Похідні 5-фенілпентаноєвої кислоти як інгібітори матричної металопротеїнази для лікування астми та інших захворювань

Реферат: Даний винахід стосується сполук структурної Формули І: де n дорівнює цілому числу від 1 до 5; R1 являє собою необов'язково заміщений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероарил, аралкіл, алкокси, арилокси, алкенілокси або алкінілокси; R2 являє UA 98292 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 98292 C2 собою алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гетероарил, циклоалкіл, NR 4R5, -NHC(=Y)R4, NHC(=Y)NR5Rх, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, C(=Y)NR4R5, C(=O)OR6 [де Y являє собою кисень або сірку], OR5, -O(C=O)NR4R5,О-ацил, S(O)mR4, -SO2N(R4)2, ціано, амідино або гуанідино [де R4 являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероарил, аралкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл алкіл або циклоалкілалкіл та m дорівнює цілому числу від 0 до 2; R5 являє собою водень або R4; Rx являє собою R4 або -SO2N(R4)2 та R6 являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, аралкіл, герероарилалкіл, гетероциклілалкіл або циклоалкілалкіл]; R 3 являє собою водень, фтор, алкіл, циклоалкілалкіл або аралкіл; А являє собою ОН, OR 4,OC(=O)NR4R5, О-ацил, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rх, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, а також способів їх синтезу. Даний винахід також стосується фармакологічних композицій, що містять сполуки за даним винаходом, і способів лікування астми, ревматоїдного артриту, ХОЗЛ, риніту, остеоартриту, псоріатичного артриту, псоріазу, фіброзу легень, запалення легень, синдрому гострого респіраторного дистресу, періодонтиту, розсіяного склерозу, гінгівіту, атеросклерозу, неоінтимальної проліферації, що призводить до рестенозу та ішемічної серцевої недостатності, інсульту, захворювань нирок, пухлинних метастазів, а також інших запальних розладів, що характеризуються надмірною експресією та надмірною активацією матричної металопротеїнази, з використанням сполук. UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується деяких бета-гідроксикислот та способів їх синтезу. Даний винахід також стосується фармакологічних композицій, що містять сполуки за даним винаходом, та способів лікування астми, ревматоїдного артриту, ХОЗЛ, риніту, остеоартриту, псоріатичного артриту, псоріазу, фіброзу легень, запалення легень, синдрому гострого дихального дистресу, періодонтиту, розсіяного склерозу, гінгівіту, атеросклерозу, неоінтимальної проліферації, яка призводить до рестенозу та ішемічної серцевої недостатності, інсульту, ниркових захворювань, пухлинних метастазів, а також інших запальних розладів, що характеризуються надмірною експресією та надмірною активацією матричної металопротеїнази, з використанням сполук. Передумови винаходу Металопротеїнази (MMP) являють собою надродину природних протеїназ (ферменти), знайдених у більшості ссавців. Надродина складається як мінімум з 26 членів, що являють собою цинквмісні ферменти, які продукуються численними видами клітин і поділяють спільні структурні та функціональні риси. На базі структурних і функціональних особливостей протеїнази відносять до різних родин і підродин (Hopper, NM, 1994, FEBS), таких як колагенази (MMP-1, MMP-13), желатинази (MMP-2, MMP-9), металоеластази (MMP-12), MT-MMPS (MMP-14, MMP-15) і шеддази, наприклад, ферменти, що перетворюють пухлинний некротичний фактор TNF (TACE, АСE). Вважається, що металопротеїнази є важливими для численних фізіологічних процесів, пов’язаних із захворюванням, які супроводжуються ремоделюванням, таких як ембріональний розвиток, утворення кісток та ремоделювання матки під час менструації. Одна з основних біологічних функцій MMP полягає в каталізі розщеплення сполучних тканин або позаклітинного матриксу завдяки їх здатності гідролізувати різні компоненти тканини або матриксу. Окрім їх ролі в розкладанні сполучної тканини, MMP завжди приймають участь в активації проферментних (про)форм інших MMP, таким чином спричиняючи активацію MMP. Вони також приймають участь в біосинтезі TNF-альфа, що залучений до багатьох патологічних станів. MMP-12, також відома як еластаза макрофага або металоеластаза, експресується в активізованих макрофагах, і показано, що вона секретується альвеолярними макрофагами курців, а також пінистими клітинами в атеросклеротичних ураженнях. Дослідження MMP-12нокаутованої миші продемонстрували розвиток вираженої емфіземи, таким чином підтверджуючи роль MMP-12 в розчитку ХОЗЛ. MMP-9 (желатиназа B, 92 кДа колагеназа типу IV) є членом родини MMP, який вивільняється у вигляді проферменту і згодом активізується за допомогою протеазного каскаду in vivo. Концентрація MMP-9 збільшується при таких захворюваннях, як астма, інтерстиціальний фіброз легень (ІФЛ), синдром дихального дистресу у дорослих (ARDS), а також при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ). Завдяки своїй протеолітичній здатності MMP-9 приймає участь в ремоделюванні тканини дихальних шляхів і легень при хронічних запальних захворюваннях, таких як тяжка астма і ХОЗЛ. Також ймовірно, що MMP-9 є важливою з фізіологічної точки зору завдяки її здатності регулювати перетравлювання компонентів позаклітинного матриксу, а також активність інших протеаз і цитокінів. MMP-9 секретується в нейтрофілах, макрофагах, остеокластах, і цей процес легко індукується цитокінами і факторами росту та пов’язаний з різноманітними фізіологічними і патологічними процесами. Встановлено зв’язок надмірної експресії або надмірної активації MMP або дисбалансу між MMP та природним (тобто, ендогенним) тканинним інгібітором матричної металопротеїнази (TIMP) з патогенезом захворювань, що характеризуються розщепленням сполучної тканини або позаклітинного матриксу. Приклади запальних станів та аутоімунних розладів, при яких сполуки за винаходом здійснюють потенційно корисну дію, включають захворювання дихальних шляхів, такі як астма (в тому числі спричинені алергенами астматичні реакції), цистофіброз, бронхіт (в тому числі хронічний бронхіт), хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), синдром дихального дистресу у дорослих (ARDS), хронічне запалення легень, риніт і запальні розлади верхніх відділів дихальних шляхів (UPJD), спричинене вентилятором пошкодження легень, силікоз, саркоїдоз легень, ідіопатичний фіброз легень, бронхолегеневу дисплазію, артрит, наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит, інфекційний артрит, псоріатичний артрит, травматичний артрит, пов’язаний із краснухою артрит, синдром Рейтера, подагричний артрит і гострий подагричний синовіїт, пов’язаний з недостатністю штучного суглобу, спондиліт і позасуглобові запальні стани, наприклад, синдром грижі/розриву/випадіння міжхребцевого диска, бурсит, тендиніт, тендовагініт, фіброміалгічний синдром та інші запальні стани, що супроводжуються розтягненням зв’язок і регіонарним скелетно-м'язовим розтягненням, запальні розлади шлунково-кишкового тракту, наприклад, виразковий коліт, дивертикуліт, хвороба Крона, 1 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запальні захворювання кишечнику, синдром подразненого кишечнику і гастрит, розсіяний склероз, склеродермія при системному червоному вовчаку, аутоімунна екзокринопатія, аутоімунний енцефаломієліт, діабет, пухлинний ангіогенез і метастаз, рак, в тому числі карцинома молочної залози, ободової кишки, прямої кишки, легені, нирки, яєчника, шлунку, матки, підшлункової залози, печінки, ротової порожнини, горла і передміхурової залози, меланома, гостра і хронічна лейкемія, захворювання періодонту, нейродегенеративне захворювання, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, епілепсія, дегенерація м’язів, пахова грижа, дегенерація сітківки,: діабетична ретинопатія, дегенерація жовтої плями, запалення очей, десорбційне захворювання кісток, остеопороз, остеопретоз, реакції відторгнення ―трансплантат проти хазяїна‖, сепсис, ендотоксемія, синдром токсичного шоку, туберкульоз, звичайна інтерстиціальна і криптогенна пневмонія, бактеріальний менінгіт, системна кахексія, вторинна до інфекції або злоякісного новоутворення кахексія, вторинна до синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) кахексія, малярія, лепра, лейшманіоз, хвороба Лайма, гломерулонефрит, гломерулосклероз, фіброз нирок, фіброз печінки, панкреатит, гепатит, ендометріоз, біль, наприклад, пов’язаний із запаленням та/або травмою, запальні захворювання шкіри, такі як, дерматит, виразки шкіри, псоріаз, екзема, системний вальвуліт, судинна деменція, тромбоз, атеросклероз, рестеноз, реперфузійне пошкодження, кальцифікація бляшок, міокардит, аневризма, інсульт, легенева гіпертензія, ремоделювання лівого шлуночка та серцева недостатність. Основні цільові включають ХОЗЛ і запальні захворювання дихальних шляхів, а також суглобові і судинні захворювання. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що посилання на лікування в будь-якій частині даного опису охоплює профілактику та лікування діагностованих станів. Інгібування активності однієї або більше MMP може бути корисним при таких захворюваннях або станах, як наприклад, різноманітні запальні та алергічні захворювання, такі як запалення суглоба, запалення шлунково-кишкового тракту, запалення шкіри, ремоделювання колагену і т. п. Проведено дослідження з метою ідентифікації інгібіторів, які є селективними наприклад, для декількох підтипів MMP. Інгібітор MMP з покращеною селективністю дасть можливість уникнути потенційної побічної дії, пов’язаної з інгібуванням MMP, які не залучені до патогенезу захворювання, що піддається лікуванню. Крім того, застосування більш селективних інгібіторів MMP вимагало б введення меншої кількості інгібітора для лікування захворювання, ніж в іншому випадку а також, після введення, розподілу in vivo серед численних MMP. Додатково, введення меншої кількості сполуки покращувало б межу безпечності між дозою інгібітора, необхідною для здійснення терапевтичної активності, і дозою інгібітора, при якій спостерігається токсичність. Конструювання і терапевтичне застосування інгібіторів MMP виявили, що вимога до молекули бути ефективним інгібітором класу ферментів MMP реалізується у вигляді функціональної групи (наприклад, карбонова кислота, гідроксамова кислота або сульфгідрильна 2+ група), здатній до утворення хелатних комплексів з активним сайтом іона Zn (Whittaker, et al., Chem. Rev., 1999, 99, 2735-76). WO 04/110974 розкриває сполуки та їх функціональні з фізіологічної точки зору похідні як інгібітори матричних металопротеїназних ферментів. WO 04/113279 розкриває інгібітори матричної металопротеїнази. Патент США № 6,350,885 розкриває трициклічні гетероароматичні сполуки та їх похідні як інгібітори матричних металопротеїназ. WO 98/09940 розкриває біфенілмасляні кислоти та їх похідні як інгібітори матричних металопротеїназ. J. Med. Chem., 1968, vol. 11(6), 1139-1144 розкриває синтез і протизапальну активність 4-(п-біфеніл)-3гідроксимасляної кислоти і споріднених сполук. WO 96/15096 розкриває заміщені 4біарилмасляні або 5-біарилпентанові кислоти та їх похідні як інгібітори матричної металопротеїнази. Короткий опис винаходу Даний винахід розкриває новий клас сполук, які є подвійними інгібіторами MMP-9/12 і володіють бажаними профілями активності. Сполуки за даним винаходом володіють придатною активністю, селективністю та/або фармакокінетичними властивостями. В одному аспекті пропонуються інгібітори матричної металопротеїнази, які можуть бути придатними як безпечні та ефективні терапевтичні або профілактичні агенти для лікування різноманітних запальних та алергічних захворювань. Також пропонуються способи синтезу таких сполук. В іншому аспекті пропонуються фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки разом з прийнятними носіями, допоміжними речовинами або наповнювачами, які можуть бути придатними для лікування запальних і аутоімунних захворювань. Також пропонуються рацемати, енантіомери, діастереомери, обертальні ізомери, N-оксиди, 2 UA 98292 C2 5 поліморфи, фармацевтично прийнятні солі і фармацевтично прийнятні сольвати вказаних сполук, проліки і метаболіти, що володіють аналогічною активністю, та фармацевтичні композиції, що містять сполуки, їх метаболіти, рацемати, енантіомери, діастереомери, конформаційні ізомери, N-оксиди, поліморфи, сольвати або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і необов'язково включають допоміжні речовини. Інші аспекти будуть сформульовані в описі нижче, і частково стануть зрозумілими з опису або можуть бути зрозумілі з практики винаходу. У відповідності до одного аспекту пропонуються сполуки, що мають структурну Формулу I: 10 15 20 25 30 35 Формула 1 де n дорівнює цілому числу від 1 до 5; R1 необов’язково може бути заміщений алкілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, арилом, гетероциклілом, гетероарилом, аралкілом, алкокси, арилокси, алкенілокси або алкінілокси; R2 може являти собою алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гетероарил, циклоалкіл, NR 4R5, NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5RX, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, C(=Y)NR4R5, C(=O)OR6 [де Y може являти собою оксиген або сульфур], OR 5, -OC(=O)NR4R5, O-ацил, S(O)mR4, -SO2N(R4)2, ціано, амідино або гуанідино [де R4 може являти собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероарил, аралкіл, гетероарилалкіл, гетероциклілалкіл або циклоалкілалкіл, та m дорівнює цілому числу від 0 до 2; R5 може являти собою гідроген або R4; Rx може являти собою R4 або -SO2N(R4)2, та R6 – гідроген, алкіл, циклоалкіл, аралкіл, гетероарилалкіл, гетероциклілалкіл або циклоалкілалкіл]; R3 може являти собою гідроген, фтор, алкіл, циклоалкілалкіл або аралкіл; A може являти собою OH, OR4, -OC(=O)NR4R5, O-ацил, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4. В одному варіанті винахід стосується сполук загальної формули 1a, Формула 1a де A1 може являти собою OH, -OC(=O)NR4R5, NH2, NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5RX, NHC(=O)OR4, -NHSO2R4; n, R1, R2 ,R3 та R4 можуть бути такими, як визначено вище. В іншому варіанті винахід стосується сполук загальної формули 1b, 40 45 Формула 1b де R1a може являти собою арил або гетероарил; n, R2, R3 та A можутьбути такими, як визначено вище. В іншому варіанті винахід стосується сполук загальної формули Ic, 3 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Формула Ic де R2a може являти собою NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5RX, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, амідино або гуанідино [де Y може являти собою оксиген або сульфур, та R 4 може являти собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероцикліл, гетероарил, аралкіл, гетероарилалкіл, гетероциклілалкіл або циклоалкілалкіл, та m дорівнює цілому числу від 0 до 2; R5 – гідроген або R4; R4 та R5 разом необов’язково можуть утворювати гетероциклічне кільце, що містить один або більше гетероатомів, таких як O, N або S, та Rx являє собою R4 або -SO2N(R4)2]; n, R1, R3 та A можуть бути такими, як визначено вище. Ще в одному варіанті винахід охоплює сполуки, які включають, наприклад: 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука № 1), 5-(4'-трет-бутилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука № 2), 5-(4'-бутилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука № 3), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука № 4), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-трифторметоксибіфеніл-4іл)пентанову кислоту (Сполука № 5), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-етоксибіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука № 6), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-формілбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука № 7), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(2',4',6'-триметоксибіфеніл-4іл)пентанову кислоту (Сполука № 8), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-пропоксибіфеніл-4іл)пентанову кислоту (Сполука № 9), 5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука № 10), 2-(2-{[(бензилокси)карбоніл]аміно}етил)-5-біфеніл-4-іл-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука № 11). 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука № 12), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4’-формілбіфеніл-4-іл)3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №13), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-формілбіфеніл-4-іл)3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №14), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(2',4',6'триметоксибіфеніл-4-іл)пентанову кислоту (Сполука №15), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(2',4',6'триметоксибіфеніл-4-іл)пентанову кислоту (Сполука №16), (2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-ацетилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №17), (2R,3R + 2S,3S)-5-(4’-ацетилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №18), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'пропоксибіфеніл-4-іл)пентанову кислоту (Сполука №19), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'пропоксибіфеніл-4-іл)пентанову кислоту (Сполука №20), (2R,3S + 2S,3R)-5-(3’,4’-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H -ізоіндол-2іл)етил]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №21), (2R,3R + 2S,3S)-5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №22), 4 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-метоксибіфеніл-4іл)пентанову кислоту (Сполука №23), 5-(2’,3'-диметилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №24), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[3’-(трифторметил)біфеніл-4іл]пентанову кислоту (Сполука №25), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-етилбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №26), 5-(3',5'-дихлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №27), 5-[4'-хлор-3'-(трифторметил)біфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №28), 5-(2',5'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №29), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[2'-(трифторметокси)біфеніл4-іл]пентанову кислоту (Сполука №30), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(метилтіо)біфеніл-4іл]пентанову кислоту (Сполука №31), ’2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-фтор-3 метилбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №32), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(3'-ізопропілбіфеніл-4іл)пентанову кислоту (Сполука №33), 5-(3’,4'-диметилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №34), 5-(2’,6’-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол~2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №35), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №36), 5-(3’,5’-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №37), 5-(3'-хлор-4'-фторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №38), 5-(3’,4’-диметоксибіфеніл-4-іл)-2-[2-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №39), 5-(3'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №40), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(3'-метилбіфеніл-4іл)пентанову кислоту (Сполука №41), 5-(2',3'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №42), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(2'-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №43), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3'-фтор-4'-метилбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №44), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-{2-[(фенілацетил)аміно]етил}пентанову кислоту (Сполука №45), 2-(3-біфеніл-4-іл-1-гідроксипропіл)-6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)гексаноєву кислоту (Сполука №46), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(l-оксофталазин-2(1H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №47), 5-біфеніл-4-іл-2-[3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)пропіл]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №48), ’ 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(2'-оксоспіро[циклопропан-1,3 -індол]-1’(2'H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №49), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-гідроксибіфеніл-4іл)пентанову кислоту (Сполука №50), 3-гідрокси-5-(4'-метоксибіфеніл-4-іл)-2-[2-(3-метил-2,6-діоксо-3,6-дигідропіримідин-1(2H)іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №51), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(3-метил-2,6-діоксо-3,6-дигідропіримідин-1(2H)іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №52), 5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(3-метил-2,6-діоксо-3,6-дигідропіримідин-1(2H) 5 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №53), 5-[4-(5-хлор-2-тієніл)феніл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №54), 4'-[4-карбокси-6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)-3-гідроксигексил]біфеніл-4карбонову кислоту (Сполука №55), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(метоксикарбоніл)біфеніл4-іл]пентанову кислоту (Сполука №56), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(трифторметил)біфеніл-4іл]пентанову кислоту (Сполука №57), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №58), 3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]-5-[4'-(трифторметил)біфеніл-4іл]пентанову кислоту (Сполука №59), 5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №60), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3'-фторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №61), 5-[4'-(бензилокси)-3'-фторбіфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №62), 5-[4’-(бензилокси)біфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №63), 3-гідрокси-5-(4'-метоксибіфеніл-4-іл)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №64), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2;3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №65), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-метилбіфеніл-4іл)пентанову кислоту (Сполука №66), 3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №67), 3-гідрокси-5-(4'-метилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №68), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №69), 3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]-5-[4'-(трифторметокси)біфеніл-4іл]пентанову кислоту (Сполука №70), 5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №71), 3-гідрокси-5-(4'-метилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №72), 5-(4'-ціанбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №73), 5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №74), 3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дігідро-2H-ізоіндол2-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №75), 5-(4'-етилбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №76), 3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-[4'(трифторметил)біфеніл-4-іл]пентанову кислоту (Сполука №77), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метоксипіридин-3-іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №78), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метоксипіридин-3-іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №79), (2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №80), (2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №81), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №82), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4’-фторбіфеніл-4-іл)-3 6 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксипентанову кислоту (Сполука №83), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(l-оксо-4-феніл-4a,8a-дигідрофталазин-2(1H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №84), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(3-оксо-2,3-дигідро-4H-1,4-бензоксазин-4-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №85), 5-біфеніл-4-іл-2-{2-[(3aR,7aS)-1,3-діоксо-1,3,3a,4,7,7a-гексагідро-2H-ізоіндол-2-іл]етил}-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №86), 5-біфеніл-4-іл-2-(2-{[(4-фторфеніл)сульфоніл]аміно}етил)-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №87), 5-біфеніл-4-іл-2-(2-{[(3-фторфеніл)ацетил]аміно}етил)-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №88), 5-біфеніл-4-іл-2-{2-[(4-фторбензоїл)аміно]етил}-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №89), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №90), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(l-оксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №91), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-({[(4-фторфеніл)аміно]карбоніл}аміно)етил]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №92), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(4,4-диметил-2,6-діоксопіперидин-1-іл)етил]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №93), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(7,9-діоксо-8-азаспіро[4.5]дец-8-іл)етил]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №94), 2-(3-біфеніл-4-іл-1-гідроксипропіл)пент-4-иноєву кислоту (Сполука №95), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №96), 2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метоксипіридин-3-іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №97), 5-{4-[6-(диметиламіно)піридин-3-іл]феніл}-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №98), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(метилсульфоніл)біфеніл4-іл]пентанову кислоту (Сполука №99), 5-[4'-(амінокарбоніл)біфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №100), 5-[4-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)феніл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №101), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(5,6-дихлор-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №102), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2H)-іл)етил]-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №103), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-пірол[3,4-c]піридин-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №104), 2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №105), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'фторбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №106), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5[4'-(трифторметил)біфеніл-4-іл]пентанову кислоту (Сполука №107), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'фторбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №108), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5[4'-(трифторметил)біфеніл-4-іл]пентанову