу. 15 R означає атом водню, C1-6-алкіл, -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл) або галоген. Переважні приклади включають атом водню, C1-4-алкіл, -OR (R означає атом водню або C1-4алкіл) і галоген. Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, метокси, етокси, пропілокси, трет-бутилокси, гідроксильну групу, хлор, бром і фтор. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, хлор, фтор і гідроксильну групу. 16 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро. Переважні приклади включають атом водню, C1-4-алкіл, гідроксильну групу, аміно і нітро. Конкретні приклади включають атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, гідроксильну групу, аміно і нітро. Більш переважні приклади включають атом водню, метил, гідроксильну групу, аміно і нітро. Даний винахід складає сполука, представлена формулою (I), або її сіль. Як інший варіант здійснення даний винахід також представляє протигрибковий засіб від дерматомікозу, що включає сполуку, представлену формулою (II), або її сіль. Переважні приклади включають засіб від дерматофітного оніхомікозу, викликаного трихофітонами, і більш переважні приклади включають місцевий протигрибковий засіб від дерматомікозу і місцевий засіб від дерматофітного оніхомікозу, викликаного трихофітонами. Даний винахід представляє сполуку, представлену вищезгаданою формулою (I), де: 1 R означає атом водню, C1-6-алкіл або трифторметил; 2 R означає атом водню, C1-6-алкіл, галоген, -COO(C1-6-алкіл) або -(CH2)1-3COOR (R означає атом водню або C1-6-алкіл); 3 R означає атом водню, C1-6-алкіл, аміно, трифторметил або -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл); 4 R означає гідроксильну групу; 5 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу або галоген; 6 a b R означає C1-6-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, -NR R , нітро, гідроксі-C1-6-алкіл, a b a CONR R , -COO(C1-6-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R означає атом водню або C1-6a b алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-6-алкіл або C1-6-ацил); 7 R означає атом водню, C1-6-алкіл, -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл) або галоген; і 8 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро, 1 3 за умови, що, коли R означає атом водню, R не може означати атом водню, і сполука, де 1 3 4 6 R означає трет-бутил, R означає аміно, R означає гідроксильну групу і R означає метил, виключається, або її сіль. 7 UA 110816 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважно в наведеній вище формулі (I) R означає атом водню, C1-4-алкіл або 2 трифторметил; R означає атом водню, C1-4-алкіл, галоген, -COO(C1-4-алкіл) або -(CH2)1-3COOR 3 (R означає атом водню або C1-4-алкіл); R означає атом водню, C1-4-алкіл, аміно, трифторметил 4 5 або -OR (R означає атом водню або C1-4-алкіл); R означає гідроксильну групу; R означає атом 6 водню, C1-4-алкіл, гідроксильну групу або галоген; R означає C1-4-алкіл, трифторметил, галоген, a b a b аміно, -NR R , нітро, гідроксі-C1-4-алкіл, -CONR R , -COO(C1-4-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або a a b OR (R означає атом водню або C1-4-алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними 7 один від одного і означають атом водню, C1-4-алкіл або C1-4-ацил); R означає атом водню, C1-48 алкіл, -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл) або галоген; і R означає атом водню, C1-41 3 алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро, за умови, що, коли R означає атом водню, R не 1 3 4 може означати атом водню, і сполука, де R означає трет-бутил, R означає аміно, R означає 6 гідроксильну групу і R означає метил, виключається. 1 У переважному варіанті конкретного замісника формули (I) R означає атом водню, метил, 2 етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил або трифторметил; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, 3 етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил або гідроксикарбонілетил; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, аміно, трифторметил, гідроксильну 4 5 групу, метокси або етокси; R означає гідроксильну групу; R означає атом водню, метил, етил, 6 пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, гідроксильну групу, хлор, бром або фтор; R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, нітро, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, карбамоїл, N-метилкарбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, N,N-діетилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, -COOH, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил, 7 гідроксикарбонілетил, метокси, етокси, ацетилокси, пропіонілокси або гідроксильну групу; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, метокси, етокси, 8 пропілокси, трет-бутилокси, гідроксильну групу, хлор, бром або фтор; і R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, гідроксильну групу, аміно або нітро, за умови, 1 3 1 що, коли R означає атом водню, R не може означати атом водню, і сполука, де R означає 3 4 6 трет-бутил, R означає аміно, R означає гідроксильну групу і R означає метил, виключається. 1 Більш переважно R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил або 2 трифторметил; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, 3 гідроксикарбонілметил або гідроксикарбонілетил; R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, 4 бутил, трет-бутил, трифторметил, гідроксильну групу, метокси або етокси; R означає 5 гідроксильну групу; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, 6 гідроксильну групу, хлор, бром або фтор; R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, нітро, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, карбамоїл, N-метилкарбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, N,N-діетилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, -COOH, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил, 7 гідроксикарбонілетил, метокси, етокси, ацетилокси, пропіонілокси або гідроксильну групу; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, метокси, етокси, 8 пропілокси, трет-бутилокси, гідроксильну групу, хлор, бром або фтор; і R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, гідроксильну групу, аміно, нітро, за умови, що 1 3 4 6 сполука, де R означає трет-бутил, R означає аміно, R означає гідроксильну групу і R означає метил, виключається. 1 2 Ще більш переважно R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил або трет-бутил; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил або 3 4 гідроксикарбонілетил; R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил або трет-бутил; R 5 означає гідроксильну групу; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет6 бутил, гідроксильну групу, хлор, бром або фтор; R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, нітро, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, карбамоїл, Nметилкарбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, N,N-діетилкарбамоїл, 8 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, -COOH, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил, 7 гідроксикарбонілетил, метокси, етокси, ацетилокси, пропіонілокси або гідроксильну групу; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, метокси, етокси, 8 пропілокси, трет-бутилокси, гідроксильну групу, хлор, бром або фтор; і R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, гідроксильну групу, аміно або нітро. 1 У більш переважному варіанті формули (I) R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил 2 або трет-бутил; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, хлор, 3 4 бром або фтор; R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил або трет-бутил; R означає 5 6 гідроксильну групу; R означає атом водню; R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, нітро, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, карбамоїл, N-метилкарбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, N,N-діетилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, -COOH, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил, 7 гідроксикарбонілетил, метокси, етокси, ацетилокси, пропіонілокси або гідроксильну групу; R 8 означає атом водню і R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, гідроксильну групу, аміно або нітро. 1 2 3 Найбільш переважно R означає метил; R означає атом водню, метил або хлор; R означає 4 5 6 метил; R означає гідроксильну групу; R означає атом водню; R означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, нітро, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, карбамоїл, Nметилкарбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, N,N-діетилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, -COOH, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил, 7 гідроксикарбонілетил, метокси, етокси, ацетилокси, пропіонілокси або гідроксильну групу; R 8 означає атом водню і R означає атом водню. Даний винахід представляє протигрибковий засіб від дерматомікозу, що включає сполуку, 9 представлену наведеною вище формулою (II), або її сіль, де R означає атом водню, C1-6-алкіл 10 або трифторметил; R означає атом водню, C1-6-алкіл, галоген, -COO(C1-6-алкіл) або -(CH2)111 означає атом водню, C1-6-алкіл, аміно, 3COOR (R означає атом водню або C1-6-алкіл); R 12 трифторметил або -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл); R означає гідроксильну групу; 13 14 R означає атом водню, C1-6-алкіл, гідроксильну групу або галоген; R означає атом водню, C1a b a b 6-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, -NR R , нітро, гідрокси, C1-6-алкіл, -CONR R , -COO(C1-6a a b алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від одного і означають атом водню, C1-6-алкіл або C1-615 ацил); R означає атом водню, C1-6-алкіл, -OR (R означає атом водню або C1-6-алкіл) або 16 галоген; і R означає атом водню, C1-4-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро. 9 10 Переважно R означає атом водню, C1-4-алкіл або трифторметил; R означає атом водню, C1-4-алкіл, галоген, -COO(C1-4-алкіл) або -(CH2)1-3COOR (R означає атом водню або C1-4-алкіл); 11 R означає атом водню, C1-4-алкіл, аміно, трифторметил або -OR (R означає атом водню або 12 13 C1-4-алкіл); R означає гідроксильну групу; R означає атом водню, C1-4-алкіл, гідроксильну 14 a b групу або галоген; R означає атом водню, C1-4-алкіл, трифторметил, галоген, аміно, -NR R , a b a нітро, гідроксі-C1-4-алкіл, -CONR R , -COO(C1-4-алкіл), -COOH, -(CH2)1-3COOR або -OR (R a b означає атом водню або C1-4-алкіл, і R і R можуть бути однаковими або відмінними один від 15 одного і означають атом водню, C1-4-алкіл або C1-4-ацил); R означає атом водню, C1-4-алкіл, 16 OR (R означає атом водню або C1-4-алкіл) або галоген; і R означає атом водню, C1-4-алкіл, гідроксильну групу, аміно або нітро. 