Похідні конденсованого 1,2,4-тіадіазину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування або профілактики захворювань ендокринної системи
Номер патенту: 66755
Опубліковано: 15.06.2004
Автори: Тагмосе Тіна Мьоллер, Хансен Хольгер Клаус, Хансен Йохн Бондо, Нільсен Флеммінг Ельмелунн
Формула / Реферат
1. Похідні конденсованого 1,2,4-тіадіазину загальної формули I
,
де
R1 і R5 незалежно один від одного являють собою водень, гідрокси, С1-6-алкокси, або С1-6-алкіл, C3-6-циклоалкіл, C2-6-алкеніл або C2-6-алкініл, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном, а R4 являє собою водень, або
R4 разом з R5 являють собою один зі зв’язків у подвійному зв’язку між атомами 2 і 3 формули I, а R1 є таким, як описано вище, або
R4 разом з R1 являють собою один зі зв’язків у подвійному зв’язку між атомами 3 та 4 формули I, а R5 є таким, як описано вище,
D являє собою -S(=О)2 чи S(=О)-,
R2 являє собою водень, або C1-6-алкіл, C3-6-циклоалкіл, С2-6-алкеніл або C2-6-алкініл, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном,
R3 являє собою R8, -OR8, -C(=X)R8, -NR8R9, біциклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл чи гетероарилалкіл, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном, гідрокси, C1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нітро, аміно, C1-6-моноалкіл- або діалкіламіно, ціано, оксо, ацилом або C1-6-алкоксикарбонілом, або арил, заміщений С1-6-алкілом,
де R8 являє собою водень, C3-6-циклоалкіл або (C3-6-циклоалкіл)C1-6-алкіл, C3-6-циклоалкільну групу, при бажанні моно- або полізаміщені C1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або C1-6-алкокси, систему 3-6-членних насичених кілець, що містять один чи декілька атомів азоту, кисню або сірки, або прямий чи розгалужений C1-18-алкіл, при бажанні моно- або полізаміщений галогеном, гідрокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкілтіо, C3-6-циклоалкілом, арилом, арилокси, арилалкокси, нітро, аміно, С1-6-моноалкілом- або діалкіламіно, ціано, оксо, формілом, ацилом, карбокси, C1-6-алкоксикарбонілом або карбaмоїлом,
X являє собою О або S,
R9 являє собою водень, C1-6-алкіл, C2-6-алкеніл, C3-6-циклоалкіл, необов’язково моно- або полізаміщений C1-6-алкілом, галогеном, гідрокси чи C1-6-алкокси, або
R3 являє собою
,
де n, m, p незалежно один від одного являють собою 0, 1, 2, 3, а R10 являє собою водень, гідрокси, C1-6-алкокси, C3-6-циклоалкіл, необов’язково моно- або полізаміщений C1-6-алкілом, галогеном, гідрокси чи C1-6-алкокси, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл або C2-6-алкініл, необов’язково моно- або полізаміщений галогеном, або
R2 і R3 разом з атомом азоту утворюють 3-12-членну моно- чи біциклічну систему, в якій один чи декілька атомів вуглецю замінюються азотом, киснем чи сіркою, кожна з цих систем кілець необов’язково моно- або полізаміщена галогеном, C1-6-алкілом, гідрокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкоксі-C1-6-алкілом, нітро, аміно, ціано, трифторометилом, C1-6-моноалкілом- чи діалкіламіно або оксо,
A разом з атомами вуглецю в положеннях 5 і 6 формули I являє собою 5-членну гетероциклічну систему, що містить один чи два гетероатоми азоту, кисню або сірки, причому гетероциклічна система, необов’язково моно- або дизаміщена галогеном, C1-12-алкілом, C3-6-циклоалкілом, ціано, ціанометилом, пергалометилом, сульфамоїлом, C1-6-алкілтіо, C1-6-алкілсульфонілом, C1-6-алкілсульфінілом, арилтіо, арилсульфінілом, арилсульфонілом, арильною групою необов’язково моно- або полізаміщеною C1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6-алкокси, C1-6-алкоксикарбоніл-C1-6-алкілом, карбaмілметилом, карбоксі-C1-6-алкілом, арилокси, (1,2,4-оксадіазол-5-іл)- або (1,2,4-оксадіазол-3-іл)-C1-6-алкілом, oксaдіазолільною групою, необов’язково заміщеною C1-6-алкілом чи С3-6-циклоалкілом, ацил або 5-6-членне азотвмісне кільце, необов’язково заміщене фенілом чи C1-6-алкілом,
або сіль вказаної сполуки з фармацевтично прийнятною кислотою чи основа, або будь-який оптичний ізомер чи суміш оптичних ізомерів, включаючи рацемічну суміш, або будь-яка таутомерна форма за умови, що такі сполуки, як 1,1-діоксид 3-аміноімідазо[4,5-e]-1,2,4-тіадіазину та 1,1-діоксид 3-(бензоїламіно)імідазо[4,5-e]-1,2,4-тіадіазину не включено в формулу.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 і R5 незалежно один від одного являють собою водень або C1-6-алкіл.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 разом з R4 являють собою один зі зв’язків у подвійному зв’язку між атомами 3 та 4 формули І.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R4 разом з R5 являють собою один зі зв’язків у подвійному зв’язку між атомами 2 і 3 формули І.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що D являє собою -S(=О)2-.