кислоту (Сполука №109), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3'-фтор-4'-метоксибіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №110), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метилпіридин-3-іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №111), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метилпіридин-3-іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №112), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5(4'-метилбіфеніл-4-іл)пентанову кислоту (Сполука №113), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5 7 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (4'-метилбіфеніл-4-іл)пентанову кислоту (Сполука №114), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-153-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5(4'-метоксибіфеніл-4-іл)пентанову кислоту (Сполука №115), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №116), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4’хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанову кислоту (Сполука №117), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5(4'-метоксибіфеніл-4-іл)пентанову кислоту (Сполука №118), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4-піримідин-5ілфеніл)пентанову кислоту (Сполука №119), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №120), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №121), (2R,3S)-5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(1H-індол-3-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №122), (2R,3R)-5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(1H-індол-3-іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №123), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(1-оксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)бутил]пентанову кислоту (Сполука №124), (2R,3S)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №125), (2S,3R)-5-(4’-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №126), (2R,3R)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №127), (2S,3S)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанову кислоту (Сполука №128), (2R,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин3-іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №129), (2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин3-іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №130), (2R,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин3-іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №131), (2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин3-іл)феніл]пентанову кислоту (Сполука №132), (2R,3S)-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №133), (2S,3R)-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №134), (2R,3R)-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №135), та (2S,3S)-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанову кислоту (Сполука №136). В іншому варіанті винахід включає відокремлення окремих пар енантіомерів або діастереомерів або окремих діастереомерів. Середній фахівець в галузі даного винаходу необов’язково може вибрати один або декілька шляхів для одержання чистих з точки зору хіральності сполук. Даний винахід включає відокремлення репрезентативного набору сполук у вигляді пар діастереомерів або окремих діастереомерів за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії та/або ВЕРХ, при необхідності із застосуванням нехіральної або хіральної колонки. Ще в одному варіанті даний винахід стосується терапевтично ефективної дози сполуки Формули I в сполученні з одним або більше інших терапевтичних агентів, які застосовуються для лікування різноманітних запальних та алергічних захворювань. Приклади таких терапевтичних агентів включають, не обмежуючись ними: 1) протизапальні агенти, експериментальні або комерційно доступні: (i) такі як нестероїдні протизапальні засоби піроксикам, диклофенак, похідні пропіонової кислоти, фенамати, піразолони, саліцилати, інгібітори PDE-4/p38 MAP кінази/катепсину, (ii) інгібітори лейкотрієнів LTC4/LTD4/LTE4/LTB4, інгібітори 5-ліпоксигенази та антагоністи PAF-рецептора, (iii) інгібітори 8 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклооксигенази-2, (iv) інгібітори MMP та (v) інгібітори інтерлейкіну-І; 2) антигіпертензивні агенти, (i) інгібітори АПФ, наприклад, еналаприл, лізиноприл, вальсартан, телмісартан та хінаприл, (ii) антагоністи та агоністи рецептора ангіотензину II, наприклад, лосартан, кандесартан, ірбесартан, вальсартан та просартан, (iii) -блокатори та (iv) блокатори кальцієвих каналів; 3) імуносупресивні агенти, такі як циклоспорин, азатіоприн та метотрексат, а також протизапальні кортикостероїди. Терміни в даному описі мають наступні визначення. Термін "алкіл», якщо не вказано інше, означає монорадикал з нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Прикладами даного терміну можуть бути такі групи, як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізо-пентил, нео-пентил, н-гексил, н-децил, тетрадецил і т. п. Алкільні групи можуть бути додатково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з алкенілу, алкінілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, алкоксикарбоніламіно, азидо, ціано, галогену, гідрокси, оксо, тіокарбонілу, карбокси, карбоксиалкілу, арилу, гетероциклілу, гетероарилу, арилтіо, тіолу, алкілтіо, арилокси, нітро, аміносульфонілу, COOH, амінокарбоніламіно, -NHC(=O)Rf, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -C(=O)гетероарилу, C(=O)гетероциклілу, -O-C(=O)NRfRq {де Rf та Rq незалежно вибрані з алкілу, алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, аралкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероарилалкілу}, нітро, або -SO2R6 (де R6 являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, аралкіл, арил, гетероцикліл, гетероарил, гетероарилалкіл або гетероциклілалкіл). Якщо немає інших обмежень за визначенням, алкільні замісники можуть бути додатково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з алкілу, карбокси, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, OC(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq (де Rf та Rq є такими, як було визначено раніше), гідрокси, алкокси, галогену, CF3, ціано та -SO2R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше); або алкільна група також може перериватися 1-5 атомами груп, незалежно вибраних з оксигену, сульфуру або -NRa- {де Ra вибраний з гідрогену, алкілу, циклоалкілу, алкенілу, циклоалкенілу, алкінілу, арилу, ацилу, аралкілу, -C(=O)ORf (де Rf є таким, як було визначено раніше), SO2R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше), або -C(=O)NRfRq (де Rf та Rq є такими, як було визначено раніше)}. Якщо немає інших обмежень за визначенням, всі замісники можуть бути додатково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з алкілу, карбокси, -NRfRq, -C (=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (де Rf та Rq є такими, як було визначено раніше) гідрокси, алкокси, галогену, CF 3, ціано та SO2R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше); або алкільна група, як визначено вище, яка містить обидва замісники, як визначено вище, а також переривається 1-5 атомами або групами, як визначено вище. Термін "алкеніл‖, якщо не вказано інше, означає монорадикал ненасиченої вуглеводневої групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 20 атомів вуглецю з цис-, транс- або гемінальною геометрією. У випадку, коли алкеніл приєднаний до гетероатому, подвійний зв’язок не може бути розташований в положенні альфа по відношенню до гетероатому. Алкенільні групи можуть бути додатково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з алкілу, алкінілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, -NHC (=O)Rf, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (де Rf та Rq є такими, як було визначено раніше), алкоксикарбоніламіно, азидо, ціано, галогену, гідрокси, оксо, тіокарбонілу, карбокси, арилтіо, тіолу, алкілтіо, арилу, аралкілу, арилокси, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероарилалкілу, аміносульфонілу, амінокарбоніламіно, алкоксиаміно, нітро або SO2R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше). Якщо немає інших обмежень за визначенням, алкенільні замісники необов’язково можуть бути додатково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з алкілу, карбокси, гідрокси, алкокси, галогену, -CF3, ціано, -NRfRq, C(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (де Rf та Rq є такими, як було визначено раніше) та -SO2R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше). Термін "алкініл‖, якщо не вказано інше, означає монорадикал ненасиченого вуглеводню, що містить від 2 до 20 атомів вуглецю. У випадку, коли алкініл приєднаний до гетероатому, потрійний зв’язок не може бути розташований в положенні альфа по відношенню до гетероатому. Алкінільні групи можуть бути додатково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з алкілу, алкенілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, алкоксикарбоніламіно, азидо, ціано, галогену, гідрокси, оксо, тіокарбонілу, карбокси, арилтіо, тіолу, алкілтіо, арилу, аралкілу, арилокси, аміносульфонілу, амінокарбоніламіно, нітро, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероарилалкілу, -NHC(=O)Rf, -NRfRq, NHC(=O)NRfRq, -C(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (де Rf та Rq є такими, як було визначено раніше), або -SO2R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше). Якщо немає інших обмежень за 9 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 визначенням, алкініл замісники необов’язково можуть бути додатково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з алкілу, карбокси, карбоксиалкілу, гідрокси, алкокси, галогену, CF 3, -NRfRq, C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -C(=O)NRfRq (де Rf та R, є такими, як було визначено раніше), ціано, або -SO2R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше). Термін "аралкіл‖, якщо не вказано інше, означає алкіл-арил, зв’язаний через алкільну частину (де алкіл є таким, як визначено вище), де алкільна частина містить 1-6 атомів вуглецюта арил є таким, як визначено нижче. Приклади аралкільних груп включають бензил, етилфеніл і т. п. Термін "арил‖, якщо не вказано інше, означає карбоциклічну ароматичну групу, наприклад, фенільне, біфенільне або нафтильне кільце і т. п., необов’язково заміщену 1–3 замісниками, вибраними з галогену (наприклад, F, Cl, Br, I), гідрокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, алкокси, ацилу, арилокси, CF3, ціано, нітро, COORe (де Re – гідроген, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, аралкіл, гетероциклілалкіл, гетероарилалкіл), NHC(=O)R f, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (де Rf та Rq є такими, як було визначено раніше), -SO2R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше), карбокси, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероарилалкілу або аміно-карбоніл-аміно. Арильна група необов’язково може бути конденсованою з циклоалкільною групою, де циклоалкільна група необов’язково може містити гетероатоми, вибрані з O, N або S. Термін "арилокси" означає групу O-арил, де арил є таким, як визначено вище. Термін "гетероарил‖, якщо не вказано інше, означає ароматичну кільцеву структуру, що містить 5 або 6 атомів в кільці, або біциклічну ароматичну групу, що містить від 8 до 10 атомів в кільці, де один або більше гетероатомів, незалежно вибраний(і) з N, O або S, необов’язково заміщений(і) 1–4 замісниками, вибраними з галогену (наприклад, F, Cl, Br, I), гідрокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, ацилу, карбокси, арилу, алкокси, аралкілу, ціано, нітро, гетероциклілу, гетероарилу, -NRfRq, CH=NOH, -(CH2)wC(=O)Rg {де w дорівнює цілому числу від 0 до 4, та Rg – гідроген, гідрокси, ORf, NRfRq, -NHORz або -NHOH}, -C(=O)NRfRq та-NHC(=O)NRfRq, -SO2Rs, -O-C(=O)NRfRq, -O-C(=O)Rf, -O-C(=O)ORf (де R6, Rf та Rq є такими, як було визначено раніше, та Rz являє собою алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гетероарилалкіл або гетероциклілалкіл). Якщо немає інших обмежень за визначенням, замісники приєднані до кільцевого атому, тобто атому вуглецю або гетероатому в кільці. Приклади гетероарильних груп включають оксазоліл, імідазоліл, піроліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, бензімідазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тієніл, ізоксазоліл, триазиніл, фураніл, бензофураніл, індоліл, бензотіазоліл або бензоксазоліл, і т. п. Термін ―гетероцикліл», якщо не вказано інше, означає неароматичну моноциклічну або біциклічну циклоалкільну групу, що містить від 5 до 10 атомів, де від 1 до 4 атомів вуглецю в кільці заміщені гетероатомами, вибраними з O, S або N, та необов’язково конденсовану з бензольним кільцем або гетероарилом, що містить 5-6 атомів в кільці, та/або необов’язково є заміщеною, причому замісники вибрані з галогену (наприклад, F, Cl, Br, I), гідрокси, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, ацилу, арилу, алкокси, алкарилу, ціано, нітро, оксо, карбокси, гетероциклілу, гетероарилу, -O-C(=O)Rf, -O-C(=O)ORf, -C(=O)NRfRq, SO2R6, -O-C(=O)NRfRq, NHC(=O)NRfRq, -NRfRq (де R6, Rf та Rq є такими, як було визначено раніше) або гуанідину. Гетероцикліл необов’язково може включати