Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ

1 ПОХІДНІ пдроксипіпеколат пдроксамової кислоти формули (І) Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)ариламшогрупи, (СєСю)арилтюгрупи, (Сб-Сю)арилоксилу, (СгСд)гетероариламшогрупи, (СгСд)гетероарилтюгрупи, (С2-Сд)гетероарилоксилу, (Сб-Сю)арил(Сб-Сю)арилу, (Сз-Сб)циклоалкілу, гідроксилу, піпера-зинілу, (Сб-Сю)арил(Сг Сє)алкоксилу, (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксилу, (Сі-Сб)ациламшогрупи, (Сі-Сб)ацилтюгрупи, (Сг Сє)ацилоксилу, (Сі-Сб)алкілсульфшілу, (СєСю)арилсульфшілу, (Сі-Сб)алкілсульфонілу, (СєСю)арилсульфонілу, аміногрупи, (Сг Сб)алкіламшогрупи або [(Сі-Сє)алкіл]2аміногрупи, або R1 та R2, або R3 та R4, або R та R6 можуть разом утворювати карбоніл, або R1 та R2, чи R3 та R4, або R5 та R6, або R7 та R8 можуть разом утворювати (Сз-Сб)циклоалкіл, оксациклогексил, тюциклогексил, інданіл чи тетраЛІНІЛ або групу формули R5 R1 О О 1 Я де R -R вибирають з групи, що складається з гідроксилу, гідрогену, галогену, -CN, (Сі-Сє)алкілу, (С2-Сє)алкенілу, (Сб-Сю)арил(С2-Сб)алкенілу, (СгСд)гетероарил(С2-Сб)алкенілу, (С2-Сб)алкшілу, (СєСю)арил(С2-Сб)алкшілу, (С2-Сд)гетероарил(С2Сб)алкшілу, (Сі-Сб)алкіламшогрупи, (Сг Сб)алкілтюгрупи, (Сі-Сє)алкоксилу, перфлуор(Сг Сє)алкілу, (Сб-Сю)арилу, (С2-Сд)гетероарилу, (СєСю)ариламшогрупи, (Сб-Сю)арилтюгрупи, (СєСю)арилоксилу, (С2-Сд)гетероариламшогрупи, (СгСд)гетероарилтюгрупи, (С2-Сд))гетероарилоксилу, (Сз-Сб)циклоалкілу, (Сг Сб)алкіл(пдроксиметилену), піперидилу, (Сг Сб)алкілпіперидилу, (Сі-Сб)ациламшогрупи, (Сг Сб)ацилтюгрупи, (Сі-Сє)ацилоксилу, (Сг С6)алкокси(С=О)-, -СО2Н, (Сі-С6)алкіл-І\ІН-(С=О)та [(Ci-C6)anKUT]2N-(C=O)-, де вказаний (Сі-Сє)алкіл, як варіант, може бути заміщеним 1-2 групами, що незалежно вибрано з (Сі-Сб)алкілтюгрупи, (Сі-Сє)алкоксилу, трифлуорметилу, -CN, галогену, (Сб-Сю)арилу, (Сг Аг - (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, ((СєСю)арил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, що, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з групи, яка складається з галогену, -CN, (Сі-Сє)алкілу, що, як варіант, заміщений одним чи більше атомами флуору, гідроксилу, пдрокси-(Сі-Сб)алкілу, (Сг Сє)алкоксилу, що, як варіант, заміщено одним чи більше атомами флуору, (Сі-Сб)алкоксил(Сг С6)алкілу, НО-(С=О)-, (Сі-С6)алкіл-О-(С=О)-, НО(С=О)-(Сі-С6)алкілу, (Сі-С6)алкіл-О-(С=О(СіСє)алкілу, (Сі-Сб)алкіл-(С=О)-О-, (Сі-Сє)алкіл(С=О)-О-(Сі-С6)алкілу, Н(О=С}-, Н(О=С)-(СГ С6)алкілу, (Сі-С6)алкіл(О=С)-, (Сі-С6)алкіл(О=С)(Сі-Сє)алкілу, NO2, аміногрупи, (Сг Сб)алкіламшогрупи, [(Сі-Сб)алкіл]2аміногрупи, амшо(Сі-Сб)алкілу, (Сі-Сб)алкіламшо(Сі-Сб)алкілу, [(Сі-Сб)алкіл]2аміно(Сі-С6)алкілу, H2N-(C=O)-, (Cr C6)anKin-NH-(C=O)-, [(Ci-C6)anKin]2N-(C=O)-, со Ю ю 59453 4 H2N(C=O)-(Ci-C6)anKU-iy, (Сі-Сб)алкіл-НІ\І(С=О)-(Сікарбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,4S}-4Сє)алкілу, [(Сі-Сб)алкіл]2І\І-(С=О)-(Сі-Сб)алкілу, бутиламшометил-1-[4-(4-флуорбензилокси)H(O=C)-NH-, (Ci-C6)anKin(C=O)-NH-, (Cr бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2Сб)алкіл(С=О)-[МН](Сі-С6)алкілу, (Сг карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,4R)-1-(4бензилокси-бензолсульфоніл)-4-пдроксиС6)алкіл(С=О)-[М(Сі-Сб)алкіл](Сі-С6)алкілу, (Сг піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом СбІалкіл-S-, (d-C6)anKin(S=O)-, (Ci-C6)anKin-SO2-, (2R4R}-1-[4-(4-cpnyop6eH3HnoKCH)(Ci-C6)anKin-SO2-NH-, H2N-SO2-, H 2 N-SO 2 (C r бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2С6)алкілу, (Ci-C6)anKinHN-SO2-(Ci-C6)anKiny, [(Cr карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,5S)-1-[4-(4Сб)алкіл]2І\І-ЗО2-(Сі-С6)алкілу, CF3SO3-, (Cr флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-5-пдроксиСб)алкіл-ЗОз-, фенілу, феніл(Сі-Сб)алкілу, (Сзпіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом Сю)циклоалкілу, (С2-Сд)гетероциклоалкілу та (С2(2R,5S)-1-(4-бeнзилoкcи-бeнзoлcyльфoнlл)-5Сд)гетероарилу, пдрокси-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіза умови, що щонайменше один з R1-R8- гідроксил, амідом (2R,5R)-1 -(4-бензилоксиі наступної умови, що сполуки формули І не мобензолсульфоніл)-5-пдроксипіперидин-2жуть бути пдроксіамідом (2R,4S)-1-[4-(4карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,5R)-1-[4-(4флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-4-пдроксифлуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-5-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2Р,33)-1-[4-(2-хлор-тіазол-5-ілметокси)(2R,ЗS)-1-(4-бeнзилoкcи-бeнзoлcyльфoнlл)-3бензолсульфоніл]-3-пдрокси-піперидин-2пдрокси-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксікарбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3амідом (2R,4S)-1 -(4-бензилокси-бензолсульфоніл)пдрокси-1-[4-(тіазол-5-ілметокси)4-пдрокси-піперидин-2-карбоновоі кислоти та пдбензолсульфоніл]-піперидин-2-карбоновоі кислороксіамідом (2R,4S)-1-[4-(4^nyop6eH3HnoKcn)ти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-riflpoKCH-1-[4-(mpHflHHбензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-24-ілметокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-[4-(4або їх фармацевтично прийнятна сіль флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-3-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що що^,33)-1-{4-[2-(4-флуорфеніл)-етокси]найменше один з R1-R6 - (Сі-Сє)алкіл бензолсульфоніл}-3-пдрокси-піперидин-23 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що щокарбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3найменше один з R1-R6 - гідроксил, а щонайменше пдрокси-1-[4-(2-піридин-4-іл-етокси)один з інших R1-R8 - гідроген бензолсульфоніл]-піперидин-2-карбоновоі кисло4 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що щоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-[4-(6eH3OTia3on-2найменше один з R1-R6 - гідроксил, а щонайменше ілметокси)-бензолсульфоніл]-3-пдроксиодин з інших R1-R8 - заміщений, як варіант, (Сг піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом Сє)алкіл (2R,ЗS)-3-гlдpoкcи-1-[4-(5-тpифлyopмeтил5 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що щобензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл]найменше один з R1-R6 - гідроксил, а кожний з R7, піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом R8 - гідроген (2R,3S)-3-riflpoKCH-1-[4-(1H-TeTpa3on-5-inMeTOKCH)6 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що щобензолсульфоніл]-піперидин-2-карбоновоі кислонайменше один з R1-R6 - гідроксил, а кожний з R7, ти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-[4-(2-xnop-Tia3on-5R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл ілметокси)-бензолсульфоніл]-3-пдрокси-3-метил7 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом гідроксил (2R,3S)-3-riflpoKCH-3-MeTHn-[4-(Tia3on-5-inMeTOKCH)8 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 бензолсульфоніл]-піперидин-2-карбоновоі кислогідроксил, а кожний з інших R2-R8 - гідроген ти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-riflpoKCH-3-MeTnn-1-[49 Сполука за п 1, яка відрізняється тим що R1 (піридин-4-ілметокси)-бензолсульфоніл]гідроксил, а щонайменше один з інших R -R - запіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом міщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл (2R,3S)-1-[4-(4^nyop6eH3HnoKcn)10 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 бензолсульфоніл]-3-пдрокси-3-метил-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-{4-[2- гідроксил, а кожний з R7, R - гідроген (4-флуорфеніл)-етокси]-бензолсульфоніл}-311 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 пдрокси-З-метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти, - гідроксил, а кожний з R7, R8 -заміщений, як пдроксіамідом (2R,3S)-3-riflpoKCH-3-MeTnn-1-[4-(2варіант, (Сі-Сє)алкіл піридин-4-іл-етокси)-бензолсульфоніл]-піперидин12 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-[4- гідроксил, a R2 - (Сі-Сє)алкіл (бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл]-313 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 пдрокси-З-метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти, - гідроксил, a R2 - (Сі-Сє)алкіл і кожний з інших R3пдроксіамідом (2R,3S)-3-riflpoKCH-3-MeTnn-1-[4-(5R8 - гідроген трифлуорметил-бензотіазол-2-ілметокси)14 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 бензолсульфоніл]-піперидин-2-карбоновоі кисло- гідроксил, a R2 - (Сі-Сє)алкіл і щонайменше один ти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-riflpoKCH-3-MeTnn-1-[4з інших R3-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл (1Н-тетразол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл]15 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом - гідроксил, a R2 - (Сі-Сє)алкіл і кожний з R7, R8 (2R,4S)-1-(4-6eH3HnoKCH-6eH3oncyn^oHin)-4гідроген бутиламінометил-4-пдрокси-піперидин-2 59453 1 16 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R 2 7 8 - гідроксил, a R - (Сі-Сє)алкіл і кожний з R , R заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 1 17 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R 2 - гідроксил, a R - метил 1 18 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R 2 3 8 - гідроксил, a R - метил і кожний з інших R -R гідроген 1 19 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R 2 - гідроксил a R - метил та щонайменше один з 3 інших R -R - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 1 20 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R 2 7 8 - гідроксил, a R - метил і кожний з R , R - гідроген 1 21 Сполука за п 1, яка відрізняється тим що R 2 8 - гідроксил, a R - метил і кожний з R , R заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 22 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R2 - гідроксил 23 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R2 - гідроксил, а кожний з інших R1 та R 3 -R 8 - гідроген 24 Сполука за п 1, яка відрізняється тим що R2 - гідроксил, а щонайменше один з інших R та R3R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 25 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R2 - гідроксил, а кожний з R7, R - гідроген 26 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R2 - гідроксил, а кожний з R7, R8 -заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 27 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R3 - гідроксил 28 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R3 1 9 А Я - гідроксил, а кожний з інших R -R та R -R - гідроген 29 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R3 - гідроксил, а щонайменше один з інших R1-R2 та R4-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 30 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R3 - гідроксил, а кожний з R7, R - гідроген 31 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R3 - гідроксил, а кожний з R , R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 4 32 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R - гідроксил 33 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R4 - гідроксил, а кожний з інших R1-R3 та R 5 -R 8 - гідроген 34 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R4 - гідроксил, а щонайменше один з інших R1-R3 та R5-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 35 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R4 - гідроксил, а кожний з R7, R - гідроген 36 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R4 - гідроксил, а кожний з R7, R8 -заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 37 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R5 - гідроксил 38 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R5 - гідроксил, а кожний з інших R1-R4 та R 6 -R 8 - гідроген 39 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R5 - гідроксил, а щонайменше один з інших R1-R4 та R6-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 40 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R5 - гідроксил, а кожний з R7, R - гідроген 6 41 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R5 - гідроксил, а кожний з R7, R8 -заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 42 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R6 - гідроксил 43 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R6 - гідроксил, а кожний з інших R1-R5 та R7, R8 - гідроген 44 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R6 - гідроксил, а щонайменше один з інших R1-R5 та R7, R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 45 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R6пдроксил, а кожний з R7, R8 - гідроген 46 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R6 - гідроксил, а кожний з R7, R8 -заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл 47 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що Аг(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкоксил(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксил(Сб-Сю)арил або (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксил(С2Сд)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сг Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкоксилу або перфлуор(Сг Сз)алкілу 48 Сполука за п 2, яка відрізняється тим, що Аг(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкоксил(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксил(Сб-Сю)арил або (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксил(С2Сд)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сг Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкоксилу або перфлуор(Сг Сз)алкілу 49 Сполука за п 3, яка відрізняється тим, що Аг(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкоксил(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксил(Сб-Сю)арил або (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксил(С2Сд)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сг Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкоксилу або перфлуор(Сг Сз)алкілу 50 Сполука за п 4, яка відрізняється тим, що Аг(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкоксил(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксил(Сб-Сю)арил або (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксил(С2Сд)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сг Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкоксилу або перфлуор(Сг Сз)алкілу 51 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що Аг (Сб-Сю)арилметокси(Сб-Сю)арил, (СєСю)арилметокси(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарилметокси(Сб-Сю)арил або (СгСд)гетероарилметокси(С2-Сд)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, ( d Сє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу 52 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що Агзаміщений, як варіант, (Сб-Сю)арилметоксифеніл, піридилметоксифеніл, тієнілметоксифеніл, піразинілметоксифеніл, піримідилметоксифеніл, піридазинілметоксифеніл, тіазолілметоксифеніл чи оксазолілметоксифеніл 53 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що Аг (Сб-Сю)арилметокси(Сб)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (dСє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу 54 Сполука за п 2, яка відрізняється тим, що Аг(Сб-Сю)арилметокси(Сб)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (dСє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу 55 Сполука за п 3, яка відрізняється тим, що Аг(Сб-Сю)арилметокси(Сб)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (dСє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу 56 Сполука за п 4, яка відрізняється тим, що Аг(Сб-Сю)арилметокси(Сб)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (dСє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу 57 Сполука за п 5, яка відрізняється тим, що Аг(Сб-Сю)арилметокси(Сб)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (dСє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу 58 Сполука за п 6, яка відрізняється тим, що Аг (Сб-Сю)арилметокси(Сб)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (dСє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу 59 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що Аг(С2-Сд)гетероарилметокси(Сб)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно 59453 8 вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (dСє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу 60 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що Аг(С2-Сэ)гетероарилметокси(С2-Сэ)гетероарил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу 61 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що и вибрано з групи, яка складається з пдроксіаміду (2Р,5Р)-1-{4-(2,5-диметил-бензилокси)бензолсульфоніл]-5-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіаміду (2Р,5Р)-1-[4-(5-флуор-2-метилбензилокси)-бензолсульфоніл]-5-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2Р,4Р)-4-гідрокси-1-[4-(2-метилбензилокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-1-{4-(5^nyop-2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]-5пдрокси-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-5-riflpoKCH-1-[4-(2-i3onpomnбензилокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіаміду (2Р,5Р)-1-[4-(2-етил-бензилокси)бензолсульфоніл]-5-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіаміду (2R,4R)-1-[4-(5^nyop-2-MeTnnбензилокси)-бензолсульфоніл]-4-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-1-[4-(2,5-flHMeTnnбензилокси)-бензолсульфоніл]-4-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-1-[4-(5^nyop-2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]-5пдрокси-5-метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-5-riflpoKCH-1-[4-(2-i3onpomnбензилокси)-бензолсульфоніл]-5-метил-піперидин2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-5-riflpoKCH-5-MeTnn-1-[4-(2метил-бензилокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіаміду (2R,3R,5R)-5-riflpoKCH-3-MeTnn-1-[4(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл]піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,3R,5R)-5-riflpoKCH-1-[4-(2ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл]-3-метилпіперидин-2-карбоновоі кислоти, та пдроксіаміду (2R,3S)-1 -[4-(5-флуор-2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]-3пдрокси-З-метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти 62 Фармацевтична композиція для лікування стану ссавця, включаючи людину, що можна лікувати інгібуванням матричної металопротеїнази, яка містить КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1, що ефективна при такому лікуванні, та фармацевтично прийнятний носій 63 Фармацевтична композиція для лікування стану ссавця, включаючи людину, що можна лікувати інгібуванням репролізину ссавця, яка містить КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1, що ефективна при такому лікуванні, та фармацевтично прийнятний носій 59453 10 64 Фармацевтична композиція для лікування артвказаному ссавцю ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за риту, запальної хвороби кишечнику, хвороби Кроп 1 чи м фармацевтично прийнятну сіль на, емфіземи, синдрому гострого респіраторного 67 Спосіб інгібування ТАСЕ у ссавця, включаючи дистресу, астми, хронічної обструктивної хвороби людину, при якому призначають вказаному ссавцю легенів, хвороби Альцгеймера, токсичності від ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1 чи м фарматрансплантованого органа, кахексії, алергічної цевтично прийнятну сіль реакції, контактної алергічної пперчутливості, ви68 Спосіб лікування стану, що вибрано з групи, разок тканин, рестенозу, пародонтозу, епідермаяка складається з артриту, запальної хвороби кильних пухирів, остеопорозу, розхитування імпланшечнику, хвороби Крона, емфіземи, синдрому гостатів штучних суглобів, атеросклерозу, аневризми трого респіраторного дистресу, астми, хронічної аорти, конгестивної серцевої недостатності, інфаобструктивної хвороби легенів, хвороби Альцгейркту міокарда, нападу, церебральної ішемії, травмера, токсичності від трансплантованого органа, ми голови, поранення спинного хребта, нейрокахексії, алергічної реакції, контактної алергічної дегенеративних порушень, автоімунних порушень, пперчутливості, раку, виразок тканин, рестенозу, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, пародонтозу, епідермальних пухирів, остеопорозу, депресії, периферійної невропати, болю, церебрарозхитування імплантатів штучних суглобів, ательної амілоідної анпопатм, посилення здатності до росклерозу (включаючи відрив атеросклеротичних пізнання, бічного амютрофного склерозу, розсіянобляшок), аневризми аорти, конгестивної серцевої го склерозу, анпогенезу очей, корнеального поранедостатності, інфаркту міокарда, нападу, церебнення, дегенерації жовтої плями, ненормального ральної ішемії, травми голови, поранення спиннозагоєння поранень, пологів, діабету, пухлинної го хребта, нейро-дегенеративних порушень, автоінвазії, росту пухлин, метастазів пухлин, корнеаімунних порушень, хвороби Хантингтона, хвороби льних рубців, склериту, СНІДу, сепсису або септиПаркінсона, мігрені, депресії, периферійної неврочного шоку у ссавця, включаючи людину, яка міспати, болю, церебральної амілоїдноі анпопатм, тить КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1, що ефективна при посилення здатності до пізнання, бічного амютротакому лікуванні, та фармацевтично прийнятний фного склерозу, розсіяного склерозу, анпогенезу носій очей, корнеального поранення, дегенерації жовтої плями, ненормального загоєння поранень, пологів, 65 Спосіб інгібування матричної металопродіабету, пухлинної інвазії, росту пухлин, метастазів теїнази у ссавця, включаючи людину, при якому пухлин, корнеальних рубців, склериту, СНІДу, сеппризначають вказаному ссавцю ефективну сису або септичного шоку у ссавця, включаючи КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1 чи и фармацевтично людину, при якому призначають вказаному ссавцю прийнятну сіль КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1 чи м фармацевтично при66 Спосіб інгібування репролізину ссавця у ссавйнятну сіль, що ефективна при лікуванні такого ця, включаючи людину, при якому призначають стану Згідно З винаходом запропоновано ПОХІДНІ Пдрокси-піпеколат-пдроксамової кислоти, фармацевтичні композиції, що містять такі ПОХІДНІ, та використання цих похідних при лікуванні артриту, раку та інших хвороб Сполуки згідно з винаходом є інгібіторами цинковмісних металоендопептидаз, особливо тих, що належать до підродини матричної металопротеїнази (ММР чи матриксин) та репролізину (відомий також як адамілцин) метзиноцинів (Rawfmgs, et al Methods in Enzymology, 248, 183-228 (1995) та Stacker, et al, Protein Science, 4, 823-840 (1995)) Підродина ММР ферментів зараз містить 17 членів (ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7 ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11, ММР-12, ММР-13, ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-18, ММР-19, ММР-20) ММР є найвідомішими за їх роллю в регулюванні перетворень екстрацелюлярних матричних білків, та як такі грають важливу роль в нормальних фізіологічних процесах, якто репродукція, розвиток та диференціація На додаток, ММР експресуються у багатьох патологічних випадках, при яких відбувається ненормальне перетворення з'єднувальної тканини Наприклад, ММР-13, фермент з високою активністю при розкладанні колагену типу II (головного колагену) надекспресується, як було показано, в остеоартритному хрящі (Mitchell et al , J Clm Invest, 97, 761 (1996)) Інші ММР (ММР-2, ММР-3, ММР8, ММР-9, ММР-12) також над експресуються в остеоартритному хрящі, і інгібування деяких чи всіх цих ММР, можна чекати, уповільнюватиме чи блокуватиме прискорені втрати хрящу, що типово для захворювань суглобів, як-то остеоартриту або ревматоїдного артриту Репролізини ссавців ВІДОМІ ЯК ADAM (дизинтегрин та металопротеїназа) (Wolfberg, et al J Cell Biol, 131, 275-278 (1995)) і містять домен дизинтегрину на додаток до металопротеїназноподібного доменуІдентифіковано 2 3 В І Д М І Н Н И Х A D A M ADAM-17, що відомий також як фермент, що перетворює фактор-альфа пухлинного некрозу (ТАСЕ), є найширше відомим ADAM ADAM-17, (ТАСЕ) ВІДПОВІДНИЙ за розщеплення обмеженого клітинами фактору альфа пухлинного некрозу (TNF-a, що відомий також як кахектин) Виявлено, що TNF-a включено в багато інфекційних та автоімунних захворювань (W Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)) Виявлено, крім того, що TNF-a є первинним медіатором запальної реакції при се 11 псисі та септичному шоку (Spooner, et ai Clinical Immunoology and Immunopathoiogy, 62 S11 (1992)) Є дві форми TNF-a, мембранний білок типу II з відносною молекулярною масою 26000 (26кДа) та генерована з обмеженого клітинами білку специфічним протеолітичним розщепленням розчинна форма у 17кДа Розчинна форма TNF-a у 17кДа вивільняється клітинами і обумовлює шкідливий вплив TNF-a Ця форма TNF-a здатна також діяти на віддалених від місця синтезу ділянках Тому інгібітори ТАСЕ попереджують утворення розчинного TNF-a і попереджують шкідливий вплив розчинного фактору Вибрані сполуки згідно з винаходом є потужними Інгібіторами агреканази, важливого при розкладанні агрекану хрящу Агреканаза також можна думати, є A D A M O M Втрати агрекану з хрящової матриці - важливий фактор при прогресуванні хвороб суглобів, як-то остеоартриту та ревматоїдного артриту, а Інгібування агреканази уповільнюватиме чи блокуватиме прискорені втрати хрящу при цих захворюваннях Інші ADAM що виявляють експресію в патологічних ситуаціях включають ADAM TS-1 (Кипо, et аі J ВіоІ Chem 272 556-562 (1997)) та ADAM 10, 12 та 15 (Wu, et аі Biochem Biophys Res Comm 235 437-442, (1997)) Треба розуміти, що знання природи асоційованих з ADAM експреси, фізіологічного субстрату та хвороби збільшує важливість інгібування цього класу ферментів Сполуки згідно з винаходом є корисними при лікуванні артриту (включаючи остеоартрит та ревматоїдний артрит), запальної хвороби кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, синдрому гострого респіраторного дистресу, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, хвороби Альцгеймера, токсичності від трансплантованого органу, кахексії, алергічної реакції, контактної алергічної пперчутливості, раку (як-то твердої ракової пухлини, включаючи рак товстої кишки, грудної залози, легенів та простати, і ЗЛОЯКІСНІ захворювання крові, включаючи лейкемію та лімфоми), виразок тканин, рестенозу, пародонтозу, епідермальних пухирів, остеопорозу, розхитування імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризми аорти (включаючи аневризму абдомінальної аорти та аневризму аорти мозку), конгестивної серцевої нестачі, інфаркту міокарду, нападу, церебральної ішемії, травми голови, поранення спинного хребта, нейродегенеративних порушень (гострих та хронічних), автоімунних порушень, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферійної невропати, болю, церебральної амілоідної анпопатн, посилення здатності до пізнання, бічного амютрофного склерозу, розсіяного склерозу, анпогенезу очей, корнеального поранення, дегенерації жовтої плями, ненормального загоєння поранень, пологів, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлин, метастазів пухлин, корнеальних рубців, склериту, СНІД, сепсису або септичного шоку Сполуки згідно з винаходом також корисні при лікуванні хвороб, при яких інгібування ММР та/або ADAM дасть терапевтичні переваги як-то тих для яких характерна експресія металопротеї 59453 12 нази або ADAM Винахідниками також показано, що можливо створити інгібітори з різною активністю відносно металопротеїназ та репролізину (переважно інпбувальною активністю відносно ТАСЕ) Одна група кращих інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті, що селективно інгібують ТАСЕ у порівнянні з ММР-1 інша група кращих інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті молекули, що селективно інгібують ТАСЕ та матричну металопротешазу-13 (ММР-13) у порівнянні з ММР-1 інша група кращих інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті молекули що селективно інгібують агреканазу та матричну металопротешазу-13 (ММР-13) у порівнянні з ММР-1 інша група кращих інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті молекули, що селективно інгібують агреканазу та ТАСЕ у порівнянні з ММР-1 інша група кращих інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті молекули, що селективно інгібують агреканазу у порівнянні з ММР-1 інгібітори матричної металопротеїнази та репролізину добре ВІДОМІ в літературі Точніше, Патент США 5,861,510, що подано 19 січня 1999р, стосується циклічних арилсульфоніламшопдроксамових кислот, що є корисними як інгібітори ММР Публікація РСТ WO 98/34918, від 13 серпня 1998р, стосується циклічних пдроксамових кислот, включаючи деякі пдроксизаміщені сполуки, що є корисними як інгібітори ММР Публікації РСТ WO 96/27583 та WO 98/07697, від 7 березня 1996р та 26 лютого 1998р, ВІДПОВІДНО, стосуються арилсульфонілпдроксамових кислот Публікація РСТ WO 98/03516 від 29 січня 1998р стосується фосфонатів з активністю ММР Публікація РСТ 98/33768, від 6 серпня 1998р стосується N-незаміщених арилсульфоніламшопдроксамових кислот Кожну з вищезазначених публікацій та заявок надано як посилання Винахід стосується сполуки формули R SOjAr або и фармацевтичне прийнятні солі, де R1-R8 вибрано з групи, що складається з гідроксилу, гідрогену, галогену (переважно хлору або флуору), -CN, (Сі-Сє)алкілу, (С2-Сє)алкенілу, (Сб-Сю)арил(С2-Сб)алкенілу, (СгСд)гетероарил(С2-Сб)алкенілу, (С2-Сб)алкшілу, (Сб-Сю)арил(С2-Сб)алкшілу, (СгСд)гетероарил(С2-Сб)алкінілу, (Сг Сє)алкілтюгрупи, (Сі-Сб)алкіламшогрупи, (Сг Сє)алкоксилу, перфлуор(Сі-Сб)алкту, (СєСю)арилу, (С2-Сд)гетероарилу, (СєСю)ариламшогрупи, (Сб-Сю)арилтюгрупи (СєСю)арилоксилу, (С2-Сд)гетероариламшогрупи, (С2-Сд)гетероарилтюгрупи, (С2Сд))гетероарилоксилу, (Сз-Сб)циклоалкілу, (Сг Сє)алкіл(пдроксиметилену), піперидилу, (Сг 59453 13 Сб)алкілпіперидилу, (Сі-Сб)ациламшогрупи, ( d Сб)ацилтюгрупи, (Сі-Сб)ацилоксилу, (dС6)алкокси(С=О)-, -СО2Н, (Сі-С6)алкіл-І\ІН-(С=О)та [(Сі-Сб)алкіл]2М-(С=О)-, де вказаний (С-і-Сб)алкіл, як варіант, може бути заміщеним 1-2 групами, що незалежно вибрано з (Сі-Сб)алкілтюгрупи, (Сі-Сє)алкоксилу, трифлуорметилу, -CN, галогену, (Сб-Сю)арилу, (С2-Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)ариламіногрупи, (СєСю)арилтюгрупи, (Сб-Сю)арилоксилу, (СгСд)гетероариламіногрупи, (СгСд)гегероарилтюгрупи, (С2-Сд)гетероарилоксилу, (Сб-Сю)арил(Сб-Сю)арилу) (Сз-Сб)циклоалкілу, гідроксилу, піперазинілу, (Сб-Сю)арил(Сг Сє)алкоксилу, (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сб)алкоксилу, (Сі-Сб)ациламшогрупи, (Сі-Сб)ацилтюгрупи, ( d Сє)ацилоксилу, (Сі-Сб)алкілсульфшілу, (СєСю)арилсульфшілу, (Сі-Сб)алкілсульфонілу, (СєСю)арилсульфонілу, аміногрупи, (dСб)алкіламшогрупи або [(Сі-Сб)алкіл]2амшогрупи, або R1 та R2, або R та R4, або R5 та R можуть разом утворювати карбоніл, 1 7 1 А ^ R 7 або R та R чи R та R , або R та R , або R 8 та R можуть разом утворювати (СзСб)циклоалкіл, оксациклогексил, тюциклогексил, інданіл чи тетралініл, або групу формули Аг - (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, ((Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, (С2-Сд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(С2Сд)гетероарил, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники, кожний незалежно, вибирають з групи, що складається з галогену, -CN, (Сі-Сє)алкілу, що як варіант, заміщено одним чи більше атомами флуору (переважно 1-3 атомами флуору), гідроксилу, пдрокси-(Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкоксилу, що як варіант, заміщено одним чи більше атомами флуору (переважно 1-3 атомами флуору), (dСб)алкоксилу(Сі-Сє)алкілу, НО-(С=О)-, (dС6)алкіл-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(Сі-С6)алкілу, ( С г С6)алкіл-О-(С=О(Сі-С6)алкілу, (Сі-С6)алкіл-(С=О)О-, (Сі-Сб)алкіл-(С=О)-О-(Сі-С6)алкілу, 14(0=0}-, Н(О=С)-(Сі-С6)алкілу, (Сі-С6)алкіл(О=С)-, (Сг Сб)алкіл(О=С)-(Сі-Сб)алкілу, N02, аміногрупи, (СіСб)алкіламшогрупи, [(Сі-Сб)алкіл]2амшогрупи, амшо(Сі-Сб)алкілу, (Сі-Сб)алкіламіно(Сг Сє)алкілу, [(Сі-Сб)алкіл]2амшо(Сі-Сб)алкілу, H2N(0=0)-, (Сі-С6)алкіл-НМ-(С=О)-, [(Ci-C6)anKin]2N(0=0)-, H2N(C=O- (Сі-С6)алкілу, (С г С 6 )алкілHN(C=O)-(d-C6)anKiny, [(Ci-C6)anKin]2N-(C=O)(Сі-Сб)алкілу, H(O=C)-NH-, (Сі-С6)алкіл(С=О)-МН(Сі-Сб)алкіл(С=О)-[МН](Сі-С6)алкілу, (Сг Сб)алкіл(С=О)-[М(Сі-Сб)алкіл](Сі-С6)алкілу, (Сг СбІалкіл-S-, (Сі-С6)алкіл-(3=О)-, (Ci-C6)anKin-SO2, (Ci-C6)anKin-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2(Ci 14 Сє)алкілуі (Сі-Сб)алкілНМ-ЗО2-(Сі-Сб)алкілу, [ ( d Сб)алкіл]2М-ЗО2-(Сі-С6)алкілу, CF3SO3-, (Cr Сб)алкіл-ЗОз-, фенілу, феніл(Сі-Сб)алкілу, (СзСю)циклоалкілу, (С2-Сд)гетероциклоалкілу, та (СгСд)гетероарилу, за умови, що щонайменше один з R1-R8 - гідроксил, за наступної умови, що сполуки формули і не можуть бути пдроксіамідом (2R,4S)-1-[4-(4флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-4-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-[4-(2-xnop-Tia3on-5-inMeTOKcn)бензолсульфоніл]-3-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3пдрокси-1-[4-(тіазол-5-ілметокси)бензолсульфоніл]-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-riflpoKCH-1-[4(піридин-4-ілметокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2Р,33)-1-[4-(4-флуорбензилокси)бензолсульфоніл]-3-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-{4[2-(4-флуорфеніл)-етокси]-бензолсульфоніл}-3пдрокси-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-nflpoKCH-1-[4-(2-nipnflHH-4-inетокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-[4(бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл]-3пдрокси-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-nflpoKCH-1-[4-(5трифлуорметил-бензотіазол-2-ілметокси)бензолсульфоніл]-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-nflpoKCH-1 -[4-(1 Нтетразол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-[4-(2-xnop-Tia3on-5-inMeTOKcn)бензолсульфоніл]-3-пдрокси-3-метил-піперидин2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3пдрокси-3-метил-[4-(тіазол-5-ілметокси)бензолсульфоніл]-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-riflpoKCH-3-MeTnn-1[4-(піридин-4-ілметокси)-бензолсульфоніл]піперидин-2-карбоновоІ кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-[4-(4^nyop6eH3HnoKcn)бензолсульфоніл]-3-пдрокси-3-метил-птеридин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-{4[2-(4-флуорфеніл)-етокси]-бензолсульфоніл}-3пдрокси-З-метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-riflpoKCH-3-MeTnn-1[4-(2-піридин-4-іл-етокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-[4-(6eH3OTia3on-2-inMeTOKcn)бензолсульфоніл]-3-пдрокси-3-метил-піперидин2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3пдрокси-3-метил-1-[4-(5-трифлуорметилбензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл]піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-3-riflpoKCH-3-MeTnn-1 -[4-(1 Н-тетразол-5ілметокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,4S)-1-(4бензилокси-бензолсульфоніл)-4бутиламінометил-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,4S)-4бутиламІнометил-1-[4-(4-флуорбензилокси)бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,4S)-1-(4 59453 15 бензилокси-бензолсульфоніл)-4-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2РАР}-л-[4-(4-флуорбензилокси)бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2 R,5S)-1 -[4(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-5пдрокси-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,5S)-1-(4-6eH3nnoKCHбензолсульфоніл)-5-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,5R)-1-(4бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,5R)-1-[4-(4^nyop6eH3HnoKcn)бензолсульфоніл]-5-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамідом (2R,3S)-1-(4бензилокси-бензолсульфоніл)-3-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамідом (2R,4S)-1-(4-6eH3HnoKCH-6eH3oncyn^oHin)-4пдрокси-піперидин-2-карбоновоі кислоти та пдроксіамідом (2R,4S)-1-[4-(4^nyop6eH3HnoKCH)бензолсульфон1л]-4-пдрокси-п1перидин-2карбонової кислоти Кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де щонайменше один з R1-R - гідроксил Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де щонайменше один з R1-R6 - гідроксил, а кожний Інший з R1-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де щонайменше один з R1-R6 - гідроксил, а щонайменше один з інших R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті де щонайменше один з R1-R6 - гідроксил, а кожний з R -R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де щонайменше один з R1-R6 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сг Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, а кожний з інших R2-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, а щонайменше один з 2 R -R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, a R2 - (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, a R2 - (Сі-Сє)алкіл і кожний з інших R3-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, a R2 - (Сі-Сє)алкіл і щонайменше один з інших R3-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, a R2 - (Сі-Сє)алкіл і кожний з R -R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, a R2 - (Сі-Сє)алкіл та 16 кожний з R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сг Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, a R2 - метил Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті де R1 - гідроксил, a R2 - метил і кожний з інших R -R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, a R2 - метил та щонайменше один з інших R3-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, a R2 - метил і кожний з 7 R -R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R1 - гідроксил, a R2 - метил і кожний з R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R2 - гідроксил Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R2 - гідроксил, а кожний з інших R1 та R3-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R2 - гідроксил, а щонайменше один з інших R1 та R3-R - заміщений, як варіант, (Сг Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R2 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R2 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R3 - гідроксил Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R3 - гідроксил, а кожний з інших R1-R2 та R4-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R3 - гідроксил, а щонайменше один з інших R1-R2 та R4-R8 - заміщений, як варіант, (Сг Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R3 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R3 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R4 - гідроксил Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R4 - гідроксил, а кожний з інших R1-R3 та R5-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R4 - гідроксил, а щонайменше один з Інших R1-R3 та R5-R8 - заміщений, як варіант, (Сг Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R4 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R4 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R5 - гідроксил Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R5 - гідроксил, а кожний з інших R1-R4 59453 17 та R6-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті де R5 - гідроксил, а щонайменше один з інших R -R4 та R6-R8 - заміщений, як варіант, ( d Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R5 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R5 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R6 - гідроксил Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R6 - гідроксил, а кожний з інших R1-R5 та R7-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R6 - гідроксил, а щонайменше один з інших R1-R5 та R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сг Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R6 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - гідроген Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де R6 - гідроксил, а кожний з R7-R8 - заміщений, як варіант, (Сі-Сє)алкіл Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкоксил(СбСю)арил, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(С2Сд)гетероарил, (С2-Сд)гетероарил(Сг Сб)алкокси(Сб-Сю)арил або (С2-Сд)гетероарил(Сг Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (Сг Сє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - (Сб-Сю)арилметокси(Сб-Сю)арил, (Сб-Сю)арилметокси(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарилметокси(Сб-Сю)арил або (СгСд)гетероарилметокси(С2-Сд)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (Сг Сє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу Кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - заміщений, як варіант, (СєСю)арилметоксифеніл, (СєСю)арилметоксипіридил, (СєСю)арилметоксифурил, (СєСю)арилметоксипіроіл, (СєСю)арилметокситієніл, (СєСю)арилметоксиізотіазоліл, (СєСю)арилметоксиімідазоліл, (СєСю)арилметоксибензімідазоліл, (СєСю)арилметокситетразоліл, (СєСю)арилметоксипіразиніл, (СєСю)арилметоксипіримідил, (СєСю)арилметоксихшоліл, (СєСю)арилметоксиізохшоліл, (СєСю)арилметоксибензофурил, (СєСю)арилметоксиізобензофурил, (Сє 18 Сю)арилметоксибензотієніл, (СєСю)арилметоксипіразоліл, (СєСю)арилметоксишдоліл, (СєСю)арилметоксиізошдоліл, (СєСю)арилметоксипуриніл, (СєСю)арилметоксикарбазоліл, (СєСю)арилметоксиізоксазоліл, (СеСю)арилметокситіазоліл, (СєСю)арилметоксюксазоліл, (СєСю)арилметоксибензтіазоліл, (СєСю)арилметоксибензоксазоліл, піридилметоксифеніл, фурилметоксифеніл, піроілметоксифеніл, тієнілметоксифе-ніл, ізотіазолілметоксифеніл, імідазолілметоксифеніл, бензімідазолілметоксифеніл, тетразолілметоксифеніл, піразинілметоксифеніл, піримідилметоксифеніл, хінолілметокси-феніл, ізохшолілметоксифеніл бензофурилметоксифеніл, ізобензофурилметоксифеніл, бензотієнілметоксифеніл, піразолілметоксифеніл, індолілметоксифеніл, ізоіндолілметок-сифеніл, піридилметоксифенш, карбазолілметоксифеніл, Ізоксазолілметоксифеніл, тіазо-лілметоксифеніл, оксазолілметоксифеніл бензтіазолілметоксифеніл, бензоксазолілмето-ксифеніл, піридилметоксипіридил піридил метоксифурил піридилметоксипіроїл піридилметок-ситієніл, піридилметоксиїзотіазоліл, піридил метоксиїмідазоліл, піридилметоксибензіміда-золіл, піридилметокситетразоліл, піридилметоксипіразиніл, піридилметоксипіримідил, піридилметоксихшоліл, піридилметоксиїзохшоліл, піридилметоксибензофурил, піридилметоксиїзобензофурил, піридилметоксибензотіеніл, піридилметоксипіразоліл, піридилметоксиїндоліл, піридилметоксиїзоіндоліл, піридилметоксипуриніл, піридилметоксикарбазоліл, піридилметоксиїзоксазоліл, піридилмето кситіазоліл, піридилметоксюксазоліл, піридилметоксибензтіазоліл, піридилметоксибензоксазоліл, фурилметоксипіридил, фурилметоксифурил фурилметоксипіроїл фурилметокситіє-ніл, фурилметоксиїзотіазоліл, фурилметоксиїмідазоліл, фурилметоксибензімідазоліл, фурилметокситетразоліл, фурилметоксипіразиніл, фурилметоксипіримідил, фурилметоксихшоліл, фурилметоксиїЗОХІНОЛІЛ, фурилметоксибензофурил, фурилметоксиїзобензо-фурил, фурилметоксибензотіеніл, фурилметоксипіразоліл, фурилметокСИІНДОЛІЛ, фурил-метоксиїзоіндоліл, фурилметоксипуриніл, фурилметоксикарбазоліл, фурилметоксиїзокса-золіл, фурилметокситіазоліл, фурилметоксюксазоліл, фурилметоксибензтіазоліл, фури-лметоксибензоксазоліл, піроілметоксипіридил, піроілметоксифурил, піроілметоксипіроїл, піроілметокситіє-ніл, піроілметоксиїзотіазоліл, піроілметоксиїмідазоліл, піроілметоксибензімідазоліл, піроілметокситетразоліл, піроілметоксипіразиніл, піроілметоксипіримідил, піроілметоксихшоліл, піроілметоксиїзохшоліл, піроілметоксибензофурил, піроілметоксиїзобензофурил, піроїлметоксибензотієніл, піроілметоксипіразоліл, піроілметоксиїндоліл, піроілметоксиїзоіндоліл, піроілметоксипуриніл, піроілметоксикарбазоліл, піроілметоксиїзоксазоліл, піроілметокситіазоліл, 19 59453 піроілметоксюксазоліл, піроілметоксибензтіазоліл, піроілметоксибензок-сазоліл, тієнілметоксипіридил, тієнілметоксифурил, тієнілметоксипіроїл, ТІЄНІЛМЄТОКСИТІЄНІЛ, тієнілметоксиїзотіазоліл, тіенілметоксиїмідазоліл, ТІЄНІЛметоксибензімідазоліл, тієнілмето-кситетразоліл, тієнілметоксипіразиніл, тієнілметоксипіримідил, ТІЄНІЛМЄТОКСИХШОЛІЛ, ТІЄНІЛМЄТОКСИІЗОХІНОЛІЛ, тієнілметоксибензофурил, тієнілметоксиїзобензофурил, тієнілметок-сибензотієніл, тієнілметоксипіразоліл, тієнілметоксишдоліл, тієнілметоксиїЗОІНДОЛІЛ, тієнілметоксипуриніл, тієнілметоксикарбазоліл, тієнілметоксиїзоксазоліл, тієнілметокситіазо-ліл, тієнілметоксюксазоліл, тієнілметоксибензтіазоліл, тієнілметоксибензоксазоліл, піразинілметоксипіридил, піразинілметоксифурил, піразинілметоксипіроїл, піразинілметокситієніл, піразинілметоксиїзотіазоліл, піразинілметоксиїмідазоліл, піразинілметоксибензімідазоліл, піразинілметокситетразоліл, піразинілметоксипіразиніл, піразинілметоксипіримідил, піразинілметоксихшоліл, піразинілметоксиїзохіноліл, піразинілметоксибензофурил, піразинілметоксиїзобензофурил, піразинілметоксибензотієніл, піразинілметоксипіразоліл, піразинілметоксиїндоліл, піразинілметоксиїзошдоліл, піразинілметоксипуриніл, піразинілметоксикарбазоліл, піразинілметоксиїзоксазоліл, піразинілметокситіазоліл, піразинілметоксюксазоліл, піразинілметоксибензтіазоліл, піразинілметоксибензоксазоліл, піримідилметоксипіридил, піримідилметоксифурил, піримідилметоксипіроїл, піримідилмеТОКСИТІЄНІЛ, піримідилметоксиїзотіазоліл, піримідилметоксиїмідазоліл, піримідилметоксиїбензімідазоліл, піримідилметокситетразоліл, піримідилметоксипіразиніл, піримідилметоксипіримідил, піримідилметоксихшоліл, піримідилметоксиїзохшоліл, піримідилметоксибензофурил, піримідилметоксиїзобензофурил, піримідилметоксибензотієніл, піримідилметоксипіразоліл, піримідилметоксиїндоліл, піримідилметоксиїзошдоліл, піримідилметоксипуриніл, піримідилметоксикарбазоліл, піримідилметоксиїзоксазоліл, піримідилметок-ситіазоліл, піримідилметоксюксазоліл, піримщилметоксибензтіазоліл, піримідилметоксибензоксазоліл, тіазолілметоксипіридил, тіазолілметоксифурил, тіазолілметоксипіроїл, тіазолілметоКСИТІЄНІЛ, тіазолілметоксиїзотіазоліл, тіазолілметоксиїмідазоліл, тіазолілметоксибензімідазоліл, тіазолтметокситетразоліл, тіазолілметоксипіразиніл, тіазолілметоксипіримідил, тіазолілметоксиХІНОЛІЛ, тіазолілметоксиїзохшоліл, тіазолілметоксибензофурил, тіазолілметоксиїзобензофурил, тіазолілметоксибензотієніл, тіазолілметоксипіразоліл, тіазолілметоксишдоліл, тіазолілметоксиїзоІНДОЛІЛ, тіазолілметоксипуриніл, тіазолілметоксикарбазо-ліл, тіазолілметоксиїзоксазоліл, тіазолілметокситіазоліл, тіазолілметоксюксазоліл, тіазо-лілметоксибензтіазоліл, тіазолілметоксибензоксазоліл, та оксазолілметоксипіридил, оксазолілметоксифурил, оксазолілметоксипіроїл, оксазолілметок 20 СИТІЄНІЛ, оксазолілметоксиїзотіазоліл, оксазолілметоксиїмідазоліл, оксазолілметоксибензімідазоліл, оксазолілметокситетразоліл, оксазолілметоксипіразиніл, оксазолілметоксипіримідил, оксазолілметоксихшоліл, оксазолілметоксиїзохшоліл, оксазолілметоксибензофурил, оксазолілметоксиїзобензофурил, оксазолілметоксибензотієніл, оксазолілметоксипіразоліл, оксазолілметоксиїндоліл, оксазолілметоксиїзошдоліл, оксазолілметоксипуриніл, оксазолілметоксикарбазоліл, оксазолілметоксиїзоксазоліл, оксазолілметокситіазоліл, оксазолілметоксюксазоліл, оксазолілметоксибензтіазоліл, оксазолілметоксибензоксазоліл Кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - заміщений, як варіант, (СєСю)арилметоксюксифеніл, (СєСю)арилметоксипіридил, (СєСю)арилметоксифурил, (СєСю)арилметоксипіроіл, (СєСю)арилметокситієніл, (СєСю)арилметоксиізотіазоліл, (СєСю)арилметоксиімідазоліл, (СєСю)арилметоксибензімідазоліл, (СєСю)арилметокситетразоліл, (СєСю)арилметоксипіразиніл, (СєСю)арилметоксипіримідил, (СбСю)арилметоксихшоліл, (СєСю)арилметоксиізохшоліл, (СєСю)арилметоксибензофурил, (СєСю)арилметоксиізобензофурил, (СєСю)арилметоксибензотієніл, (СєСю)арилметоксипіразоліл, (СєСю)арилметоксишдоліл, (СєСю)арилметоксиізошдоліл, (СєСю)арилметоксипуриніл, (СєСю)арилметоксикарбазоліл, (СєСю)арилметоксиізоксазоліл, (СєСю)арилметокситіазоліл, (СєСю)арилметоксюксазоліл, (СєСю)арилметоксибензтіазоліл, (СєСю)арилметоксибензоксазоліл, піридилметоксифеніл, фурилметоксифеніл, тієнілметок-сифеніл, ізотіазолілметоксифеніл, бензімідазолілметоксифеніл, тетразолілметоксифеніл, піроілметоксифеніл, імідазолілметоксифеніл, піразинілметоксифеніл, ізохшолілметокси-феніл, бензотієнілметоксифеніл, ізоіндолілметоксифеніл, ізоксазолілметоксифеніл, хінолілметоксифеніл, ізобензофурилметоксифеніл, індолілметоксифеніл, піримідилметоксифеніл, бензофурилметоксифеніл, піразолілметоксифеніл, пуринілметоксифеніл, тіазолілметоксифеніл, карбазолілметоксифеніл, оксазолілметоксифеніл, бензтіазолілметоксифеніл та бензоксазолілметоксифеніл Найкращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - заміщений, як варіант, (СєСю)арилметоксифеніл, піридилметоксифеніл, тієнілметоксифеніл, піразинілметоксифеніл, піримідилметоксифеніл, піридазинілметоксифеніл, тіазолілметоксифеніл, або оксазолілметоксифеніл Іншими кращими сполуками винаходу є ті, де Аг - (Сб-Сю)арилметокси(Сб)арил, що заміщені, 59453 21 як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (dСє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу Іншими кращими сполуками винаходу є ті, де Аг - (Сб-Сю)арилметокси(С2-Сд)гетероарил (заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сб)алкілу, ( d Сє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу Іншими кращими сполуками винаходу є ті, де Аг - (С2-Сд))гетероарилметокси(Сб)арил або (СгСэ)гетероарилметокси(С2-Сэ)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше переважно 13 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, ( d Сє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу Іншими кращими сполуками винаходу є ті, де Аг - (С2-Сэ)гетероарилметокси(С2-Сэ)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкоксилу або перфлуор(Сі-Сз)алкілу Термін "алкіл", що тут використано, якщо не визначено інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, що є ЛІНІЙНИМИ, розгалуженими чи циклічними або їх комбінаціями Термін "алкоксил", що тут використано, включає О-алкіл, де "алкіл" визначено вище Термін "арил, що тут використано, якщо не визначено інше, включає похідний від видалення одного атому гідрогену з ароматичного вуглеводню органічний радикал, як-то феніл або нафтил, що заміщені, як варіант, 1-3 замісниками, що незалежно вибрано з придатних замісників, як-то флуор, хлор, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, (Сі-Сє)алкоксилу, (Сб-Сю)арилоксилу, трифлуорметоксилу, дифлуорметоксилу, або ( d Сє)алкілу Термін "гетероарил", що тут використано, якщо не визначено інше, включає похідний від видалення одного атому гідрогену з ароматичної гетероциклічної сполуки органічний радикал, якто піридил, фурил, піроїл, ТІЄНІЛ, ізотіазоліл, ІМІдазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, ХІНОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІЛ, бензофурил, ізобензофурил, бензоті-єніл, піразоліл, ІНДОЛІЛ, ІЗОІНдоліл, пуриніл, карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіазоліл або бензоксазоліл, що заміщені, як варіант, 1-3 замісниками, що визначено нижче, як-то флуор, хлор, трифлуорметил, (Сі-Сб)алкоксил, (Сб-Сю)арилоксил, трифлуорметоксил, дифлуорметоксил або (Сі-Сє)алкіл Термін "ацил", що тут використано, якщо не визначено інше, включає радикал загальної формули RCO, де R - алкіл, алкоксил (як-то метилоксикарбоніл), арил, арилалкіл або арилалкілоксил, а терміни "алкіл" або "арил" визначено вище Термін "ацилоксил", що тут використано, включає О-ацил, де "ацил" визначено вище Термін "D- або L-амшокислота", що тут використано, якщо не визначено інше, включає глі 22 цин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, аспарагін, глутамш, триптофан, пролін, серин, треонін, тирозин, пдроксипролін, цистеїн, цистин, метіонін, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту, лізин, аргінін або гістидин Сполуки формули І можуть мати хіральні центри, а тому існувати в різних енантюмерних формах Винахід стосується усіх оптичних ізомерів, діастереомерів, атропізомерів, таутомеріє та стереоізомерів сполук формули І та їх сумішей "Придатний замісник" - ХІМІЧНО та фармацевтичне прийнятна функціональна група тобто група, що не впливає негативно на активність інгібування сполуки згідно з винаходом Такі придатні замісники можуть бути легко вибрані фахівцями Ілюстративні приклади придатних замісників включають, але без обмеження, алкіл, гідроксил, оксогрупу, меркаптогрупу, алкілтюгрупу, алкоксил, арил або гетероарил, аралкіл або гетероаралкіл, аралкоксил або гетероаралкоксил, карбоксигрупу, аміногрупу, алкілта діалкіламшогрупу, карбамоїл, алкіл карбоніл, алкоксил карбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, арилкарбоніл, арилоксикарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл тощо Особливо кращі сполуки формули І вибрано з групи, що складається з пдроксіаміду (2R,5R)-1-{4-(2,5-flHMeTnnбензилокси)-бензолсульфоніл]-5-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-1-[4-(5^nyop-2-MeTnnбензилокси)-бензолсульфоніл]-5-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,4R)-4-nflpoKCH-1-[4-(2метил-бензилокси)-бензолсульфоніл]-піперидин2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-1-{4-(5^nyop-2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]5-пдрокси-птеридин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-5-nflpoKCH-1-[4-(2Ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл]піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-1-[4-(2-eTnnбензилокси)-бензолсульфоніл]-5-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,4R)-1-[4-(5^nyop-2-MeTnnбензилокси)-бензолсульфоніл]-4-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-1-[4-(2,5-flHMeTnnбензилокси)-бензолсульфоніл]-4-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-1-[4-(5^nyop-2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]5-пдрокси-5-метил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-5-riflpoKCH-1-[4(2чзопропІл-бензилокси)-бензолсульфоніл]-5метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,5R)-5-riflpoKCH-5-MeTnn-1 -[4(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл]піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,3R,5R)-5-nflpoKCH-3-MeTnn1-[4-(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл]піперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду (2R,3R,5R)-5-riflpoKCH-1-[4-(2ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл]-3 23 метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти, та пдроксіаміду (2R,3S)-1 -[4-(5-флуор-2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]З-пдрокси-З-метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти Інші сполуки згідно з винаходом включають пдроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-5-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфоніл)-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфоніл)-5-метокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2-флуор-бензилокси)бензолсульфон1л]-5-пдрокси-п1перидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,5-дифлуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,3-дифлуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,6-дифлуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-(4-(4-метоксибензилокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(5-хлор-тюфен-2-Ілметокси)бензолсульфон1л]-5-пдрокси-п1перидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-{4-(3,5-дифлуор-бензилокси)5ензолсульфонІлЗ-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,4-дифлуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(3трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(4трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2-цІано-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(3-цІано-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(2-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(5-флуор-2-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-2-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,6-диметил-бензилокси}бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, 59453 24 пдроксіамід 1-[4-(2-хлор-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(3,4,5-трифлуорбензилокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(нафталІн-1Ілметокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти пдроксіамід 1-[4-(2,4-диметилбензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбоновоікислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(2-метил-пІридин3-Ілметокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, 5-пдрокси-1-[4-(4-ІзопропІл-бензилокси)бензолсульфонІл]-пІперидин-2-карбоновоі кислоти пдроксіамід, пдроксіамід 1-[4-(2-бром-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, 5-пдрокси-1-[4-(2-йод-бензилокси)бензолсульфонІл]-пІперидин-2-карбоновоі кислоти пдроксіамід, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(пІридин-2Ілметокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,3-диметил-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(3-флуор-2-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1 -[4-(5-хлор-2-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, 1 -[4-(3,5-диметил-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти пдроксіамід, пдроксіамід 1-[4-(3-флуор-5-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(5-флуор-2-трифлуорметилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдроксипІперидин-2-карбоновоІ кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(2-ІзопропІлбензилокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-1-[4-(4-метилнафталін-1-ілметокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2-бром-5-флуорбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2-етил-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,5-дибром-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2-бром-5-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти пдроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-5-пдрокси-5-метил-пІперидин2-карбоновоі кислоти 25 пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-3-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-3-метокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 3-етокси-1-(4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-бензилокси)бензолсульфоніл]-3-пдрокси-3-метил-піперидин2-карбоновоі кислоти пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-бензилокси)бензолсульфоніл]-3-пдрокси-3-метил-піперидин2-карбоновоі кислоти пдроксіамід 3-етил-1-[4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-3-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 3-етил-1-[4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-3-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 3-бутил-1-[4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-3-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-гідрокси-пІперидин-2карбонової кислоти пдроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-метокси-пІперидин-2карбонової кислоти, алілоксіамід 1-[4-(4-флуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-4-метил-пІперидин2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-4-метил-пІперидин2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-бензилокси)5ензолсульфонІл]-4-пдрокси-4-фенІл-пІперидин2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-алІл-1-(4-бензилоксибензолсульфонІл)-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-4-пдрокси-4-метил-пІперидин2-карбоновоі кислоти пдроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-4-гексил-4-пдрокси-пІперидин2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-бензил-1-(4-бензилоксибензолсульфоніл)-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдрокси-метил-амід 1-(4-бензилоксибензолсульфоніл)-4-метокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(4-хлор-бензилокси)бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(2-метоксибензилокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(2-метилбензилокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, 59453 26 пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(4-метилбензилокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(3-метилбензилокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2-хлор-бензилокси)бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2-флуор-бензилокси)бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(3-флуор-бензилокси)бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(3-метоксибензилокси)-бензолсульфоніл]-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(3-хлор-бензилокси)бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфоніл)-4-метокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(бензо[1,3]дюксол-5ілметокси)-бензолсульфоніл]-4-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(3,5-диметил-ізоксазол-4ілметокси)-бензолсульфоніл]-4-пдроксипіперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфоніл)-4-етокси-піперидин-2карбонової кислоти, метиловий естер 3-[4-(4-пдрокси-2пдроксикарбамоіл-піперидин-1-сульфоніл)феноксиметил]-бензойноі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,5-диметил-бензилокси)бензолсульфоніл]-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(3-цІано-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти пдроксіамід 1-[4-(4-цІано-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти пдроксіамід 1-[4-(3,5-дифлуор-бензилокси)бензолсульфонІлд-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(3 4,5-трифлуорбензилокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(3,4-дифлуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,4-бІс-трифлуорметилбензилокси)'бензолсульфонІл]-4-пдроксипІперидин-2-карбоновоІ кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(нафталІн-2Ілметокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(4-ІзопропІлбензилокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти 27 пдроксіамід 1-[4-(3,5-диметил-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-(4-фенетилоксибензолсульфонІл)-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, метиловий естер 4-[4-(4-пдрокси-2пдроксикарбамоіл-піперидин-1 -сульфоніл)феноксиметил]-бензойноі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-4-метил-1-[4-(2-метилбензилокси)-бензолсульфон(л]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-4-метил-1-[4-(2-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(нафталІн-1Ілметокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 1-[4-(5-флуор-2-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-4-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(4-флуор-2-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-4-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(2-флуор-6-трифлуорметилбензилокси)-бензолсульфонІл]-4-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(3,5-дифлуорбензилокси)-бензолсульфонІл]-4-пдрокси-4метил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-(4-(3,5-дифлуорбензилокси)-бензолсульфонІл]-4-пдрокси-4метил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(2-метилнафталін-1-ілметокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(4-метилнафталін-1-ілметокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(дифенІл-2-Ілметокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(2-метил-пІридин3-Ілметокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти, 4-пдрокси-1-[4-(2-метил-бензилокси)бензолсульфонІл]-пІперидин-2-карбоновоі кислоти пдроксіамід, пдроксіамід 1-[4-(5-флуор-2-метилбензилокси)-бензолсульфонІл]-4-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(5-флуор-2-трифлуорметилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдрокси-3,3диметил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 5-[4-(5-флуор-2-трифлуорметилбензилокси)-бензолсульфонІл]-7-пдрокси-5-азаспІро[2,5]октан-4-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(5-флуор-2-трифлуорметилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдрокси-3,3дІетил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, 59453 28 пдроксіамід 7-[4-(5-флуор-2-трифлуорметилбензилокси)-бензолсульфонІл]-9-пдрокси-7-азаспіро[4,5]декан-6-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(5-флуор-2-трифлуорметилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдрокси-3метил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1 -[5-(5-флуор-2трифлуорметил-бензилокси)-пІридин-2сульфонш]-4-пдрокси-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1 -[6-(5-флуор-2трифлуорметил-бензилокси)-піридин-3сульфонІл]-4-пдрокси-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1 -[5-(5-флуор-2трифлуорметил-бензилокси)-тюфен-2сульфонІл]-4-пдрокси-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[3-метил-4-(2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 5-пдрокси-3-трифлуорметил-1-[4(2-трифлуорметил-бензилокси)бензолсульфонІл]-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(5-флуор-2-трифлуорметилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдрокси-3трифлуорметил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 3,3-дифлуор-1-[4-(5-флуор-2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]5-пдрокси-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 5-етил-1-[4-(5-флуор-2трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл]5-пдрокси-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 1-[4-(5-флуор-2-трифлуорметилбензилокси)-бензолсульфонІл]-5-пдрокси-5ІзопропІл-пІперидин-2-карбоновоі кислоти, пдроксіамід 4-пдрокси-1-[4-(2-метил-пІридин3-Ілметокси)-бензолсульфонІл]-пІперидин-2карбонової кислоти та пдроксіамід 1-[4-(3,5-дифлуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-4-пдрокси-піперидин-2карбонової кислоти Винахід також стосується фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей сполуки формули І Кислоти, що використовують для виготовлення фармацевтичне прийнятних кислотноадитивних солей вищезазначених основних сполук згідно з винаходом, є тими, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, що містять фармацевтичне прийнятні аніони , як-то пдрохлорид, пдробромід, пдроюдид, нітрат, сульфат, гідросульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, дитартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат та памоат [тобто 1,1'-метилен-біс-(2-пдрокси-3нафтоат)] Винахід також стосується основно-адитивних солей формули І ХІМІЧНІ ОСНОВИ, ЩО можна використовувати як реагенти для виготовлення фармацевтичне прийнятних солей такої сполуки формули І, що має кислотну природу, є тими, що утворюють нетоксичні солі з такими сполуками Такі нетоксичні солі включають, але без обме 29 ження, ПОХІДНІ від таких фармацевтичне прийнятних катіонів, як катіони лужного металу (наприклад, калію та натрію) та катіони лужноземельного металу (наприклад, кальцію та магнію), амонію або адитивні солі водорозчинних амінів, як-то N-метилглукамІну (мелуміну), та нижчого алканоламонію, і інших солей фармацевтичне прийнятних органічних амінів Об'єкт винаходу також включає мічені Ізотопами сполуки, що ідентичні сполукам формули І, за винятком того, що один чи більше атомів замінено на атоми з ВІДМІННИМИ ВІД атомних мас чи атомних чисел, що звичайно наявні у природі, атомними масами чи атомними числами Приклади ІЗОТОПІВ, що можна ввести у сполуки згідно з винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору та хлору, як-то 3 Н, 13С, 14С, 1 5 М, і Т О, 18О, 31 Р, 32 Р, 35 S, 8F та 36СІ ВІДПОВІДНО Сполуки згідно з винаходом, їх проліки, та фармацевтичне прийнятні солі вказаних сполук або вказаних проліків, що містять вищезазначені ізотопи та/або ІНШІ ІЗОТОПИ ІНШИХ атомів, включено до рамок винаходу Деякі мічені ізотопом сполуки згідно з винаходом, наприклад, ті, в які введено радіоактивні ізотопи, якто 3Н та 14 С, є корисними в аналізі ліках та/або розподілу субстрату в тканинах ізотопи тритію тобто Н, та карбону-14, тобто 14 С, особливо переважні з точки зору легкості їх виявлення та визначення Крім того, заміщення важчими ізотопами, як-то дейтерієм, тобто 2 Н, може дати терапевтичні переваги внаслідок вищої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення in vivo періоду напівжиття або зменшення потрібної дози, а тому в деяких випадках може бути кращим Мічені Ізотопами сполуки формули (І) згідно з винаходом та їх проліки можна звичайно виготовити способами, що показано на схемах та/або у прикладах та виготовленнях нижче, застосуванням легкодоступних мічених Ізотопами реагентів замість немічених Ізотопами реагентів Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування стану, що вибрано з групи, яка складається з артриту (включаючи остеоартрит та ревматоїдний артрит), запальної хвороби кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, синдрому гострого респіраторного дистресу, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, хвороби Альцгеймера, токсичності від трансплантованого органу, кахексії, алергічної реакції, контактної алергічної пперчутливості, раку (як-то твердої ракової пухлини, включаючи рак товстої кишки, грудної залози, легенів та простати, і ЗЛОЯКІСНІ захворювання крові, включаючи лейкемію та лімфоми), виразок тканин, рестенозу, пародонтозу, епідермальних пухирів, остеопорозу, розхитування Імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризми аорти (включаючи аневризму абдомінальної аорти та аневризму аорти мозку), конгестивної серцевої нестачі, інфаркту міокарду, нападу, церебральної ішемії, травми голови, поранення спинного хребта, нейродегенеративних порушень (гострих та хронічних), автоімунних порушень, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферійної 59453 ЗО невропати, болю, церебральної амілоідної анпопатн, посилення здатності до пізнання, бічного амютрофного склерозу, розсіяного склерозу, анпогенезу очей, корнеального поранення, дегенерації жовтої плями, ненормального загоєння поранень, пологів, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлин, метастазів пухлин, корнеальних рубців, склериту, СНІД, сепсису або септичного шоку ссавця, включаючи людину що включає КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтичне прийнятної солі, що ефективна при такому лікуванні, та фармацевтичне прийнятний носій Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування хвороб, для яких характерна активність металопротеїнази та Інших хвороб, для яких характерна активність репролізину (переважно активність ТАСЕ) ссавця, включаючи людину, яка включає КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або и фармацевтичне прийнятної солі, що ефективна при такому лікуванні, та фармацевтичне прийнятний носій Винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування (а) матричних металопротеїназ або інших металопротеїназ, які залучені при розкладанні матриці, або (Ь) репролізину (як-то агреканаза або ADAM TS-1, 10, 12, 15 та 17, переважно ADAM17) ссавця, включаючи людину, яка включає ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули 1 або й фармацевтичне прийнятної солі Винахід також стосується способу лікування стану, який вибрано з групи, яка складається з артриту (включаючи остеоартрит та ревматоїдний артрит), запальної хвороби кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, синдрому гострого респіраторного дистресу, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, хвороби Альцгеймера, токсичності від трансплантованого органу, кахексії, алергічної реакції, контактної алергічної пперчутливості, раку (як-то твердої ракової пухлини, включаючи