Спосіб лікування гепатиту с (варіанти)

УКРАЇНА (19) UA (11) 90477 (13) C2 (51) МПК A61K 31/404 (2006.01) A61P 31/14 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ГЕПАТИТУ С (ВАРІАНТИ) Y N R2 R3 де: Z * O O * O N Rb ; (CH2)n O , де Rb являє собою водень або С1-С6 алкіл, та n дорівнює 0 або 1; C2 (13) 90477 (11) X являє собою: водень; нітрогрупу; ціаногрупу; -CORa групу, де Ra являє собою: С1-С6 алкіл, С6-C8 арил, необов'язково заміщений алкокси або галогеном, або діалкіламіно; -COORX групу, де Rx являє собою С1-С6 алкіл; формільну групу; С6-C8 арил, необов'язково заміщений алкокси; або 5 або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений: С1-С6 алкілом, С6-C8 арилом, необов'язково заміщеним алкокси або одним або декількома галогенами, або 5-6 членним гетероарилом; Y являє собою: водень; галоалкіл; галоген; аміно, необов'язково заміщену одним або декількома С1-С6 алкілами; бензофуран; бензотіофен; дибензофуран; дибензотіофен; бензотіазол; нафтален; індол, необов'язково заміщений на азоті С1-С6 алкілом; UA (21) a200701232 (22) 14.07.2005 (24) 11.05.2010 (86) PCT/US2005/024881, 14.07.2005 (31) 60/587,487 (32) 14.07.2004 (33) US (31) 60/634,979 (32) 13.12.2004 (33) US (31) 60/645,586 (32) 24.01.2005 (33) US (31) 60/665,349 (32) 28.03.2005 (33) US (31) 60/675,440 (32) 28.04.2005 (33) US (46) 11.05.2010, Бюл.№ 9, 2010 р. (72) ХВАНГ ПЕТЕР СЕОНҐВУ, US, ТАКАСУҐІ ДЖЕЙМС, US, РЕН ХОНГ'Ю, US, ВАЙЛД РИЧАРД ДЖЕРАЛЬД, US, ТУРПОФФ АНТОНІ, US, АРЕФОЛОВ АЛЕКСАНДЕР, US, КАРП ГАРІ МІТЧЕЛЛ, US, ЧЕН ҐУАНҐМІНҐ, US, КЕМПБЕЛЛ ДЖЕФРІ АЛЛЕН, US, ЕСПІРІТЕ КРІСТІН, US, ФРЕНД КОНСЕТТА, US, ҐУ ЖЕНҐКСІАН, US, КОМАЦУ ТАКАШІ, US (73) ПІТІСІ ТЕРАП'ЮТИКС, ІНК., US (56) WO03010141 A 06.02.2003 WO03010140 A 06.02.2003 WO9632379 A 17.10.1996 US6358992 B1 19.03.2002 WO0043393 A 27.07.2000 WO03074047 A 12.09.2003 WO9414771 A 07.07.1994 (57) 1. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки, що має наступну формулу R X R1 2 (19) 1 3 * 90477 O ; Rc N * , де Rc являє собою водень, CONHRX, де Rx є таким, як визначено вище, або SО2Rx, де Rx є таким, як визначено вище; або O Rd S N O N * , де R являє собою: С -С d 1 6 алкіл або С6-С8 арил; -NHCORе групу, де Re являє собою: С1-С6 алкіл; С6-С8 арил, необов'язково заміщений: С1-С6 алкілом, алкокси, ціаногрупою, нітрогрупою або галогеном; -NHCOORх групу, де Rx є таким, як визначено вище; -СН2О-Rf групу, де Rf являє собою С6-C8 арил; -NRgRh групу, де Rg являє собою С1-С6 алкіл або водень, та Rh являє собою С6-C8 арил, необов'язково заміщений алкокси; С1-С6 алкіл; 5 або 6 членний гетероарил, необов'язково заміщений: С1-С6 алкілом, необов'язково заміщеним С6-C8 арилом, С6-C8 арилом, необов'язково заміщеним -COORx, де Rx є таким, як визначено вище, або аміногрупою; 5 або 6 членний гетероцикл, необов'язково заміщений: -COORx групою, де Rx є таким, як визначено вище, або -NHCOORx групою, де Rx є таким, як визначено вище; С6-С8 арил, необов'язково заміщений одним або декількома з наступних: алкокси, необов'язково заміщеної: алкокси, гідрокси, одним або декількома галогенами, 5 або 6 членним гетероциклом, необов'язково заміщеним: С1-С6 алкілом або гідрокси, аміногрупою, необов'язково заміщеною одним або декількома С1-С6 алкілами, -NRiSO2Rx групою, де Rx є таким, як визначено вище, та Ri являє собою: водень, С1-С6 алкіл, -CORx групу, де Rx є таким, як визначено вище, 4 галоалкіл або галоалкокси, -NRjCORk групою, де Rk являє собою: С1-С6 алкіл, водень, або аміно, необов'язково заміщену одним