кільця, що містять один або більше подвійних зв’язків. Якщо немає інших обмежень за визначенням, замісники приєднані до кільцевого атому, тобто, до атому вуглецю або гетероатому в кільці. Також, якщо немає інших обмежень за визначенням, гетероциклільне кільце може необов’язково містити один або більше олефінових зв’язків. Приклади гетероциклільних груп включають оксазолідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, дигідропіридиніл, дигідроізоксазоліл, дигідробензофурил, азабіциклогексил, дигідроіндоліл, піридиніл, ізоіндол-1,3-діон, піперидиніл або піперазиніл. Термін "циклоалкіл», якщо не вказано інше, означає циклічну алкільну групу, що містить від 3 до 20 атомів вуглецю та складається з одного циклічного кільця або кількох конденсованих кілець, що необов’язково може містити один або більше олефінових зв’язків, якщо немає інших обмежень за визначенням. Такі циклоалкільні групи можуть включати, наприклад, структури з одним кільцем, в тому числі циклопропіл, циклобутил, циклооктил, циклопентеніл, і т. п., або структури з численними кільцями, в тому числі адамантанил та біцикло[2,2,1]гептан, або циклічні алкільні групи, з якими конденсована арильна група, наприклад, індан, і т. п. Також можуть бути включені спіро- та конденсовані кільцеві структури. Циклоалкільні групи можуть бути додатково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, циклоалкілу, циклоалкенілу, ацилу, ациламіно, ацилокси, алкоксикарбоніламіно, азидо, ціано, галогену, гідрокси, оксо, тіокарбонілу, карбокси, карбоксиалкілу, арилтіо, тіолу, алкілтіо, арилу, аралкілу, арилокси, аміносульфонілу, амінокарбоніламіно, -NRfRq, -NHC (=O)NRfRq, 10 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NHC(=O)Rf, -C(=O)NRfRq, -O-C(=O)NRfRq (де Rf та Rq є такими, як було визначено раніше), нітро, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероарилалкілу або SO2-R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше). Якщо немає інших обмежень за визначенням, циклоалкільні замісники необов’язково можуть бути додатково заміщені 1–3 замісниками, вибраними з алкілу, карбокси, гідрокси, алкокси, галогену, CF3, -NRfRq, -C(=O)NRfRq, -NHC(=O)NRfRq, -OC(=O)NRfRq (де Rf та Rq є такими, як було визначено раніше), ціано або -SO2R6 (де R6 є таким, як було визначено раніше). "Циклоалкілалкіл" означає алкіл-циклоалкільну групу, приєднану через алкільну частину, де алкіл та циклоалкіл є такими, як було визначено раніше. Термін "циклоалкілалкіл" означає циклоалкільну групу, приєднану через алкільну частину, де алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, та циклоалкіл є такими, як було визначено раніше. "Гетероарилалкіл" означає алкіл-гетероарильну групу, приєднану через алкільну частину, де алкіл та гетероарил є такими, як було визначено раніше. "Гетероциклілалкіл" означає алкіл-гетероциклільну групу, приєднану через алкільну частину, де алкіл та гетероцикліл є такими, як було визначено раніше. "Амін‖, якщо не вказано інше, означає -NH2. "Заміщений аміно", якщо не вказано інше, означає групу -N(Rk)2 де кожен Rk незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, за умови, що обидві Rk групи не є гідрогеном (визначений як "аміно"), алкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, гетероарилалкілу, ацилу, S(O)mR6 (де m та R6 є такими, як визначено вище), -C(=Rv)NRxRy (де Rv являє собою O або S та Rx та Ry є такими, як було визначено раніше) або NHC(=Rv)NRyRx (де Rv, Ry та Rx є такими, як було визначено раніше). Якщо немає інших обмежень за визначенням, всі амінозамісники необов’язково можуть бути додатково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, карбокси, -COOR7 (де R7 є таким, як було визначено раніше), гідрокси, алкокси, галогену, CF 3, ціано, -C(=Rv)NRxRy (де Rv є таким, як було визначено раніше), -O(C=O)NRxRy, -OC(=Rv)NRxRy (де RX, Ry та RV є такими, як було визначено раніше), -S(O)mR6 (де R6 та m є таким, як визначено вище). "Ацил" означає -C(=O)R" де R" вибраний з гідрогену, алкілу, циклоалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероциклілу, гетероарилалкілу або гетероциклілалкілу. Термін "тіоацил" означає -C(=S)R4, де R4 є таким, як визначено вище. "Тіокарбоніл" означає C(=S)H. "Заміщений тіокарбоніл" означає-C(=S)R", де R" вибраний з алкілу, циклоалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероциклілу, гетероарилалкілу або гетероциклілалкілу, аміну або заміщеного аміну. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод; Термін "група, яка уходить " означає групу, що виявляє або потенційно може виявити властивості лабільності за умов синтезу, а також легко відокремлюється від продуктів синтезу за визначених умов. Приклади груп, що уходять, включають, не обмежуючись ними, галоген (наприклад, F, Cl, Br, I), трифлат, тозилат, мезилат, алкокси, тіоалкокси або гідрокси радикали і т. п. Термін "захисна група" означає фрагменти, які перешкоджають хімічній реакції в положенні молекули, яке повинно залишитися неушкодженим в процесі хімічної модифікації такої молекули. Якщо не вказано інше, захисна група може бути використана на таких групах, як гідрокси, аміно або карбокси. Приклади захисних груп можна знайти в T.W.Greene and P.G.M. nd Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 Ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y., що включена до даного опису шляхом посилання. Види захисних груп для карбоксильної групи, аміногрупи або гідрокси групи, що застосовуються, не є критичними до тих пір, поки залишки/фрагменти, що піддаються дериватизації, є стабільними в умовах наступних реакцій, і захисні групи можуть бути видалені без руйнування решти молекули. Сполуки за даним винаходом можуть містити один або більше асиметричних атомів вуглецю і, таким чином, можуть існувати у вигляді рацемічних сумішей, енантіомерів та діастереомерів. Ці сполуки також можуть існувати як конформери/ротамери. Всі зазначені ізомерні форми таких сполук включені до даного винаходу. Кожен стереомерний атом вуглецю може мати R або S конфігурацію. Хоча конкретні сполуки, наведені як приклади в даному описі, можуть бути зображені в конкретній стереохімічній конфігурації, сполуки, що мають протилежну стереохімію за будь-яким хіральним центром, або їх суміші, передбачені як частина даного винаходу. Термін "фармацевтично прийнятні солі", які є частиною даного винаходу, включає солі залишку карбонової кислоти, які можуть бути одержані шляхом реакції сполуки з відповідною основою для забезпечення відповідних основно-адитивних солей. Прикладами таких основ є гідроксид лужного металу, в тому числі гідроксид калію, гідроксид натрію і гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид магнію і гідроксид кальцію. Додатково 11 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 також включені солі органічних основ, таких як лізин, аргінін, гуанідин, етаноламін, холін і т. п.; неорганічних основ, наприклад, солі амонію або заміщеного амонію. За відповідних обставин, сполуки за даним винаходом можуть також утворювати кислотно-адитивні солі шляхом обробки вказаних сполук з фармацевтично прийнятними органічними і неорганічними кислотами, наприклад, гідрогалогенідом, таким як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид; іншими мінеральними кислотами та їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат, фосфат, і т. д.; а також алкіл- і моно-арилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат; та іншими органічними кислотами та їх відповідними солями, такими як ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат і т. п. Детальний опис винаходу Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за методами, добре відомими в галузі органічного синтезу і знайомими фахівцю в галузі даного винаходу. Крім того, за описаним в даному описі способом можуть бути одержані сполуки за даним винаходом, однак це може не бути єдиним засобом синтезу описаних сполук. Додатково, різні синтетичні стадії, описані в даному описі, можуть бути здійснені в різній послідовності з метою одержання цільових сполук. Сполуки Формули VIII можуть бути одержані, наприклад, у відповідності до синтетичного шляху, зображеного на Схемі І. Таким чином, сполука Формули II (де hal являє собою Cl, Br або І) може реагувати із сполукою Формули III [де P являє собою алкіл (наприклад, трет-бутил, етил або метил) або аралкіл (або, наприклад, бензил)] для одержання сполуки Формули IV, яка при реакції із сполукою Формули V (де hal є таким же, як визначено вище, та А‖ являє собою аралкіл, гетероциклілалкіл, гетероарилалкіл або циклоалкілалкіл) може утворювати сполуку Формули VI. Сполука Формули VI при відновленні може утворювати сполуку Формули VII, яка при знятті захисту може давати сполуку Формули VIII. Реакція сполуки Формули II із сполукою Формули III з метою одержання сполуки Формули IV може бути здійснена в присутності основи або комбінації основ, наприклад, натрію гідриду, бутиллітію або літію діізопропіламіду в органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, диметилформаміді, діоксані або діетиловому ефірі. Реакція сполуки Формули IV із сполукою Формули V з метою одержання сполуки Формули VI може здійснюватися в присутності основи наприклад, калію трет-бутоксиду, натрію (м)етоксиду, натрію гідриду, літію діізопропіламіду, бутиллітію або літію/натрію/калію гексаметилдисилазиду, необов'язково в присутності каталізатора, наприклад, тетрабутиламонію йодиду або тетрабутиламонію броміду, в придатному органічному розчиннику, наприклад, трет-бутанолі, етанолі, тетрагідрофурані, диметилформаміді, діетиловому ефірі або діоксані. Сполуку Формули VI піддають відновленню з метою одержання сполуки Формули VII в присутності відновлювального агента, наприклад, натрію боргідриду або літію боргідриду в органічному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі, пропанолі, ізопропіловому спирті та/або тетрагідрофурані. Гідроліз сполуки Формули VII з метою одержання сполуки Формули VIII, якщо P являє собою трет-бутил, може бути здійснений з використанням кислот, наприклад, трифтороцтової кислоти 12 UA 98292 C2 або хлористоводневої кислоти, в органічному розчиннику або системі розчинників, в тому числі, наприклад, дихлорметані, дихлоретані, ТГФ або діоксані у воді. 5 10 15 20 25 Сполука Формули XXI може бути одержана, наприклад, у відповідності до синтетичного шляху, зображеного, наприклад, на Схемі II. Таким чином, сполука Формули IX (де hal є таким, як визначено раніше) при реакції із сполукою Формули III (де P є таким, як визначено раніше) може давати сполуку Формули X, яка може реагувати із сполукою Формули XI (де hal та n є такими, як визначено раніше, і P1 являє собою захисну групу силілу, наприклад, третбутилдиметилсилан, трет-бутилдифенілсилан або триізопропілсилан, з утворенням сполуки Формули XII, яку можна піддавати відновленню з метою одержання сполуки Формули XIII. Сполука Формули XIII при реакції із сполукою Формули XIV [де P 2 являє собою аралкіл (наприклад, бензил, 4-метоксибензил або 2,4,6-триметоксибензил) або гетероцикліл (наприклад, тетрагідропіраніл)] може утворювати сполуку Формули XV, яку можна піддавати вибірковому зняттю захисту для утворення сполуки Формули XVI, яка може далі бути перетворена на сполуку Формули XVII (де LG являє собою групу, що уходить, таку як мезил, тозил або трифторметансульфоніл або галогенід (hal) як визначено раніше) шляхом реакції із сполукою Формули L-hal (де L являє собою метансульфоніл, п-толуолсульфоніл та hal є таким, як визначено раніше), реакції з трифторметансульфоновим ангідридом або реакції з трифенілфосфіном і джерелом галогеніду, таким як тетрабромід вуглецю або йод. Сполука Формули XVII може реагувати із сполукою Формули M-A' (де A' являє собою арил, гетероарил, гетероцикліл або циклоалкіл, та M являє собою метал, наприклад, калій, літій або натрій) або реакції A' в присутності основи з утворенням сполуки Формули XVIII. Сполука Формули XVIII може реагувати із сполукою Формули XIX (де n дорівнює цілому числу від 1 до 5, та R7 – гідроген, галоген (F, Cl, Br, І), гідрокси, -COOH, -COOR4 (де R4 є таким, як визначено раніше), алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, алкокси, алкенілокси, алкінілокси, арилокси, гетероциклілокси, гетероарилокси, циклоалкілокси, ацил, тіоацил, ціано, нітро, аміно, -CHO, 13 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 OCF3, -CF3, -SCF3, -NR4R5, -C(=Y)NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5RX, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, (SO)mR4 (де R4, R5, Rx, Y та m є такими, як визначено раніше), арил, гетероцикліл, гетероарил, гетероциклілалкіл або гетероарилалкіл, який необов'язково може бути додатково заміщений) з утворенням сполуки Формули XX, з якої може бути знятий захист з утворенням сполуки Формули XXI. Реакцію сполуки Формули IX із сполукою Формули III з метою одержання сполуки Формули X можна здійснювати подібно до реакції сполуки Формули II із сполукою Формули III з утворенням сполуки Формули IV. Реакцію сполуки Формули X із сполукою Формули XI з метою одержання сполуки Формули XII можна здійснювати подібно до реакції сполуки Формули IV із сполукою Формули V з утворенням сполуки Формули VI. Відновлення сполуки Формули XII з метою одержання сполуки Формули XIII можна здійснювати подібно до відновлення сполуки