9 У більш переважному варіанті формули (II) R означає атом водню, метил, етил, пропіл, 10 ізопропіл, бутил, трет-бутил або трифторметил; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, хлор, бром, фтор, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, метилоксикарбонілетил, етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, 11 етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил або гідроксикарбонілетил; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, аміно, трифторметил, гідроксильну 12 13 групу, метокси або етокси; R означає гідроксильну групу; R означає атом водню, метил, етил, 14 пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, гідроксильну групу, хлор, бром або фтор; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, трифторметил, хлор, бром, фтор, аміно, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, нітро, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, карбамоїл, N-метилкарбамоїл, N,N-диметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл, N,Nдіетилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, -COOH, метилоксикарбонілетил, 9 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етилоксикарбонілетил, метилоксикарбонілметил, етилоксикарбонілметил, гідроксикарбонілметил, гідроксикарбонілетил, метокси, етокси, ацетилокси, пропіонілокси або 15 гідроксильну групу; R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, 16 метокси, етокси, пропілокси, трет-бутилокси, гідроксильну групу, хлор, бром або фтор; і R означає атом водню, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, гідроксильну групу, аміно або нітро. 9 Більш переважно R означає атом водню, метил, етил, бутил, трет-бутил або 10 трифторметил; R означає атом водню, метил, етил, бутил, трет-бутил, фтор, хлор, 11 етилоксикарбоніл, метилоксикарбонілметил або гідроксикарбонілетил; R означає атом водню, 12 13 метил, етил, аміно, трифторметил або гідроксильну групу; R означає гідроксильну групу; R 14 означає атом водню, метил, хлор або гідроксильну групу; R означає атом водню, метил, етил, трифторметил, хлор, фтор, аміно, метиламіно, нітро, гідроксиметил, карбамоїл, N,Nдиметилкарбамоїл, метилоксикарбоніл, -COOH, метокси, ацетилокси або гідроксильну групу; 15 16 R означає атом водню, метил, метокси, хлор, фтор або гідроксильну групу; і R означає атом водню, метил, гідроксильну групу, аміно або нітро. Конкретною сполукою формули (I) або (II) є: 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-фторфенол, 2-(5-гідрокси-3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-бістрифторметил)-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-метил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-аміно-3-трет-бутил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-діетил-1H-піразол-1-іл)фенол, 3-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,2-діол, 2-(4-етил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-фторфенол, етил-1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-карбоксилат, метил-3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропаноат, 2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-фторфенол, 5-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-нітрофенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-нітрофенол, 3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропіонова кислота, 5-хлор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-аміно-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-нітро-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,3-діол, 5-аміно-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, метил-4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензолкарбоксилат, 3-аміно-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензолкарбонова кислота, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідрокси-N,N-диметилбензамід, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензамід, 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)бензолкарбонова кислота, 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)бензамід, 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензамід, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,3-діол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-метоксифенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-гідроксиметилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-метиламінофенол, 10 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-трифторметилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-6-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-етилфенол, 2-(4-фтор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-бром-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-бром-2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 5-бром-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксифенілацетат, 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксифенілацетат, 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенілацетат, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-метокси-5-метилфенол, 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4,5-диметилфенол або 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,3-діол, або її сіль. 14 Крім того, конкретними сполуками формули (II), в якій R означає атом водню, є: 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-фторфенол, 2-(1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-гідрокси-3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-бістрифторметил)-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-метил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(5-аміно-3-трет-бутил-1H-піразол-1-іл)фенол, 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-діетил-1H-піразол-1-іл)фенол, 3-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,2-діол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,4-діол, 2-(4-етил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,4-діол, 4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол, етил-1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-карбоксилат, метил-3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропаноат, 2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-нітрофенол, 3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропіонова кислота, 3-аміно-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,3-діол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-метилфенол, 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-6-метилфенол або 2-(4-фтор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол, або її сіль. Як інший варіант здійснення даний винахід представляє протигрибковий засіб від дерматомікозу, що містить сполуку за будь-яким з вищезгаданих пунктів (1)-(6) або її сіль. Більш переважно даний винахід представляє засіб від дерматофітного оніхомікозу, викликаного трихофітонами, що включає сполуку за будь-яким з вищезгаданих пунктів (1)-(6) або її сіль. Сполука за даним винаходом може приймати форму солі. Точніше, вказана сполука може бути використана у формі фармацевтично прийнятної солі, утвореної з неорганічною кислотою, органічною кислотою або основою. "Фармацевтично прийнятна сіль" загальновідома з рівня техніки. Наприклад, Berge S. M. et al. детально описують фармацевтично прийнятну сіль в Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 р. 1 і далі (1977). Характерні кислотно-адитивні солі включають солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, сульфат, нітрат, гідробромід, гідройодид і фосфат; солі органічних карбонових кислот, такі як ацетат, трифторацетат, лактат, цитрат, оксалат, сукцинат, глутарат, малат, тартрат, фумарат, манделат, малеат, бензоат, 11 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нікотинат і фталат; солі органічних сульфокислот, такі як метансульфонат, етансульфонат, 2гідроксіетансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, 2-нафталінсульфонат і камфорсульфонат; і солі кислих амінокислот, такі як аспартат і глутамат, але не обмежуються наведеними прикладами. Переважні приклади кислотно-адитивних солей включають сіль з неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота; або сіль з органічною кислотою, такою як щавлева кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота і лимонна кислота. Більш переважні приклади включають сіль з хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою і метансульфоновою кислотою. Основно-адитивна сіль може бути одержана in situ в ході кінцевого процесу виділення/очищення сполуки за даним винаходом, при взаємодії частини молекули, що містить групу карбонової кислоти або фенольну гідроксильну групу, з придатною основою. Фармацевтично прийнятні солі включають солі лужних металів, такі як сіль літію, сіль натрію і сіль калію; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію і сіль магнію; сіль алюмінію і сіль амонію; також солі органічних основ, такі як сіль метиламіну, сіль диметиламіну, сіль етиламіну, сіль діетиламіну, сіль триметиламіну, сіль триетиламіну, сіль тетраметиламонію, сіль тетраетиламонію, сіль піридину, сіль піколіну, сіль етаноламіну, сіль діетаноламіну, сіль триетаноламіну, сіль трисгідроксиметиламінометану, сіль піперидину, сіль піперазину, сіль дициклогексиламіну і сіль N,N-дибензилетилендіаміну; і солі основних амінокислот, такі як сіль аргініну, сіль лізину і сіль орнітину, але не обмежуються наведеними прикладами. Переважні приклади основно-адитивних солей включають адитивні солі з натрієм, калієм, кальцієм, етаноламіном і трисгідроксиметиламінометаном. Більш переважні приклади включають адитивні солі з натрієм, калієм і трисгідроксиметиламінометаном. Крім того, сполука за даним винаходом може бути використана у формі сольвату. Як використано тут, термін "сольват" означає комплекси різного стехіометричного складу, утворені розчиненою речовиною (сполукою формули (I) або формули (II) за даним винаходом або відповідною сіллю) і розчинником. Розчинник для цілей даного винаходу переважно являє собою розчинник, який не інгібує біологічну активність розчиненої речовини і є фармацевтично прийнятним. Приклади придатних розчинників включають воду, метанол, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, етилацетат і бутилацетат, але не обмежуються перерахованим. Переважні приклади розчинника для сольвату включають воду, етанол і етилацетат. Сполуку формули (I) або (II) за даним винаходом допустимо приймати перорально або парентерально, згідно із загальноприйнятим способом, у вигляді фармацевтичної композиції в суміші з фармакологічно прийнятним носієм, наприклад, у формі таблетки (включаючи таблетку, покриту цукровою оболонкою, і таблетку з плівковою оболонкою), порошку, гранули, капсули (включаючи м'яку капсулу), рідини, ін'єкційного препарату, супозиторія, таблетки з контрольованим вивільненням, лосьйону, лініменту, примочки, мазі, пластиру, спиртового розчину, суспендованого засобу, емульсії, фармацевтичних препаратів, що доставляються трансдермально, крему, аерозолю і засобу, що входить до складу лаку для нігтів. Як фармакологічно прийнятний носій, який може бути використаний для одержання фармацевтичного препарату за даним винаходом, можна згадати різні органічні або неорганічні речовини-носії, звичайно застосовувані як матеріал для фармацевтичних препаратів, що включають, наприклад, наповнювачі, мастильні речовини, ковзні речовини, розпушувачі для твердих фармацевтичних препаратів; і розчинники, солюбілізуючі речовини, суспендуючі речовини, ізотонуючі речовини, буферні речовини, заспокійливий засіб для рідких фармацевтичних препаратів. Крім того, допоміжні речовини, такі як звичайні консерванти, антиоксиданти, барвники, підсолоджувачі, поглиначі і зволожувачі, можуть бути додані, за необхідності. Як ексципієнт, наприклад, можуть бути згадані лактоза, білий цукор, D-маніт, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічна целюлоза і легка безводна кремнієва кислота. Як лубрикант, наприклад, можуть бути згадані магній стеариновокислий, кальцій стеариновокислий, тальк і колоїдний діоксид кремнію. Як зв'язуюча речовина, наприклад, можуть бути згадані кристалічна целюлоза, білий цукор, D-маніт, декстрин, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон, крохмаль, сахароза, желатин, метилцелюлоза