або декількома С1-С6 алкілами, та Rj являє собою: водень, С1-С6 алкіл, -CORx групу, де Rx є таким, як визначено вище, галоалкіл або галоалкокси, -N=N+=N- групою, або -CORl, де Rl являє собою 5 або 6 членний гетероцикл, необов'язково заміщений гідрокси, аміно, необов'язково заміщеної одним або декількома С1-С6 алкілами, нітрогрупи, С1-С6 алкільної групи, необов'язково заміщеної: -NHSO2Rx групою, де Rx є таким, як визначено вище, або -NRxSO2Rx групою, де Rx є таким, як визначено вище, галоалкокси, галогену, гідрокси, -COORx групи, де Rx є таким, як визначено вище, -CORm групи, де Rm являє собою: аміно, необов'язково заміщену одним або декількома С1-С6 алкілами, де С1-С6 алкіли є необов'язково заміщеними: гідрокси, 5 або 6 членним гетероциклом, аміно, необов'язково заміщеною одним або декількома С1-С6 алкілами, алкокси, 3-7 членний гетероцикл, необов'язково заміщений С1-С6, алкілом, необов'язково заміщеним діалкіламіно, -NHRn групу, де Rn являє собою: -CH2CONH2, або С6-C8 арил, необов'язково заміщений: алкілом, одним або декількома галогенами, нітрогрупою, або одним або декількома алкокси, -NRoCORp групи, де Rp являє собою: С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений: галогеном, алкокси або С6-C8 арилом, 5 або 6 членний гетероцикл, С6-C8 арил, необов'язково заміщений галогеном, 5 або 6 членний гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома С1-С6 алкілами, водень, O N * O O * або , та де Ro являє собою: водень, С1-С6 алкіл, -CORx групу, де Rx є таким, як визначено вище, N 5 галоалкіл або галоалкокси, -NRqCONRqRr групи, де Rq являє собою: водень, С1-С6 алкіл, галоалкіл, галоалкокси або -CORx групу, де Rx є таким, як визначено вище, та де Rr являє собою: С6-C8 арил, необов'язково заміщений: * 90477 6 алкіл- або діалкіламіно, необов'язково заміщену галогеном, 5 або 6 членний гетероцикл, або 5 або 6 членний гетероарил, необов'язково заміщений: С1-С6 алкілом, 5 або 6 членним гетероциклом або * N N O O N * O S -N , С1-С6 алкілом, галоалкілом, -ORs групою, де Rs являє собою С6-C8 арил, або -COORx групою, де Rx є таким, як визначено вище, С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома з наступних: галогену, алкілену, С6-C8 арилу або -COORx групи, де Rx є таким, як визначено вище, -COORx групу, де Rx є таким, як визначено вище, -NRtCOORu групи, де Ru являє собою: С1-С12 алкіл, необов'язково заміщений: С6-C8 арилом, необов'язково заміщеним С1-С6 алкілом або алкокси, алкіленом, алкокси, алкіном, галогеном або 5 або 6 членний гетероциклом, С6-С8 арил, необов'язково заміщений: алкокси, галогеном або С1-С6 алкілом, або 5 або 6 членний гетероцикл, та Rt являє собою: водень, С1-С6 алкіл, -CORx групу, де Rx є таким, як визначено вище, галоалкіл або галоалкокси, -NRvSO2Rw групи, де Rv являє собою: водень, -CORx, де Rx є таким, як визначено вище, або С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений: галогеном, -CORx групою, де Rx є таким, як визначено вище, -OCORx групою, де Rx є таким, як визначено вище, гідроксилом, гідроксилом, або алкокси, та де Rw являє собою: С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений: галогеном, галоалкілом, С6-C8 арилом або 5 або 6 членним гетероциклом, С2-С6 алкілен, , O N * NH , O NH N * O , Ry O N N * Ry O , необов'язково заміщеного С1-С6 алкілом, де Ry являє собою С1-С6 алкіл або водень, O N * , O O N * O O * , Rz S N O , де Rz являє собою водень або С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений С6-C8 арилом, -SRx групи, де Rx