рак товстої кишки, грудної залози, легенів та простати, і ЗЛОЯКІСНІ захворювання крові, включаючи лейкемію та лімфоми), виразок тканин, рестенозу, пародонтозу, епідермальних пухирів, остеопорозу, розхитування імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризми аорти (включаючи аневризму абдомінальної аорти та аневризму аорти мозку), конгестивної серцевої нестачі, інфаркту міокарду, нападу, церебральної ішемії, травми голови, поранення спинного хребта, нейродегенеративних порушень (гострих та хронічних), автоімунних порушень, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферійної невропати, болю, церебральної амілоідної анпопатм, посилення здатності до пізнання, бічного амютрофного склерозу, розсіяного склерозу, анпогенезу очей, корнеального поранення, дегенерації жовтої плями, ненормального загоєння поранень, пологів, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлин, метастазів пухлин, корнеальних рубців, склериту, СНІД, сепсису або септичного шоку ссавця, включаючи людину, що включає призначення вказаному ссавцю КІЛЬКОСТІ сполуки формули І або и фармацевтично прийнятної солі, що ефек 59453 32 31 тивна при лікуванні такого стану цих захворювань Винахід також стосується лікування хвороб, Для лікування ревматоїдного артриту, сполудля яких характерна активність металопротешаки згідно з винаходом можна поєднувати з такими зи та інших хвороб, для яких характерна активзасобами, як Інгібітори TNF-a, як-то анти-TNF ність репролізину (переважно активність ТАСЕ) моноклональні та антитіла і молекули імуноглоссавця, включаючи людину, що включає признабуліну рецептору TNF (як-то Enbrel®), Інгібітори чення вказаному ссавцю КІЛЬКОСТІ сполуки форСОХ-2, малі дози метот-рексату, лефуніміду, мули І або фармацевтичне прийнятної солі спопдроксихлороквшу, d-пеніциламшу, ауранофіну луки, яка ефективна при лікуванні такого стану або золота, парентерально або перорально Винахід також стосується способу інгібування Сполуки згідно з винаходом можна також ви(а) матричних металопротеїназ або інших метакористовувати у комбінації з Бснуючими терапевлопротеїназ, які залучені при розкладанні матритичними засобами для лікування остеоартриту ці, або (Ь) репролізину (як-то агреканаза або Придатні засоби, що використовують у комбінації, ADAM TS-1, 10, 12, 15 та 17, переважно ADAMвключають стандартні нестероідні антизапальні 17) ссавця, включаючи людину, який включає засоби (далі NSAID), як-то піроксикам, диклофепризначення вказаному ссавцю ефективної КІЛЬнак, такі протонові кислоти, як напроксен, флубіКОСТІ сполуки формули І або фармацевтичне профен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, прийнятної солі сполуки такі фенамати, як мефенамшову кислоту, індометацин, суліндак, апазон, такі піразолони, як феніТермін "лікування", що тут використано, столбутазон, такі саліцилати, як аспірин, такі інгібісується обернення, полегшення, інгібування розтори СОХ-2, як целекоксиб та рофекоксиб, такі витку чи попередження порушення чи стан до аналгетики та засоби для внутрішньосуглобової якого стосується цей термін, або одного чи більтерапії, як кортикостероїди, та такі палуронові ше симптомів такого порушення або стану Термін кислоти, як палган та синвіск "процес лікування", що тут використано, стосується проведення лікування, причому "лікування" Сполуки згідно з винаходом можна також вивизначено безпосередньо вище користовувати у комбінації з антираковими засоВинахід також охоплює фармацевтичні комбами, як-то ендостатин та анпостатин, або цитопозиції, що містять проліки сполук формули І токсичними ліками, як-то адріаміцин, дауноміцин, Винахід також охоплює способи лікування або цис-платина, етопозид, таксол, таксотер, та алпопередження порушень, які можна лікувати або калоїдами, як-то вшкристин, та антиметаболітапопереджати Інгібуванням матричних металопроми, як-то метортексат теїназ або інгібуванням репролізину ссавця, які Сполуки згідно з винаходом можна також вивключають застосування проліків сполуки форкористовувати у комбінації з серцево-судинними мули І Сполуки формули І, що мають ВІЛЬНІ амізасобами, як-то блокераторами кальцієвих кананогрупи, амідогрупу, гідроксильну або карбоксилів, засобами для зменшення маси жиру, як-то льну групи можна перетворити у проліки Проліки статини, фібрати, бета-блокератори, Інгібітори включають сполуки, де амінокислотний залишок, Асе, антагоністи рецептору анпотензину-2 та інгіабо поліпептидний ланцюг з 2 чи більше (наприбітори агрегації тромбоцитів клад, 2, 3 або 4) амінокислотних залишків що Сполуки згідно з винаходом можна також виковалентне поєднані пептидним зв'язком з вількористовувати у комбінації з засобами для ною аміногрупою, гідроксильною або карбоксильцентральної нервової системи, як-то антидепреною групою сполуки формули І амінокислотні сантами (як-то сертралін), ліками проти паркінсозалишки включають 20 природно існуючих амінонізму (як-то депреніл, L-допа, реквір, міратекс, кислот, що звичайно позначені 3-лІтерними симінгібіторами МАОВ, як-то селепн та разаплін, інгіволами, і також включають, 4-пдроксипролІн, бітори соглР, як-то Тасмар, інгібітори А-2, інгібіпдроксилізин, демозин, ізодемозин, 3тори вторинного поглинання допамшу, антагонісметилпстидин, норвалін, бета-аланш, гамати NMDA, агоністи нікотину, агоністи допамшу та аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеш, Інгібітори нейронної синтази оксиду нітрогену), та гомосерин, орнітин та метюнінсульфон Проліки ліками проти хвороби Альцгеймера, як-то донетакож включають сполуки, в яких карбонати, карпезил, такрин, Інгібітори СОХ-2, пропентофілін бамати, аміди та алкілестери ковалентне приєдабо метрифонат нані до вищезазначених замісників формули І Сполуки згідно з винаходом можна також вичерез карбонільний атом карбону бічного ланцюкористовувати у комбінації з засобами проти осга проліків теопорозу, як-то ролоксифен, дролоксифен або Фахівці зрозуміють, що сполуки згідно з винафосомакс, та імунопригнічувальними засобами, ходом є корисними при лікуванні різних хвороб як-то FK-506Ta рапаміцин Фахівці зрозуміють також, що використовуючи Наступні схеми реакцій Ілюструють виготовсполуки згідно з винаходом при лікуванні певних лення сполук згідно з винаходом Якщо не визназахворювань, ці сполуки згідно з винаходом можчено інше Аг та R1-R8 на схемах реакцій та в пона поєднувати з різними існуючими терапевтичдальшому описі такі, як вищезазначене ними засобами, які використовують при лікуванні Схема 1 Схема 2 HnN , CO-i-Bu X N" CO 2 t-Bu SO 2 Ar VIM N CO 2 t-Bu SO.Ar VII VI Схема З R7' IV SO/r SCAr CCU-Bu •R1 R' Ra 'N* SO/rl О "N "CO 2 t-Bu 4 Rv • XI VI N Q R GONOH 59453 r / S3. i О осн. XVI О XIV r R; 59453 37 Схема 8 •\ 7 ^N H^ О R" if XXVIH 4 2 R R l OR XXVII NHOH XXXI V ^ A r 2 R R\ •R1 SO, О XXX so2 Аг о XXIX 38 Схема 1 стосується виготовлення сполук формули І За схемою 1 сполуки формули І виготовляють зі сполук формули II реакцією з відновником, як-то форміат триетиламо-нію у присутності паладіевого каталізатору, переважно у присутності придатного розчиннику Придатні паладієві каталізатори включають солі паладІю(О), переважно тетракіст-рифенілфосфінпаладію Придатні розчинники включають полярні апротонні розчинники, переважно суміші ацетонітрил-вода Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 23-70°С (тобто температурі кипіння розчиннику), протягом приблизно 1-6 годин, переважно приблизно 2 годин Сполуку формули II виготовляють зі сполуки формули III реакцією Із засобом сполучення, з наступним додаванням пдрохлориду Оалілпдроксиламіну та основи, переважно у присутності розчиннику Фахівцю зрозуміло, що Оалілпдроксиламін може бути замінений іншими пдроксиламінами в аналогічних реакціях Придатні засоби сполучення включають гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламшо)фосфонію або карбодимідні реагенти у комбінації з 1-пдроксибензотриазолом, переважно гексафлуорфос-фатом бензотриазо-1 ілокситрис(диметиламшо)фосфонію або 1-3(диметиламІнопропІл)-З-етилкарбодимІдом Придатні основи включають третинні аміни, як-то дпзопропілетила-мш чи триетиламш, або піридинові основи, як-то піридин, переважно основою є дмзопро-пілетиламш Придатні розчинники включають тетрапдрофуран, ацетонітрил або метиленхлорид, переважно метиленхлорид Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 0-40°С, переважно приблизно 23°С Потрібний для реакції час складає приблизно 248 годин, переважно приблизно 2-36 годин Сполуку формули III виготовляють зі сполуки формули IV реакцією з прийнятною сильною кислотою, як-то пдрохлоридною або трифлуороцтовою кислотою (переважно трифлуороцтовою), переважно у присутності розчиннику, як-то дихлорметан Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 0-23°С, протягом приблизно 1-6 годин, переважно 1 до 3 годин Сполуку формули IV виготовляють зі сполуки формули V додаванням нуклеофілу формули R2M Придатні нуклеофіли включають карбонові нуклеофіли, переважно створений з прийнятного органолтю або реагенту Гриньяра та прийнятної солі купруму орга-нокупрат Переважно, вищезазначена реакція перебігає у присутності розчиннику, як-то тетрапдрофуран, 1,2-диметоксІетан або діетиловий етер, переважно тетрапдрофуран Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -78-23°С протягом приблизно 1-6 годин Сполуку формули V виготовляють зі сполуки формули VI реакцією з сульфонілга-логенідом або ангідридом кислоти у присутності розчиннику Придатні сульфонілгалогеніди включають метансульфонілхлорид або птолуолсульфонілхлорид, переважно метансульфонілхлорид Переважно, вищезазначену реакцію проводять у присутності основи, як-то триалкіла 59453 39 мін або піридин Придатні розчинники включають тетрапдрофуран, метиленхлорид, переважно тетрапдрофуран Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно від 0°С до температури кипіння розчиннику, переважно приблизно при 0°С, протягом приблизно ЗО хвилин-6 годин Сполуки формули VI виготовляють способами зі схем 2 та З Фахівці зрозуміють, що сполуки формули І можуть мати пдроксизамісники на групах R1-R8 Коли штермедіати формул II-XIV мають пдроксизамісник на будь-якій з груп R1-R8 їх проводять через реакційні етапи з протектованою гідроксильною групою Придатні протектовані пдроксилати описано Greene & Wuts "Protecting Groups in Organic Synthesis," (John Wiley & Son Press, 2nd Ed) Ці протектувальні групи можна також видалити описаними способами, як показано Green та Wuts Схема 2 стосується виготовлення сполук формули VI, яку можна перетворити у сполуку формули І способами за схемою 1 За схемою 2 сполуки формули VI виготовляють зі сполук формули VII реакцією з придатною основою, якто алкоксид натрію або калію або діалкіламід ЛІТІЮ, натрію або калію, переважно трет-бутоксид калію Переважно, вищезазначена реакція перебігає у присутності розчиннику, як-то діалкіловий етер, толуол, спирт (як-то тий, що відповідає алкоксидній основі), або тетрапдрофуран, переважно тетрапдрофуран Вищезазначена реакція перебігає при температурі від -78°С до температури кипіння розчиннику, переважно приблизно при 023°С протягом приблизно ЗО хвилин-24 годин Сполуку формули VII можна виготовити обробкою сполуки формули VIII прийнятним гамапдроксилкетоном формули R у присутності азодикарбоксилату та фосфінового реагенту у придатному розчиннику (в умовах реакції Міцунобо) Придатні азодикарбоксилати включають діалкілазодикарбоксилати, як-то діетилазодикарбоксилат або дизопропілазодикарбоксилат, переважно діе-тилазодикарбоксилат Придатні фосфінові реагенти включають триарил- або триалкілфосфши, переважно трифенілфосфін Придатні розчинники включають ефірні розчинники, переважно тетрапдрофуран Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 0-50°С переважно приблизно 25°С Потрібний для реакції час складає приблизно 12-24 годин Сполуку формули VIII можна виготовити обробкою пдрохлориду трет-бутилового естеру гліцину (X) сполукою формули ArSCbL, де L - галоген, що вибрано з хлору або брому, та основи у присутності розчиннику Придатні основи включають триалкіламш або піридин Придатні розчинники включають N N-диметилформамід або дихлорметан Вищезазначена реакція перебігає 40 протягом приблизно 0,5-20 годин, переважно приблизно 1-3 годин, при температурі приблизно 0-50°С Гідрохлорид трет-бутилового естеру гліцину (X) є у продажу Сполуку формули IX можна виготовити способами, що описано у J Org Chem , 1984, р 1248-57 Сполуки формули ArSCbL є у продажу або їх можна виготовити способами добре відомими фахівцям Один спосіб виготовлення сполук формули ArS02L описано у публікації РСТ WO 98/07697, від 26 лютого 1998р Схема 3 стосується альтернативного виготовлення сполук формули VI Сполуки формули VI можна перетворити у сполуки формули І способами зі схеми 1 За схемою 3 сполуки формули VI виготовляють зі сполук формули XI способами аналогічним перетворенню сполук формули VII у сполуки формули VI на Схемі 2 Сполуки формули XI виготовляють зі сполук формули XII обробкою сполукою формули Ar8SO2l_, де L - відщеплювана група, як-то хлор або бром, та основою у присутності розчиннику Придатні розчинники включають N Nдиметилформамід, дихлорметан або суміші ефірного розчиннику та води (наприклад, тетрапдрофуран-вода, дюксан-вода або диметоксіетанвода), переважно N N-диметилформамід Придатні основи включають гідроксид лужного металу, триалкіламін або піридин, як-то триетиламш або дмзопропілети-ламін Вищезазначена реакція перебігає протягом приблизно 0-5-20 годин, переважно приблизно 1-3 годин, при температурі приблизно 0-50°С Сполуки формули XII виготовляють сполученням сполук формули XIII з пдрохлоридом трет-бутилового естеру гліцину (X) у присутності депдрувального засобу, як-то молекулярні сита (4 А) або азеотропним видаленням води з розчиннику, а потім реакцією з придатним купратним реагентом формули (R )2Cul_i Придатні розчинники для дегідрування включають бензол або толуол при температурі від 23°С до температури кипіння розчиннику протягом приблизно ЗО хвилин12 годин Придатні для купратного сполучення розчинники включають тетрапдрофуран або діетиловий етер, переважно тетра-пдрофуран Вищезазначена купратна реакція перебігає при температурі приблизно -78-23°С, протягом приблизно ЗО хвилин-2 годин Сполуки формули АгЭОгЬ та гідрохлорид трет-бутилового естеру гліцину можна виготовити добре відомими фахівцям способами Сполуки формули XIII можна виготовити зі сполук формули IX, за схемою 2 наступним способом Сполуку формули IX протектують прийнятною протектувальною групою для карбонільної групи, як-то а діалкілкеталь, ацеталь або циклічний кеталь або ацеталь, з наступним додаванням спирту або дюлу, переважно етиленгліколю, у присутності розчиннику, як-то бензол або толуол, та каталітичної КІЛЬКОСТІ КИСЛОТИ, ЯК-ТО П толуолсульфонової кислоти Реакційну суміш гріють до температури кипіння розчиннику протягом 2-24 годин, одержавши кеталь або ацеталь Цей кеталь або ацеталь можна далі окиснити різними стандартними способами, як-то за Свемом Депротектуванням ацеталю або кеталю, 59453 42 41 використовуючи прийнятну кислоту, як-то пдрозазначена реакція перебігає при температурі хлоридну, отримують сполуку формули XIII приблизно -10-30°С, переважно приблизно при 0°С, протягом приблизно 5 хвилин-4 годин, переСхема 4 стосується виготовлення сполук фоважно приблизно ЗО хвилин рмули XIV, Сполуки формули XIV є сполуками 2 3 4 7 8 формули і, де R , R , R , R , R та R , кожний, є Альтернативно, сполуки формули XVIII, де Р 1 6 3 гідрогеном, R визначено вище, a R - гідроксил, визначено вище, R та R , кожний, є гідрогеном, 2 3 4 7 8 1 5 або де R , R , R , R та R кожний, є гідрогеном, a R та R визначено вище, можна виготовити зі 1 5 6 R та R визначено вище, a R - гідроксил, або де сполуки формули XIX реакцією з реагентом Гри2 4 5 7 8 1 3 8 R , R , R , R та R кожний, є гідрогеном, R та R ньяра формули R Mgl_, де L - галоген, у присут6 2 3 визначено вище, a R - гідроксил, або де R , R , ності органолантанід-ної солі в інертному роз4 5 7 1 8 R , R та R , кожний, є гідрогеном, R та R вичиннику Придатні органолантанідні солі 6 значено вище та R - гідроксил включають хлорид це-рію(ІІІ) Придатні розчинники включають тетрапдрофуран Вищезазначена За схемою 4, сполуку формули XIV виготовреакція перебігає при температурі приблизно -50ляють зі сполуки формули XV реакцією з пдрок0°С протягом приблизно 1 хвилини-6 годин силаміном у полярному розчиннику/ Пдроксиламін можна виготовити додаванням алкоксиду Альтернативно сполуки формули XVIII, де Р 8 натрію до розчину пдрохлориду пдроксиламшу у визначено вище, R та R , кожний, є гідрогеном, а 1 3 розчиннику, переважно метанолі Придатні розR та R визначено вище, можна виготовити зі чинники включають низькокиплячий спирт, як-то сполуки формули XIX реакцією зі сполукою форетанол або метанол, переважно розчинником є мули R3L, де L - галоген, a R3 визначено вище, та метанол Вищезазначена реакція перебігає при основою у розчиннику Придатні основи включатемпературі приблизно 0-80°С, переважно приють дмзопропіламід ЛІТІЮ, гексаметилдисилазан близно 60°С, протягом приблизно 10 хвилин-6 ЛІТІЮ, гек-саметилдисилазан калію, або гексамегодин, переважно приблизно 1 години тилдисилазан натрію, переважно дмзопропіламід ЛІТІЮ Придатні розчинники включають тетрапдСполуку формули XV виготовляють зі сполурофуран, ефір або диметоксіетан, переважно ки формули XVI дегідруванням у розчиннику тетрапдрофуран Вищезазначена реакція перебіПридатні умови дегідрування включають азеотгає при температурі приблизно -78-0°С, переважропне видалення води у присутності кислотного но -78°С, протягом приблизно ЗО хвилин-24 гокаталізатору, як-то метансульфонової кислоти дин або п-толуолсульфонової кислоти, переважно птолуолсульфонової кислоти Альтернативно, як Альтернативно сполуки формули XVIII, де Р поглиначі води можуть діяти молекулярні сита визначено вище R та