і натрійкарбоксиметилцелюлоза. Як дезінтегрант, наприклад, можуть бути згадані крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, кальційкарбоксиметилцелюлоза, кроскармелоза натрію, натрійкарбоксиметилкрохмаль і Lгідроксипропілцелюлоза. Як розчинник, наприклад, можуть бути згадані вода для ін'єкції, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутна олія, кукурудзяна олія і оливкова олія. 12 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як солюбілізуюча речовина, наприклад, можуть бути згадані поліетиленгліколь, пропіленгліколь, D-маніт, бензилбензоат, етанол, трисамінометан, холестерин, триетаноламін, карбонат натрію і лимоннокислий натрій. Як суспендуюча речовина, наприклад, можуть бути згадані поверхнево-активна речовина, така як стеарилтриетаноламін, натрійлаурилсульфат, лауриламінопропіонова кислота, лецитин, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид і гліцерилмоностеарат; і гідрофільні макромолекули, наприклад полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза і гідроксипропілцелюлоза. Як ізотонуюча речовина, наприклад, можуть бути згадані глюкоза, D-сорбіт, хлорид натрію, гліцерин і D-маніт. Як буферна речовина, наприклад, можуть бути згадані буферні розчини фосфату, ацетату, карбонату і цитрату. Як заспокійливий засіб, наприклад, може бути згаданий бензиловий спирт. Як консервант, наприклад, можуть бути згадані п-гідроксибензоатні складні ефіри, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрацетова кислота і сорбінова кислота. Як антиоксиданти, наприклад, можуть бути згадані сульфіт, аскорбінова кислота і токоферил. Даний винахід переважно представляє засіб для місцевого застосування, і будь-яку дозовану форму, використовувану для місцевих фармацевтичних композицій, можна застосовувати без яких-небудь конкретних обмежень, включаючи лосьйон, лінімент, примочку, мазь, пластир, спиртовий розчин, суспендований засіб, емульсію, фармацевтичний препарат, що доставляється трансдермально, рідину, крем, аерозоль і засіб, що входить до складу лаку для нігтів. Особливо переважні засіб, що входить до складу лаку для нігтів, лосьйон, рідина, крем, пластир і тому подібне. Місцевий протигрибковий засіб від дерматомікозу за даним винаходом може містити будьякі компоненти, звичайно використовувані для фармацевтичних композицій в межах, що не ослабляють ефект даного винаходу. Такі компоненти включають, наприклад, вуглеводні, такі як вазелін і мікрокристалічний віск; складні ефіри, такі як масло жожоба, спермацетовий віск, триацетин, триетилцитрат і бутилацетат; тригліцериди, такі як яловиче сало і оливкова олія; вищі спирти, такі як цетанол і олеїловий спирт; жирні кислоти, такі як стеаринова кислота і олеїнова кислота; спирти, такі як етанол і ізопропанол; поліспирти, такі як гліцерин і 1,3бутандіол; вода, неіоногенні поверхнево-активні речовини, аніоногенні поверхнево-активні речовини, катіоногенні поверхнево-активні речовини, амфотерні поверхнево-активні речовини, полівінілпіролідон, загусники, такі як карбопол, консерванти, поглиначі ультрафіолетових променів, антиоксиданти, пігменти і порошки. Фармацевтична композиція для місцевого застосування за даним винаходом може бути одержана переробкою будь-яких перерахованих компонентів із сполукою формули (I) або (II) загальноприйнятим способом. Вміст сполуки формули (I) або (II) в фармацевтичному препараті за даним винаходом складає приблизно від 0,01 до 100 мас. % з розрахунку на весь фармацевтичний препарат. Хоч величина дози змінюється залежно від приймаючого пацієнта, способу введення, захворювання і іншого, при введенні, наприклад, дорослим як місцевого протигрибкового засобу від дерматомікозу, активний інгредієнт - сполука формули (I) або (II), може бути введений в кількості 0,5-15% у вигляді разової або розділених добових доз. Або активний інгредієнт може бути введений однократно на 2-7 дні. Переважно введення здійснювати щоденно. Зокрема, оскільки даний винахід стосується високої проникності відносно дерматофітного оніхомікозу, можливе виняткове перенесення активного інгредієнта в нігті, в порівнянні із загальноприйнятими засобами для місцевого застосування, в результаті чого можна лікувати дерматофітний оніхомікоз тільки засобом для місцевого застосування без тривалого прийому пероральних протигрибкових засобів. Хоч повторний вияв і реінфекція викликають серйозний неспокій при дерматофітному оніхомікозі, такий повторний вияв і реінфекція можуть бути попереджені введенням місцевого протигрибкового засобу від дерматомікозу за даним винаходом протягом одного або двох тижнів після зниження інтенсивності захворювання. Місцевий протигрибковий засіб від дерматомікозу за даним винаходом забезпечує, таким чином, профілактичну дію. Ефекти винаходу Отже, запропонований протигрибковий засіб від дерматомікозу, що має високу активність проти трихофітонів. Крім того, оскільки сполука за даним винаходом характеризується 13 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 незвичайним ефектом відносно нігтьової проникності, розроблений місцевий засіб проти дерматофітного оніхомікозу, лікування якого було важким. Таким чином, можна уникнути лікарських взаємодій, захворювань печінки і побічних ефектів тривалого прийому, що викликали значну настороженість відносно пероральних протигрибкових засобів, і тепер можливе лікування немолодих людей і пацієнтів з діабетом, які страждають дерматофітним оніхомікозом або тому подібним і часто приймають ряд лікарських препаратів. Варіант здійснення винаходу Сполуки формули (I) і формули (II) за даним винаходом або їх сіль можуть бути одержані, наприклад, способом, показаним наступною реакційною схемою, або подібним способом. Спосіб одержання показаний на наведеній нижче схемі, де кожний опис сполуки відповідає наведеному вище. Далі, визначення формули (II) відповідають визначенням формули (I), за винятком частини визначень замісників, і сполука формули (II) може бути одержана аналогічно одержанню сполуки формули (I), так що в даному розділі пояснення надане з використанням формули (I). Похідне 2-(1H-піразол-1-іл)фенолу, представлене загальною формулою (I), може бути синтезоване з використанням способу, показаного схемою 1. На схемі 1, Р і P' означають водень або придатну захисну групу; X означає галоген або групу придатної боронової кислоти; і Y означає іон, що утворюється при дисоціації використовуваної у взаємодії кислоти. Як використано тут, "придатна боронова кислота" означає боронову кислоту або ефір боронової кислоти. Схема 1 Спосіб одержання гідразинового похідного (V) або його солі з 2-гідроксіанілінового похідного (IIIa) або його солі через діазонієву сполуку (IVa) може бути здійснений згідно зі способом, описаним в Organic Synthesis Collective Volume 1, pp. 442-445, J. Org. Chem., Vol. 21, pp. 394399, 1956, WO 2007/083320 і US 6852890. Реакція діазотування може бути виконана з використанням нітриту, такого як нітрит калію, нітрит кальцію, нітрит срібла, нітрит натрію і нітрит барію, нітрозилсірчаної кислоти або нітритного ефіру, такого як етилнітрит, ізоамілнітрит, ізобутилнітрит, ізопропілнітрит, третбутилнітрит, н-бутилнітрит і н-пропілнітрит. Переважні приклади включають нітрит натрію і нітритні складні ефіри, такі як ізоамілнітрит і трет-бутилнітрит. При використанні захисної групи можна використовувати будь-яку групу, за умови, що дана група інертна на стадіях, інших, ніж зняття захисту, і як Р і P' можна використовувати, але не в порядку обмеження, наприклад, алкільну групу, таку як метильна група, ізопропільна група, алільна група, трет-бутильна група, метоксиметильна група, метилтіометильна група, бензильна група і 9-антрилметильна група; ацильну групу, таку як півалоїльна група і бензоїльна група; або сульфонільну групу, таку як п-толуолсульфонільна група і метансульфонільна група. Переважні захисні групи включають метильну групу, птолуолсульфонільну групу і метансульфонільну групу. Кількість реагенту, використовуваного в реакції діазотування, переважно становить 1-10 еквівалентів і більш переважно 1-3 еквіваленти відносно 2-гідроксіанілінового похідного (IIIa). У вищезазначеній реакції діазотування, коли використовують нітрит, можна застосовувати воду і органічний розчинник, змішаний з водою в будь-якому співвідношенні, наприклад метанол, етанол, 2-пропанол, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, тетрагідрофуран, 1,4діоксан, диметилформамід і диметилсульфоксид. До того ж, ряд таких розчинників можна змішувати і використовувати. Переважні приклади включають воду, суміш вода-метанол і суміш вода-метанол-оцтова кислота. Крім того, для забезпечення розчинності анілінового похідного, 14 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 що є субстратом, і утворення азотистої кислоти в реакційній системі, реакцію діазотування здійснюють в кислотних умовах. Як використовувана кислота можуть бути згадані хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота і фосфорна кислота. Переважні приклади включають хлористоводневу кислоту, оцтову кислоту і трифтороцтову кислоту. Крім того, вказані кислоти можуть бути використані одночасно як розчинник. У реакції діазотування, коли використовують нітритний ефір, можна застосовувати спирти, такі як метанол, етанол, метоксіетанол, етоксіетанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2бутанол і 2-метил-2-пропанол; розчинники на основі простих ефірів, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран, метил-трет-бутиловий ефір, дифеніловий ефір і 1,4діоксан; ацетатні ефіри, такі як метилацетат, етилацетат, пропілацетат і бутилацетат; апротонні розчинники, такі як N,N-диметилформамід, N,N-диметилацетамід, N-метилпіролідон і диметилсульфоксид; і галогенні розчинники, такі як дихлорметан, хлороформ і 1,2-дихлоретан. Крім того, ряд таких розчинників можна змішувати і використовувати. Переважно розчинником є метанол, етанол і суміш етанол-діетиловий ефір. Температура реакції діазотування, коли використовують або нітрит, або нітритний ефір, переважно складає від -50°С до 50°С і більш переважно від -30°С до 10°С. Ще переважніша температура в діапазоні від -10°С до 5°С. Реакція діазотування звичайно завершується за 5 хвилин - 12 годин, і в більшості випадків за 3 години або менше, хоч час змінюється залежно від субстрату і реакційних умов. Концентрація субстрату в реакційній рідині для діазотування конкретно не обмежена, але може бути в діапазоні від 0,1 мМ до 10 М. Переважно вказана концентрація змінюється в діапазоні від 1 мМ до 1 М. Для відновлення діазонієвої сполуки (IVa) до гідразинового похідного (V) можна використовувати хлорид двовалентного олова або відповідний гідрат, сульфіт, бісульфітну сіль, дитіоніт або трифенілфосфін (Organic Synthesis Collective, Volume 1, pp. 442-445, J. Org. Chem., vol. 21, pp. 394-399, 1956, WO 2007/083320, US 6852890, US 2007/0105866, J. Am. Chem. Soc., vol. 92, pp. 853-859, 1970). Переважним є спосіб, в якому використовують хлорид двовалентного олова, дитіоніт або сульфіт. Реакція відновлення може бути виконана наступною після реакції діазотування. Тобто без виділення звичайно нестійкої діазонієвої сполуки можна синтезувати гідразинове похідне (V) або його сіль додаванням реагенту для відновлення в реакційну рідину або додаванням реакційної рідини для діазотування в розчин реагенту для відновлення. Кількість відновного агента переважно складає від 1 до 30 еквівалентів і більш переважно від 1 до 10 еквівалентів відносно відповідної діазонієвої сполуки. Розчинник, використовуваний