Формули VI з утворенням сполуки Формули VII. Реакцію сполуки Формули XIII із сполукою Формули XIV з метою одержання сполуки Формули XV можна здійснювати в присутності кислоти Льюїса, наприклад, бору трифториду, трифторметансульфонової кислоти, сульфокамфорної кислоти, п-толуолсульфонату піридинію або тритіл перхлорату, в органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, диметилформаміді, діетиловому ефірі або діоксані. Вибіркове зняття захисту із сполуки Формули XV з метою одержання сполуки Формули XVI може здійснюватися з використанням агентів для зняття захисту, наприклад, тетрабутиламонію фториду або калію фториду, в органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, диметилформаміді, діетиловому ефірі або діоксані. Сполука Формули XVI може реагувати із сполукою Формули L-hal, трифторметансульфоновим ангідридом або з трифенілфосфіном і джерелом галогеніду, таким як тетрабромід вуглецю або йод, з метою одержання сполуки Формули XVII, необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, піридину, N-метилморфоліну або діізопропілетиламіну, в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, дихлоретані або тетрагідрофурані. Реакція сполуки Формули XVII із сполукою Формули M-A’ з метою одержання сполуки Формули XVIII може бути здійснена в органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, диметилсульфоксиді, диметилформаміді, ацетонітрилі, діоксані, диметилацетаміді. Альтернативно, реакція сполуки Формули XVII із сполукою Формули A' з метою одержання сполуки Формули XVIII може бути здійснена в присутності основи, наприклад, натрію гідриду, калію трет-бутоксиду, натрію (м)етоксиду, в органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, диметилсульфоксиді, диметилформаміді, ацетонітрилі, діоксані, диметилацетаміді. Реакція сполуки Формули XVIII із сполукою Формули XIX може бути здійснена в присутності металевого каталізатора, такого як паладій (0) тетракіс(трифенілфосфін), паладій (0) тетракіс(трициклогексилфосфін), паладій (0) тетракіс(три-трет-бутилфосфін) або ацетату паладію і трифенілфосфіну, в присутності основи, такої як цезію карбонат або калію карбонат, в органічному розчиннику, такому як толуол, диметилсульфоксид, диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан або діетиловий ефір. Зняття захисту із сполуки Формули XX з метою одержання сполуки Формули XXI може бути здійснене подібно до сполуки Формули VII з утворенням сполуки Формули VIII. 45 14 UA 98292 C2 5 10 15 20 Сполука Формул XXV і XXXI може бути одержана, наприклад, у відповідності до синтетичного шляху, зображеного, наприклад, на Схемі III. Таким чином, сполука Формули IV (де P є таким, як визначено раніше) може реагувати із сполукою Формули XXII (де R 4 є таким, як визначено раніше) з утворенням сполуки Формули XXIII, Шлях а: де шляхом відновлення можна одержати сполуку Формули XXIV, з якої може бути додатково знятий захист з утворенням сполуки Формули XXV, або Шлях b: де шляхом реакції із сполукою Формули XXVI (де Rt являє собою алкіл, арил, циклоалкіл, аралкіл, гетероциклілалкіл або гетероарилалкіл) дає сполуку Формули XXVII, для якої можна здійснити зняття захисту з утворенням сполуки Формули XXVIII, яка може піддаватися N-дериватизації із сполукою Формули RD (де RD являє собою R 4COhal, halCOOR4, R4SO2hal або (R4)N=C(=Y), де Y являє собою O або S) з одержанням сполуки Формули XXIX (де RF являє собою R4CO-, R4SO2-, R4OCO- або (R4)NH-C(=Y)-), яка може бути піддана зняттю захисту з одержанням сполуки Формули XXX, яка, в свою чергу, може бути піддана зняттю захисту з утворенням сполуки Формули XXXI. Реакція сполуки Формули IV із сполукою Формули XXII з метою одержання сполуки Формули XXIII може бути здійснена в присутності основи, наприклад, калію трет-бутоксиду, натрію гідриду, натрію (м)етоксиду, літію діізопропіламіду та/або бутиллітію, в органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, диметилформаміді, діетиловому ефірі або діоксані. Відновлення сполуки Формули XXIII з метою одержання сполуки Формули XXTV може бути здійснене подібно до відновлення сполуки Формули VI з утворенням сполуки Формули VII. Зняття захисту із сполуки Формули XXIV (шлях а) з метою одержання сполуки Формули XXV може бути здійснене подібно до знаття захисту із сполуки Формули VII для одержання сполуки 15 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 Формули VIII. Реакція сполуки Формули XXIV (шлях b) із сполукою Формули XXVI з метою одержання сполуки Формули XXVII може бути здійснена з використанням сполучальних агентів, таких як ЕДКІ або ДКК, в присутності основи, такої як диметиламінопіридин, N-метилморфолін або діізопропілетиламін, в органічному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан, хлороформ і тетрахлорид вуглецю. Зняття захисту із сполуки Формули XXVII з метою одержання сполуки Формули XXVIII може здійснюватися в присутності агента для зняття захисту, як-то, паладій на вуглеці в присутності газоподібного водню або паладій на вуглеці з джерелом газоподібного водню, таким як амонію форміат, циклогексен або мурашина кислота. N-Дериватизація сполуки Формули XXVIII з використанням сполуки Формули RD (де RD являє собою R4COhal або halCOOR4), з метою одержання сполуки Формули XXIX (де RF являє собою R4CO-, R4OCO-) може здійснюватися в присутності основи, наприклад, піридину, Nметилморфоліну, N-етилдіізопропіламіну, триетиламіну або калію карбонату. N-Дериватизація сполуки Формули XXVIII з використанням сполуки Формули RD (де RD являє собою R4SO2hal), з метою одержання сполуки Формули XXIX (де RF являє собою R 4SO2-) може здійснюватися в присутності основи, наприклад, триетиламіну, N-етилдіізопропіламіну, Nметилморфоліну або піридину в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, дихлоретані, тетрахлориді вуглецю або хлороформі. N-Дериватизація сполуки Формули XXVIII з використанням сполуки Формули RD (де RD являє собою (R4)N=C(=Y)), з метою одержання сполуки Формули XXIX (де RF являє собою (R4)NH-C(=Y)-) може здійснюватися необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, N-етилдіізопропіламіну, N-метилморфоліну або піридину, в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, дихлоретані, тетрахлориду вуглецю або хлороформу. Зняття захисту з вторинної гідроксильної захисної групи, такої як ацильна група, сполуки Формули XXIX з метою одержання сполуки Формули XXX може здійснюватися в присутності основи, наприклад, літію гідроксиду, натрію гідроксиду, калію гідроксиду, в органічному розчиннику, наприклад, метанолі, тетрагідрофурані, воді або суміші вказаних компонентів. Зняття захисту із сполуки Формули XXX з метою одержання сполуки Формули XXXI може бути здійснене з використанням кислот, наприклад, трифтороцтової кислоти або хлористоводневої кислоти, в органічному розчиннику або системі розчинників, наприклад, дихлорметані, хлороформі, дихлоретані, ТГФ або діоксані у воді. 35 40 Сполуки Формули XXXIV можуть бути одержані, наприклад, у відповідності до синтетичного шляху, зображеного на Схемі IV. Таким чином, сполука Формули XXXII може бути піддана відновленню з одержанням сполуки Формули XXXIII, яка може піддаватися іонній гідрогенізації, де C=O відновлюється до CH2 з наступним гідролізом для одержання сполуки Формули XXXIV. СполукуФормули XXXII можна піддавати відновленню з метою одержання сполуки Формули XXXIII в присутності відновлювального агента, наприклад, натрію боргідриду або літію боргідриду в органічному розчиннику, наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропілового спирту та/або тетрагідрофурану. Перетворення сполуки Формули XXXIII на сполуку Формули XXXIV може здійснюватися в 16 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 умовах іонної гідрогенізації, де C=O відновлюється до CH 2 з наступним гідролізом ефіру in situ (якщо P являє собою трет-бутил). Умови іонної гідрогенізації, які можуть бути створені, включають реакцію сполуки Формули XXXIII з натрію боргідридом або триетилсиланом з використанням кислот, наприклад, трифтороцтової кислоти в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, дихлоретані або ТГФ, та in situ чутлива до дії кислоти трет-бутильна група може бути видалена з утворенням сполуки Формули XXXIV. Наступні показові сполуки одержують у відповідності до описаних вище Схем I, II, III або IV: 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука № 1), 5-(4'-трет-бутилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 2), 5-(4'-бутилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 3), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука № 4), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-трифторметоксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука № 5), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-етоксибіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 6), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-формілбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 7), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(2',4',6'-триметоксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука № 8), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-пропоксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука № 9), 5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 10), 2-(2-{[(бензилокси)карбоніл]аміно}етил)-5-біфеніл-4-іл-3-гідроксипентанова кислота (Сполука № 11), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука № 12), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-метоксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука № 23), 5-(2',3'-диметилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 24), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[3’-(трифторметил)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука № 25), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-етилбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанова кислота (Сполука № 26), 5-(3',5'-дихлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 27), 5-[4'-хлор-3’-(трифторметил)біфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанова кислота (Сполука № 28), 5-(2',5'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 29), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[2'-(трифторметокси)біфеніл4-іл]пентанова кислота (Сполука № 30), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4’-(метилтіо)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука № 31), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-фтор-3'-метилбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 32), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(3’-ізопропілбіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука № 33), 5-(3’,4'-диметилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №34), 5-(2’,6’-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол~2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №35), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №36), 5-(3’,5’-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]-3 17 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксипентанова кислота (Сполука №37), 5-(3'-хлор-4'-фторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №38), 5-(3’,4’-диметоксибіфеніл-4-іл)-2-[2-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №39), 5-(3'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №40), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(3'-метилбіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука №41), 5-(2',3'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №42), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(2'-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №43), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3'-фтор-4'-метилбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №44), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-{2-[(фенілацетил)аміно]етил}пентанова кислота (Сполука №45), 2-(3-біфеніл-4-іл-1-гідроксипропіл)-6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)гексаноєва кислота (Сполука №46), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(l-оксофталазин-2(1H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №47), 5-біфеніл-4-іл-2-[3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)пропіл]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №48), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(2'-оксоспіро[циклопропан-1,3’-індол]-1’(2'H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №49), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-гідроксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука №50), 3-гідрокси-5-(4'-метоксибіфеніл-4-іл)-2-[2-(3-метил-2,6-діоксо-3,6-дигідропіримідин-1(2H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №51), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(3-метил-2,6-діоксо-3,6-дигідропіримідин-1(2H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №52), 5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(3-метил-2,6-діоксо-3,6-дигідропіримідин-1(2H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №53), 5-[4-(5-хлор-2-тієніл)феніл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №54), 4'-[4-карбокси-6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)-3-гідроксигексил]біфеніл-4карбонова кислота (Сполука №55), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(метоксикарбоніл)біфеніл4-іл]пентанова