Похідні дифенілоксіндол-2-ону і їх застосування для лікування раку

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 90673

Опубліковано: 25.05.2010

Автори: Монталбетті Крістіан, Крог-Єнсен Крістіан, Лінде Вігго, Фелдінг Якоб, Уддін Мохаммед, Педерсен Ханс Хрістіан, Батчер Стівен Пітер, Престегор Мортен, Реньє Серж, Коултер Томас Стівен

Є ще 35 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Застосування сполуки загальної формули (І)

, (І)

де

R1, R2, R3 і R4 незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного С1-6-алкілу, необов'язково заміщеного С2-6-алкенілу, гідрокси, необов'язково заміщеного С1-6-алкокси, необов'язково заміщеного С2-6-алкенілокси, карбокси, необов'язково заміщеного С1-6-алкоксикарбонілу, необов'язково заміщеного С1-6-алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного С1-6-алкілкарбонілокси, формілу, аміно, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміно, карбамоїлу, моно- і ді(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, С1-6-алкілкарбоніламіно, С1-6-алкілсульфоніламіно, ціано, карбамідо, моно- і ді(С1-6-алкіл)амінокарбоніламіно, С1-6-алканоїлокси, С1-6-алкілсульфонілу, С1-6-алкілсульфінілу, аміносульфонілу, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміносульфонілу, нітро, необов'язково заміщеного С1-6-алкілтіо, арилу, арилокси, арилкарбонілу, ариламіно, гетероциклілу, гетероциклілокси, гетероцикліламіно, гетероциклілкарбонілу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероариламіно, гетероарилкарбонілу і галогену, де будь-який С1-6-алкіл як замісник в аміногрупі необов'язково заміщений гідрокси, С1-6-алкокси, аміно, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміно, карбокси, С1-6-алкілкарбоніламіно, С1-6-алкіламінокарбонілом або галогеном(ами), і де будь-який арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений;

або R1 і R2 разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють кільце, наприклад, ароматичне кільце, карбоциклічне кільце, гетероциклічне кільце або гетероароматичне кільце, зокрема ароматичне кільце, гетероциклічне кільце або гетероароматичне кільце;

за умови, що R1, R2, R3 і R4 всі не є воднем;

X1 і X2 незалежно вибрані з галогену, гідрокси, необов'язково заміщеного С1-6-алкокси, необов'язково заміщеного С1-6-алкілкарбонілокси, аміно, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміно, С1-6-алкілкарбоніламіно, С1-6-алкілсульфоніламіно, моно- і ді(С1-6-алкіл)амінокарбоніламіно, С1-6-алканоїлокси, меркапто, необов'язково заміщеного С1-6-алкілтіо, С1-6-алкілсульфонілу, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміносульфонілу, арилокси, ариламіно, гетероциклілокси, гетероцикліламіно, гетероарилокси і гетероариламіно, де будь-який С1-6-алкіл як замісник в аміногрупі або атом сірки необов'язково заміщений гідрокси, С1-6-алкокси, аміно, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміно, карбокси, С1-6-алкілкарбоніламіно, С1-6-алкіламінокарбонілом або галогеном(ами), і де будь-який арил, гетероцикліл і гетероарил може бути необов'язково заміщений;

і її фармацевтично прийнятних солей для одержання лікарського засобу для лікування раку у ссавців.

2. Застосування за п. 1, де R1 вибирають з водню, галогену, С1-6-алкілу, трифторметилу і С1-6-алкокси.

3. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R2 вибирають з водню, галогену, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилокси і необов'язково заміщеного гетероарилу.

4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 вибирають з водню, необов'язково заміщеного С1-6-алкокси, галогену, ціано, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, аміно, С1-6-алкілкарбоніламіно, С1-6-алкілсульфоніламіно, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміносульфонілу.

5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R4 означає водень.

6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де X1 і X2 незалежно вибрані з гідрокси, ОАс, NH2, NMe2, NHAc, NHSO2Me i NHCONMe2.

7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де X1і X2 однакові.

8. Застосування за п. 7, де X1 і X2 являють собою гідроксил.

9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R4 означає водень.

10. Застосування за п. 9, де обидва R3 і R4 означають водень.

11. Застосування за будь-яким з пп. 9-10, де R1 означає С1-4-алкіл і R2 означає галоген.

12. Застосування за будь-яким з пп. 9-10, де R1 і R2 разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють ароматичне кільце або карбоциклічне кільце.

13. Застосування за будь-яким з пп. 9-12, де кожний X1 і Х2 незалежно вибирають з галогену, гідрокси, С1-4-алкокси, аміно і диметиламінo.

14. Застосування за п. 9, де всі R1, R2 і R4 означають водень.