R5, кожний, є гідрогеном, а Придатні розчинники включають висококиплячий R1 та R8 визначено вище, можна виготовити зі апро-тонні розчинники, як-то бензол або толуол, сполуки формули XIX реакцією зі сполукою форпереважно толуол Вищезазначена реакція перемули R8L, де L - галоген, a R8 визначено вище та бігає при температурі приблизно 60-110°С, переосновою у розчиннику Придатні основи включаважно приблизно 90°С, протягом приблизно 10 ють дмзопропіламід ЛІТІЮ, гексаметилдисилазан хвилин-4 годин, переважно приблизно 2 годин ЛІТІЮ, гексаметилдисилазан калію, або гексаметилдисилазан натрію, переважно дмзопропіламід Сполук формули XVI виготовляють зі сполуки ЛІТІЮ Придатні розчинники включають тетрапдформули XVII реакцією з прийнятним арилсульрофуран, ефір або диметоксіетан, переважно фонілгалогенідом та третинним аміном у придаттетрапдрофуран Вищезазначена реакція перебіному розчиннику Придатні розчинники включагає при температурі приблизно -78-0°С, переважють г\І,г\І-диметилформамід Вищезазначена но -78°С, протягом приблизно ЗО хвилин-24 гореакція перебігає при температурі приблизно 0дин 23°С, переважно приблизно 0°С, протягом приблизно 10 хвилин-4 годин, переважно приблизно Сполуку формули XIX, де Р визначено вище, 2 годин виготовляють зі сполуки формули XX реакцією з каталізатором в інертному розчиннику способом, Сполуку формули XVII виготовляють зі спощо аналогічний описаному Ко K-Y , Lee, K-f, Kirn луки формули XVIII реакцією з кислотою у придаW-J Tetrahedron Lett 1992, 33, 6651 Придатні тному розчиннику Придатні кислоти включають каталізатори включають димер ацетату родію трифлуороцтову або метансуль-фонову кислоти, або димер трифлуорацетату родію, переважно переважно трифлуороцтову кислоту Придатні димер ацетату родію Придатні розчинники вклюрозчинники включають метиленхлорид Вищезачають бензол, толуол або циклогексан, переважзначена реакція перебігає при температурі прино бензол Вищезазначена реакція перебігає при близно 0-30°С, переважно приблизно при 23°С, температурі приблизно 20-100°С, переважно протягом приблизно ЗО хвилин-4 годин, переважприблизно при 80°С, протягом приблизно ЗО хвино приблизно 4 годин лин-4 годин, переважно приблизно 2 годин Сполуку формули XVIII де Р - 2-третбутоксикарбоніл, R , R5 та R , кожний, є гідрогеном, a R1 визначено вище, виготовляють зі сполуки формули XIX реакцією з відновником в Інертному розчиннику Придатні засоби відновлення включають боропдрид ЛІТІЮ, боропдрид натрію, переважно боропдрид натрію, Придатні розчинники включають суміші тетрапдрофуран-вода, етанол або метанол, переважно метанол Вище Сполуку формули XX, де Р визначено вище, виготовляють зі сполуки формули XXI реакцією з діазометановим реагентом та основою в інертному розчиннику способом, що аналогічний описаному Courts I G С, Saint, R E Tetrahedron Lett, 1998, 39, 3243 Придатні діазометанові реагенти включають триметилсилілдіазометан, переважно тримети лсилілдіазометан Придатні 59453 43 основи включають н-бутиллітій, переважно нбутиллітій Придатні розчинники включають тетрапдрофуран або ефір, переважно ефір Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -100°С протягом ЗО хвилин-2 годин Сполуку формули XXI, де Р - 2-третбутоксикарбоніл, є у продажу або може бути отримана добре відомими фахівцям способами Схема 5 стосується способу виготовлення сполук формули XXII Сполуками формули XXII є сполуками формули І, де R1, R , R3, R5, R6, R7 та R , кожний, є гідрогеном, a R4 - гідроксил, або де R1, R2, R4, R5, R6, R7 та R8 є атомами гідрогену, R3 визначено вище, a R4 - гідроксил, або де R2, R3, R5, R6 R7 та R8, кожний, є гідрогеном, R1 визначено вище, a R4 1 9 ^ R 7 Я - гідроксил, або де R , R , R , R , R та R , кожний, є гідрогеном, R5 визначено вище, a R4 - гідроксил За схемою 5, сполуку формули XXII виготовляють зі сполуки формули XXIII реакцією з відновником та каталізатором в реакційно-шертному розчиннику Придатні засоби відновлення включають форміат триетиламонію Придатні каталізатори включають додані реагенти Pd(0), включаючи тетракютрифенілфосфшпаладій, переважно тетракістри-фенілфосфінпаладій Придатні розчинники включають ацетонітрил, ацетонітрил-воду або тетрапдрофуран-воду, переважно ацетонітрил-воду Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно 0-100°С, переважно приблизно при 80°С, протягом приблизно 15 хвилин-2 годин, переважно приблизно 1 години Сполуку формули XXIII, де R1, R3 та R5, кожний, є гідрогеном, виготовляють зі сполуки формули XXIV реакцією з відновником в інертному розчиннику Придатні засоби відновлення включають боропдрид ЛІТІЮ, боропдрид натрію, алюмопдрид ЛІТІЮ або ціаноборопдрид натрію, переважно боропдрид ЛІТІЮ Придатні розчинники включають тетрапдрофуран, диметоксіетан або діетиловий етер, переважно тетрапдрофуран Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -10-30°С, переважно приблизно при 0°С, протягом приблизно 5 хвилин-4 годин, переважно приблизно ЗО хвилин Альтернативно, сполуку формули XXIII, де R1 та R5, кожний, є гідрогеном, a R визначено вище, можна виготовити зі сполуки формули XXIV реакцією з реагентом Гриньяра формули R3Mgl_, де L - галоген, у присутності органолантанідної солі в Інертному розчиннику Придатні органолантанідні солі включають хлорид церію(ІІІ) Придатні розчинники включають тетрапдрофуран Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -50-0°С протягом приблизно 1 хвилини-6 годин Альтернативно, сполук формули XXIII, де R3Ta R5, кожний, є гідрогеном, a R1 визначено вище, можна виготовити зі сполуки формули XXIV реакцією зі сполукою формули R1L, де L галоген, a R5 визначено вище, та основою у розчиннику Придатні основи включають дмзопропіламід ЛІТІЮ, гексаметилдисилазан ЛІТІЮ, гексаметилдисилазан калію, або гексаметилдисилазан 44 натрію переважно, дпзопропіламід ЛІТІЮ Придатні розчинники включають тетрапдрофуран, ефір або диметоксіетан, переважно тетрапдрофуран Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -78-0°С, переважно -78°С, протягом приблизно ЗО хвилин-24 годин Альтернативно, сполуку формули XXIII, де R1 та R3, кожний, є гідрогеном, a R визначено вище, можна виготовити зі сполуки формули XXIV реакцією зі сполукою формули R5L, де L - галоген, а R визначено вище, та основою у розчиннику Придатні основи включають дмзопропіламід ЛІТІЮ, гексаметилдисилазан ЛІТІЮ, гексаметилдисилазан калію, або гексаметилдисилазан натрію, переважно дмзопропіламід ЛІТІЮ Придатні розчинники включають тетрапдрофуран, ефір або диметоксіетан , переважно тетрапдрофуран Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -78-0°С, переважно -78°С, протягом приблизно ЗО хвилин-24 годин Сполук формули XXIV виготовляють окисненням зі сполук формули XXV реакцією з придатним реагентом Свема або a xpOMy(VI), як-то хлорхроматом піридинію, у присутності розчиннику Придатні розчинники включають тетрапдрофуран або дихлорметан, переважно дихлорметан Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно 0-40°С, переважно приблизно при температурі довкілля, протягом приблизно 10 хвипин-2 годин Сполук формули XXV виготовляють зі сполук формули XXVI реакцією з пдрохлоридом 0алілпдроксиламшу та основою, переважно у присутності розчиннику Фахівцю зрозуміло, що Оалілпдроксиламш може бути заміщений іншими пдроксиламі-нами в аналогічних реакціях Придатні основи включають триалкіламіни, як-то дизопропі-летиламш або триетиламш або піридинові, як-то піридин, переважно основою є дизопропілетиламш Придатні розчинники включають тетрапдрофуран або метиленхлорид, переважно метиленхлорид Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 0-40°С, переважно приблизно 23°С Вищезазначений потрібний для реакції час складає приблизно 2-48 годин, переважно приблизно 2-4 годин Сполуки формули XXVI можна виготовити добре відомими фахівцям способами Схема 6 стосується виготовлення сполуки формули І Сполуку формули І можна виготовити зі сполуки формули XXVII аналогічним перетворенню сполук формули XVII у сполуку формули XVI на схемі 4 способами потім способами перетворення сполуки формули IV у сполуку формули І на схемі 1 Сполуку формули XXVII, де один з R2, R4, R6 та R8 або R1, R , R5 та R7 є атомами гідрогену, а ІНШІ з R2, R4, R6 та R8 або R1, R3, R5 та R7 визна чено вище, можна виготовити зі сполук формули XXVIII реакцією з відновником у розчиннику Придатні засоби відновлення включають водень у присутності каталізатору, як-то паладію на вугіллі, родію на вугіллі, оксиду платини або паладієвоі черні, переважно родію на вугіллі Придатні розчинники включають метанол, етанол або воду у присутності кислоти або основи Вищезазначе 45 59453 ну реакцію проводять при температурі приблизно 0-80°С переважно приблизно 23°С в атмосфері водню при тиску від атмосферного до 2000 фунт/дюйм2 Вищезазначений потрібний для реакції час складає приблизно 2-48 годин Сполуку формули XXVII, де R R2, R3 R4, R5 6 R , R7 та R визначено вище, можна виготовити зі сполук формули XXVII де R2, R4 R6 та R8 є атомами гідрогену, a R1, R3, R5 та R7 визначено вище, способами добре відомими фахівцям Один приклад такого виготовлення - перетворення сполуки формули XXVI І, де R3 або R5 - гідроксил, у відповідне ке-топохідне (наприклад, окисненням Свема), а потім реакція з реагентом Гриньяра формули R4 або R6Mgl_, де L - галоген Сполуки формули XXVIII є у продажу або можуть бути виготовлені добре відомими фахівцям способами Схема 7 стосується способу уведення різних груп Q у сполуки формули XXXI Сполуки формули XXXI та XXIX аналогічні сполукам формули II на схемі 1, де Р - придатна протектувальна група, що аналогічна описаній для протектувальної групи гідроксилу, як описано Greene & Wuts "Protecting Groups in Organic Synthesis," (John Wiley & Son Press, 2nd Ed) Сполуки формули XXIX можна перетворити у сполуки формули І способами зі схеми 1 За схемою 7, сполуки формули XXIX можна виготовити обробкою сполук формули XXX заміщеним, як варіант, (Сб-Сю)арил(Сг Сє)ал кіл галогенідом або (С2-Сд)гетероарил(Сг Сє)ал кіл галогенідом (переважно бромідом або хлоридом) у присутності основи у полярному розчиннику Придатні основи включають карбонат цезію або карбонат калію, переважно карбонат цезію Придатні розчинники включають диметилформамід або І\І-метил-2-пІролІдинон, переважно диметилформамід Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 0-60°С, переважно приблизно при 40°С, протягом приблизно ЗО хвилин-24 годин, переважно приблизно 1 години Сполуки формули XXX можна виготовити зі сполук формули XXXI реакцією з відновником у полярному розчиннику Придатні засоби відновлення включають водень у присутності каталізатору, як-то паладію на вугіллі, каталізатор Перлмана, переважно паладію на вугіллі Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно 0-30°С, переважно приблизно 2025°С, протягом приблизно 4-24 годин, переважно приблизно 12 годин в атмосфері водню (35 фунт/дюйм2) Сполука формули XXXI аналогічна сполуці формули II зі схеми 1, де протектований алілом пдроксамат замінено стійким до відновлення протектованим пдроксаматом, зокрема, де Р придатна протектувальна група, що аналогічна описаній для протектування гідроксилу групі, як описано in Greene та Wuts "Protecting Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Son Press, 2nd Ed) Заміщені, як варіант, (Сб-Сю)арил(Сг Сє)ал кіл галоген Ід або (С2-Сд)гетероарил(СІСб)ал кіл галоген Ід (переважно бромід або хлорид) є у продажу або можуть бути одержані спо 46 собами добре відомими фахівцям Здатність сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей (позначені далі також як сполуки згідно з винаходом) інгібувати металопротеїнази або репролізин ссавця, а тому продемонструвати їх ефективність при лікуванні хвороб, що характеризуються металопротеїназою або продукуванням пухлинного фактору некрозу показана далі БІОЛОГІЧНИЙ аналіз інгібування продукування розчинного TNF-a Здатність сполук або їх фармацевтичне прийнятних солей інгібувати вивільнення клітинами TNF-a, а тому демонструвати їх ефективність при лікуванні хвороби з дерегу-люванням розчинного TNF-a показано в наступному аналізі in vitro Аналіз моноцитів людини Мононуклеарні клітини людини виділяли з анти-коагульованої крові людини, використовуючи одноетапний спосіб відділення з ппаком Ficoll (2) Мононуклеарні клітини промивали тричі збалансованим сольовим розчином Ханкса (HBSS) з двовалентними катіонами та знов суспендували до густини 2х106/мл в HBSS, що містять 1% альбуміну бичачої сироватки Диференційний підрахунок проводили, використовуючи аналізатор Abbott Cell Dyn 3500, визначивши, що КІЛЬКІСТЬ МОНОЦИТІВ 17-24% від загальної КІЛЬКОСТІ КЛІТИН В цих препаратах 180 m суспензії клітин аліквотували на 96коміркові планшети (Costar) Додавання сполук та ліпополісахариду (кінцева концентрація 100нг/мл) дало кінцевий об'єм 200мкл Усі умови трипліфікували Через 4 години інкубації при 37°С у зволоженому інкубаторі з СОг, планшети видаляли та центрифугували (10 хвилин приблизно при 250хд) і надо-садкові шари видаляли та аналізували на TNF-a, використовуючи комплект R&D ELISA Аналіз ММР Селективні інгібітори колагенази-3 (матричної металопротешази-13), що тут використано, стосуються засобів, які виявляють щонайменше 100разову селективність стосовно інгібування ферментної активності колагенази-3 відносно ферментної активності кола-генази-1 та потужність менше від ЮОнМ, як визначено за величинами І«5о для ММР-13/ММР-1 аналізом флуоресценції, що описано нижче Селективні інгібітори колагенази-3 можна ідентифікувати скринінгом інгібіторів згідно з винаходом аналізом флуоресценції ММР-13/ММР-1, що описано нижче та відбором цих засобів інгібування ММР-13/ММР-1 за співвідношенням ІК50ІОО або більше та потужністю менше від ЮОнМ Неселективні інгібітори колагенази, що тут використано, стосуються засобів, які виявляють менше 100-разовоі селективність інгібування ферментної активності колагенази-3 у порівнянні з ферментною активністю колагенази-1 або потужністю більше за ЮОнМ, як визначено як визначено за величинами ІК5о для ММР-13/ММР-1 аналізом флуоресценції, що описано нижче Здатність Інгібіторів колагенази Інгібувати активність колагенази добре відома в рівні техніки Багато придатних проктолів відомо в рівні техніки 47 для Ідентифікації Інгібіторів ММР НижченаведенІ аналізи можна використовувати для Ідентифікації Інгібіторів матричної металопротеїнази Інгібування колагенази людини (ММР-1) Рекомбінантну колагеназу людини активують трипсином, використовуючи співвідношення 10мкг трипсину на 10Омкг колагенази Трипсин та колагеназу Інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, а далі додають 5-кратнІй надлишок (50 мкг/10 мкг трипсин) інгібітору трипсину сої ЮмМ вихідний розчин Інгібітору готують у диметилсульфоксиді та далі розбавляють, використовуючи наступну схему 10мМ^120мкМ^12мкМ^1,2мкМ^0,12 мкМ 25 мікротитрів кожної концентрації додають далі у триплікацп до прийнятних 10 комірок 96коміркового мікрофлуор-планшету Кінцева концентрація Інгібітору буде 1 4 розбавленням після додавання ферменту та субстрату Позитивний контроль(фермент без інгібітору) розміщають у комірках D1-D6, а контроль (без ферменту та інгібітору) розміщають у комірках D7-D12 Колагеназу розбавляють до 400нг/мл та додають далі до прийнятних комірок мікрофлуорпланшету 25мкл Кінцева концентрація колагенази в аналізі - 100нг/мл Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-AlaLys(NMA)-NH2) виготовляють як 5мМ напівпродукт у диметилсульфоксиді, а далі розбавляють до 20мМ в буфері для аналізу Аналіз починають додаванням 50мкл субстрату на комірку мікрофлуор-планшету, одержавши кінцеву концентрацію ЮмкМ Зчитування флуоресценції (збудження при ЗбОнМ, емісія на 460нм) проводили в час 0 та далі при Інтервалах у 20 хвилин Аналіз проводять при кімнатній температурі зі звичайним часом аналізу 3 години Залежність флуоресценції далі будували для контрольних зразків та зразків з колагеназою (результати для трипліфікованого визначення є середніми) Час, що забезпечує гарний сигнал (контрольний), І відповідає ЛІНІЙНІЙ частині кривої (звичайно приблизно 120 хвилин) вибрано для визначення величин IKso Нульовий час використовують як контрольний для кожної сполуки при кожній концентрації та ВІДПОВІДНІ величини вичитають з даних для 120 хвилин Дані виражають як концентрацію Інгібітору проти % стримування (флуоресценція з інгібітором, що поділено на флуоресценцію з одною колагеназою, х 100) IKso визначають за концентрацією інгібітору, що дає сигнал величиною 50% від контролю Якщо ІК50 менше О.ОЗмкМ, Інгібітори аналізують при концентраціях О.ЗмкМ, О.ОЗмкМ, О.ОЗмкМ та О.ООЗмкМ Інгібування желатинази (ММР-2) Інгібування активності желатинази аналізують, використовуючи субстрат Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (ЮмкМ) в тих умовах, як інгібування колагенази людини (ММР1) Желатиназу у 72кДа активують 1мМ АРМА (п-амшофенілацетат пдрарпруму) протягом 15 годин при 4°С та розбавляють, одержавши кінце 59453 48 ву концентрацію в аналізі 100мг/мл Інгібітори розбавляють як для інгібування колагенази людини (ММР-1), одержавши кінцеві концентрації в аналізі ЗОмкМ, ЗмкМ, О.ЗмкМ та О.ОЗмкМ Кожну концентрацію надано у триплікацм Зчитування флуоресценції (збудження при ЗбОнМ, емісія на 460нм) проводили в час Ота далі при інтервалах у 20 хвилин протягом 4 годин Величини ІК50 визначають як для інгібування колагенази людини (ММР-1) Якщо IKso менше О.ОЗмкМ, далі інгібітори аналізують при кінцевих концентраціях О.ЗмкМ, О.ОЗмкМ, О.ООЗмкМ та О.