кислота (Сполука №56), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(трифторметил)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука №57), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №58), 3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]-5-[4'-(трифторметил)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука №59), 5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №60), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3'-фторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №61), 5-[4'-(бензилокси)-3'-фторбіфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №62), 5-[4’-(бензилокси)біфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №63), 3-гідрокси-5-(4'-метоксибіфеніл-4-іл)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №64), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2;3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №65), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-метилбіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука №66), 3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №67), 18 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-гідрокси-5-(4'-метилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанова кислота (Сполука №68), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанова кислота (Сполука №69), 3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]-5-[4'-(трифторметокси)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука №70), 5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №71), 3-гідрокси-5-(4'-метилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №72), 5-(4'-ціанбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №73), 5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанова кислота (Сполука №74), 3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дігідро-2H-ізоіндол2-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №75), 5-(4'-етилбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №76), 3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-[4'(трифторметил)біфеніл-4-іл]пентанова кислота (Сполука №77), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(l-оксо-4-феніл-4a,8a-дигідрофталазин-2(1H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №84), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(3-оксо-2,3-дигідро-4H-1,4-бензоксазин-4-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №85), 5-біфеніл-4-іл-2-{2-[(3aR,7aS)-1,3-діоксо-1,3,3a,4,7,7a-гексагідро-2H-ізоіндол-2-іл]етил}-3гідроксипентанова кислота (Сполука №86), 5-біфеніл-4-іл-2-(2-{[(4-фторфеніл)сульфоніл]аміно}етил)-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №87), 5-біфеніл-4-іл-2-(2-{[(3-фторфеніл)ацетил]аміно}етил)-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №88), 5-біфеніл-4-іл-2-{2-[(4-фторбензоїл)аміно]етил}-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №89), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанова кислота (Сполука №90), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(l-оксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №91), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-({[(4-фторфеніл)аміно]карбоніл}аміно)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №92), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(4,4-диметил-2,6-діоксопіперидин-1-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №93), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(7,9-діоксо-8-азаспіро[4,5]дец-8-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №94), 2-(3-біфеніл-4-іл-1-гідроксипропіл)пент-4-иноєва кислота (Сполука №95), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №96), 2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метоксипіридин-3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №97), 5-{4-[6-(диметиламіно)піридин-3-іл]феніл}-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанова кислота (Сполука №98), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(метилсульфоніл)біфеніл4-іл]пентанова кислота (Сполука №99), 5-[4'-(амінокарбоніл)біфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №100), 5-[4-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)феніл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №101), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(5,6-дихлор-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №102), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2H)-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №103), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-пірол[3,4-c]піридин-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №104), 19 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №105), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4-піримідин-5ілфеніл)пентанова кислота (Сполука №119), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №120), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №121), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(1-оксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)бутил]пентанова кислота (Сполука №124). На наведених вище схемах, де вказані конкретні основи, кислоти, розчинники, конденсувальні агенти, відновлювальні агенти, агенти для зняття захисту, гідролізуючі агенти, металеві каталізатори тощо, зрозуміло, що можуть бути використані інші кислоти, основи, розчинники, конденсувальні агенти, відновлювальні агенти, агенти для зняття захисту, гідролізуючі агенти, металеві каталізатори тощо, відомі фахівцям в даній галузі. Подібним чином, температура реакції і тривалість реакцій можуть коригуватися у відповідності до вимог, які виникають в ході здійснення процесу. Сполуки, виготовлені у відповідності до наведених вище Схем I–IV можуть містити один або більше асиметричних атомів вуглецю та можуть бути розділені на діастереомерні пари або окремі діастереомери препаративною тонкошаровою хроматографією та/або за допомогою ВЕРХ, при необхідності з використанням нехіральної або хіральної колонки. Наступні показові сполуки розділяють на діастереомерні пари або окремі діастереомери: (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4’-формілбіфеніл-4-іл)3-гідроксипентанова кислота (Сполука №13), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-формілбіфеніл-4-іл)3-гідроксипентанова кислота (Сполука №14), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(2',4',6'триметоксибіфеніл-4-іл)пентанова кислота (Сполука №15), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(2',4',6'триметоксибіфеніл-4-іл)пентанова кислота (Сполука №16), (2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-ацетилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанова кислота (Сполука №17), (2R,3R + 2S,3S)-5-(4’-ацетилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанова кислота (Сполука №18), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'пропоксибіфеніл-4-іл)пентанова кислота (Сполука №19), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'пропоксибіфеніл-4-іл)пентанова кислота (Сполука №20), (2R,3S + 2S,3R)-5-(3’,4’-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №21), (2R,3R + 2S,3S)-5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №22), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метоксипіридин-3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №78), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метоксипіридин-3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №79), (2R,3R + 2S,3S)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №80), (2R,3S + 2S,3R)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №81), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №82), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4’-фторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №83), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'фторбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №106), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5[4'-(трифторметил)біфеніл-4-іл]пентанова кислота (Сполука №107), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'фторбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №108), 20 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5[4'-(трифторметил)біфеніл-4-іл]пентанова кислота (Сполука №109), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3'-фтор-4'-метоксибіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №110), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метилпіридин-3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №111), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метилпіридин-3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №112), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5(4'-метилбіфеніл-4-іл)пентанова кислота (Сполука №113), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5(4'-метилбіфеніл-4-іл)пентанова кислота (Сполука №114), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5(4'-метоксибіфеніл-4-іл)пентанова кислота (Сполука №115), (2R,3R + 2S,3S)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №116), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4’хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №117), (2R,3S + 2S,3R)-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5(4'-метоксибіфеніл-4-іл)пентанова кислота (Сполука №118), (2R,3S)-5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(1H-індол-3-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №122), (2R,3R)-5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(1H-індол-3-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №123), (2R,3S)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №125), (2S,3R)-5-(4’-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №126), (2R,3R)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №127), (2S,3S)-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №128), (2R,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №129), (2S,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №130), (2R,3R)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №131), (2S,3S)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №132), (2R,3S)-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №133), (2S,3R)-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №134), (2R,3R)-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №135), та (2S,3S)-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №136). Наведені приклади демонструють загальну методику синтезу для одержання типових сполук. Приклади наведені з метою ілюстрації конкретного аспекту розкриття і не обмежують межі даного винаходу ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА ЗАГАЛЬНА МЕТОДИКА Синтез 3-(2-брометил)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-ону До розчину l,2,3-бензотриазин-4(3H)-ону (500 мг) (комерційно доступний) в диметилформаміді (13 мл) додають безводний калію карбонат (2,8 г) та перемішують протягом 20 хв. До одержаної суміші додають диброметан (2 г) та перемішують реакційну суміш спочатку при кімнатній температурі протягом декількох хвилин, і потім при 60 °C протягом 2 год. Одержану таким чином тверду речовину фільтрують і фільтрат упарюють при зниженому тиску. Одержаний залишок розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Органічну фракцію 21 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відокремлюють, промивають водою і сольовим розчином та сушать над безводним натрію слуьфатом. Розчинник випарюють при зниженому тиску, і одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 20 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (590 мг). Синтез 4-(бромметил)біфенілу Тетрабромід вуглецю (8,99 г) і трифенілфосфін (7,11 г) при перемішуванні додають до розчину біфеніл-4-іл-метанолу (5,00 г) в дихлорметані (100 мл) при кімнатній температурі та перемішують реакційну суміш протягом приблизно 2 год при тій же температурі. Розчинник випарюють при зниженому тиску і одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 5 % діетилового ефіру в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (6,37 г). Схема I, методика; Приклад 1: Синтез 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанової кислоти (Сполука № 1) Стадія 1: Синтез трет-бутил-5-біфеніл-4-іл~3-оксопентаноату Розчин трет-бутил-ацетоацетату (7,2 г) в тетрагідрофурані (80 мл) при перемішуванні додають до розчину натрію гідриду (1,33 г) в тетрагідрофурані (60 мл) при 0 °C в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішують протягом 10 хв з наступним додаванням по краплях нбутиллітію (23 мл, 2,5 M розчин в гексані) протягом 10 хв. Одержану реакційну суміш перемішують протягом 10 хв. Протягом 10 хв додають розчин 4-(бромметил)біфенілу (12,5 г) в тетрагідрофурані (60 мл) та одержану суміш перемішують при 0 °C, витримуючи при цій температурі протягом приблизно 2 год. До одержаної суміші додають кислоту хлористоводневу (6 M, 15 мл) з наступним екстрагуванням суміші діетиловим ефіром. Органічні фракції об’єднують, промивають водою і сольовим розчином та сушать над безводним натрію сульфатом. Розчинник випарюють при зниженому тиску і одержаний залишок очищують хроматографією на колонці з силікагелем з використанням суміші 8 % етилацетат/гексан як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (7,5 г). Стадія 2: Синтез трет-бутил-5-біфеніл-4-іл-3-оксо-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентаноату До розчину одержаної на стадії 1 (вище) сполуки (300 мг) в сухому тетрагідрофурані (4 мл) і трет-бутанолі (4 мл) при 0 °C додають калію трет-бутоксид (104 мг) та перемішують протягом 20 хв. До одержаної реакційної суміші додають 3-(2-брометил)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он (235 мг) та тетрабутиламінонію йодид (349 мг) і суміш додатково перемішують протягом 30 хв при 0 °C, з наступним перемішуванням при кімнатній температурі протягом 30 хв і в кінці — при 80 °C протягом приблизно 5–6 год. Розчинник випарюють при зниженому тиску, одержаний залишок розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Органічну фракцію промивають водою і сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та фільтрують. Розчинник випарюють при зниженому тиску і одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 20 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (240 мг). Стадія 3: Синтез трет-бутил-5-біфеніл~4-іл-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентаноату До розчину одержаної на стадії 2 (вище) сполуки (240 мг) в метанолі (4-5 мл) при -10 °C додають натрію боргідрид (44 мг). Реакційну суміш перемішують протягом 2 год при температурі від -10 °C до -2 °C. Розчинник випарюють при зниженому тиску, одержаний залишок переносять в насичений розчин амонію хлориду та екстрагують етилацетатом. Органічну фракцію промивають водою і сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та упарюють при зниженому тиску. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 30 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (100 мг). Стадія 4: Синтез 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанової кислоти До розчину одержаної на стадії 3 (вище) сполуки (100 мг) в дихлорметані (2 мл) при 0 °C додають трифтороцтову кислоту (8 мл) та перемішують реакційну суміш протягом приблизно 23 год, і потім при кімнатній температурі протягом 3 год. Розчинник і надлишок реагентів випарюють при зниженому тиску, одержаний залишок очищують препаративною тонкошаровою хроматографією (елюент- етилацетат) з одержанням названої в заголовку сполуки (40 мг). + Мас-спектр (співвідношення маси та заряду): 444,1 (M + 1). Аналогічним чином одержують наступні показові аналоги: 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота 22 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (Сполука № 12), 2-(3-біфеніл-4-іл-1-гідроксипропіл)-6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)гексаноєва кислота (Сполука №46), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(l-оксофталазин-2(1H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №47), 5-біфеніл-4-іл-2-[3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)пропіл]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №48), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(2'-оксоспіро[циклопропан-1,3’-індол]-1’(2'H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №49), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(l-оксо-4-феніл-4a,8a-дигідрофталазин-2(1H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №84), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(3-оксо-2,3-дигідро-4H-1,4-бензоксазин-4-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №85), 5-біфеніл-4-іл-2-{2-[(3aR,7aS)-1,3-діоксо-1,3,3a,4,7,7a-гексагідро-2H-ізоіндол-2-іл]етил}-3гідроксипентанова кислота (Сполука №86), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанова кислота (Сполука №90), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(4,4-диметил-2,6-діоксопіперидин-1-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №93), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(7,9-діоксо-8-азаспіро[4,5]дец-8-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №94), 2-(3-біфеніл-4-іл-1-гідроксипропіл)пент-4-иноєва кислота (Сполука №95), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №96), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(5,6-дихлор-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №102), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(2,4-діоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2H)-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №103), 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-пірол[3,4-c]піридин-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №104), 5-біфеніл-4-іл-3-гідрокси-2-[2-(7-метил-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №120), та 5-біфеніл-4-іл-2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №121). Схема II, методика: Приклад 2: Синтез 5-(4’-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанової кислоти (Сполука № 4) Стадія 1: Синтез 5-(4-бром-феніл)-3-оксо-пентанової кислоти трет-бутилового ефіру трет-Бутил-ацетоацетат (23,8 мл) додають по краплях протягом 15 хв при перемішуванні до суспензії натрію гідриду (8,9 мг) в тетрагідрофурані при 0 °C в атмосфері азоту. Після перемішування протягом 20 хв додають н-бутиллітій в гексані (111 мл), після чого перемішування продовжують ще протягом 10 хв. Одержаний розчин обробляють по краплях розчином 4-бромбензилброміду (14,19 г) в тетрагідрофурані (100 мл), після чого нагрівають до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішують протягом 40 хв при кімнатній температурі, і потім гасять за допомогою HCl (6 M, 5 мл). Одержану суміш екстрагують діетиловим ефіром. Органічні фракції об’єднують, промивають сольовим розчином та сушать над безводним натрію сульфатом. Розчинник випарюють при зниженому тиску. Одержаний залишок очищують флешхроматографією з використанням 5 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (37 г). Стадія 2: Синтез 1,1-диметилетил-2-(2-{[(l,l-диметилетил)(диметил)силіл]окси}етил)-5-(4бромфеніл)-3-оксопентаноату Розчин одержаної на стадії 1 (вище) сполуки (9,7 г) в диметилформаміді (25 мл) при перемішуванні додають по краплях протягом 20 хв до суспензії натрію гідриду (1,42 г) в диметилформаміді (25 мл) при 0 °C в атмосфері азоту, та перемішують реакційну суміш протягом 20 хв. До одержаної суміші додають (2-брометокси)-трет-бутилдиметилсилан (8,50 г) по краплях протягом 20 хв при 0 °C, після чого реакційну суміш нагрівають до 70 °C, витримуючи при цій температурі протягом приблизно 3-4 год. При охолодженні до кімнатної температури реакцію гасять водою. Залишок розподіляють між насиченим водним розчином амонію хлориду та дихлорметаном. Органічні фракції об’єднують, промивають водою і сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та упарюють при зниженому 23 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тиску. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 8 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (9,5 г). Стадія 3: Синтез 1,1-диметилетил-2-(2-{[(l,l-диметилетил)(диметил)силіл]окси}етил)-3гідрокси-5-(бромфеніл)пентаноату Натрію боргідрид (0,46 г) додають порціями при перемішуванні до розчину одержаної на стадії 2 (вище) сполуки (4,2 г) в метанолі (50 мл) при 0 °C в атмосфері азоту та перемішують реакційну суміш протягом приблизно 2 год. Суміш гасять насиченим водним розчином амонію хлориду (100 мл) та екстрагують діетиловим ефіром. Органічні фракції об’єднують, промивають водою і сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та упарюють при зниженому тиску. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 25 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (3,7 г). Стадія 4: Синтез 1,1-диметилетил-2-(2-{[(l,l-диметилетил)(диметил)силіл]окси}етил)-5-(4бромфеніл)-3-({[4-(метилокси)феніл]метил}окси)пентаноату Бору трифторид ефірат (5,0 мл) при перемішуванні додають до розчину одержаної на стадії 3 (вище) сполуки (4,0 г) та 4-метоксибензил-2,2,2-трихлоретанімідоату (3,26 г) в тетрагідрофурані (40 мл) при 0 °C в атмосфері азоту. Реакційній суміші дозволяють нагрітися до кімнатної температури, при якій перемішування продовжують протягом 2 год. Розчинник випарюють при зниженому тиску, і одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 20 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (3,8 г). Стадія 5: Синтез 1,1-диметилетил 2-(2-гідроксиетил)-5-(4-бромфеніл)-3-({[4(метилокси)феніл]метил}окси)пентаноату Розчин тетра-н-бутиламонію фториду (0,45 мл) додають по краплях протягом 15 хв при перемішуванні до розчину одержаної на стадії 4 (вище) сполуки (200 мг) в тетрагідрофурані (5 мл) при 0 °C в атмосфері азоту. Реакційній суміші дозволяють нагрітися до кімнатної температури, при якій перемішування продовжують протягом 2 год. Леткі речовини випарюють при зниженому тиску, і одержаний залишок розподіляють між етилацетатом та водою. Фракції відокремлюють, і водну фракцію промивають етилацетатом. Органічні фракції об’єднують, промивають водою і сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та упарюють при зниженому тиску з одержанням названої в заголовку сполуки (120 мг). Стадія 6: Синтез (1,1-диметил)етил-5-(4-бромфеніл)-3-({[4~ (метилокси)феніл]метил}окси)-2{2-[(метилсульфоніл)окси]етил}пентаноату Mетансульфоніл хлорид (0,63 мл) при перемішуванні додають у вигляді однієї порції до розчину одержаної на стадії 5 (вище) сполуки (2,99 г) і триетиламіну (2,6 мл) в дихлорметані (50 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту та перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Сиру суміш розподіляють між насичений водним розчином лимонної кислоти та дихлорметаном. Фракції відокремлюють та органічну фракцію упарюють при зниженому тиску з одержанням названої в заголовку сполуки (3,2 г). Стадія 7: Синтез 1,1-диметилетил-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4бромфеніл)-3-({[4-(метилокси)феніл]метил}окси)пентаноату Калію фталімід (1,25 г) у вигляді однієї порції додають при перемішуванні до розчину одержаної на стадії 6 (вище) сполуки (3,5 г) в диметилформаміді (25 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одержаний розчин нагрівають до 80 °C, витримуючи при цій температурі протягом приблизно 2 год, після чого охолоджують до кімнатної температури. Леткі речовини випарюють при зниженому тиску, і одержаний залишок розподіляють між дихлорметаном та водою. Фракції відокремлюють та органічну фракцію упарюють до сухого стану при зниженому тиску. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 20 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (2,45 г). Стадія 8: Синтез трет-бутил-5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]-3-[(4-метоксибензил)окси]пентаноату До розчину одержаної на стадії 7 (вище) сполуки (200 мг), (4-хлорфеніл)борної кислоти (90 мг) та калію карбонату (133 мг) в диметилформаміді (3 мл) додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (18,5 мг) та перемішують реакційну суміш протягом 6 год при температурі приблизно 100 °C. Одержану реакційну суміш розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Органічну фракцію відокремлюють, промивають водою і сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та упарюють при зниженому тиску. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 20 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (116 мг). Стадія 9: Синтез 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3 24 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксипентанової кислоти До розчину одержаної на стадії 8 (вище) сполуки (120 мг) в дихлорметані (5 мл) додають трифтороцтову кислоту (2 мл) та перемішують реакційну суміш протягом 2 год при кімнатній температурі. Розчинник випарюють при зниженому тиску, і одержаний залишок очищують препаративною тонкошаровою хроматографією (елюент: 60 % етилацетат в гексані) з одержанням названої в заголовку сполуки (68 мг). + Мас-спектр (співвідношення маси та заряду): 478,0 (M +l). Аналогічним чином одержують наступні показові сполуки: 5-(4'-трет-бутилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 2), 5-(4'-бутилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 3), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-трифторметоксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука № 5), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-етоксибіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 6), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-формілбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 7), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(2',4',6'-триметоксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука № 8), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-пропоксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука № 9), 5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука № 10), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-метоксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука №23), 5-(2’,3'-диметилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №24), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[3’-(трифторметил)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука №25), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-етилбіфеніл-4-іл)-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №26), 5-(3',5'-дихлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №27), 5-[4'-хлор-3'-(трифторметил)біфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанова кислота (Сполука №28), 