15. Застосування за будь-яким з пп. 1 і 14, де R3 вибирають з водню, галогену, нітро, С1-4-алкілу, С1-4-алкокси, трифторметокси, аміно, карбокси і диметиламінокарбонілу.

16. Застосування за будь-яким з пп. 14-15, де кожний X1 і X2 незалежно вибирають з галогену, гідрокси, С1-4-алкокси, аміно і диметиламіно.

17. Застосування за п. 9, де всі R2, R3 і R4 означають водень.

18. Застосування за будь-яким з пп. 1 і 17, де R1 вибирають з фтору, хлору, брому, С1-4-алкілу, трифторметилу, С1-4-алкокси і диметиламінокарбонілу.

19. Застосування за будь-яким з пп. 17-18, де кожний з X1 і X2 незалежно вибирають з галогену, гідрокси, С1-4-алкокси, аміно і диметиламіно.

20. Застосування за будь-яким з пп. 1 і 9, де R1 вибирають з галогену, С1-4-алкілу, трифторметилу, С1-4-алкокси і диметиламінокарбонілу, R2 вибирають з водню і галогену і R3 вибирають з водню, галогену, С1-4-алкілу і аміно, причому тільки один з R2 і R3 може означати водень.

21. Застосування за п. 1, де сполука являє собою похідне 3,3-дифеніл-1,3-дигідроіндол-2-ону формули (IIа)

, (IIа)

дe

R1 вибирають з водню, галогену, С1-6-алкілу, трифторметилу і С1-6-алкокси;

R2 вибирають з водню, галогену, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилокси і необов'язково заміщеного гетероарилу;

R3 вибирають з водню, необов'язково заміщеного С1-6-алкокси, галогену, ціано і необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного арилокси, необов'язково заміщеного гетероарилу, аміно, С1-6-алкілкарбоніламіно, С1-6-алкілсульфоніламіно і моно- і ді(С1-6-алкіл)аміносульфонілу;

Z являє собою атом вуглецю;

X1 і X2 незалежно вибрані з галогену, OR6, OCOR5, N(R6)2, NHCOR5, NHSO2R5 i NHCON(R6)2, де R5 вибирають з С1-6-алкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу, і кожний R6 незалежно вибирають з водню, С1-6-алкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу;

і його фармацевтично прийнятних солей.

22. Застосування за п. 1, де сполука являє собою похідне 3,3-дифеніл-1,3-дигідроіндол-2-ону формули (IIb)

, (IIb)

де

R1, R2 і R3, незалежно вибрані з водню, необов'язково заміщеного С1-6-алкілу, необов'язково заміщеного С2-6-алкенілу, гідрокси, необов'язково заміщеного С1-6-алкокси, необов'язково заміщеного С2-6-алкенілокси, карбокси, необов'язково заміщеного С1-6-алкоксикарбонілу, необов'язково заміщеного С1-6-алкілкарбонілу, необов'язково заміщеного С1-6-алкілкарбонілокси, формілу, аміно, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміно, карбамоїлу, моно- і ді(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, С1-6-алкілкарбоніламіно, С1-6-алкілсульфоніламіно, ціано, карбамідо, моно- і ді(С1-6-алкіл)амінокарбоніламіно, С1-6-алканоїлокси, С1-6-алкілсульфонілу, С1-6-алкілсульфінілу, аміносульфонілу, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміносульфонілу, нітро, необов'язково заміщеного С1-6-алкілтіо і галогену, де будь-який С1-6-алкіл як замісник в аміногрупі необов'язково заміщений гідрокси, С1-6-алкокси, аміно, моно- і ді(С1-6-алкіл)аміно, карбокси, С1-6-алкілкарбоніламіно, С1-6-алкіламінокарбонілом або галогеном(ами),

або де R1 і R2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, гетероароматичне кільце, ароматичне кільце або карбоциклічне кільце;

Z являє собою атом вуглецю; і

X1 і X2 незалежно вибрані з галогену, OR6, OCOR5, N(R6)2, NHCOR5, NHSО2R5 і NHCON(R6)2, де R5 вибирають з С1-6-алкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу, і кожний R6 незалежно вибирають з водню, С1-6-алкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу;

і його фармацевтично прийнятних солей.

23. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де сполука вибрана з наступних сполук:

1) 5-аміно-6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

2) 5-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

3) 5-фтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

4) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-нітро-1,3-дигідроіндол-2-он,

8) 6-бром-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5,7-диметил-1,3-дигідроіндол-2-он,

9) 6-бром-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил,

10) 6-бром-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метокси-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

13) 6-бром-7-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

14) 6-бром-5-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

15) 6-бром-7-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил,

16) 6-бром-7-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

19) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5,7-диметил-1,3-дигідроіндол-2-он,

20) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил,

21) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метокси-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

24) 6-хлор-7-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

25) 6-хлор-5-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

26) 6-хлор-7-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил,

27) 6-хлор-7-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

28) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метил-7-метокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

29) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонітрил,

31) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метокси-5-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

32) 6-хлор-5-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

33) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5,7-диметокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

34) N-{4-[3-(4-ацетиламінофеніл)-5-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}ацетамід,

35) N-{4-[5-хлор-3-(4-метансульфоніламінофеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}метансульфонамід,

36) N-{4-[3-(4-ацетиламінофеніл)-6-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}ацетамід,

37) N-{4-[6-хлор-3-(4-метансульфоніламінофеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}метансульфонамід,

38) N-{4-[3-(4-ацетиламінофеніл)-5-хлор-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}ацетамід,

39) N-{4-[5-хлор-3-(4-метансульфоніламінофеніл)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}метансульфонамід,

40) N-{4-[3-(4-ацетиламінофеніл)-6-хлор-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}ацетамід,

41) N-{4-[6-хлор-3-(4-метансульфоніламінофеніл)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}метансульфонамід,

117) 6-хлор-7-циклопропіл-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

119) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-трифторметил-1,3-дигідроіндол-2-он,

121) 6-хлор-7-циклопропокси-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

123) 6-(4-фторфенокси)-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-трифторметил-1,3-дигідроіндол-2-он,

124) 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-6-хлор-7-циклопропіл-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніловий ефір оцтової кислоти,

128) 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-6-хлор-7-циклопропокси-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніловий ефір оцтової кислоти,

130) 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-6-(4-фторфенокси)-2-оксо-7-трифторметил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніловий ефір оцтової кислоти,

131) 4-{6-хлор-7-циклопропіл-3-[4-(2-диметиламіноацетокси)феніл]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл}феніловий ефір диметиламінооцтової кислоти,

133) 4-{6-хлор-3-[4-(2-диметиламіноацетокси)феніл]-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл}феніловий ефір диметиламінооцтової кислоти,

134) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-трифторметокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

135) 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-6-хлор-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніловий ефір оцтової кислоти,

136) 4-{6-хлор-3-[4-(2-диметиламіноацетокси)феніл]-2-оксо-7-трифторметокси-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл}феніловий ефір диметиламінооцтової кислоти,

137) 6-хлор-4-фтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

138) 3-хлор-7,7-біс-(4-гідроксифеніл)-4-метил-5,7-дигідропіроло[3,2-с]піридазин-6-он,

139) 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-6-хлор-4-фтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніловий ефір оцтової кислоти,

140) 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-6-хлор-4,7-диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніловий ефір оцтової кислоти,

142) 6-хлор-4,5-дифтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

143) 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-6-хлор-4,5-дифтор-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніловий ефір оцтової кислоти,

146) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-трифторметил-1,3-дигідроіндол-2-он,

147) 7-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

148) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-7-карбонітрил,

149) 7-етил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

150) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-морфолін-4-іл-1,3-дигідроіндол-2-он,

151) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-ізопропіл-1,3-дигідроіндол-2-он,

152) 7-трет-бутил-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

153) диметиламід 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-7-карбонової кислоти,

154) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

155) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонова кислота,

156) диметиламід 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-карбонової кислоти,

157) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-(морфолін-4-карбоніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

158) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-4-метокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

159) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-6-метокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

160) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

161) 6-хлор-3,3-біс-(4-меркаптофеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

162) N-{4-[3-(4-ацетиламінофеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}ацетамід,

163) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-(3-метоксипроп-1-ініл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

164) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-піридин-3-іл-1,3-дигідроіндол-2-он,

165) 7-бром-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

166) 6-хлор-3,3-біс-(4-метансульфонілфеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

182) 7-етил-5-фтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

190) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-йод-1,3-дигідроіндол-2-он,

191) 5-аміно-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

192) 5-аміно-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

193) 6-бром-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

194) 7-фтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

195) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

196) 4,7-дихлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

197) 6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,7-диметил-1,3-дигідроіндол-2-он,

198) 6-хлор-3,3-біс-(4-фторфеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

199) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-(морфолін-4-карбоніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

201) N-{4-[6-хлор-3-(4-метансульфоніламінофеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]феніл}метансульфонамід,

202) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-4,7-диметил-1,3-дигідроіндол-2-он,

203) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-йод-1,3-дигідроіндол-2-он,

204) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-піридин-4-іл-1,3-дигідроіндол-2-он,

205) 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-6-хлор-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1н-індол-3-іл]феніловий ефір оцтової кислоти,

206) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-феніл-1,3-дигідроіндол-2-он,

207) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-тіофен-2-іл-1,3-дигідроіндол-2-он,

208) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-піридин-4-іл-1,3-дигідроіндол-2-он,

209) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-тіофен-2-іл-1,3-дигідроіндол-2-он,

210) 5,7-дифтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

211) 6-фтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

212) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-6-метокси-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

213) 6,7-дифтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

214) 6-хлор-7-фтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

215) 5-фтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

216) 3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метокси-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он,

218) 7-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-4-метокси-1,3-дигідроіндол-2-он,

219) 6-фтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он,

220) N-[3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідроіндол-1-іл]ацетамід,

221) метиловий ефір 5-[3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-ілокси]пентанової кислоти,

222) 5-[3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1н-індол-6-ілокси]пентанова кислота,

223) метиловий ефір 5-[3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілокси]пентанової кислоти,

224) 5-[3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілокси]пентанова кислота,

225) 7-хлор-6-фтор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он.

24. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де лікарський засіб додатково містить один або декілька інших хіміотерапевтичних агентів.

25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-23 як лікарського засобу.

26. Сполука загальної формули (І)

, (І)

як визначено у будь-якому з пп. 1-20, за умови, що сполука не є вибраною з:

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-ону,

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-4,5-диметил-1,3-дигідроіндол-2-ону,

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5,7-диметил-1,3-дигідроіндол-2-ону,

5-бром-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-ону,

5-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-ону,

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метокси-1,3-дигідроіндол-2-ону,

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метил-1,3-дигідроіндол-2-ону,

6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-ону і

складного 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-5-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]фенілового ефіру оцтової кислоти.

27. Похідне 3,3-дифеніл-1,3-дигідроіндол-2-ону формули (II)

, (ІІ)

як визначено у будь-якому з пп. 21-23, за умови, що сполука не є вибраною з:

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-ону,

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-ону,

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-4,5-диметил-1,3-дигідроіндол-2-ону,

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5,7-диметил-1,3-дигідроіндол-2-ону,

5-бром-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-ону,

5-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-ону,

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метокси-1,3-дигідроіндол-2-ону,

3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-5-метил-1,3-дигідроіндол-2-ону,

6-хлор-3,3-біс-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-ону,

складного 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-ІН-індол-3-іл]фенілового ефіру оцтової кислоти і

складного 4-[3-(4-ацетоксифеніл)-5-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл]фенілового ефіру оцтової кислоти.

28. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, як визначено в будь-якому з пп. 1-23, і фармацевтично прийнятний носій.