є таким, як визначено вище, -SO2Raa групи, де Raa являє собою: С1-С6 алкіл, аміногрупу, алкіл- або діалкіламіногрупу, необов'язково заміщену гідрокси або -COORx групою, де Rx є таким, як визначено вище, 5 або 6 членний гетероарил, С6-C8 арилу або 7 90477 -NHRbb групи, де Rbb являє собою: * N N , N * , -C(=S)NH2 групу або -PO(ORx)2, де Rx є таким, як визначено вище; Rcc * групу, де Rcc являє собою: нафтален, 5 або 6 членний гетероарил, O 8 С1-С6 алкіл, галоалкіл, галоалкокси, -CORx групу, де Rx є таким, як визначено вище; Z являє собою: водень; С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений: алкокси, одним або декількома галогенами або С6-C8 арилом; С2-С6 алкілен; С6-С8 арил, необов'язково заміщений алкокси або одним або декількома С1-С6 алкілами; -COORx групу, де Rx є таким, як визначено вище; або * O * O , С6-С8 арил, необов'язково заміщений одним або декількома з наступних: алкокси, гідрокси, галогену, С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного ціаногрупою, аміно, необов'язково заміщеної одним або декількома С1-С6 алкілами, -NHPORxRx, де Rx є таким, як визначено вище, -NReeCONRffRff групи, де Ree являє собою водень або С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений галогеном, та Rff являє собою: водень, галоалкіл, галоалкокси, С1-С6 алкіл або -CORx, де Rx є таким, як визначено вище, -NRggCORhh групи, де Rhh являє собою: водень, С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений: алкокси, галогеном, або аміно, необов'язково заміщеною одним або декількома С1-С6 алкілами, аміно, необов'язково заміщену одним або декількома С1-С6 алкілами, де алкіли є необов'язково заміщеними галогеном, 5 або 6 членний гетероцикл, 5 або 6 членний гетероарил, та Rgg являє собою: водень, С1-С6 алкіл, галоалкіл, галоалкокси, або -CORx групу, де Rx є таким, як визначено вище, галоалкілу, 5 або 6 членних гетероциклічних груп, аміно, необов'язково заміщеної одним або декількома С1-С6 алкілами, -NRiiSO2Rx групи, де Rx є таким, як визначено вище, та Rii являє собою: водень, O ; R являє собою водень, галоген або алкокси; R1 являє собою: водень; гідрокси; галоген; галоалкіл; нітрогрупу; 5 або 6 членний гетероарил; 5 або 6 членний гетероцикл; алкокси, необов'язково заміщену: одним або декількома галогенами, С6-С8 арилом або 5 або 6 членним гетероциклом; С6-С8 арил, необов'язково заміщений алкокси; -CORx групу, де Rx є таким, як визначено вище; С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений діалкіламіно або 5 або 6 членним гетероциклом; або R1 сполучається разом з R2 з утворенням: O O O O ; R2 являє собою: нітрогрупу; водень; галоген; гідроксигрупу; С1-С6 алкільну групу, необов'язково заміщену одним або декількома галогенами; аміногрупу; алкокси групу, необов'язково заміщену: одним або декількома галогенами, -OCORx групою, де Rx є таким, як визначено вище, діалкіламіно, необов'язково заміщеною алкокси, 5 або 6 членною гетероциклічною групою, необов'язково заміщеною С1-С6 алкілом, 5 або 6 членною гетероарильною групою або С6-C8 арильною групою; -COORx групу, де Rx є таким, як визначено вище; галоалкіл; амідну групу, необов'язково заміщену: гідроксигрупою або С6-C8 арилом; 9 90477 5 або 6 членний гетероарил; -OCORx групу, де Rx є таким, як визначено вище; -NHCORjj групу, де Rj являє собою: алкокси або аміно, необов'язково заміщену одним або декількома С1-С6 алкілами; -ORkk групу, де Rkk являє собою 5-6 членний гетероарил; -NHSO2Rx групу, де Rx є таким, як визначено вище; або R2 