6. Сполука за будь яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що R2 являє собою водень або C1-6-алкіл.
7. Сполука за будь яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що R3 являє собою R8, -OR8, NR8R9 або арил, арильні групи, необов’язково заміщені C1-6-алкілом, де
R8 являє собою водень, C3-6-циклоалкіл, (C3-6-циклоалкіл)С1-6-алкіл, систему 3-6-членних насичених кілець, що містять один, два або три атоми азоту, кисню або сірки, або прямий чи розгалужений C1-18-алкіл, необов’язково заміщений галогеном, гідрокси, C1-6-алкокси, C1-6-алкілтіо, C3-6-циклоалкілом чи арилом,
R9 являє собою водень, C1-6-алкіл або C3-6-циклоалкіл.
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 являє собою вторинний C3-6-алкіл, третинний C4-6-алкіл, C3-6-циклоалкіл або (C3-6-циклоалкіл)метил.
9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона вибрана з таких сполук:
1,1-діоксид 6-хлор-3-(1,2-диметилпропіл)аміно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-етиламіно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-ізопропіламіно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид (S)-6-хлор-3-(1-фенілетил)аміно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 3-аліламіно-6-хлор-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-циклопропіламіно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-гексиламіно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-тетрадециламіно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-метиламіно-4H-тієно[3,2,e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 3-бензиламіно-6-хлор-4H-тієно[3,2,e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-октиламіно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-ізобутиламіно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-(4-фенілбутил)аміно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-(1,5-диметилгексил)аміно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 6-хлор-3-пропіламіно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид (R)-6-хлор-3-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид (S)-6-хлор-3-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид (R)-3-втор-бутиламіно-6-хлор-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 3-бутиламіно-6-хлор-4H-тієно[3,2-e]-1,2,4-тіадіазину,
1,1-діоксид 3-ізопропіламіно-7-метил-4,7-дигідропіразоло[4,3-e][1,2,4]тіадіазину.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що вона призначена для виконанння функції відкривача kАТФ-регульованих калієвих каналів.
11. Спосіб одержання сполуки формули I, який відрізняється тим, що
проводять реакцію сполуки формули II,
,
в якій B є >NR5, A, D, R1, R4 і R5 є такими, як описано вище, і Z являє собою відщеплювану групу, таку як алкокси, алкілтіо, галоген, переважно хлор, бром, йод, триметиламіно або метилсульфоніл зі сполукою формули III
,
в якій R2 і R3 є такими, як описано вище для утворення сполуки загальної формули І.
12. Спосіб одержання сполуки формули I, який відрізняється тим, що
проводять реакцію сполуки формули IV
,
де R1 являє собою водень, B є >NR5 і A, D, X та R5 є такими, як описано вище, або B являє собою NH і R1, A, D та X є такими, як описано вище, зі сполукою формули III або її прийнятною сіллю в присутності P2O5 і висококиплячого третинного аміну або їх прийнятною сіллю, для утворення сполуки загальної формули І, або
проводять реакцію сполуки формули IV
,
в якій R1 являє собою водень, B є >NR5 і A, D, X та R5 є такими, як описано вище, або B являє собою NH і R1, A, D та X є такими, як описано вище, зі сполукою формули III, або її прийнятною сіллю, в присутності тетрахлориду титану та розчинника, з яким він утворює комплекс, наприклад тетрагідрофурану або суміші толуолу та анізолу, для утворення сполуки загальної формули І.