Текст

55 Проміжна сполука: РХ-МС (λ 215нм, BDSHypersil C18, 50мм 2,1мм, 5мк, 2,8хв. метод: MET/CR/0720) m/z 258[М+Н-Н2О]+ @ час утримування 1,96хв., 96%. Цільовий продукт: РХ-МС (λ 215нм, BDSHypersil С18, 50мм 2,1мм, 5мк, 2,5хв. метод: MET/CR/0720) m/z 352 [M+H]+ @ час утримування 2,06хв.. 98%. Загальний вихід на двох стадіях 57%. δΗ (250МГц, CDCl3) 2,31 (ЗІ І, с), 4,76 (1Н, с), 6,606,97 (4Н, м), 7,03-7,15 (6Н, м), 7,55 (1Н, с). 6,7-Дифтор-3-(4-гідроксифеніл)-3-(4меіоксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он (58) Проміжна сполука: РХ-МС (λ 215нм, BDSHypersil С18, 50мм 2,1мм, 5мк, 2,8хв., метод: MET/CR/0720) m/z 274[М+Н-Н2О]+ @ час утримування 1,81хв., 97%. Цільовий продукт (58): РХ-МС (λ 215нм, BDSHypersil С18, 50мм 2,1мм, 5мк, 2,8хв., метод: MET/CR/0720) m/z 368 [M+H]+ @ час утримування 1,99хв., 94%. Загальний вихід на стадіях 14%. 3-(4-Бензилоксифсніл)-6-хлор-3-(4гідроксифеніл)-7-метил-1,3-дигідроіндол-2-он Проміжна сполука: РХ-МС (λ 215нм, BDSHypersil С18, 50мм 2,1мм, 5мк, 2,8хв. метод: MET/CR/0720) m/z 362[М+H-Н2О]+ @ час утримування 2,16хв., 88%. δΗ (400МГц, метанол-d4) 2,32 (3H, с), 5,05 (2Н. с), 6,93 (2H, д, J=8.8Гц), 6,96-7,02 (1Н, м), 7,03-7,13 (1Н, м), 7,20-7,46 (7Н, м). Цільовий продукт: РХ-МС (λ 215нм, BDSHypersil С18, 50мм 2,1мм, 5мк, 2,5хв. метод: MET/CR/0720) m/z 456 [МН]+ @ час утримування 1,59хв.. 100%. Загальний вихід на двох стадіях 11%. δΗ (400МГц, метанол-d4) 2,31 (3H, с), 3,83 (2Н, д, J=2,5Гц), 6,60-6,72 (3Н, м), 6,77-6,89 (3Н, м), 6,91-7,21 (9Н, м). 3-(4-Бензилоксифеніл)-6,7-дифтор-3-(4гідроксифеніл)-1,3-дигідроіндол-2-он Проміжна сполука: РХ-МС (λ 215нм. BDSHypersil С18, 50мм 2,1мм. 5мк, 2,8хв., метод: MET/CR/0720) m/z 350[Μ+Η-H2Ο]+ @ час утримування 2,07хв., 94%. δΗ (400МГц, метанол-d4) 5,06 (2Н, с), 6,82-7,01 (4Н, м). 7,24-7.31 (3Н, м), 7.34 (2Н, т, J=7,3Гц), 7,38-7,45 (2Н, м). Цільовий продукт: РХ-МС (λ 215нм, BDSHypersil С18, 50мм 2,1мм, 5мк, 2.8хв., метод: MET/CR/0720) m/z 444 [Μ+Η-Η2O]+ @ час утримування 2,03хв., 88%. Загальний вихід на двох стадіях 24%. Схема G - Дебензилування/де галогенування 3-Гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)-7-метил-1,3дигідроіндол-2-он Чистий зразок третинного спирту (40,9мг), Pd/C (10% мас.) в метанолі піддають гідруванню. Контроль за реакцією ведуть методом РХ-МС. Через 14 годин при кімнатній температурі паладійна-вугіллі відфільтровують і промивають метанолом. Об'єднаний органічний шар концентрують і 90673 56 сирий продукт очищають діоксидом кремнію (з градієнтом суміші гептан/ЕtOАс від 85-15 до 1-1) і одержують рацемічну цільову сполуку (4.5мг, 16% вихід) у вигляді твердої речовини. РХ-МС (λ 215нм, BDS-Hypersil С18, 50мм 2,1мм, 5мк, 2,5хв., метод: MET/CR/0720) m/z 238[М+Н-Н2О]+ @ час утримування 1,26хв., 100%. 6,7-Дифтор-3-гідрокси-3-(4-гідроксифеніл)-1,3дигідроіндол-2-он Чистий зразок третинного спирту (41,8мг). Pd/C (10% мас.) в метанолі піддають гідруванню. Контроль за реакцією ведуть методом РХ-МС. Через 14 годин при кімнатній температурі паладійна-вугіллі відфільтровують і промивають метанолом. Об'єднаний органічний шар концентрують, неочищений продукт очищають діоксидом кремнію (з градієнтом суміші гептан/ЕtOАс від 85-15 до 1-1) і одержують рацемічну цільову сполуку (5,5мг, 17% вихід) у вигляді твердої речовини. РХ-МС (λ 215нм, BDS-Hypersil С18, 50мм 2,1мм, 5мк, 2.5хв., метод: MET/CR/0720) m/z 260 [M+H-H2O]+ @ час утримування 1,29хв., 100%. Приклад 2: Проліферація клітин Інгібування проліферації ракових клітин людини широко використовують для прогнозування протиракового потенціалу нових хімічних сполук. Звичайно лінії людських ракових клітин, одержаних з пухлинного матеріалу, зберігають в одношарових культурах і додають випробувану сполуку, варіюючи тривалість. Вважають, що випробовувані сполуки з потенційною протираковою дією зменшують проліферацію і таким чином зменшують число клітин відносно контрольних культур клітин, оброблених середовищем (носієм). Число клітин можна контролювати шляхом підрахунку клітин, визначення швидкості метаболізму (наприклад, метаболічного відновлення тетразолієвих солей, таких як 3-(4,5-диметилотіазол-2-іл)-2,5дифенілтетразолійбромід або Alamar Blue), кількісного визначення вмісту ДНК (за допомогою барвників, що сполучають ДНК, таких як BODIPY-FL-14dUTP) або вимірюванням включення нуклеотидів в ДРІК (наприклад, тимідину з радіоактивною міткою або включення бромдеоксіуридину). Крім того, важливо розглянути, чи с будь-які інгібуючі ефекти випробуваних сполук специфічними відносно ракових клітин або вони зумовлені загальним інгібуванням проліферації клітин. Це питання можна вирішити за допомогою парних ліній клітин; наприклад, дію випробуваних сполук на проліферацію трансформованих ліній ракових клітин можна порівнювати з дією випробуваних сполук на проліферацію нетрансформованих ліній ракових клітин з того ж джерела тканини. Альтернативно, фенотипічні відмінності між лініями ракових клітин можуть бути використані для оцінки селективності випробуваних сполук. Наприклад, 57 антипроліферативні ефекти деяких сполук очевидні в деяких підтипах ліній клітин раку молочної залози людини (наприклад, лініях клітин раку молочної залози з мутаціями гена PTEN або ампліфікацією гена p70S6K протеїикінази), але не в лініях клітин раку молочної залози, які не с вказаним фенотипом [Noh et al. (2004) Clinical Cancer Research 10, 1013-1023: Yu et al. (2001) EndocrineRelated Cancer 8. 