сполучається разом з R1 з утворенням: O O O 10 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де згаданий один або декілька додаткових анти-HCV агентів вибрані з групи, що складається з пегілованого інтерферону, непегілованого інтерферону, рибавірину або проліків або їх похідних, інгібітора глюкозидази, інгібітора протеази, інгібітора полімерази, інгібіторів р7, інгібітора входження, інгібітора злиття, антифібротика, інгібітора каспази, ліків, націлених на інгібітори інозинмонофосфт-дегідрогенази (IMPDH), синтетичного тимозину альфа 1, терапевтичних вакцин, імуномодуляторів, інгібітора гелікази, інгібітора глікозидази, агоніста Toll-подібного рецептора та їх комбінацій. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, де X вибраний з групи, що складається з водню, ціано групи та -CORa групи, де Ra являє собою С1-С6 алкіл або діалкіламіно. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, де X вибраний з групи, що складається з ціано та -CORa групи, де Ra являє собою діалкіламіно. 5. Фармацевтична композиція за п. 4, де X являє собою ціано. 6. Фармацевтична композиція за п. 1, де Y вибраний з групи, що складається з наступних сполук O ; R3 являє собою: водень; або -СН2ОСORх, та Rx є таким, як визначено вище; або її фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом та необов'язково один або декілька додаткових антиHCV агентів. O * O * O O N * H H F F H F O * N N * * H O O H N * N * H N * S O N * H H O O H H O S N * N * S O O H N * S O O * O O O * N H O F * * F Cl H O O N N O * * F * N * H H 11 90477 12 O * N * N * H N O S N * O * H N N * * O S N * O O H N O * H H H * O O * N H * O H H O H N O H N * O * O H N O O N * * * N H F H O O O N * H S N O N O * N * N * H H H O H N H O H N O * N N H * Cl N O * Cl O O * O * S N O S O * H H HO O N N + N N * O H N * O O N S O * O 13 90477 14 H N * S O H O N * S O O O H S * Cl N O O HN HN O O N H O N HN H S * * O N * O O O O HN HN HN O O O * O * * O O O HN HN HN O O O * * F * Cl O HN O O O HN O * HN Cl * O * F O O NH H O S O NH * N * O * O S O O O O HN H N * Br HN O O * * O O HN HN O O O * * * S N O H O O * S N O O * H S N H * O N H 15 90477 16 HN HN HN HN HN HN O O O * * * HN HN HN HN HN O HN O * O * * HN O HN HN O HN O O * * O NH * N H O O * H S * O NH NH * NH * NH O O O HN O O N * * H H O O N * HN O O N * * N H * O S N * O N S H H O N H O O * O O N S HN O * N * H H O O O * 17 90477 18 O H O N S O O N * * S H N * S O N O O O H N * N O * H H H * S N O H O * O * N N O N N H O O O * * S N O N N * H O N N H * S O N S N O S O N * O * N H S * * S O S N N * S N N * N * O N H N * H N H O O O N N H * H N N H O H N N H N S O O O * * O O * O N O O O O H O S N Cl N O O * * O N O H O S H N H * N H N 19 90477 20 H H O N S N * O N H H H N * P O O N * O O N S * O O N * N H O * N * N H N H O O O O H N N N * N N * N N O O O O S * N S NH2 * * O N H N O * HN O S O O S N O O S N O * * O * O N * H H * S * N * NH Cl O O N * H S NH Cl O F N H O O 21 90477 22 O O HN O O * NH NH NH * NH O * * Cl O O NH O NH * O N * S O H * * O H N S O * NH O N H * O N H O N H 7. Фармацевтична композиція за п. 1, де Y вибраний з групи, що складається з наступних сполук O * H O * O N * H O H N * N * N H S O H O O * O S N H H N * O S * O O S O O O * N H O * N N H O N * S N O O * H S N O 23 90477 O 24 O O O * N * H N * H Cl O N * N * S S O O O O N H H HN H O N * O S O * O N S O O O O HN H * N O O S H S * H * O H H F O S N HN O O * * O O S N * * O O S N * N H O HN HN HN HN HN HN O O O * * * HN HN HN