в реакції відновлення, може бути таким же, як розчинник, використовуваний в реакції діазотування, і розчинник може бути доданий за потреби, але переважно розчинник є тим же, що використаний в реакції діазотування. Хоч температура реакції відновлення змінюється залежно від типу відновного агента, переважно температура складає від -50°С до 120°С і більш переважно від -10°С до 70°С. Ще переважніше температура змінюється в діапазоні від -10°С до 30°С. Гідразинове похідне (V) або його сіль можуть бути синтезовані із сполуки (IIIb) не через діазонієву сполуку (IVa). Тобто гідразинове похідне (V) або його сіль можуть бути одержані взаємодією сполуки (IIIb) з гідразином або захищеним P' гідразином в присутності або за відсутності придатного каталізатора. Фенілпіразольне похідне (VI) також може бути синтезоване аналогічним способом при взаємодії сполуки (IIIb) з придатним піразолом в присутності або за відсутності придатного каталізатора. Коли використовують гідразин, зв'язаний із захисною групою P', можна використовувати будь-яку групу, за умови, що група є інертною на стадіях, інших, ніж зняття захисту, і як P', наприклад, можуть бути згадані, але не в порядку обмеження, алкілоксикарбонільна група, така як метоксикарбонільна група, етоксикарбонільна група, трет-бутоксикарбонільна група і бензилоксикарбонільна група, або ацильна група, така як півалоїльна група і бензоїльна група, або сульфонільна група, така як п-толуолсульфонільна група і метансульфонільна група. Як переважна захисна група може бути згадана трет-бутоксикарбонільна група. Коли X сполуки (IIIb) означає галоген, взаємодія може бути здійснена способом, описаним в Organic Letters, vol. 3, pp. 3803-3805, 2001; J. Org. Chem., vol. 72, pp. 6190-6199, 2007; і J. Org. Chem., vol. 70, pp. 5164-5173, 2005. Коли X сполуки (IIIb) означає боронову кислоту, взаємодія може бути здійснена способом, описаним в Bioorg. Med. Chem. Lett. vol. 18, pp. 4438-4441, 2008. 15 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кількість гідразину або заміщеного P' гідразину, або піразолу, використовуваного у вказаній вище взаємодії, переважно складає від 1 до 30 еквівалентів і більш переважно від 1 до 5 еквівалентів відносно сполуки (IIIb). Хоч придатний для взаємодії розчинник змінюється залежно від субстрату і реакційних умов, можуть бути згадані, але не в порядку обмеження, апротонні розчинники, такі як N,Nдиметилформамід, N,N-диметилацетамід, N-метилпіролідон, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетонітрил і пропіонітрил; розчинники на основі простих ефірів, такі як 1,4-діоксан, 1,2диметоксіетан і 1,2-діетоксіетан; і галогенні розчинники, такі як хлороформ, 1,2-дихлоретан, 1,1,2,2-тетрахлоретан і 1,1,1-трихлоретан. Крім того, ряд таких розчинників можна змішувати і використовувати. Коли субстрат є рідким, можна здійснювати взаємодію без застосування розчинника. Переважно здійснювати взаємодію з використанням N,N-диметилформаміду, Nметилпіролідону, пропіонітрилу або диметилсульфоксиду, або за відсутності розчинника. При взаємодії, на доповнення до солі міді і паладію може бути використана каталітична або стехіометрична кількість, або більше, міді або паладію з координаційнозв'язаним придатним лігандом. У той же час, переважно використовувати органічну основу, таку як 1,4діазабіцикло[2,2,2]октан, 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундецен, піридин і N,N-диметиламінопіридин; або неорганічну основу, таку як трет-бутилат калію, трет-бутилат натрію або карбонат калію, карбонат цезію і фосфат калію. Більш переважні піридин, карбонат калію, карбонат цезію і фосфат калію. Як придатний ліганд можуть бути згадані, але не в порядку обмеження, трибутилфосфін, трифенілфосфін, N-метилгліцин, N,N-диметилгліцин, 1,2-діаміноциклогексан, 1,10фенантролінове похідне, 8-гідроксихінолін, піколінова кислота і 2,2'-біпіридин. Переважними є N,N-диметилгліцин, 1,2-діаміноциклогексан і 8-гідроксихінолін. Додавання невеликої кількості води або поліетиленгліколю може допомагати сприятливому результату реакції. Коли X сполуки (IIIb) означає боронову кислоту, нагнітання повітря або кисню в реакційну систему відповідно може допомагати сприятливому результату реакції. Хоч температура вищезгаданої взаємодії змінюється залежно від типу субстрату і каталізатора і присутності або відсутності каталізатора, температура від 10°С до 200°С є переважною і ще переважніше від 20°С до 150°С. У той же час, мікрохвильове опромінення може прискорити взаємодію. Взаємодія часто завершується за 15 хвилин - 96 годин, і в більшості випадків за 48 годин або менше, хоч час змінюється залежно від типу субстрату і каталізатора і присутності або відсутності каталізатора. Хоч концентрація субстрату в реакції конкретно не обмежена, взаємодію звичайно здійснюють при концентрації від 1 мМ до чистого субстрату (відсутність розчинника). Переважно концентрація субстрату складає від 10 мМ до 10 М. Для реакції зняття захисту із сполуки (IVb) з утворенням сполуки (V) або її солі можна скористатися посиланням на придатний спосіб з відповідним використовуваним P', Green, Protective Groups in Organic Synthesis (5th), 1999, John Wieley & Sons. Зокрема, коли P' означає трет-бутоксикарбонільну групу, переважне застосування кислоти, такої як хлористоводнева кислота або трифтороцтова кислота. У той же час, співіснування анізолу або тіоанізолу може допомагати сприятливому результату реакції. Гідразинове похідне (V), одержуване в результаті, або його сіль можуть приводити до синтезу, при взаємодії з 1,3-дикетоном або відповідним хімічним еквівалентом, фенілпіразольного похідного (VI) з утворенням піразольного циклу. Тут, "хімічний еквівалент" означає сполуку типу сполуки, в якій карбонільна група захищена ацетальною групою, яка легко може бути перетворена в кетонну групу під дією кислоти, присутньої в реакційній системі для формування піразольного циклу. Кількість 1,3-дикетону або відповідного хімічного еквівалента, використовуваного у взаємодії, переважно складає від 1 до 20 еквівалентів і більш переважно від 1 до 5 еквівалентів відносно сполуки (V). Хоч придатний для взаємодії розчинник змінюється залежно від субстрату і реакційних умов, можуть бути згадані, але не в порядку обмеження, спирти, такі як метанол, етанол, метоксіетанол, етоксіетанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-2пропанол, гліцерин і 1,3-пропандіол; розчинники на основі простих ефірів, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран, метил-трет-бутиловий ефір, дифеніловий ефір, 1,4-діоксан, діетиленглікольдиметиловий ефір, 1,2-диметоксіетан і 1,2-діетоксіетан; ацетатні ефіри, такі як метилацетат, етилацетат, пропілацетат і бутилацетат; апротонні розчинники, такі як N,N-диметилформамід, N,N-диметилацетамід, N-метилпіролідон, диметилсульфоксид, 16 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 ацетонітрил і пропіонітрил; і галогенні розчинники, такі як дихлорметан, хлороформ, 1,2дихлоретан, 1,1,2,2-тетрахлоретан і 1,1,1-трихлоретан. Крім того, ряд таких розчинників можна змішувати і використовувати. Переважно використовувати метанол, етанол, 2-пропанол, 1,2диметоксіетан і N,N-диметилформамід. Коли гідразинове похідне (V) використовують у взаємодії у вільній формі, може бути додана каталітична кількість, або один еквівалент, або більше, придатної кислоти. Приклади придатної кислоти включають хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту і фосфорну кислоту. Переважні приклади включають хлористоводневу кислоту і трифтороцтову кислоту. Хоч температура взаємодії змінюється залежно від типу субстрату, переважно температура складає від 10°С до 200°С і більш переважно від 40°С до 120°С. Взаємодія часто завершується за 15 хвилин - 24 години, і в більшості випадків за 12 годин або менше, хоч час змінюється залежно від типу субстрату. Хоч концентрація субстрату в реакції конкретно не обмежена, взаємодію звичайно здійснюють при концентрації від 0,1 мМ до 1 М. Переважно концентрація субстрату складає від 10 мМ до 1 М. Фенілпіразольне похідне (VI), одержуване в результаті, може приводити до сполуки (I) за даним винаходом при знятті, за потреби, захисної групи. Для реакції зняття захисту можна скористатися посиланням на придатний спосіб з відповідним використовуваним Р, Green, Protective Groups in Organic Synthesis (5th), 1999, John Wieley & Sons. Коли Р означає метильну групу, переважно використовують трибромід бору, хлорид алюмінію або тому подібне, коли Р означає бензильну групу, переважно використовують відновлення каталітичним гідруванням або тому подібне, і, коли Р означає п-толуолсульфонільну групу, переважно використовують гідроксид натрію або гідроксид калію. Можна застосовувати додаткову хімічну модифікацію сполуки (I) за даним винаходом шляхом широко використовуваної органічної хімічної реакції з однією або обома з перерахованих складових молекули: бічним ланцюгом бензольного циклу або бічними ланцюгами піразольного циклу. Можуть бути застосовані взаємодії, легко зрозумілі фахівцю в даній галузі, що має знання органічної хімії, які включають етерифікацію, амідування або відновлення до спирту до сполуки з карбоксильною групою і алкілування, ацилювання або карбамування до сполуки з аміногрупою. Крім того, сполука (I) за даним винаходом може бути синтезована, як показано схемою 2, із застосуванням 2-нітроанілінового похідного (IIIc) або нітробензольного похідного (IIId), що має галоген або групу боронової кислоти в 2-положенні. На схемі 2, P' означає водень або придатну захисну групу; X означає галоген або придатну групу боронової кислоти; і Y означає іон, що утворюється при дисоціації використовуваної у взаємодії кислоти. Схема 2 17 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Діазотування 2-нітроанілінового похідного (IIIc), відновлення діазонієвої сполуки, що утворюється в результаті, і реакція циклізації піразольного циклу можуть бути здійснені вищезгаданими способами одержання, що забезпечують перехід від (IIIa) до (V) і від (V) до (VI). Взаємодія, що забезпечує перехід від нітробензольного похідного (IIId) до 2нітрофенілпіразольного похідного (VIII), може бути здійснена вищезазначеним способом одержання, що забезпечує перехід від (IIIb) до (VI), або може бути виконана згідно зі способом, описаним в J. Org. Chem., vol. 76, pp. 654-660, 2011. Для відновлення 2-нітрофенілпіразольного похідного (VIII) до 2-амінофенілпіразольного похідного (IX) може бути використане відновлення каталітичним гідруванням, відновлення металом або відновлення гідридом металу в присутності кислоти або тому подібне, згідно з Experiment Chemical Lectures Version 4, pp. 159-266. У випадку реакції відновлення каталітичним гідруванням тиск складає від 1 до 80 атмосферних тисків і переважно від 1 до 5 атмосферних тисків. Хоч придатний для вищезгаданої взаємодії розчинник змінюється залежно від субстрату і реакційних умов, можуть бути згадані, але не в порядку обмеження, спирти, такі як метанол, етанол, метоксіетанол, етоксіетанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол і 2-метил-2пропанол; розчинники на основі простих ефірів, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран, метил-трет-бутиловий ефір, дифеніловий ефір, діетиленглікольдиметиловий ефір і 1,4-діоксан; ацетатні складні ефіри, такі як метилацетат, етилацетат, пропілацетат і бутилацетат; N,N-диметилформамід, N,N-диметилацетамідо, N-метилпіролідон, диметилсульфоксид, гліцерин, 1,3-пропандіол, 1,2-диметоксіетан, 1,2-діетоксіетан, вода і оцтова кислота. Крім