249-258J. Вибірковість випробуваних сполук в останніх моделях пов'язана з механізмом дії сполуки і з наявністю, відсутністю або відносною поширеністю білкової мішені випробуваної сполуки у відповідних лініях клітин. Метод Оцінюють дію сполуки на проліферацію клітин раку молочної залози людини MDA-468 і MDA-231. Клітини витримують в середовищі для pocтy: RPMI 1640, яке містить 10% ембріональної бичачої сироватки і 1% пеніциліну/стрептоміцину. Клітини розщеплюються 1:4 або 1:8 двічі на тиждень, причому 90% клітин конфлюентні. Для аналізу проліферації клітин клітини висівають в 96-ямковий чорний планшет Packard Viewplates (8000 клітин/на ямку) в середовищі для росту. Через 1 день середовище для росту замінюють середовищем, що містить випробовувану сполуку або наповнювач, і клітини витримують в культурі протягом ще двох днів. Потім видаляють середовище для росту і замінюють 150мкл Alamar синім в середовищі RPMI, яке містить 1% пеніциліну/стрептоміцину. Після інкубування протягом 120хв. визначають інтенсивність флуоресценції за допомогою планшет-рідера. Результати Концентрація (в мкмоль) сполук загальної формули (І), необхідна для інгібування проліферації клітин раку молочної залози людини MDA-468 і MDA-231 на 50% (ІС5о), показана на Фіг.1. Результати, подані на Фіг.1 демонструють здатність сполук загальної формули (І) інгібувати проліферацію клітин раку молочної залози людини MDA-468 при більш низьких концентраціях, ніж концентрації, необхідні для інгібування проліферації клітин раку молочної залози людини MDA-231. Приклад 3: Вивчення синтезу білків Мета даних досліджень полягає в тому, щоб дослідити вилив сполук загальної формули (І) на синтез білків, який вимірюється по поглинанню І4Слейцину білком або включенню його в білки. Як описано в "Leucine Uptake[l4C] Cytostar-T assay, Amersham Biosciences" (CFA773). Клітини MDA-MB-23 1 і MDA-MB-468 висівають в 96-ямкові мікропланшети CytoStar-T (8000 клітин на ямку) і інкубують протягом ночі в середовищі для росту. На наступний день середовище обережно відсмоктують (8-канальним Vacuboy) і додають 50мкл свіжого попередньо нагрітого середовища (10% ембріональної бичачої сироватки. 10мм HEPES рН 7,2-7,5). Клітини врівноважують при 37°С протягом 60хв. Додають випробовувану сполуку в 50 мкл середовища і 14С-лейцин в 100 мкл середовища (0,5мкСі мл-1 кінцева). Планшети заклеюють прозорою липкою фольгою. Планшети потім інкубують при 37°С протягом 6 годин у вологому інкубаторі. Включення радіоактивного лейци 90673 58 ну в білки (показник синтезу білків) потім зчитують сцинтиляцією на збігах (число імпульсів за хвилину (СРМ)) за допомогою детектора Wallac Microbeta у вказані інтервали часу. Показання при t=0 (5хв. після заклеювання планшета) розглядають як фон для кожної ямки. Результати показані на Фіг.2 для вимірювань через 6 годин. Результати вказують, що сполука 3 істотно інгібує включення 14С-лейцину в MDA-MB-468, причому інгібування залежить від концентрації, що спостерігається після інкубації сполуки протягом більше 240хв. і до 22 годин. Оцінюють ІС50, що складає до 100нм (від 240хв. до 22 годин). Цікаво, що ефект, мабуть, досягає плато при більш високих концентраціях, відповідних приблизно 1/6 загального включення. Це вказує на те, що є деяка частина синтезу білків, на яку сполука 3 не може впливати. Ніякого значного впливу сполуки 3 на MDAMB-231 не спостерігають аж до 430хв. При 22 годинах спостерігається незначний ефект при 30мкМ. ІС50>>30мкМ (22 години). Отже, інгібуюча дія сполуки 3 є дуже конкретною для клітин MDA-MB-468. Контрольні сполуки апізоміцин і циклогексимід (не показаний) повністю інгібують включення 14Слейцину в обидві лінії клітин при всіх моментах часу (як порівнювані із сполукою 3, див. вище). Приклад 4: Вивчення вестерн-блотів Щоб дослідити механізм дії сполук загальної формули (І), проводять вивчення вестерн-блотів для з'ясування шляхів стану активації, пов'язаних з регуляцією синтезу білків (див. Фіг.4 і 5). Метод Клітини MDA-MB-468 (які називаються також MDA-468) або MDA-MB-231 (які називаються також MDA-231) витримують в культурі і висівають на 6ямковий клітинний культуральний планшет (400000 клітин на ямку). Через 14-16 годин замінюють середовище на середовище, що містить сполуки. Після 24 або 48 годин інкубації зі сполуками клітини промиваю і ь охолодженим льодом забуференим фосфатом фізіологічним розчином (PBS) і збирають в лізуючому буфері. Cetobuster реагент (Novagen) містить інгібуючий фосфатазу коктейль 1 і 2 і інгібуючий протеазу коктейль (Sigma). Зразки, що містять рівні кількості білка, завантажують в 7% Тріс-ацетат гелі, 10% біс-Тріс в MES буфері або 12% біс-Тріс гелі, за допомогою MOPS змінного буфера (Invitrogen). Подальшим електрофорезом зразки блотують на PVDF мембрані (Invitrogen). Для блокування мембрани і інкубації антитіл р70 S6K, Phospho-p70 S6K (Thr389), PathscanI і S6 (Cell Signalling Technology) використовують буфер, що містить 0,2% Твін-20, 5% нежирного сухого молока, 5% ембріональної бичачої сироватки (FBS) в Тріс-забуференому фізіологічному розчині (IBS). Для імуноблотингу 4ЕВР1, Phospho 4EBP1 (Thr37/46), Phospho 4EBP1 (Ser65) (Cell Signalling Technology) і Cyclin D3 (Santa Cruz) використовують протокол з Cell Signalling Technology. Блокуючий буфер для Cell Signalling Technology містить 