O HN O * O HN HN * O * O O N * H H * O O N S O O * * N * H S N H O 25 90477 N * N O N H S O N * H S * S N * O O O O N N * O O O N O N * N H N O * H O O N O N H N H N H H * O N N O H * N O H * 26 H N * H N * H H H O S N * O N N N H N * N H O N O O O S N O N N * N O * O O O N N * O * H O O H N * * N S O H HN O O * F O O O O * NH O H H * P O O N * N * * NH * NH H N 27 90477 28 * HN O O S O N * Cl H S N * S O O O O * O * HN NH NH Cl O N O * O * NH H N NH * NH NH H F O O * O O * NH O S O H N S O * O O O N H O * * N N H O O N H * * * N H H * NH O O NH * O N Cl O S O 29 90477 30 * NH * O H H N * N N H S O * O O N O 8. Фармацевтична композиція за п. 1, де Z вибраний з групи, що складається з водню; С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного алкокси, одним або декількома галогенами або С6-С8 арилом; С2-С6 алкілену та С6-С8 арилу, необов'язково заміщеного алкокси. 9. Фармацевтична композиція за п. 1, де Z вибраний з групи, що складається з водню; С1-С6 алкілу, необов'язково заміщеного С6-С8 арилом; С2-С6 алкілену та С6-С8 арилу, необов'язково заміщеного алкокси. 10. Фармацевтична композиція за п. 1, де R являє собою водень. 11. Фармацевтична композиція за п. 1, де R1 вибраний з групи, що складається з водню; галогену; нітрогрупи; 5 або 6 членного гетероциклу; алкокси, необов'язково заміщеної С6-С8 арилом; С6-С8 арилу, необов'язково заміщеного алкокси. 12. Фармацевтична композиція за п. 1, де R2 вибраний згрупи, що складається з нітрогрупи; водню; галогену; гідроксигрупи; С1-С6 алкільної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома галогенами; алкокси групи, необов'язково заміщеної одним або декількома галогенами, -OCORx групою, де Rx є таким, як визначено вище, діалкіламіно, необов'язково заміщеною алкокси, 5 або б членною гетероциклічною групою, необов'язково заміщеною С1-С6 алкілом, або 5 або 6 членною гетероарильною групою; амідної групи та NHSO2Rx групи, де Rx є таким, як визначено вище. 13. Фармацевтична композиція за п. 1, де R2 вибраний з групи, що складається з водню; С1-С6 алкільної групи, необов'язково заміщеної одним або декількома галогенами; алкокси групи, необов'язково заміщеної одним або декількома галогенами, 5 або 6 членною гетероциклічною групою, необов'язково заміщеною С1-С6 алкілом, або 5 або 6 членною гетероарильною групою. 14. Фармацевтична композиція за п. 1, де R3 являє собою водень. 15. Фармацевтична композиція для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV), що містить терапевтично ефективну кількість однієї або декількох з наступних сполук O O O N N O N O O O + + O N N I H O + N O N O O O O 1 2 3 N O N N N H O O 4 5 N 6 O N 31 90477 32 N N N N O O N + N N N O H O 7 8 9 N N O N N 10 N O N O 11 12 N H -O N N + N N N O N N H O N O N O 13 N O 14 15 N O N O F O O N O N N F N O H 16 17 18 N N N O O O 19 O N 20 N O 21 N 33 90477 34 N N N O N O N N O H O O 22 23 N N O O N + N N O 24 N -O N O O H -O O N + N N N N H O 25 26 27 O O N N N O N O H N O O N -O N + N N O 28 29 O O O O O H -O 30 N + N N H N N O O 31 32 33 O N N O O H Br O N -O N + N N H -O 35 + N O O 34 N 36 N O + N O 35 90477 36 O O O O O N O N O 37 O 38 N 39 O O O O N -O + N -O N + O N N O H 40 41 42 N O N O N N O O N O O O 43 44 O N 45 O F O O F F O N O O 46 N O O 47 N O 48 37 F O F 90477 38 O O N N N F O F N O O F 49 N O F 50 51 N N N N O F O N O 52 F N O N O 53 O F 54 O N N N O O H -O N N O N + N N H H 55 56 57 N N N O O H N N O N O O O N O N O 58 59 60 N H N O N O O O N O N O O 61 62 63 N 39 90477 