того, ряд таких розчинників можна змішувати і використовувати. Переважно використовувати метанол, етанол, 2-пропанол і 1,2-диметоксіетан. Як каталізатор, використовуваний в реакції відновлення каталітичним гідруванням, застосовують метали, такі як паладій, платина, родій і нікель, і відповідні комплекси, відповідні сполуки, адсорбовані на активованому вугіллі, або їх солі. Переважні приклади включають паладій на вугіллі і нікель Ренея. Хоч температура реакції відновлення каталітичним гідруванням змінюється залежно від типу субстрату і каталізатора, переважно температура складає від 0°С до 100°С і більш переважно від 10°С до 50°С. Реакція відновлення каталітичним гідруванням часто завершується за 15 хвилин - 24 години, і в більшості випадків за 12 годин або менше, хоч час змінюється залежно від типу субстрату. Хоч концентрація субстрату в реакції відновлення каталітичним гідруванням конкретно не обмежена, взаємодію звичайно здійснюють при концентрації від 0,1 мМ до 1 М. Переважно концентрація субстрату складає від 1 мМ до 100 мМ. Коли метал застосовують як відновний агент, використовувані метали включають залізо, олово і цинк, і необхідно разом додавати кислоту. Як кислоту можна використовувати хлористоводневу кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту і фосфорну кислоту, переважною є хлористоводнева кислота. Крім того, вказані кислоти можуть бути використані в той же час як розчинник. Кількість металу, використовуваного у взаємодії, складає переважно від 1 до 100 еквівалентів і більш переважно від 3 до 15 еквівалентів відносно сполуки (VIII). Хоч придатний для взаємодії розчинник змінюється залежно від субстрату і реакційних умов, можуть бути згадані, але не в порядку обмеження, вода, оцтова кислота, спирти, такі як метанол, етанол, метоксіетанол, етоксіетанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол і 2-метил-2-пропанол; розчинники на основі простих ефірів, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран, дифеніловий ефір, діетиленглікольдиметиловий ефір і 1,4-діоксан; ацетатні складні ефіри, такі як метилацетат, етилацетат, пропілацетат і бутилацетат; N,N-диметилформамід, N,N-диметилацетамідо, N-метилпіролідон, диметилсульфоксид, гліцерин, 1,3-пропандіол, 1,2-диметоксіетан і 1,2-діетоксіетан. Крім того, ряд таких розчинників можна змішувати і використовувати. Переважно використовувати хлористоводневу кислоту, оцтову кислоту, етанол, 2-пропанол і суміш вказаних розчинників. Хоч температура взаємодії змінюється залежно від типу субстрату і умов, переважно температура складає від 0°С до 100°С і більш переважно від 20°С до 50°С. Взаємодія часто завершується за 1 годину - 24 години, і в більшості випадків за 12 годин або менше, хоч час змінюється залежно від типу субстрату і умов. 18 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Хоч концентрація субстрату в реакції конкретно не обмежена, взаємодію звичайно здійснюють при концентрації від 0,1 мМ до 1 М. Переважно концентрація субстрату складає від 1 мМ до 100 мМ. У випадку реакції відновлення із застосуванням гідриду металу, як реагент використовують боргідрид літію, боргідрид натрію, боргідрид калію, боргідрид цинку, літійтриетоксиборан і гідрид діізобутилалюмінію, переважним є боргідрид літію або боргідрид натрію. У той же час, співіснування двохлористого олова, хлориду нікелю(II) або тому подібного може допомагати сприятливому результату реакції. Кількість відновного агента, використовуваного у взаємодії, переважно складає від 1 до 50 еквівалентів і більш переважно від 1 до 5 еквівалентів відносно сполуки (VIII). Хоч придатний для взаємодії розчинник змінюється залежно від типу субстрату і відновного агента, можуть бути згадані, але не в порядку обмеження, розчинники на основі простих ефірів, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран, дифеніловий ефір, 1,4-діоксан, діетиленглікольдиметиловий ефір, 1,2-диметоксіетан і 1,2-діетоксіетан; і спирти, такі як метанол, етанол, метоксіетанол, етоксіетанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол і 2-метил-2-пропанол. Крім того, ряд таких розчинників можна змішувати і використовувати. Переважні приклади включають метанол і суміш метанолу і діетиленглікольдиметилового ефіру. Хоч температура взаємодії змінюється залежно від субстрату і умов, переважно температура складає від -80°С до 100°С і більш переважно від -20°С до 80°С. Взаємодія часто завершується за 15 хвилин - 24 години, і в більшості випадків за 12 годин або менше, хоч час змінюється залежно від типу субстрату і умов. Хоч концентрація субстрату в реакції конкретно не обмежена, взаємодію звичайно здійснюють при концентрації від 0,1 мМ до 1 М. Переважно концентрація субстрату складає від 1 мМ до 100 мМ. 2-Амінофенілпіразольне похідне (IX), одержуване в результаті, може бути діазотоване згідно зі способом одержання, що забезпечує перехід від вищезазначеної (IIIa) до (IVa), і викладеною патентною публікацією Японії (Кокаї) № Hei 8-53401. Взаємодія, що забезпечує перехід від діазонієвої сполуки до (I), може бути здійснена згідно зі способами, описаними увикладеній патентній публікації Японії (Кокаї) № Hei 8-188545 і викладеній патентній публікації Японії (Кокаї) № Hei 11-60528. Гідроліз діазонієвої солі може бути здійснений нагріванням у воді або розчиннику, що містить воду, в кислотних умовах. Хоч придатний для взаємодії розчинник змінюється залежно від субстрату і реакційних умов, можуть бути згадані, але не в порядку обмеження, вода, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, спирти, такі як метанол, етанол, метоксіетанол, етоксіетанол, гліцерин, 1,3-пропандіол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол і 2-метил-2-пропанол; розчинники на основі простих ефірів, такі як тетрагідрофуран, діетиленглікольдиметиловий ефір, 1,2-диметоксіетан, 1,2-діетоксіетан і 1,4-діоксан; і апротонні розчинники, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід, N-метилпіролідон і диметилсульфоксид. Крім того, ряд таких розчинників можна змішувати і використовувати. Переважно використовувати воду, сірчану кислоту, хлористоводневу кислоту, трифтороцтову кислоту, оцтову кислоту, метанол, етанол і будь-яку суміш вказаних розчинників. Хоч температура взаємодії змінюється залежно від типу субстрату і умов, переважно температура складає від 20°С до 200°С і більш переважно від 50°С до 150°С. Взаємодія часто завершується за 10 хвилин - 24 години, і в більшості випадків за 12 годин або менше, хоч час змінюється залежно від типу субстрату і умов. Хоч концентрація субстрату в реакції конкретно не обмежена, взаємодію звичайно здійснюють при концентрації від 0,1 мМ до 1 М. Переважно концентрація субстрату складає від 1 мМ до 100 мМ. Далі буде описаний спосіб оцінки. (1) Визначення протигрибкової активності Визначення протигрибкової активності здійснюють наступним способом. Оцінювані сполуки розчиняють в диметилсульфоксиді (ДМСО) і використовують. Як контрольне середовище використовують середовище RPMI1640, що містить 0,165 М 3-морфолінопропансульфонової кислоти (MOPS). Як контрольний штам використовують Т. mentagrophytes ATCC18748 або Т. 4 rubrum ATCC10218. Дозують по 100 мкл кожного контрольного штаму при концентрації 1×10 конідію/мл, змішують з оцінюваними сполуками на 96-ямковому мікропланшеті з половинним об'ємом ямок так, що концентрація ДМСО стає 1%, і культивують при 28°С протягом 3 днів (для Т. mentagrophytes) або протягом 4 днів (для Т. rubrum). Потім додають 5 мкл з набору для 19 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількісної оцінки клітин Kit8 (WST8) і вимірюють поглинання при 450 нм і 595 нм як фонове зв’язування. Потім проби інкубують при 28°С протягом 5 годин (для Т. mentagrophytes) або протягом ночі (для Т. rubrum) до забарвлення, і знову вимірюють поглинання при 450 нм і 595 нм, і потім розраховують процент інгібування росту, використовуючи відмінності в порівнянні з фоновим зв’язуванням, і концентрацію 80% інгібування росту розглядають як MIC (мкг/мл). (2) Випробування на нігтьову проникність Кожну з оцінюваних сполук розчиняють в розчині етилацетат:пропіленгліколь (1:1) або диметилсульфоксиді при концентрації 10 мг/мл. По 2 мкл кожного розчину наносять на зріз бичачого копита, поміщений на легкоплавку агарозу. Після інкубації при 28°С протягом 5 днів, агарозу збирають, додають дистильовану воду і суміші нагрівають і розчиняють. Концентрації сполуки в розчинах визначають, використовуючи прилад для високоефективної рідинної хроматографії/мас-спектрометрії, одержуючи кількості засобів, що проникли через копито, і розраховують проникність для відповідних засобів. Оскільки проникність бичачого копита і людського нігтя співвідноситься, як описано в J. Pharma. Pharmacol., vol. 49, pp. 866-872, 1997, випробування на нігтьову проникність проводять в даному винаході, використовуючи бичаче копито. Нігтьову проникність також підтверджують, використовуючи описаний нижче спосіб. Оцінювані сполуки розчиняють в розчині етилацетат:пропіленгліколь (1:1) при концентрації 50 мг/мл, 20 мкл вказаного розчину вносять в донорську камеру (камеру з нігтьовою пластиною) дифузійної комірки Франца, в яку поміщений людський ніготь, і залишають стояти при 37°С протягом 6 днів або більше в інкубаторі. Після витримування протягом 6 днів і 10 днів, рецепторні розчини відбирають з приймальної камери (фосфатний буфер; pH 7,4) і кількості елюйованих сполук визначають, використовуючи прилад для високоефективної рідинної хроматографії/мас-спектрометрії. Приклади Даний винахід пояснюється більш детально прикладами, але наведені робочі приклади є просто прикладами і не обмежують даний винахід. "Кімнатна температура" в прикладах стосується, як правило, температури від приблизно 1°С до приблизно 40°С. Приклад 1: 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенолa) 1-(2-метоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 3,50 г гідрохлориду 2-метоксифенілгідразину розчиняють в 60 мл етанолу і додають 2,06 мл ацетилацетону, і нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години. До реакційної суміші додають 150 мл води, нейтралізують насиченим водним розчином карбонату натрію і екстрагують 150 мл етилацетату. Органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник відганяють при зниженому тиску і очищають хроматографією на колонці з силікагелем (н-гексан:етилацетат = 2:1), одержуючи 3,88 г вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,08 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,78 (3H, с), 5,95 (1H, с), 6,98-7,03 (2H, м), 7,29-7,32 (1H, м), 7,34-7,39 (1H, м). + МС (ESI); m/z 203 (M+H) . b) 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол 3,88 г 1-(2-метоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразолу розчиняють в 40 мл метиленхлориду і додають 32 мл 1 М розчину бортриброміду в метиленхлориді, і перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Реакційну суміш додають до 150 мл води, нейтралізують 1н. гідроксидом натрію і екстрагують 150 мл етилацетату. Органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, і потім розчинник відганяють при зниженому тиску, і очищають хроматографією на колонці з силікагелем (гексан:етилацетат = 3:1), одержуючи 2,83 г вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,29 (3H, с), 2,38 (3H, с), 6,02 (1H, с), 6,87-6,6,91 (1H, м), 7,06-7,09 (1H, м), 7,16-7,20 (1H, м). + МС (ESI); m/z 189 (M+H) . Приклад 2: 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-фторфенол a) 2-аміно-4-фторфенол 300 мг 4-фтор-2-нітрофенолу розчиняють в 3 мл етанолу і додають 120 мг 10% паладію на вугіллі, і перемішують в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 1 години. Після відділення фільтруванням нерозчинної речовини, фільтрат переганяють при зниженому тиску, одержуючи 211 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (ДМСО-d6):  (м.