0,1% Твін-20, 5% нежирного сухого 59 молока в TBS, і буфер розбавлення первинних антитіл містить 0,1% Твін-20, 5% BSA в TBS. Перед додаванням буфера розбавлення первинних антитіл до мембран блоти швидко промивають 0,1% Твін-20. Всі інкубації антитіл проводять протягом ночі при 4°С. Після промивання мембран 0,1% Твін-20 в TBS блоти інкубують пероксидазою хріну, спряженою з антикролячою IgG (1:10001:3000; Amersham Biosciences) при кімнатній температурі протягом 1 години. Пероксидазну активність визначають за допомогою системи детектування ЕСЕ (Amersham Biosciences). Результати Результати аналізу вестерн-блотів показують, що сполуки загальної формули (І), наприклад, сполука 3 (ряди 2 і 3), інгібують фосфорилування p70S6K і S6 рибосомальних білків в клітинах MDA468 після інкубації протягом 24 годин (Фіг.4). Аналогічні ефекти спостерігаються з mTOR інгібітором рапаміцину (ряд 5) і інгібітором РІ3 кінази LY294002 (ряд 6). Фосфорилування АКТ на Ser473 не інгібується сполукою 3 або рапаміцином, тоді як LY294002 інгібує фосфорилування АКТ на Ser473. Крім того, сполука 3 викликає зсув рухливості гелю в 4Е-ВР1, як показано з допомогою як загальних, так і thr37/46 фосфоспецифічних анти-4Е-ВР1, вказуючих на зміни статусу фосфорилуваппя 4ЕВР1. Це підтверджується інгібуючою дією сполуки 3 на фосфорилуванпя ser65 4Е-ВР1. Аналогічні ефекти спостерігають для mTOR інгібітору рапаміцину і інгібітору РІЗ кінази LY294002. Крім того, сполука 3, рапаміцин і LY294002 зменшують експресію регуляторного білка клітинного циклу цикліну D3. Наведені дані дозволяють передбачити, що гомолог ТOR(mTOR)-кінази у ссавців активний в клітинах MDA-468 в умовах росту, що приводить до фосфорилування mTOR білків-мішеней, таких як p70S6 кіназа (p70S6K) і 4ЕВР1, і знижує регуляцію синтезу білків і проліферації клітин через S6 рибосомальний білок, еукаріотичний фактор ініціації трансляції eIF4 і циклін D3. Сполуки загальної формули (І), наприклад, сполука 3, а також рапаміцин і LY294002, інгібують цей шлях в клітинах MDA-468, і можна було чекати зменшення синтезу білків і проліферації клітин. Сполука 3 (ряд 2) не інгібує фосфорилування p70S6K або не викликає зсув рухливості гелю в загальному p70S6K після 48 годин інкубації в клітинах MDA-231 (Фіг.5). На відміну від сполуки 3, рапаміцин (ряд 5) і LY294002 (ряд 6) інгібують фосфорилування p70S6K і викликають зсув рухливості гелю в загальному p70S6K після 48 годин інкубації в клітинах MDA-231. Сполука 3, рапаміцин і LY294002, всі, інгібують фосфорилування p70S6K і викликають зсув рухливості гелю в загальному p70S6K після 48 годин інкубації в клітинах MDA468, демонструючи селективну дію на клітини сполук загальної формули (І), наприклад, сполуки 3. Приклад 5: Дослідження трансплантатів пухлин простати (лінія клітин людини РСЗМ) Мета цього дослідження полягає в тому, щоб визначити, чи інгібують ріст ракових клітин сполуки загальної формули (І), наприклад, сполука 3, на моделі ксенотрансплантатів тварин. Метод 90673 60 «Голим» мишам-самцям NMRU nu/nu масою 25-45г імплантують пухлини PRXF РСЗМ підшкірною імплантацією з обох сторін. Сполуки 3 (50 і 100 мг) вводять щодня перорально (р.о.) у відповідному носії (2% ДМСО:5% Твін 80:93% фізіологічний розчин) або окремо, або в комбінації з субоптимальною дозою паклітаксолу (10мг/кг; вводять внутрішньовенно один раз на тиждень). Об'єм пухлини визначають один або два рази на тиждень протягом 17 днів. Результати Сполука 3 зменшує швидкість росту пухлинних клітин при використанні як монотерапії (див. Фіг.6). Крім того, додаткові пригнічуючі ріст ефекти відмічаються в комбінації з паклітаксолом. Приклад 6. Дія сполуки 3 на проліферацію ліній клітин раку молочної залози, простати і товстої кишки. Методи Культура клітин. Всі лінії клітин, крім MCF10A, витримують в середовищі RPMI, яке містить 10% ембріональної бичачої сироватки (FBS), 100Од/мл пеніциліну і 100мкг/мл стрептоміцину. MCF10A витримують в середовищі для росту епітеліальних клітин молочної залози (MEGM) з додаванням (ΒΡΕ. гідрокортизону, hEGF, інсуліну, гентаміцину/амфотериципу-В) (Clonetics/Cambrcx Bio Science). Всі клітинні лінії інкубують при 37°С, 5% СО2 і вологості 95%. Аналіз проліферації клітин за допомогою Alamar синього. Клітини висівають в 96-ямковий чорний планшет Packard/Perkin Elmer, оброблений культурою клітин, в середовищі для росту RPMI (100мкл на ямку), яке містить 10% FBS. 100Од/мл пеніциліну і 100мкг/мл стрептоміцину. Проліферацію клітин оцінюють тричі для всіх клітинних ліній в середовищі, яке містить або 1% FBS, або 10% IBS. Щільності клітин оцінюють на основі росту під час аналізу до 80-90% злиття, і вони наведені в таблиці 1. На наступний день після висівання середовище для росту замінюють або на середовище RPMI (100мкл на ямку), яке містить 1% FBS. 100Од/мл пеніциліну, 100мкг/мл стрептоміцину і 25мкг/мл гентаміцину, або на середовище RPMI (100мкл на ямку), яке містить 10% FBS, 100Од/мл пеніциліну, 100мкг/мл стрептоміцину і 25мкг/мл гептаміцину. Сполуки додають в 9 серійних розведеннях в 2 рази при концентраціях, вказаних на діаграмах. Всі дані па основі багаторазових визначень зібрані разом відповідно до звичайних бізнесправил для фахівця в даній галузі. Крім того, два формати розведення використовують для визначення величин ІС50: (1) стандартними умовами є 9 розведень в 2 рази, починаючи від 32мкМ; і (2) якщо ІС50 сполуки