N 40 N N O O N O N O 64 N O 65 66 N N N H F N O N O 67 N N O 68 H 69 N O N N O O N O N O O N N O 70 71 72 N S O N N F O O N O N O N O 73 74 75 S N O N N O 76 O O N O N N O 77 78 N N N H O H H N N H N N N O N 79 80 81 N N N N N 82 N O H 83 N O S O O H O O H O O S N O O 84 N 41 90477 42 N N N H N N O S O H N O N O 85 S O H N O N O 86 O S O 87 N N H H N O N N O O S O O H N O N N N H O O 88 O 89 90 N N N O N O 91 F N O N O 92 93 N N N H H H N H N N O H O O 94 H H N N N N H O 95 96 N N O O O N N H N N H O O O O 97 N H N 98 99 N 43 90477 44 N S N H N N H N F N O N O O O 100 101 102 N N S N S N H N N H N O O N O O O 103 O 104 105 Cl Cl S N O H H N N + N O N Br O O O N N O 106 107 108 N N N Br O N O N F N O O O 109 110 111 45 90477 46 N N N N O O N O O N N O N O O 112 113 114 O N O N N N N Cl N O O H 115 116 117 N N N N Cl Cl N Cl N O 118 119 120 N N N O O O O N N O H 121 F N O N H 122 N F F 123 N N N O 124 N N F O O 125 Br O 126 N 47 90477 48 N N N Br N O O N N O S N H N O O H O 127 128 129 N N O S N N O O S N H 130 N O N O O O H N O 131 S N O H 132 N N N F N O F N O Cl 133 N O 134 F 135 N N N O O N O N N O Br 136 137 O N N S S O N N O H 138 N N N O N H 139 140 141 N O N N N 142 N O N O N 143 144 N N N O 145 N O N N Cl 146 O 147 N 49 90477 N 50 N N Cl O N O 148 N O N O F 149 150 N N N O N N O O N O F 151 N H O 152 N H 153 N -O + N N N O N O + N N O O 155 N H 156 N N O H N O S N O O 157 N O N O N O H N H O 154 Cl N -O O 158 159 N N N N H O N O 160 N N O O 161 N N N O N N H H 163 H N N O O 166 O N N N Br O O H N N O 167 H 165 N N N H N H 164 N O H O N N O H 162 N O N N H H S N O 168 N H O 51 90477 52 N N N S N O N O H N S N O H 169 170 171 N N N O N O N O N H H N O N H 172 173 174 N N N O O N O N O O O O 175 O N 176 177 N F F N N O F O N 179 180 N N S O O O S N N O N N O O 181 O N O N 178 S N N O H H 182 N N O H 183 N N N F O O F N O H N F H H 184 N O 185 186 N N N O Cl O H 187 N O N H O H 188 S N 189 N H O 53 90477 54 N N S O N H N O S N O H H 191 S N N H O 193 N O O O N H O N N O S N 192 N O O O N H 190 H N O O N O N H H 194 N O H 195 N N Cl O N H F F F F N N F F 196 N F F 197 F 198 N N N H F N F N F O N F F 199 N F H N F F 200 F 201 N N N O O O N F F N O N N H N O H F 202 203 N 204 N O H N N O O N N O 206 N N N N 211 O N 210 N O H N N N N O 212 O H N S O 209 O H N S O O 208 N O H O N O H 207 N O H N S O N N 205 O O H N O H N O 213 N 55 90477 N N N O O O N N N O 56 N N F H 214 N O N O H 215 H 216 N N H O O N N H O N O O N N O H N O 217 N O 218 219 H N H N H N O H N N O N H O N 220 N O N 221 222 N N N O O O O H O N N N N H 223 N N H 224 O O N N O H N P O N O N H 225 N O O N N N O Cl H N N N N O O H 226 227 228 N N N O O N O N N O H H O H 229 230 231 N N N H N O N H 232 O N O H Cl 233 N H 234 H O 57 90477 58 N N N O N O N N O N O H H 235 H 236 237 N N N O H O N N N O O H N O H 238 239 240 N N N O O O N O N O O N N H 241 H 242 S N N O H 243 N N N O O O O N N N H O O N N N O 244 245 246 N N O O 247 O N N O 248 249 N N O S N S N N O O H O N O N O H O 250 N Cl O O S N H N O 251 O H 252 N N N Br O O 253 N O 254 O O F O N N F 255 F 59 90477 60 N N N H N F N H F F 256 F N F O F H N F N H F F H 257 258 N N O N N F N F F O N N F F 259 O N O O F 260 261 HO N N N N O O N O N N N O 262 O N 263 264 N N N S O 265 O N N O 266 N N H O O O H N O N N + N O N O 267 O S N H N N O H N S O N O O O O O N O N N O 268 269 270 N N N H O N O N O N N O S H O N O N O S O Cl O 271 272 273 N N H N O N O O 274 N O S O 275 N O O N S O 276 N O N O