ч.) 4,80 (2H, с), 6,09-6,14 (1H, м), 6,34-6,37 (1H, м), 6,53-6,57 (1H, м), 8,93 (1H, с). + МС (FAB); m/z 128 (M+H) . 20 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 b) 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-4-фторфенол До 100 мг 2-аміно-4-фторфенолу додають 0,8 мл 5н. хлористоводневої кислоти і додають по краплях, при 0°С, розчин, в якому 65 мг нітриту натрію розчинено в 0,2 мл води, і перемішують протягом 30 хвилин. Після чого додають по краплях, при 0°С, розчин, в якому 249 мг двохлористого олова розчинено в 0,46 мл 5н. хлористоводневої кислоти, і перемішують при 0°С протягом 30 хвилин, і потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник відганяють при зниженому тиску, і додають 2,5 мл етанолу і 81 мкл ацетилацетону, з подальшим нагріванням до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 4 годин. До реакційної суміші додають 50 мл води, нейтралізують насиченим розчином гідрокарбонату натрію і екстрагують 50 мл етилацетату. Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, розчинник відганяють при зниженому тиску і очищають хроматографією на колонці з силікагелем (н-гексан:етилацетат = 2:1), одержуючи 20,6 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,24 (3H, с), 2,33 (3H, с), 5,99 (1H, с), 6,82-6,90 (2H, м), 6,95-6,98 (1H, м). + МС (FAB); m/z 207 (M+H) . Приклад 3: 2-(1H-піразол-1-іл)фенол a) 1-(2-метоксифеніл)-1H-піразол 200 мг гідрохлориду 2-метоксифенілгідразину розчиняють в 5 мл етанолу і додають 189 мкл бісдиметилацеталю малональдегіду, і нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин. До реакційної суміші додають 50 мл води, нейтралізують насиченим водним розчином карбонату натрію і екстрагують 60 мл етилацетату. Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 179,4 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 3,87 (3H, с), 6,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,02-7,07 (2H, м), 7,27-7,32 (1H, м), 7,68-7,72 (2H, м), 8,01 (1H, д, J=2,4 Гц). + МС (FAB); m/z 175 (M+H) . b) 2-(1H-піразол-1-іл)фенол 121 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 178 мг 1-(2-метоксифеніл)-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 6,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,88-6,92 (1H, м), 7,08-7,10 (1H, м), 7,14-7,18 (1H, м), 7,35-7,37 (1H, м), 7,72 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=2,4 Гц). + MS (ESI); m/z 161 (M+H) . Приклад 4: 2-(5-гідрокси-3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 5-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1H-піразол 55,1 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 150 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину і 93 мкл метилацетоацетату способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,11 (3H, с), 3,76 (3H, с), 6,88-6,94 (3H, м), 7,19-7,34 (2H, м). + МС (ESI); m/z 204 (M+H) . b) 2-(5-гідрокси-3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол 32,4 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 52 мг 5-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)-3метил-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,17 (3H, с), 5,30 (1H, с), 6,88-6,95 (2H, м), 7,15 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,6 Гц). + МС (FAB); m/z 191 (M+H) . Приклад 5: 2-(5-метил-3-трифторметил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 1-(2-метоксифеніл)-5-метил-3-трифторметил)-1H-піразол 300 мг гідрохлориду 2-метоксифенілгідразину розчиняють в 1,3 мл 2-метоксіетанолу і додають 2,5 мл оцтової кислоти і 208 мкл 1,1,1-трифтор-2,4-пентандіону, і нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години і 40 хвилин. Розчинник відганяють при зниженому тиску і додають 50 мл етилацетату, і органічний шар промивають 50 мл насиченого розчину бікарбонату натрію і 50 мл насиченого розчину солі, і сушать над безводним сульфатом магнію, і розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 485,6 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,14 (3H, с), 3,78 (3H, с), 6,40 (1H, с), 7,00-7,07 (2H, м), 7,31-7,33 (1H, м), 7,41-7,45 (1H, м). + MS (ESI); m/z 257 (M+H) . b) 2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-піразол-1-іл)фенол 21 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 320,1 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 1-(2-метоксифеніл)-5-метил-3(трифторметил)-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,41 (3H, с), 6,52 (1H, с), 6,95-6,99 (1H, м), 7,11-7,13 (1H, м), 7,207,24 (1H, м), 7,28-7,32 (1H, м). + МС (FAB); m/z 243 (M+H) . Приклад 6: 2-(3,5-бістрифторметил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 1-(2-метоксифеніл)-3,5-бістрифторметил)-1H-піразол Вказану в заголовку сполуку одержують з 300 мг гідрохлориду 2-метоксифенілгідразину і 243 мкл гексафторацетилацетону способом, аналогічним наведеному в прикладі 5(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 3,77 (3H, с), 7,01-7,06 (3H, м), 7,33 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,49 (1H, д, J=7,6 Гц). + МС (ESI); m/z 311 (M+H) . b) 2-(3,5-бістрифторметил)-1H-піразол-1-іл)фенол 455,6 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 1-(2-метоксифеніл)-3,5бістрифторметил)-1H-піразолу, одержаного у вищезгаданому (a), способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 6,99-7,04 (1H, м), 7,07-7,08 (1H, м), 7,10 (1H, с), 7,32-7,41 (2H, м). + МС (FAB); m/z 297 (M+H) . Приклад 7: 2-(3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1H-піразол 115,1 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 200 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину і 151 мкл 4,4-диметоксибутан-2-ону способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,31 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95-6,99 (2H, м), 7,18-7,22 (1H, м), 7,61-7,63 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=2,4 Гц). + МС (FAB); m/z 189 (M+H) . b) 2-(3-метил-1H-піразол-1-іл)фенол 76 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 115 мг 1-(2-метоксифеніл)-3-метил-1Hпіразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,36 (3H, с), 6,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,85-6,89 (1H, м), 7,05-7,14 (2H, м), 7,29-7,31 (1H, м), 7,86 (1H, д, J=2,4 Гц). + МС (FAB); m/z 175 (M+H) . Приклад 8: 2-(5-метил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 1-(2-метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол 70 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 200 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину і 151 мкл 4,4-диметоксибутан-2-ону способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,07 (3H, с), 3,71 (3H, с), 6,09 (1H, с), 6,94-6,99 (2H, м), 7,24-7,26 (1H, м), 7,31-7,35 (1H, м), 7,52 (1H, с). + МС (FAB); m/z 189 (M+H) . b) 2-(5-метил-1H-піразол-1-іл)фенол 45,5 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 69 мг 1-(2-метоксифеніл)-5-метил-1Hпіразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,41 (3H, с), 6,27 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,90-6,94 (1H, м), 7,10-7,12 (1H, м), 7,19-7,24 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=1,6 Гц). + МС (FAB); m/z 175 (M+H) . Приклад 9: 2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 1-(2-метоксифеніл)-3,4,5-триметил-1H-піразол 200 мг гідрохлориду 2-метоксифенілгідразину розчиняють в 4 мл етанолу і додають 134 мкл 3-метил-2,4-пентандіону, і нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 3 годин. До реакційної суміші додають 50 мл води, нейтралізують насиченим водним розчином карбонату натрію і екстрагують 60 мл етилацетату. Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 209,8 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,98 (3H, с), 2,02 (3H, с), 2,24 (3H, с), 3,80 (3H, с), 6,99-7,04 (2H, м), 7,29-7,31 (1H, м), 7,34-7,39 (1H, м). + МС (FAB); m/z 217 (M+H) . b) 2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол 104 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 209 мг 1-(2-метоксифеніл)-3,4,5-триметил1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 22 UA 110816 C2 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,99 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,31 (3H, с), 6,90 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,06-7,20 (2H, м), 9,89 (1H, с). + МС (ESI); m/z 203 (M+H) . Приклад 10: 2-(5-аміно-3-трет-бутил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 3-трет-бутил-1-(2-метоксифеніл)-1H-піразол-5-амін 310,3 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 300 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину, 215 мг 4,4-диметил-3-оксопентаннітрилу і 40 мкл оцтової кислоти способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,32 (9H, с), 3,80 (2H, с), 3,86 (3H, с), 5,51 (1H, с), 7,01-7,08 (2H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 7,45-7,47 (1H, м). + МС (FAB); m/z 246 (M+H) . b) 2-(5-аміно-3-трет-бутил-1H-піразол-1-іл)фенол 66,2 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 100 мг 3-трет-бутил-1-(2-метоксифеніл)1H-піразол-5-аміну способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,30 (9H, с), 3,93 (2H, с), 5,55 (1H, с), 6,90 (1H, дт, J=1,6, 8,0 Гц), 7,08 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,17 (1H, дт, J=1,6, 8,0 Гц), 7,47 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 10,39 (1H, уш.с). + МС (FAB); m/z 232 (M+H) . Приклад 11: 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 1-(5-хлор-2-метоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 104,8 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 388 мг гідрохлориду 5-хлорметоксіаніліну способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,11 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,79 (3H, с), 5,96 (1H, с), 6,93 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,33-7,35 (2H, м). + МС (FAB); m/z 237 (M+H) . b) 4-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол 67,3 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 104,8 мг 1-(5-хлор-2-метоксифеніл)-3,5диметил-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,30 (3H, с), 2,43 (3H, с), 6,05 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 10,08 (1H, с). + МС (FAB); m/z 223 (M+H) . Приклад 12: 2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 30,6 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 158 мг 3-хлор-о-анізидину способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,14 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,49 (3H, с), 5,99 (1H, с), 7,12 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,27-7,31 (1H, м), 7,43-7,46 (1H, м). + МС (ESI); m/z 236 (M+H) . b) 2-хлор-6-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол 27,4 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 63,4 мг 1-(3-хлор-2-метоксифеніл)-3,5диметил-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,30 (3H, с), 2,40 (3H, с), 6,05 (1H, с), 6,86 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,13-7,15 (1H, м), 7,26-7,31 (1H, м), 10,66 (1H, с). + МС (FAB); m/z 223 (M+H) . Приклад 13: 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 4-хлор-1-(2-метоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 193,9 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 