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Diphenyl oxyindol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer

Автори англійською

Felding Jakob, Pedersen Hans Christian, Krog-Jensen Christian, Praestegaard Morten, Butcher Steven Peter, Linde Viggo, Coulter Thomas Stephen, Montalbetti Christian, Uddin Mohammed, Reignier Serge

Назва патенту російською

Производные дифенилоксиндол-2-она и их применение для лечения рака

Автори російською

Фелдинг Якоб, Педерсен Ханс Христиан, Крог-Енсен Кристиан, Престегор Мортен, Батчер Стивен Питер, Линде Вигго, Коултер Томас Стивен, Монталбетти Кристиан, Уддин Мохаммед, Ренье Серж

МПК / Мітки

МПК: C07D 209/30, C07D 209/60, C07D 409/04, C07D 209/56, C07D 487/04, A61K 31/5025, A61K 31/404, C07D 401/04, A61K 31/5377, A61K 45/06, C07D 491/04, A61K 31/437, C07D 209/34, A61P 35/00, A61K 31/429, C07D 495/04, A61K 31/4439, C07D 513/04, A61K 31/4745, A61K 31/407, C07D 471/04, A61K 31/496, A61K 31/4188

Мітки: лікування, похідні, застосування, раку, дифенілоксіндол-2-ону

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/43-90673-pokhidni-difeniloksindol-2-onu-i-kh-zastosuvannya-dlya-likuvannya-raku.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні дифенілоксіндол-2-ону і їх застосування для лікування раку</a>

Подібні патенти