ООЗмкМ Інгібування активності стромелізину(ММР-З) Інгібування активності стромелізину базується на модифікованому спектрофотометричному аналізі, що описано Вейнгартеном та Федером (Wemgarten Н & Feder J, Spectrophotometric Assay for VertebraT Collagenase, Anal Biochem , 147, 437-440 (1985)) Гідроліз тюпептолідного субстрату [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]COLeu-Gly-OC2Hs] дає меркаптановий фрагмент, що може бути відстеженим у присутності реагенту Еллмана Рекомбінантний простромелізин людини активують трипсином, використовуючи співвідношення 1 мкл 10мг/мл трипсинового напівпродукту на 26мг стромелізину Трипсин та стромелізин інкубують при 37°С протягом 15 хвилин, а потім Юмкл 10мкг/мл інгібітору трипсину сої протягом 10 хвилин при 37°С для гасіння активності трипсину Аналізи проводять у загальному об'ємі 250мл буферу для аналізу (200мМ хлориду натрію, 50мМ MES та ЮмМ хлориду кальцію рН 6,0) на 96-коміркових мікролітрових планшетах Активований стромелізин розбавляють в буфері для аналізу до 25мкг/мл Реагент Еллмана (3карбокси-4-нітрофенілдисульфід) готують як 1М напівпродукт у ди-метилформаміді та розбавляють до 5мМ в буфері для аналізу з завантаженням 50мл на комірку при кінцевій концентрації 1мМ ЮмМ вихідний розчин інгібітору готують у диметилсульфоксиді та серійно розбавляють в буфері для аналізу так, що додавання 50мкл до прийнятних комірок дає кінцеві концентрації З мкМ, О.ЗмкМ, О.ОЗмкМ, О.ООЗмкМ та О.ОООЗмкМ Усі умови трипліфікували Вихідний ЗООММ диметилсульфоксидний розчин пептидного субстрату розбавляють до 15мМ в буфері для аналізу та аналіз починають додаванням 50мкл до кожної комірки, одержавши кінцеву концентрацію субстрату ЗмМ Контроль складається з пептидного субстрату та реагенту Еллмана без ферменту Утворення продукту відстежували при 405нм планшетним зчитувачем Molecular Devices UVmax Величини IKso визначали як для колагенази Інгібування ММР-13 Рекомбінантний ММР-13 людини активують 2мМ АРМА (п-амшофенілацетат пдрар-пруму) протягом 1,5 годин при 37°С та розбавляють 400 мг/мл в буфері для аналізу (50мМ Трис, рН 7,5, 200 мМ хлориду натрію, 5мМ хлориду кальцію, 20 мкМ хлориду цинку, 0,02% bnj) На комірку 96 49 коміркового мікрофлуорпланшету додають 25мкл розбавленого ферменту Фермент далі розбавляють в аналізі додаванням іпбіторута субстрату у співвідношенні 1 4, одержавши кінцеву концентрацію в аналізі 100мг/мл ЮмМ вихідний розчин Ііпбітору готують у диметилсульфоксиді та далі розбавляють в буфері для аналізу як для схеми розбавлення іпбітору для Інгібування колагенази людини (ММР-1), До мікрофлуорпланшету додають у триплікацп по 25мкл кожної концентрації Кінцеві концентрації в аналізі ЗОМ, ЗмкМ, О.ЗмкМ та О.ОЗмкМ Субстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-AlaLys(NMA)-NH2) виготовляють як для іпбування колагенази людини (ММР-1) та 50мл його додають до кожної комірки, одержавши кінцеву концентрацію в аналізі ЮмкМ Виміри флуоресценції (збудження при ЗбОнМ, емісія на 460нм) проводили в час 0 та далі кожні 5 хвилин протягом 1 години Позитивний контроль складається з ферменту та субстрату без Інгібітору, а контроль складається тільки з субстрату Величини ІК50 визначають як для Інгібування колагенази людини (ММР-1) Якщо величини IKso менше О.ОЗмкМ, Інгібітори далі аналізують при кінцевій концентрації О.ЗмкМ, О.ОЗмкМ, О.ООЗмкМ та О.ОООЗмкМ Аналіз ММР-13 плівки колагену Радюмічений 14С-оцтовим ангідридом (Т Е Cawston та A J Barrett Anal Biochem,99 340-345 (1979)) колаген щурів типу І використовують для виготовлення 96-коміркових планшетів, що містять радюмічені колагенові плівки (Barbara Johnson-Wmt Anal Biochem, 104 175-181 (1980)) Коли розчин, що містить колагеназу додають до комірки, фермент розщеплює нерозчинний колаген, який тому солюбілізується Активність колагенази прямо пропорційна КІЛЬКОСТІ солюбілізованого колагену, що пропорційна радіоактивності, яка переходить в надосадковий шар і яку виміряно стандартним сцинтиляційним лічильником Інгібітори колагенази тому є сполуками, що зменшують вивільнену радіоактивність стосовно контролю без інгібітору Конкретне втілення цього аналізу описано нижче Для визначення селективності сполук відносно ММР-13 у порівнянні з ММР-1, використовуючи колаген як субстрат, використовують такий спосіб Рекомбінанту проММР-13 або проММР-1 людини активують вищезазначеними способами Активовану ММР-13 або ММР-1 розбавляють до 0,6мкг/мл буфером (50мМ Трис рН 7,5, 150мМ NaCI, ЮмМ СаСІ2, 1мкМ ZnCI2, 0,05% Bnj-35, 0,02% азиду натрію) Вихідний розчин тест-сполуки (ЮмМ) виготовляють у диметилсульфоксиді Розбавлення тест-сполук у Трис-буферІ, вище, проводять до 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 та 20000нМ ЮОмкл ЛІКІВ у прийнятному розбавленні та ЮОмкл розбавленого ферменту піпе-тують у комірки 96-коміркового планшету, що містять мічені 14 С-колагеном колагенові плівки Кінцева концентрація ферменту - 0,Змкг/мл при кінцевій концентрації ЛІКІВ - 0,1, 1,0, 10, 100, ЮООнМ Кожну концентрацію ЛІКІВ та контроль аналізували при 59453 50 трипліфікуванні Потрійний контроль здійснювали також для умов без наявності ферменту та для ферменту без будь-яких сполук Планшети інкубують при 37°С протягом такого часу, щоб приблизно 30-50% наявного колагену солюбілізовалося, що визначають підрахунком для додаткових контрольних комірок в різні моменти часу У більшості випадків потрібно приблизно 9 годин інкубації Коли аналіз достатньо здійснився, надосадковий шар з кожної комірки видаляють та вимірюють сцинтиляційним лічильником Фоновий підрахунок (визначено підрахунком у комірках без ферменту) вичитають для кожного зразку та % вивільнення розраховують стосовно комірок тільки з ферментом та без інгібітору Трипліфіковані величини для кожного моменту усереднюють та дані виражають як залежність проценту вивільнення від концентрації ЛІКІВ Величини ІК50 визначають у точці, де отримують 50% Інгібування вивільнення радюміченого колагену Для визначення ідентичності активних колагеназ у кондиційованому середовищі хрящу аналізи проводили, використовуючи колаген як субстрат, кондиційоване середовище хрящу, що має активність колагенази та інгібітори різної селективності Кондиційоване середовище хрящу збирали протягом часу, коли відбувалося розкладання колагену, представляючи тим дію колагеназ на розкладання колагену Аналізи проводили як описано вище за винятком того, що замість використання рекомбінантного ММР-13 або ре-комбінантного ММР-1 джерелом ферменту було кондиційоване середовище хрящу Індуковане IL-1 розкладання колагену коров'ячого назального хрящу Цей аналіз проводили з експлантатом коров'ячого назального_хрящу, що звичайно використовують для тестування здатності сполук інгібувати індуковане IL-1 розкладання протеоглікану або індуковане IL-1 розкладання колагену Коров'ячий назальний хрящ - це тканина, що дуже подібна суглобовому хрящу, тобто хондроцитам в оточенні матриці головним чином з колагену типу II та агрекану Тканину використовують, оскільки вона (1) дуже подібна суглобовому хрящу, (2) легко досяжна (3) відносно гомогенна та (4) розкладається з передбачуваною кінетикою після стимуляції IL-1 Для аналізу сполук використано два варіанти аналізу Обидва дали подібні результати Варіант 1 3 тампони коров'ячого назального хрящу (приблизно 2мм діаметром х 1,5мм довжини) уводили до кожної комірки 24-комІркового планшету культивування тканин 1мл безсироваточного середовищ додають далі до кожної комірки Сполуки виготовляють як ЮмМ вихідний розчин у диметилсульфоксиді та далі прийнятно розбавляють у безсироваточному середовищ до кінцевої концентрації, наприклад, 50, 500 та 5000нМ Кожну з концентрацій аналізують трипліфікованою Рекомбінантний IL-1 а людини (5нг/мл) (IL-1) додають при триплікацп до контрольних комірок та до кожної комірки, що містять ліки Потрійний контроль комірок здійснюють також в комірках 51 без ЛІКІВ та IL-1 Середовище видаляють та додають свіже середовище, що містить IL-1 та прийнятні концентрації ЛІКІВ в доби 6, 12, 18 та 24, або кожні 3-4 доби, за необхідністю Середовище, що видалене в кожний момент часу зберігають при -20°С для подальшого аналізу Коли хрящ в комірці тільки з IL-1 майже повністю розкладається (приблизно у добу 21), дослід закінчують Середовище видаляють та зберігають Аліквоти (ЮОмкл) з кожної комірки у кожний момент часу відбирають, розщеплюють папаїном та далі аналізують на вміст пдроксипроліну Фонову величину для пдроксипроліну (середню для комірок без IL-1 та без ЛІКІВ) вичитають для кожного моменту і розраховують середнє для кожної триплікацм Результати далі виражають як процент від середнього тільки для IL-1 та будують криву залежності Величини IKso визначають з цієї кривої Варіант 2 Проведення досліду аналогічно варіанту 1 до доби 12 В добу 12 кондиційоване середовище з кожної комірки видаляють та заморожують Далі додають до кожної комірки 1мл фосфатного буферованого розчину (PBS), що містить 0-5мкг/мл трипсину, та інкубацію продовжують протягом ще 48 годин при 37°С Через 48 годин Інкубації з трипсином розчин PBS видаляють Аліквоти (50мкл) розчину PeSfrpHncHH в моменти часу, що пройшли (доби 6 та 12) збирають, пдролізують та визначають вміст пдроксипроліну Фонову величину пдроксипроліну (середню для комірок без IL-1 та без ЛІКІВ) вичитають для кожного моменту, середню величину розраховано для кожної триплікацм Результати далі виражають як процент від середньої величини в контролі тільки з IL-1 та будують криву залежності Величини ІК50 визначають за кривою В цьому варіанті час досліду значно скорочено Додавання трипсину протягом 48 годин через 12 діб стимуляції IL-1, ймовірно, вивільняє колаген будьякого типу II, що зруйновано активністю колагенази, але ще не вивільнився з матриці хрящу У відсутність стимуляції IL-1, обробка трипсином дає тільки слабке фонове розкладання колагену хрящу Інгібування желатинази (ММР-9) людини 92кДа Активність желатинази (ММР-9) аналізують, використовуючи субстрат Mca-Pro-Leu-Gly-LeuDpa-Afla-Arg-NH2 (ЮмкМ) в тих умовах, як описано вище для інгібування колаге-нази людини (ММР-1) Рекомбінантну желатиназу людини (ММР-9, желатиназа В) 92кДа активують протягом 2 годин 1мМ п-амшофенілацетатом пдрарпруму (з свіжовиготовленого ЮОмМ вихідного розчину в 0,2 Н NaOH) при 37°С ЮмМ диметилсульфоксидного вихідного розчину інгібітору серійно розбавляють в буфері для аналізу (50мМ ТРИС, рН 7,5, 200мМ NaCI, 5мМ СаСІ2, 20мкМ ZnCI2, 0,02% BRIJ-35 (за об'ємом )), використовуючи наступну схему Подальші розбавлення роблять за необхідні 59453 52 стю за такою ж схемою Мінімум 4 концентрації інгібітору для кожної сполуки використовують в кожному аналізі 25мкл при кожній концентрації додають далі до комірок з триплікацією до 96коміркового мікрофлуор-планшету з U-подібним дном Кінцевий об'єм при аналізі ЮОмкл, кінцева концентрація інгібітору є результатом подальшого розбавлення 14 (тобто 30мкМ^ЗмкМ^0,ЗмкМ^0,03 мкМ, тощо) Контроль (без ферменту та інгібітору) та позитивний ферментний контроль (з ферментом без інгібітору) також виготовлено з триплікацією Активований фермент розбавляють до 100нг/мл в буфері для аналізу, до прийнятних комірок мікропланшету додають 25мкл на комірку Кінцева концентрація ферменту в аналізі 25нг/мл (0,27нМ) 5мМ диметилсульфоксиднии вихідний розчин субстрату (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-Nbb) розбавляють в буфері для аналізу до 20мкМ Аналіз починають додаванням 50мкл розбавленого субстрату, одержавши кінцеву концентрацію субстрату в аналізі ЮмкМ В час 0 негайно вимірюють флуоресценцію (320 збудження, 390 емісія), а наступні виміри проводять кожні 15 хвилин при кімнатній температурі зі зчитувачем планшету PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well з посиленням 90 Середню величину флуоресценції ферменту та контролю виражають як криву залежності від часу Початковий момент часу лінійної частини кривої вибирають для визначення IKso Результат для момент часу 0 для кожної сполуки при кожному розбавленні вичитають з результатів для подальших моментів часу та далі виражають як процент від величини для контролю з ферментом (флуоресценцію з інгібітором ділять на флуоресценцією позитивного контролю з ферментом х 100) Дані виражають як концентрацію інгібітору проти проценту від величини для контролю з ферментом Величини ІК50 визначено як концентрацію інгібітору, що дає сигнал у 50% від позитивного контролю з ферментом Аналіз агреканази Первинні хондроцити свині з хрящу зчленування суглобу виділяють послідовним розщепленням трипсином та колагеназою з наступним розщепленням колагеназою про тягом ночі та розміщають при 2x105 клітин на комірку на 48коміркові планшети з 5мкКі/мл 35 S (ЮООКі/ммоль) сульфуру в покритих колагеном типу і планшетах Клітинам дають вбудувати мітку в їх протеогліканову матрицю (приблизно 1 тиждень) при 37°С, в атмосфері 5% СОг У ніч перед початком аналізу, моношари хондроцитів промивали ДВІЧІ у модифікованому за Дульбекко середовищі ігла - DMEM/1% PSF/G та далі Інкубували у свіжому DMEM/1% FBS (сироватка зародку теляти) протягом ночі Наступного ранку хондроцити один раз промивали в DMEM/1%PSF/G (гуанін) Кінцеву промивку поміщають на планшетах в Інкубатор, роблячи розбавлення Середовища та розбавлення можна зробити як описано в таблиці нижче Контрольні середовища Середовища з IL-1 DMEM + IL-1 (5нг/мл) 53 59453 -тільки DMEM (контрольні середовища) Розбавлення ЛІКІВ Готують ВИХІДНІ розчини усіх сполук при ЮмМ у диметилсульфоксиді Готують ЮОмкМ ВИХІДНІ розчини для кожної сполуки у DMEM на 96-комІрковому планшеті Зберігають замороженими протягом ночі В наступний день роблять серійні розбавлення в DMEM з IL-1 до 5мкМ, 500нМ та 50нМ Відсмоктують кінцеві промивки з комірок та додають 50мкл сполуки з вищезазначених розбавлень до 450мкл середовища з IL-1 у прийнятні комірки 48-комІркових планшетів Кінцева концентрація сполук дорівнює 500нМ, 50нМ та 5нМ Усі зразки у триплікаци зі зразками з контролем та тільки IL-1 на кожний планшет Планшети мітять І використовують тільки внутрішню частину 24-комІркового планшету На одному з планшетів визначають як колонки IL-1 (без ЛІКІВ) та контрольні (без IL-1, без ЛІКІВ) ЦІ контрольні колонки періодично піддають підраху35 нку для відстеження вивільнення Sпротеоглікану Контроль та IL-1 середовища додають до комірок (450мкл), а потім сполуки (50мкл), щоб ініціювати аналіз Планшети Інкубують при 37°С в атмосфері 5% ССЬ При 40-50% вивільнення (коли число Імпульсів за хвилину від середовища з IL-1 у 4-5 разів більше від контрольного середовища), що визначено рідинним сцинтиляційним лічильником (LSC) зразків середовища, аналіз закінчують (912 годин) Середовища видаляють з усіх комірок та розміщають у сцинтиляційних тубах Сцинтилат додають та підраховують радіоактивність (LSC) До солюбілізованих шарів клітин додають до кожної комірки для розщеплення 500мкл буферу з папаїном (0,2М Трис, рН 7,0, 5мМ EDTA, 5мМ DTTTa 1мг/мл папашу) Планшети розчином для розщеплення шкубують при 60°С протягом ночі Шар клітин видаляють з планшетів у наступний день та розміщають у сцинтиляційних тубах Сцинтилат далі додають та підраховують зразки (LSC) Визначають процент підраховуваного вивільнення від загального у кожній комірці Середні з трипліфікованих величини для кожної комірки отримують вичитанням величини фону контролю Процент Інгібування сполукою базується на нульовому Інгібуванні зразків з IL-1 (100% від загального підрахунку) Сполуки згідно з винаходом, що тестували, мали величини IKso менше 1 мкМ, переважно менше 50нМ у щонайменше в одному з аналізів, що описано вище Найкращі сполуки згідно з винаходом щонайменше у 100 разів менш потужні стосовно ММР-1, ніж проти ТАСЕ у вищезазначеному аналізі Для призначення ссавцям, включаючи людину, для Інгібування матричних метало-протеїназ або репролізину ссавця можна використовувати звичайні шляхи, включаючи пероральний, парентеральний, букальний, ректальний та місцевий Взагалі, активну сполуку можна призначати перорально або парентерально в дозах приблизно 0,1-25мг/кг маси тіла лікуємого суб'єкту на добу, переважно приблизно 0,3-5мг/кг Однак, можливі 54 варіації залежно від маси та стану суб'єкту, якого лікують, застосованої сполуки, захворювання, що лікують та вибраного способу застосування Лікар, що відповідає за призначення, в будь-якому випадку повинен визначати прийнятну дозу для конкретного суб'єкту Сполуки згідно з винаходом можна призначати в різних дозованих формах, взагалі, терапевтичне ефективні сполуки згідно з винаходом в таких дозованих формах наявні у концентрації приблизно 5,0-70% мас Для перорального призначення можна застосовувати таблетки з вмістом таких різних ексциПІЄНТІВ, як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дика-льцій-фосфат та гліцин разом з такими різними дезінтеграторами, як крохмаль (переважно, кукурудзяний, картопляний чи з тапюки), алпнова кислота та різні комплексні силікати, разом з грануляційними зв'язуючими типу полівшілпіролідону, сахарози, желатину та камеді Крім того, при таблетуванні часто можуть бути корисними такі мастила, як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк Тверді композиції подібного типу можна також використовувати як наповнювачі твердих желатинових капсул, кращі матеріали при цьому включають також лактозу чи молочний цукор а також високомолекулярний полі-етиленгліколь Коли для перорального призначення потрібні водні суспензії чи еліксири, активний Інгредієнт можна поєднувати з різними підсолоджувачами чи смаковими засобами, барвниками, а за потребою - емульгаторами чи суспендувальними засобами, разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні ПІДХОЖІ їх комбінації Для парентерального призначення (внутрішньом'язового, штраперитонального, підшкірного та внутрішньовенного) звичайно виготовляють стерильний розчин активного Інгредієнту для ін'єкції Можна застосовувати розчини активної сполуки згідно з винаходом в кунжутній чи арахісовій оли, або у водному пропіленгліколі Водні розчини слід за потребою придатне буферувати (переважно, рН більше 8), а рідкі розріджувачі за потребою спочатку робити Ізотонічними Такі водні розчини придатні для внутрішньовенного призначення ОЛІЙНІ розчини придатні для внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ІН'ЄКЦІЙ ВИГОТОВИТИ такі розчини в стерильних умовах легко стандартними добре відомими фахівцям фармацевтичними способами Активні сполуки згідно з винаходом можна також формувати як ректальні композиції, як-то супозиторії або клізми з затримкою, наприклад, що містять звичайні основи супозиторіїв, як-то масло какао або ІНШІ гліцериди Для штраназального призначення або призначення інгаляціями, активні сполуки згідно з винаходом звичайно застосовують у формі розчину або суспензії з балону з насосом, що стискує чи накачує пацієнт, або як аерозоль, з використанням придатного про-пеленту, наприклад, дихлордифлуорметану, трихлорфлуорметану, дихлортетрафлуоретану, дюксиду карбону або іншого придатного газу У випадку аерозолю під 55 тиском, разову дозу можна забезпечити дозувальним клапаном Балон під тиском чи розпилювач можуть містити розчин або суспензію активної сполуки Капсули та патрони (зроблені, наприклад, з желатину) для використання в Інгаляторах або вдувачах можна створити з вмістом суміші порошку сполуки згідно з винаходом та придатної порошкової основи, як-то лактоза або крохмаль Наступні приклади Ілюструють виготовлення сполук згідно з винаходом Т пл нес коректовано Результати ЯМР надано як частини на мільйон (5) та стосуються блокованого сигналу дейтерію від зразку розчиннику (дейтеродиметилсульфоксид, якщо не визначено Інше) Покупні реагенти використовували без подальшої очистки ТГФ стосується тетрапдрофурану, ДМФ стосується N.N-диметилформамІду Очистка хроматографією означає очистку хроматографією на колонці, яку проводили, використовуючи 32-бЗмм силікагель та виконували під тиском азоту (флешхроматографія) Температура кімнатна чи довкілля стосується 20-25°С Усі неводні реакції перебігали в атмосфері азоту для зручності та максимального виходу Концентрування під зниженим тиском означає, що використовували роторний випарник Приклад 1 пдроксіамід (2R,5R)-1-[4-(2,5дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл]-5пдрокси-піперидин-2-карбоновоі кислоти Метиловий естер 2-третбутоксикарбонІламІно-5-дІазо-4-оксо-пентановоі кислоти До розчину триметилсилілдіазометану (1,24мл 2М розчину у гексані, 2,5 ммоль) у 12мл тетрапдрофурану при -100°С додали н-бутиллгпй (1,01мл 2,5М розчину у гексані, 2,5 ммоль) Після перемішування протягом ЗО хвилин, розчин переносили в Ізольованій канюлі у розчин метилового естеру М-ВОС-(0)-пІроглутамІновоІ кислоти (0,50г 2,1 ммоль) у 21 мл тетрапдрофурану при температурі -100°С Після перемішування протягом 20 хвилин, суміш виливали у насичений водний NH4CI, екстрагували ДВІЧІ етилацетатом та поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, одержавши 0,62г метилового естеру 2-третбутоксикарбонІламІно-5-дІазо-4-оксо-пентановоі кислоти як жовте масло 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер 4оксо-піперидин-1,2-дикарбоновоІ кислоти До киплячої під зворотним холодильником суміші димеру ацетату родію (0,0093г, 0,02 ммоль) та 40мл бензолу додали краплями розчин метилового естеру 2-трет-бутоксикарбонтамІно5-дІазо-4-оксо-пентановоі кислоти (0-60г 2,1 ммоль) у 4,5мл бензолу Після перемішування протягом 2 годин під зворотним холодильником, суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі та фільтрували через невеликий шар силікагелю, 1 1 етилацетатомгексаном Концентруванням фільтрату одержали 0,53г 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру 4-оксо-пІперидин-1,2-дикарбоновоі кислоти як жовте масло 5-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-2-окса-5 59453 56 аза-дицикло[2 2 21октан-3-он До розчину 1 -трет-бутилового естеру 2метилового естеру 4-оксо-пІперидин-1,2дикарбонової кислоти (1,1г 3,9 ммоль) у 20мл метанолу додали боропдрид натрію (0,14г, 3,9 ммоль) при 0°С Після перемішування протягом 2 годин при 0°С, суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1М НСІ, 1М NaOH та розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували Залишок переносили у 10мл 6М водної НСІ та гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували у вакуумі та залишок розчинили у 5,5мл безводного ДМФ Розчин охолоджували до 0°С та обробляли триетиламіном (4,8мл, 34 ммоль) та 4-бензилоксибензолсульфонілхлоридом (2,5г 8,8 ммоль) Після перемішування протягом 2 годин суміш розбавляли 1М НСІ, екстрагували тричі етилацетатом та органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок фільтрували через малий шар силікагелю, елююючи 1 1 етилацетатом-гексаном, одержавши 0,43г 5-(4-бензилокси-бензолсульфонт)-2-окса-5-азадицикло[2,2,2]октан-3-ону як безбарвний твердий продукт 5-(4-пдрокси-бензолсульфонІл)-2-окса-5-азадицикло[2 2 21октан-3 он Суміш 5-{4-бензилокси-бензолсульфонІл)-2окса-5-аза-дицикло[2,2,2]октан-3-ону (1,0г, 2-7 ммоль), етил ацетату-метанол у (11 100 мл) та 10% Pd на вугіллі (0,22г) струшували під тиском водню 50 фунт/дюйм протягом 1,5 годин Фільтруванням через шар целіту та концентруванням фільтрату у вакуумі одержали 0,80г 5-(4-пдроксибензолсульфонІл)-2-окса-5-азадицикло[2,2,2]октан-3-ону як безбарвний твердий продукт 5-[4-(2 5-диФлуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-2-окса-5-азадицикло[2,2 2]октан-3-он (Загальний спосіб алкілування 5-(4-пдрокси-бензолсульфонІл)-2окса-5-аза-дицикло[2,2,2]октан-3-ону) Суміш 5-(4-пдрокси-бензолсульфонІл)-2окса-5-аза-дицикло[2,2,2]октан-3-ону (0,10г, 0,35 ммоль), прийнятного алкіл галогеніду (0,72 ммоль), карбонату калію (0,10г 0,72 ммоль) та ДМФ (0,6мл) струшували при 50°С протягом 18 годин Суміш розбавляли водою, екстрагували тричі в етилацетат, поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували Очистка радіальною хроматографією (1 1 етилаце-тат-гексан, 2мм силікагелева пластина) одержали Інтермедіатний лактон як безбарвний твердий продукт або масло Вищезазначеним загальним способом алкілування 5-(4-пдрокси-бензолсульфонІл)-2-окса-5аза-дицикло[2,2,2]октан-3-ону, використовуючи 3,5-дифлуорбензил бромід як алкілбромід одержали 61 мг 5-[4-(2,5-дифлуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-2-окса-5-азадицикло[2,2,2]октан-3-ону як безбарвний твердий продукт Пдроксіамід 1-[4-(2,5-дифлуор-бензилокси)бензолсульфонІл]-5-пдрокси-пІперидин-2карбонової кислоти (Загальний спосіб утворення 57 5-пдроксипІпеколятпдроксамових кислот) Лактон розчинили у 0,8мл 0,8М пдроксиламшу у метанолі (виготовлено додаванням 1 еквіваленту пдрохлориду пдроксиламшу до 1 еквіваленту метоксиду натрію у метанолі) та утворену суспензію струшували при 60°С протягом 20 хвилин Після охолодження до кімнатної температури суміш підкислювали 1М НСІ, екстрагували тричі в етилацетат та поєднані органічні шари промивали тричі 50% насиченим водним ІЧаНСОз, один раз фосфатним буфером з рН 7,0 (1М), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували Розтиранням залишку у метиленхлориді-гексані одержали пдроксамову кислоту як безбарвний твердий продукт Лактон з попереднього етапу перетворювали у пдроксамову кислоту вищезазначеним загальним способом, одержавши 0,021 пдроксіаміду г 1[4-(2,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфонІл]5-пдрокси-пІперидин-2-карбоновоі кислоти як безбарвний твердий продукт Приклад 2 пдроксіамід (2R,5R)-1-(4бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-5метил-піперидин-2-карбоновоі кислоти 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер 5гІдрокси-5-метил-пІперидин-1,2-дикарбоновоі кислоти Хлорид церію (0,21г 0,86 ммоль) сушили у вакуумі при 90°С протягом 1 години, далі при 140°С протягом 1,5 годин Після охолодження до кімнатної температури додали 2,8мл тетрапдрофурану та суспензію перемішували протягом 1 години Додали 1-трет-бутиловий естер 2метиловий естер 5-оксо-пІперидин-1,2дикарбонової кислоти (0,10г 0,39 ммоль) та суміш перемішували при 0°С протягом 2 години Метилмагнійбромід (0,14мл ЗМ розчину в ефірі) додали краплями при -50°С та суміш негайно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ЗО хвилин Ще метилмагнійбромід додали тим же способом до завершення реакції, що визначали 1Н ЯМР аліквоти, як описано нижче Суміш розбавляли насиченим водним розчином ІЧЬЦСІ, екстрагували тричі етилацетатом та поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, одержавши приблизно 0 08г сирого 1-трет-бутилестеру 2метилестеру 5-пдрокси-5-метил-пІперидин-1 2дикарбонової кислоти як безбарвне масло Метиловий естер 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)'5-пдрокси-5-метил-пІперидин2-карбоновоі кислоти До суміші 1-третбутилового естеру 2-метилового естеру 5пдрокси-5-метил-пІперидин-1,2-дикарбоновоІ кислоти (0,08г) та 5мл метанолу додали 10 крапель 12 М водної НСІ Після перемішування протягом 1 години суміш концентрували у вакуумі та залишок розчинили у 1мл ДМФ Після охолодження до 0°С, суміш обробляли триети-ламіном (0,11 мл, 0,80 ммоль) та 4-бензилоксибензолсульфонілхлоридом (0,11г, 0,40 ммоль) Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, суміш розбавляли етилацетатом, промивали ДВІЧІ 1М НСІ, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищали радіальною хроматографією (2 1 гексан етилацетат, 2 мм силікагелева 59453 58 пластина) одержавши 0,047г метилового естеру 1-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-5-пдрокси-5метил-пІперидин-2-карбоновоІ кислоти як безбарвний твердий продукт 5-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-1-метил2-окса-5-аза-дицикло[2,2,21октан-3-он Суміш метилового естеру 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-5-пдрокси-5-метил-пІперидин2-карбоновоІ кислоти (0,047г, 0,11 ммоль), птолуолсульфонової кислоти (0,010г, 0,05 ммоль) та толуолу (2,0 мл) гріли до 90°С протягом 2 годин Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином ІЧаНСОз, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши 0,035г 5-(4-бензилоксибензолсульфонІл)-1-метил-2-окса-5-азадицикло[2-2,2]октан-3-ону як безбарвне масло 1-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-5пдрокси-5-метил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти пдроксіамід 5-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-1 метил-2-окса-5-аза-дицикло[2,2,2]октан-3-он (0,035г 0,09 ммоль) розчинили у 0,80мл 0,81 М розчину пдроксиламшу в метанолі (виготовлено обробкою 7,25 мл 0,81 М розчину метоксиду натрію в метанолі 0,52г пдрохлориду пдроксиламіну) Утворену суміш струшували при 60°С протягом 10 хвилин Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли 1М НСІ, екстрагували ДВІЧІ етилацетатом та поєднані органічні шари промивали ДВІЧІ 50% насиченим водним ІЧаНСОз, раз 1М фосфатним буфером з рН 7,0, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Розтиранням залишку з дихлорметаном-гексаном одержали 0,027г пдроксіаміду 1-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-5пдрокси-5-метил-пІперидин-2-карбоновоІ кислоти як безбарвний твердий продукт Приклад 3 пдроксіамід 1-(4-бензилоксибензолсульфоніл)-5-метокси-піперидин-2карбонової кислоти 1-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-5пдрокси-пІперидин-2-карбонова кислота До суміші 5-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-2-окса-5аза-дицикло[2,2,2]октан-3-ону (0,10г, 0,26 ммоль) та 2мл тетрапдрофурану додали 0,2мл 1М водної НСІ Після перемішування протягом 10 хвилин, додали 0,15мл 12М водної НСІ Після перемішування протягом ЗО хвилин ТШХ показала відсутність реакції Суміш далі обробляли 2мл насиченого водного LiOH та 2мл метанолу Після перемішування протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, суміш підкислювали 1М НСІ, екстрагували тричі в етилацетат та поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши 1-(4бензилокси-бензолсульфонІл)-5-пдроксипІперидин-2-карбонову кислоту (0,10г) як безбарвний сироп 1-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-5метокси-пІперидин-2-карбонова кислота Суміш 1-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-5-пдроксипІперидин-2-карбоновоі кислоти (0,10г, 0,26 ммоль) та 1 1 ТГФ/І\І-метилпІролІдин-2-ону (1 мл) обробляли NaH (0,031г, 0,78 ммоль, 60% дисперсія в мінеральному маслі) Після перемішування 59 протягом 10 хвилин суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 20 хвилин та обробляли йодметаном (0,01 бмл, 0,26 ммоль) Після перемішування протягом 3 годин суміш обробляли додаванням 0,010 г NaH та 0,015мл йодметану Утворену суміш перемішували протягом 24 годин, підкислювали 1М НСІ, екстрагували тричі етилацетатом та поєднані органічні шари were сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Очисткою залишку радіальною хроматографією (1 1 —>2 1 етилацетатгексан, що містить 1% оцтової кислоти, 2мм силікагелева пластина) одержали 0,077г (75%) 1-(4бензилокси-бензолсульфонІл)-5-метоксипІперидин-2-карбоновоі кислоти як безбарвний сироп Алілоксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-5-метокси-пІперидин-2карбонової кислоти Розчин 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-5-метокси-пІперидин-2карбонової кислоти (0,077г 0,19 ммоль), НОВТ (0,044г, 0,29 ммоль), пдрохлориду Оалілпдроксиламшу (0,043г 0,29 ммоль), дпзопропілетиламшу (0,066 мл, 0,38 ммоль) та дихлорметану (2мл) обробляли EDCI (0,056г 0,29 ммоль) Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі, суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1М НСІ, насиченим водним ІЧаНСОз, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши алілоксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-5-метокси-пІперидин-2карбонової кислоти (0,090г, 100%) як безбарвний сироп Гідроксіамід 1 -(4-бензилоксибензолсульфонІл)-5-метокси-пІперидин-2карбонової кислоти До розчину алілоксіаміду 1(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-5-метоксипІперидин-2-карбоновоІ кислоти (0,090г, 0,20 ммоль), форміату триетиламонію (0,28мл ЗМ розчину у воді, 0,83 ммоль) та ацетонітрилу (1,1 мл) додали тетракістрифенілфосфшпаладій Після перемішування протягом 15 хвилин при 80°С суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі Залишок розбавляли етером та екстрагували ДВІЧІ у 1М NaOH Поєднані водні шари промивали ДВІЧІ етером, підкислювали 1М НСІ та екстрагували тричі етилацетатом Поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію фільтрували та концентрували Очисткою залишку хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом, після розтирання з дихлорметаном-гексаном одержали 0,025г пдроксіаміду 1-(4-бензилокси-бензолсульфонІл)-5метокси-пІперидин-2-карбоновоі кислоти як жовту тверду речовину Приклад 4 гідроксіамід 1 -[4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-3-пдрокси-3метил-піперидин-2-карбоновоІ кислоти Трет-бутиловий естер [4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніламіно1-оцтової кислоти До суміші пдрохлориду трет-бутилового естеру гліцину (5,9г, 18 ммоль) та ДМФ (20мл) при 0°С додали триетиламін (6,5мл 45 ммоль) та 4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілхлорид Після перемішування протягом 1 години, суміш 59453 60 нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ще години Суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1М НСІ, насиченим водним МаНСОз та розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, Розтиранням залишку з етером-гексаном одержали 10,8г трет-бутилового естеру [4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніламіно]-оцтовоі кислоти як безбарвні кристали Трет-бутиловий естер 2-[4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніламіно]-6-оксогептанової кислоти До суміші ацетилпропанолу (0,39мл, 3,8 ммоль), трет-бутилового естеру [4-(4флуор-бензилокси)-бензолсульфоніламіно]оцтової кислоти (1,0г, 2,53 ммоль) та тетрапдрофурану (8мл) додали трифеншфосфш (1,0г, 3,8 ммоль) та діетилазодикар-боксилат (0,60мл 3,8 ммоль) Після перемішування протягом 6 годин при кімнатній температурі, суміш обробляли ще ацетилпропанолом (0,15мл), трифенілфосфіном (0,30г) та діетилазодикарбоксилатом (0,20 мл) Після перемішування протягом ЗО хвилин суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи 4 1 ^ 2 1 гексаном-етилацетатом, одержавши 0,70г третбутилового естеру 2-[4-(4-флуор-бензилокси)бензолсульфоніламіно]-6-оксо-гептановоі кислоти як безбарвний твердий продукт Трет-бутиловий естер 1 -[4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл1-3-пдрокси-3метил-пІперидин-2-карбоновоІ кислоти До розчину трет-бутилового естеру 2-[4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніламіно]-6-оксогептанової кислоти (0,70г, 1,5 ммоль) у бмл тетрапдрофурану додали трет-бутоксид калію (0,7мл 1М розчин у тетрапдрофурані, 0,70 ммоль) Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі, суміш розбавляли водою, підкислювали 1М НСІ та екстрагували тричі в етилацетат Поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Фільтруванням залишку через шар силікагелю, елююючи 1 1 етилацетатомгексаном, одержали трет-бутиловий естер 1-[4-(4флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл]-3-пдроксиЗ-метил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти як суміш діастереомерів Розділенням діастереомерів радіальною хроматографією (1-4% ацетондихлорметан, 4мм пластина) одержали 0,12г кожного діастереомеру як безбарвне масло (+/-)(2R 3R) або (+/-)(2R,3S)-1-[4-(4^nyopбензилокси)-бензолсульфоніл|-3-пдрокси-3метил-пІперидин-2-карбонова кислота Розчин трет-бутилового естеру 1 -[4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл]-3-пдрокси-3метил-пІперидин-2-карбоновоі кислоти у 2мл 1 1 трифлуороцтової кислоти-дихлорметану перемішували протягом 15 хвилин-2 годин при кімнатній температурі Концентруванням у вакуумі одержали 1-[4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонІл]З-пдрокси-З-метил-пІперидин-2-карбонову кислоту як безбарвний сироп Алілоксіамід (+/-)(2R,3R) або (+/-)(2R,3S)-1-[4(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонІлІ-3пдрокси-З-метил-пІперидин-2-карбоновоІ кислоти Розчин 11 -[4-(4-флуор-бензилокси)