174,6 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину і 114 мкл 3-хлорпентан-2,4-діону способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,09 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,81 (3H, с), 7,00-7,06 (2H, м), 7,30 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 7,38-7,43 (1H, м). + МС (FAB); m/z 237 (M+H) . b) 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол 151,9 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 193 мг 4-хлор-1-(2-метоксифеніл)-3,5диметил-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,30 (3H, с), 2,37 (3H, с), 6,91-6,95 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,17 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,21-7,25 (1H, м), 9,23 (1H, с). + МС (FAB); m/z 223 (M+H) . Приклад 14: 2-(3,5-діетил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 3,5-діетил-1-(2-метоксифеніл)-1H-піразол 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 23 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 209,8 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 174,6 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину і 135,5 мкл 3,5-гептандіону способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,14-1,18 (3H, м), 1,25-1,31 (3H, м), 2,42 (2H, кв., J=7,2 Гц), 2,67-2,73 (2H, м), 3,78 (3H, с), 6,03 (1H, с), 6,99-7,04 (2H, м), 7,31-7,40 (2H, м). + МС (FAB); m/z 231 (M+H) . b) 2-(3,5-діетил-1H-піразол-1-іл)фенол 159,2 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 207 мг 3,5-діетил-1-(2-метоксифеніл)-1Hпіразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,24-1,31 (6H, м), 2,69 (2H, кв., J=7,6 Гц), 2,76 (2H, кв., J=7,6 Гц), 6,11 (1H, с), 6,90 (1H, кв., J=7,6 Гц), 7,09 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,19-7,22 (2H, м), 9,69 (1H, с). + МС (FAB); m/z 217 (M+H) . Приклад 15: 3-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,2-діол a) 1-(2,3-диметоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 189 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 306 мг 2,3-диметоксіаніліну способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,14 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,53 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,96 (1H, с), 6,966,70 (2H, м), 7,12 (1H, т, J=8,0 Гц). + МС (FAB); m/z 233 (M+H) . b) 3-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,2-діол 28,9 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 186 мг 1-(2,3-диметоксифеніл)-3,5диметил-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,26 (3H, с), 2,38 (3H, с), 5,99 (1H, с), 6,75-6,85 (3H, м). + МС (FAB); m/z 205 (M+H) . Приклад 16: 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,4-діол a) 1-(2,5-диметоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 260,3 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 306 мг 2,5-диметоксіаніліну способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,11 (3H, с), 2,30 (3H, с), 3,73 (3H, с), 3,78 (3H, с), 5,96 (1H, с), 6,916,93 (3H, м). b) 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,4-діол 162,6 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 260,3 мг 1-(2,5-диметоксифеніл)-3,5диметил-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6):  (м.ч.) 2,07 (3H, с), 2,14 (3H, с), 5,93 (1H, с), 6,56 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,666,69 (1H, м), 6,80 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,02 (1H, с), 9,17 (1H, с). + МС (FAB); m/z 205 (M+H) . Приклад 17: 2-(4-етил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 4-етил-1-(2-метоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 236,6 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 200 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину і 155 мкл 3-етил-2,4-пентандіону способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,13 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,03 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,42 (2H, кв., J=7,6 Гц), 3,79 (3H, с), 6,99-7,04 (2H, м), 7,30-7,39 (2H, м). + МС (FAB); m/z 231 (M+H) . b) 2-(4-етил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол 196,2 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 232 мг 4-етил-1-(2-метоксифеніл)-3,5диметил-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,12 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,27 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,43 (2H, кв., J=7,6 Гц), 6,88-6,92 (1H, м), 7,08-7,10 (1H, м), 7,06-7,19 (2H, м), 9,90 (1H, с). + МС (FAB); m/z 217 (M+H) . Приклад 18: 5-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол 114,7 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 201,2 мг 2-аміно-5-фторфенолу і 184 мкл 3-метил-2,4-пентандіону способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,99 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,28 (3H, с), 6,59-6,64 (1H, м), 6,78-6,81 (1H, м), 7,10-7,14 (1H, м). + МС (ESI); m/z 221 (M+H) . Приклад 19: 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,4-діол a) 4-хлор-1-(2,5-диметоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 333,7 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 306 мг 2,5-диметоксіаніліну і 228 мкл 3хлорпентан-2,4-діону способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 24 UA 110816 C2 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,10 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,78 (3H, с), 6,94-6,97 (2H, м), 7,26 (1H, с). + МС (FAB); m/z 267 (M+H) . b) 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,4-діол 184,8 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 329 мг 4-хлор-1-(2,5-диметоксифеніл)3,5-диметил-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6):  (м.ч.) 2,05 (3H, с), 2,15 (3H, с), 6,58 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,72 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,8 Гц), 9,11 (1H, с), 9,33 (1H, с). + МС (FAB); m/z 239 (M+H) . Приклад 20: 4-фтор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол 84,8 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 111 мг 2-аміно-4-фторфенолу і 102 мкл 3метил-2,4-пентандіону способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,99 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,34 (3H, с), 6,87-6,95 (2H, м), 7,00-7,03 (1H, м), 9,90 (1H, с). + МС (FAB); m/z 221 (M+H) . Приклад 21: 2-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-фторфенол 62 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 100 мг 2-аміно-5-фторфенолу і 90 мкл 3хлорпентан-2,4-діону способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,29 (3H, с), 2,35 (3H, с), 6,62-6,67 (1H, м), 6,78-6,81 (1H, м), 7,107,14 (1H, м), 9,44 (1H, с). + МС (FAB); m/z 241 (M+H) . Приклад 22: етил-1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-карбоксилат a) етил-1-(2-метоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-карбоксилат 82,6 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 175 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину і 156 мкл етил-2-ацетил-3-оксобутаноату способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,38 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,33 (3H, с), 2,50 (3H, с), 3,80 (3H, с), 4,32 (2H, кв., J=7,6 Гц), 7,02-7,08 (2H, м), 7,30-7,32 (1H, м), 7,41-7,45 (1H, м). + МС (ESI); m/z 275 (M+H) . b) етил-1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-карбоксилат 21 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 82 мг етил-1-(2-метоксифеніл)-3,5-диметил1H-піразол-4-карбоксилату способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,50 (3H, с), 2,61 (3H, с), 4,34 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,96 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,26-7,30 (1H, м), 8,76 (1H, с). + МС (FAB); m/z 261 (M+H) . Приклад 23: метил-3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропаноат a) метил-3-(1-(2-метоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропаноат 96 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 174,6 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину і 175 мкл метил-4-ацетил-5-oксoгексаноату способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,04 (3H, с), 2,27 (3H, с), 2,49-2,54 (2H, м), 2,74-2,78 (2H, м), 3,68 (3H, с), 3,79 (3H, с), 6,99-7,02 (2H, м), 7,28-7,31 (1H, м), 7,35-7,39 (1H, м). + МС (FAB); m/z 289 (M+H) . b) метил-3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропаноат 36,8 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 96 мг метил-3-(1-(2-метоксифеніл)-3,5диметил-1H-піразол-4-іл)пропаноату способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,28 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,51 (2H, т, J=8,0 Гц), 2,77 (2H, т, J=8,0 Гц), 3,69 (3H, с), 6,91 (1H, т, J=6,8 Гц), 7,08-7,10 (1H, м), 7,17-7,26 (2H, м), 9,73 (1H, с). + МС (ESI); m/z 275 (M+H) . Приклад 24: 2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол a) 4-бутил-1-(2-метоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 273 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 175 мг гідрохлориду 2метоксифенілгідразину і 168 мкл 3-н-бутил-2,4-пентандіону способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(a). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 0,94 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,32-1,39 (2H, м), 1,45-1,50 (2H, м), 2,01 (3H, м), 2,26 (3H, с), 2,39 (2H, кв., J=7,2 Гц), 3,79 (3H, с), 6,99-7,04 (2H, м), 7,30-7,38 (2H, м). + МС (FAB); m/z 259 (M+H) . b) 2-(4-бутил-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 25 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 208,8 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 273 мг 4-бутил-1-(2-метоксифеніл)-3,5диметил-1H-піразолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 1(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 0,95 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,33-1,39 (2H, м), 1,43-1,48 (2H, м), 2,26 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,40 (2H, т, J=7,6 Гц), 6,88-6,92 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,16-7,20 (2H, м), 9,93 (1H, с). + МС (FAB); m/z 245 (M+H) . Приклад 25: 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-фторфенол a) 2-аміно-5-фторфенол 252,5 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 314 мг 5-фтор-2-нітрофенолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(a). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6):  (м.ч.) 6,33-6,38 (1H, м), 6,45-6,48 (1H, м), 6,51-6,55 (1H, м). + МС (FAB); m/z 128 (M+H) . b) 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-фторфенол 89,6 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 150 мг 2-аміно-5-фторфенолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,29 (3H, с), 2,37 (3H, с), 6,03 (1H, с), 6,60-6,65 (1H, м), 6,78-6,81 (1H, м), 7,13-7,16 (1H, м). + МС (ESI); m/z 207 (M+H) . Приклад 26: 5-хлор-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол 168,8 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 287 мг 2-аміно-5-хлорфенолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,30 (3H, с), 2,40 (3H, с), 6,05 (1H, с), 6,87-6,90 (1H, м), 7,10-7,14 (2H, м), 10,23 (1H, с). + МС (FAB); m/z 223 (M+H) . Приклад 27: 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-нітрофенол 75,4 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 308 мг 2-аміно-3-нітрофенолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CD3OD):  (м.