5-(2',5'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №29), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[2'-(трифторметокси)біфеніл4-іл]пентанова кислота (Сполука №30), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(метилтіо)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука №31), ’2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-фтор-3 метилбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №32), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(3'-ізопропілбіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука №33), 5-(3’,4'-диметилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №34), 5-(2’,6’-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол~2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №35), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №36), 5-(3’,5’-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №37), 5-(3'-хлор-4'-фторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №38), 5-(3’,4’-диметоксибіфеніл-4-іл)-2-[2-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №39), 5-(3'-хлорбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідроксипентанова кислота (Сполука №40), 25 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(3'-метилбіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука №41), 5-(2',3'-дифторбіфеніл-4-іл)-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №42), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(2'-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №43), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3'-фтор-4'-метилбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №44), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-гідроксибіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука №50), 3-гідрокси-5-(4'-метоксибіфеніл-4-іл)-2-[2-(3-метил-2,6-діоксо-3,6-дигідропіримідин-1(2H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №51), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(3-метил-2,6-діоксо-3,6-дигідропіримідин-1(2H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №52), 5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(3-метил-2,6-діоксо-3,6-дигідропіримідин-1(2H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №53), 5-[4-(5-хлор-2-тієніл)феніл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №54), 4'-[4-карбокси-6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)-3-гідроксигексил]біфеніл-4карбонова кислота (Сполука №55), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(метоксикарбоніл)біфеніл4-іл]пентанова кислота (Сполука №56), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(трифторметил)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука №57), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №58), 3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]-5-[4'-(трифторметил)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука №59), 5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,233-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №60), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3'-фторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №61), 5-[4'-(бензилокси)-3'-фторбіфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №62), 5-[4’-(бензилокси)біфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №63), 3-гідрокси-5-(4'-метоксибіфеніл-4-іл)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №64), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2;3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №65), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4'-метилбіфеніл-4іл)пентанова кислота (Сполука №66), 3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)іл)етил]пентанова кислота (Сполука №67), 3-гідрокси-5-(4'-метилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанова кислота (Сполука №68), 5-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанова кислота (Сполука №69), 3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]-5-[4'-(трифторметокси)біфеніл-4іл]пентанова кислота (Сполука №70), 5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №71), 3-гідрокси-5-(4'-метилбіфеніл-4-іл)-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №72), 5-(4'-ціанобіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №73), 5-(4'-фторбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2іл)етил]пентанова кислота (Сполука №74), 3-гідрокси-5-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дігідро-2H-ізоіндол2-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №75), 26 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-(4'-етилбіфеніл-4-іл)-3-гідрокси-2-[2-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-іл)етил]пентанова кислота (Сполука №76), 3-гідрокси-2-[2-(5-метил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-[4'(трифторметил)біфеніл-4-іл]пентанова кислота (Сполука №77), 2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4-(6метоксипіридин-3-іл)феніл]пентанова кислота (Сполука №97), 5-{4-[6-(диметиламіно)піридин-3-іл]феніл}-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]3-гідроксипентанова кислота (Сполука №98), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-[4'-(метилсульфоніл)біфеніл4-іл]пентанова кислота (Сполука №99), 5-[4'-(амінокарбоніл)біфеніл-4-іл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №100), 5-[4-(1-бензил-1H-піразол-4-іл)феніл]-2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3гідроксипентанова кислота (Сполука №101), 2-[2-(5-трет-бутил-1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3',4'-дифторбіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №105), 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-5-(3'-фтор-4'-метоксибіфеніл-4-іл)-3гідроксипентанова кислота (Сполука №110), та 2-[2-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2H-ізоіндол-2-іл)етил]-3-гідрокси-5-(4-піримідин-5ілфеніл)пентанова кислота (Сполука №119). Схема III, методика шляху а: Приклад 3: Синтез 2-(2-{[(бензилокси)карбоніл]аміно}етил)-5-біфеніл-4-іл-3гідроксипентанової кислоти (Сполука № 11) Стадія 1: Синтез трет-бутил-2-(2-{[(бензилокси)карбоніл]аміно}етил)-5-біфеніл-4-іл-3оксопентаноату До розчину трет-бутил-5-біфеніл-4-іл-3-оксопентаноату (237 мг) в тетрагідрофурані (4 мл) і трет-бутиловому спирті (4 мл) при 0 °C в інертній атмосфері додають калію трет-бутоксид (98 мг) та перемішують протягом 20 хв. До одержаної суміші при 0 °C додають н-тетрабутиламонію йодид (27 мг) та бензил-азиридин-1-карбоксилат (130 мг) і перемішують реакційну суміш протягом 5 хв. Одержану реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і потім додатково нагрівають до 70 °C, витримуючи при цій температурі протягом 2 год. Розчинник випарюють при зниженому тиску, одержаний залишок переносять у воду та екстрагують етилацетатом. Об’єднані органічні фракції промивають водою і сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та упарюють при зниженому тиску. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 20 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (60 мг). Стадія 2: Синтез трет-бутил 2-(2-{[(бензилокси)карбоніл]аміно}етил)-5-біфеніл-4-іл3~гідроксипентаноату До розчину одержаної на стадії 1 (вище) сполуки (100 мг) в метанолі (2 мл) при температурі від -10 °C до -2 °C додають натрію боргідрид (9 мг) та перемішують суміш протягом 40 хв при тій же температурі. Розчинник випарюють при зниженому тиску, одержаний залишок заливають насиченим розчином амонію хлориду та екстрагують етилацетатом. Об’єднані органічні фракції промивають водою і сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та упарюють при зниженому тиску. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 5 % метанолу в дихлорметані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (80 мг). Стадія 3: Синтез 2-(2-{[(бензилокси)карбоніл]аміно}етил)-5-біфеніл-4-іл-3-гідроксипентанової кислоти До розчину одержаної на стадії 2 (вище) сполуки (40 мг) в сухому дихлорметані (10 мл) при 0 °C додають трифтороцтову кислоту (0,5 мл) та анізол (0,05 мл) і перемішують протягом 4 год. Розчинник та надлишок реагентів випарюють при зниженому тиску, і одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 60 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (25 мг). + Мас-спектр (співвідношення маси та заряду): 448,1 (M +1). Схема III, методика шляху b: Приклад 4: Синтез 5-біфеніл-4-іл-2-[2-{[(4-фторфеніл)сульфоніл]аміно}етил)-3гідроксипентанової кислоти (Сполука № 87) Стадія 1: Синтез 4-{[(бензилокси)карбоніл]аміно}-1-(2-біфеніл-4-ілетил)-2-(третбутоксикарбоніл)битилбензоату Бензойну кислоту (48,5 мг), 4-диметиламінопіридин (24,3 мг) та триетиламін (0,08 мл) 27 UA 98292 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 додають до розчину трет-бутил-2-(2-{[(бензилокси)карбоніл]аміно}етил)-5-біфеніл-4-іл-3гідроксипентаноату (200 мг) в дихлорметані (5 мл) при 0 °C та реакційну суміш перемішують протягом 15 хв. Додають 1-етил-3-(3'-диметиламінопропіл)-карбодіімід (152 мг) та реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш переносять у воду дистильовану та екстрагують дихлорметаном (20 мл). Органічну фракцію промивають розбавленим розчином натрію бікарбонату, сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та упарюють під вакуумом. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією з використанням 10 % етилацетату в гексані як елюенту з одержанням названої в заголовку сполуки (180 мг). Стадія 2: Синтез 4-аміно-1-(2-біфеніл-4-ілетил)-2-(трет-бутоксикарбоніл)бутилбензоату 10 % Паладій на вугіллі (100 мг) додають до розчину одержаної на стадії 1 (вище) сполуки 2 (170 мг) в етилацетаті (10 мл), і реакційну суміш струшують в атмосфері водню (40 фунт/дюйм ) протягом 4 год з наступною фільтрацією крізь броунмілерит. Далі фільтрат упарюють при зниженому тиску з одержанням названої в заголовку сполуки (100 мг). Стадія 3: Синтез l-(2-біфеніл-4-ілетил)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-{[(4фторфеніл)сульфоніл]аміно}бутилбензоату 4-Фторбензол-сульфонілхлорид (62 мг) і триетиловий амін додають при 0 °C до розчину одержаної на стадії 2 (вище) сполуки (150 мг) в дихлорметані (5 мл), і реакційну суміш перемішують протягом 3 год. Реакційну суміш розбавляють водою дистильованою та екстрагують дихлорметаном (15 мл). Органічну фракцію промивають водою, холодною розведеною хлористоводневою кислотою і сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом та упарюють при зниженому тиску. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією, використовуючи 10 % етилацетат в гексані як елюент, з одержанням названої в заголовку сполуки (100 мг). Стадія 4: Синтез трет-бутил-5-біфеніл-4-іл-2-(2-{[(4-фторфеніл)сульфоніл] аміно}етил)-3гідроксипентаноату Водний розчин літію гідроксиду (18 мг в 1 мл води) додають до розчину одержаної на стадії 3 (вище) сполуки (100 мг) в суміші тетрагідрофуран/метанол/вода (3:1:1,5 мл). Одержану реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш упарюють і одержаний залишок розбавляють водою, підкислюють розбавленою хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічну фракцію промивають водою дистильованою та сольовим розчином, сушать над безводним натрію сульфатом і упарюють при зниженому тиску з одержанням названої в заголовку сполуки (94 мг). Стадія 5: Синтез 5-біфеніл-4-іл-2-(2-{[(4-фторфеніл)сульфоніл]аміно}етил)-3гідроксипентанової кислоти Трифтороцтову кислоту (0,5 мл) додають до розчину одержаної на стадії 4 (вище) сполуки (100 мг) в дихлорметані (5 мл), і реакційну суміш перемішують протягом 2 год. Далі реакційну суміш упарюють. Залишок продувають газоподібним азотом, сушать під глибоким вакуумом та очищують препаративною тонкошаровою хроматографією з використанням 12 % метанолу в дихлорметані з одержанням названої в заголовку сполуки (30 мг). + Мас-спектр (співвідношення маси та заряду): 494,1 (M + 23) Приклад 5: Синтез 5-біфеніл-4-іл-2-(2-{[(3-фторфеніл)ацетил]аміно}етил)-3гідроксипентанової кислоти (Сполука № 88) Стадія 1: Синтез l-(2-біфеніл-4-ілетил)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-4-[(4фторбензоїл)аміно]бутилбензоату 4-Фторбензойну кислоту (45 мг), N-метилморфолін (0,05 мл), гідроксибензотриазол (51,5 мг) додають до розчину 4-аміно-1-(2-біфеніл-4-ілетил)-2-(трет-бутоксикарбоніл)бутилбензоату (150 мг), одержаного в Прикладі 3, стадія 2, в сухому диметилформаміді (2 мл) при 0 °C. Додають 1етил-3-(3'-диметиламінопропіл)-карбодіімід (92 мг), і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш переносять у водудистильовану та екстрагують етилацетатом. Органічну фракцію промивають водою дистильованою та сольовим розчином і сушать над безводним натрію сульфатом з наступним випарюванням при зниженому тиску. Одержаний залишок очищують колонковою хроматографією, використовуючи 10 % етилацетат в гексані як елюент, з одержанням названої в заголовку сполуки (120 мг). Стадія 2: Синтез трет-бутил-5-біфеніл-4-іл-2-{2-[(4-фторбензоїл)аміно]етил}-3гідроксипентаноату Водний розчин літію гідроксиду (22 мг) додають до розчину одержаної на стадії 1 (вище) сполуки (120 мг) в суміші тетрагідрофуран/метанол/вода (3:1:1,5 мл), і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Реакційну суміш упарюють, одержаний залишок переносять у воду дистильовану, підкислюють розбавленою хлористоводневою кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічну фракцію промивають водою дистильованою та сольовим розчином і 28