ч.) 2,14 (3H, с), 2,19 (3H, с), 6,04 (1H, с), 7,27 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 7,44 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 7,50 (1H, т, J=7,6 Гц). + МС (FAB); m/z 234 (M+H) . Приклад 28: 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-нітрофенол 101 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 308 мг 2-аміно-5-нітрофенолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,33 (3H, с), 2,50 (3H, с), 6,13 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,79-7,81 (1H, м), 7,95 (1H, с). + МС (ESI); m/z 234 (M+H) . Приклад 29: 3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропіонова кислота 29,9 мг метил-3-(1-(2-гідроксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол-4-іл)пропаноату розчиняють в 0,6 мл метанолу, і до суміші додають 0,29 мл 1н. гідроксиду натрію і перемішують при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. До реакційної суміші додають 20 мл води, нейтралізують 1н. хлористоводневою кислотою і екстрагують 20 мл етилацетату. Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 7,5 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,29 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,56 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,78 (2H, т, J=7,6 Гц), 6,89-6,93 (1H, м), 7,08-7,10 (1H, м), 7,16-7,22 (2H, м). + МС (FAB); m/z 261 (M+H) . Приклад 30: 5-хлор-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол 152 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 287 мг 2-аміно-5-хлорфенолу і 233 мкл 3метил-2,4-пентандіону способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,99 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,31 (3H, с), 6,86-6,89 (1H, м), 7,09-7,11 (2H, м). + МС (FAB); m/z 227 (M+H) . Приклад 31: 5-аміно-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол 86 мг 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-5-нітрофенолу розчиняють в 1,7 мл етанолу і додають 43 мг 10% паладію на вугіллі, і перемішують в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Після відділення фільтруванням нерозчинної речовини, розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 30,4 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,28 (3H, с), 2,33 (3H, с), 3,72 (2H, с), 5,99 (1H, с), 6,22 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,27 (1H, с). + МС (FAB); m/z 204 (M+H) . 26 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 32: 5-нітро-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол 289,5 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 308 мг 2-аміно-5-нітрофенолу і 233 мкл 3-метил-2,4-пентандіону способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,02 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,40 (3H, с), 7,33 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,79 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,4 Гц). + МС (FAB); m/z 248 (M+H) . Приклад 33: 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,3-діол a) 2,4-диметоксифенілборонова кислота 576 мкл 1-бром-2,4-диметоксибензолу розчиняють в 5,8 мл тетрагідрофурану і додають по краплях 3 мл 1,6 моль/л розчину н-бутиллітію в гексані, при -78°С, в атмосфері аргону. Потім додають 1,1 мл триізопропілборату і, після перемішування при -78°С протягом 40 хвилин, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додають 40 мл води і 1 мл 5н. хлористоводневої кислоти, і екстрагують 50 мл етилацетату. Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, розчинник відганяють при зниженому тиску і очищають хроматографією на колонці з силікагелем (гексан:етилацетат = 2:1), одержуючи 610,2 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 3,85 (3H, с), 3,89 (3H, с), 5,81 (2H, с), 6,46 (1H, с), 6,56 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,4 Гц). b) 1-(2,4-диметоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразол 610,2 мг 2,4-диметоксифенілборонової кислоти розчиняють в 6 мл метиленхлориду, до суміші додають 387 мг 3,5-диметилпіразолу, 730 мг ацетату міді(II) і 948 мкл піридину, і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. До реакційної суміші додають 60 мл води і екстрагують 60 мл етилацетату. Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, розчинник відганяють при зниженому тиску, і очищають хроматографією на колонці з силікагелем (гексан:етилацетат = 3:2), одержуючи 81,7 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,07 (3H, с), 2,29 (3H, с), 3,77 (3H, с), 3,85 (3H, с), 5,94 (1H, с), 6,526,54 (2H, м), 7,22-7,24 (1H, м). + МС (FAB); m/z 233 (M+H) . с) 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)бензол-1,3-діол 118,4 мг 1-(2,4-диметоксифеніл)-3,5-диметил-1H-піразолу розчиняють в 2,3 мл метиленхлориду і додають при кімнатній температурі 1,7 мл 1 М розчину триброміду бору в метиленхлориді, і перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш додають до 30 мл води, нейтралізують 1н. гідроксидом натрію і екстрагують 50 мл етилацетату. Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, розчинник відганяють при зниженому тиску і очищають, використовуючи препаративну тонкошарову хроматографію на колонці з силікагелем (гексан:етилацетат = 1:2), одержуючи 71,7 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,29 (3H, с), 2,33 (3H,с), 6,01 (1H, с), 6,37 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 6,53 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,8 Гц). + МС (ESI); m/z 205 (M+H) . Приклад 34: 5-аміно-2-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)фенол 118,4 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 200 мг 5-нітро-2-(3,4,5-триметил-1Hпіразол-1-іл)фенолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 31. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 1,97 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,24 (3H, с), 3,70 (2H, с), 6,22 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,40 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,34 (1H, с). + МС (FAB); m/z 218 (M+H) . Приклад 35: метил-4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензолкарбоксилат 239,4 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 334 мг метил-4-аміно-3гідроксибензолкарбоксилату способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,31 (3H, с), 2,45 (3H, с), 3,92 (3H, с), 6,08 (1H, с), 7,26-7,29 (1H, м), 7,60 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,76 (1H, д, J=1,6 Гц). + МС (ESI); m/z 247 (M+H) . Приклад 36: 3-аміно-2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенол 38,9 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 56,6 мг 2-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3нітрофенолу способом, аналогічним наведеному в прикладі 31. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,14 (3H, с), 2,25 (3H, с), 3,57 (2H, с), 6,02 (1H, с), 6,32-6,37 (2H, м), 7,02 (1H, т, J=8,0 Гц). + МС (FAB); m/z 204 (M+H) . Приклад 37: 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензолкарбонова кислота 100 мг метил-4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензолкарбоксилату розчиняють в 1 мл метанолу і додають при кімнатній температурі 1,6 мл 1н. гідроксиду натрію, і перемішують 27 UA 110816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 протягом 3,5 годин. До реакційної суміші додають 20 мл води, нейтралізують 1н. хлористоводневою кислотою і екстрагують 20 мл етилацетату. Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, розчинник відганяють при зниженому тиску, одержуючи 40,8 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CD3OD):  (м.ч.) 2,16 (3H, с), 2,24 (3H, с), 6,04 (1H, с), 7,30 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,59 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,64 (1H, д, J=2,0 Гц). + МС (ESI); m/z 233 (M+H) . Приклад 38: 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідрокси-N,N-диметилбензамід 36 мг 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензолкарбонової кислоти розчиняють в 0,4 мл ДМФА і додають 36 мг гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду, 25 мг 1гідроксибензотриазолу і 93 мкл диметиламіну (2,0 М розчину в ТГФ), і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. До реакційної суміші додають 10 мл води і екстрагують 15 мл етилацетату. Потім органічний шар сушать над безводним сульфатом магнію, розчинник відганяють при зниженому тиску і очищають, використовуючи препаративну тонкошарову хроматографію на колонці з силікагелем (етилацетат), одержуючи 11,4 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,31 (3H, с), 2,41 (3H, с), 3,02 (3H, с), 3,11 (3H, с), 6,06 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,26 (1H, с). + МС (ESI); m/z 259 (M+H) . Приклад 39: 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензамід 34 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 73,1 мг 4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3гідроксибензолкарбонової кислоти і 38 мкл аміачної води способом, аналогічним наведеному в прикладі 38. 1 H-ЯМР (CD3OD):  (м.ч.) 2,16 (3H, с), 2,24 (3H, с), 6,04 (1H, с), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=2,0 Гц). + МС (ESI); m/z 232 (M+H) . Приклад 40: 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)бензолкарбонова кислота a) метил-3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)бензолкарбоксилат 110,4 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 167 мг метил-4-аміно-3гідроксибензолкарбоксилату і 116 мкл 3-метил-2,4-пентандіону способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,00 (3H, с), 2,26 (3H, с), 2,36 (3H, с), 3,92 (3H, с), 7,23-7,26 (1H, м), 7,58-7,60 (1H, м), 7,49 (1H, с), 10,53 (1H, с). + МС (ESI); m/z 261 (M+H) . b) 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)бензолкарбонова кислота 68,7 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 110 мг метил-3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил1H-піразол-1-іл)бензолкарбоксилату способом, аналогічним наведеному в прикладі 37. 1 H-ЯМР (CD3OD):  (м.ч.) 1,99 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,20 (3H, с), 7,28 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,59 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,0 Гц). + МС (ESI); m/z 247 (M+H) . Приклад 41: 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1H-піразол-1-іл)бензамід 33,3 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 65 мг 3-гідрокси-4-(3,4,5-триметил-1Hпіразол-1-іл)бензолкарбонової кислоти і 32 мкл аміачної води способом, аналогічним наведеному в прикладі 38. 1 H-ЯМР (CD3OD):  (м.ч.) 1,99 (3H, с), 2,09 (3H, с), 2,19 (3H, с), 7,27 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,40 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,0 Гц). + МС (ESI); m/z 246 (M+H) . Приклад 42: 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензамід a) метил-4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензоат 69,1 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 167 мг метил-4-аміно-3-гідроксибензоату і 114 мкл 3-хлорпентан-2,4-діону способом, аналогічним наведеному в прикладі 2(b). 1 H-ЯМР (CDCl3):  (м.ч.) 2,32 (3H, с), 2,42 (3H, с), 3,93 (3H, с), 7,24-7,26 (1H, м), 7,60-7,66 (1H, м), 7,77 (1H, с). b) 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензойна кислота 39,2 мг вказаної в заголовку сполуки одержують з 69,1 мг метил-4-(4-хлор-3,5-диметил-1Hпіразол-1-іл)-3-гідроксибензоату способом, аналогічним наведеному в прикладі 37. 1 H-ЯМР (CD3OD):  (м.ч.) 2,15 (3H, с), 2,24 (3H, с), 7,32-7,35 (1H, м), 7,59-7,66 (2H, м). + МС (ESI); m/z 267 (M+H) . с) 4-(4-хлор-3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)-3-гідроксибензамід 28