13. Спосіб одержання сполуки формули I, який відрізняється тим, що
проводять реакцію сполуки формули V
,
в якій R1 та A є такими, як описано вище, зі сполукою формули VI
R3NCO , (VI)
в якій R3 є таким, як описано вище, для утворення сполуки загальної формули I, де D являє собою SO2, B є >NR5, R2 являє собою Н, і R4 та R5 разом утворюють зв’язок, або
проводять реакцію сполуки формули V
,
в якій R1 та A є такими, як описано вище, зі сполукою формули VII
R3NHC(=О)CІ , (VII)
в якій R3 є таким, як описано, для утворення сполуки загальної формули I, де D являє собою SO2, B є >NR5, R2 являє собою Н, і R4 і R5 разом утворюють зв’язок.
14. Спосіб одержання сполуки формули I, який відрізняється тим, що
проводять реакцію сполуки формули V
,
в якій R1 та A є такими, як описано вище, зі сполукою формули VIII
,
в якій Y являє собою NH чи S, або її прийнятною сіллю, для утворення сполуки загальної формули I, де D являє собою SO2, В є >NR5, R4 та R5 разом утворюють зв’язок, і R2 та R3 являють собою H.
15. Спосіб одержання сполуки формули I, який відрізняється тим, що
проводять реакцію в присутності основи сполуки формули IX
або її прийнятної солі, де R11 являє собою R1 або EtOC(=О), де R1 та A є такими, як описано вище, зі сполукою формули X
R3N=C=S , (X)
в якій R3 є таким, як описано вище, для утворення адукту, який може мати будь-яку з двох структур XI чи XII або бути сумішшю двох структур
,
,
кожна з яких за допомогою замикання циклу, наприклад, шляхом обробки фосгеном у відповідному розчиннику, утворює сполуку загальної формули I, якщо R11 являє собою R1, де D являє собою S(=О)2 , тоді B є >NR5, R2 являє собою Н і R4 та R5 разом утворюють зв’язок, і сполуку загальної формули XIII, якщо R11 являє собою EtOC(=О),
проводять гідроліз та наступне декарбоксилювання сполуки загальної формули XIII
для утворення сполуки загальної формули I, де D являє собою S(=О)2, B є >NR5, R1 та R2 являють собою Н, і R4 та R5 разом утворюють зв’язок, наприклад, шляхом нагрівання вихідної сполуки у водному розчині основи.
16. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1 - 10 або її фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятною кислотою, чи основи, або будь-якого оптичного ізомера чи суміші оптичних ізомерів, включаючи рацемічну суміш, або будь-якої її таутомерної форми разом з одним чи кількома фармацевтично прийнятними носіями або розчинниками.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування захворювань ендокринної системи, таких як гіперінсулінемія та діабет.
18. Фармацевтична композиція за п. 16 або 17, яка відрізняється тим, що вона призначена для введення оральним або парентеральним шляхом у вигляді дозованих одиниць.
19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що вона призначена для введення в дозах від близько 0,05 до 1000 мг, в оптимальному варіанті - від близько 0,1 до 500 мг і переважно - від 50 до 200 мг на добу.
20. Сполука за будь-яким з пунктів 1 - 10 або її фармацевтично прийнятна сіль з фармацевтично прийнятною кислотою, чи основою, або будь-який оптичний ізомер чи суміш оптичних ізомерів, включаючи рацемічну суміш, або будь-яка її таутомерна форма, яка відрізняється тим, що вона призначена для застосування як терапевтичний засіб.
21. Сполука за будь-яким з пунктів 1 - 10 або її фармацевтично прийнятна сіль з фармацевтично прийнятною кислотою чи основою, або будь-який оптичний ізомер чи суміш оптичних ізомерів, включаючи рацемічну суміш, або будь-яка її таутомерна форма, яка відрізняється тим, що вона призначена для терапевтичного лікування або профілактики захворювань ендокринної системи, таких як гіперінсулінемія та діабет.
22. Спосіб лікування або профілактики захворювань ендокринної системи, таких як гіперінсулінемія та діабет, в організмі пацієнта, що потребує такого втручання, який відрізняється тим, що пацієнту вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1 - 10.
23. Спосіб одержання лікувального препарату, призначеного для лікування або профілактики захворювань ендокринної системи, який відрізняється тим, що у галенову дозовану форму вводять ефективну кількість сполуки формули I за будь-яким з пунктів 1 - 10 або її фармацевтично прийнятну сіль.
24. Спосіб одержання лікувального препарату, призначеного для лікування або профілактики гіперінсулінемії, який відрізняється тим, що у галенову дозовану форму вводять ефективну кількість сполуки формули I за будь-яким з пунктів 1 - 10 або її фармацевтично прийнятну сіль.
25. Спосіб одержання лікувального препарату, призначеного для лікування або профілактики діабету, який відрізняється тим, що у галенову дозовану форму вводять ефективну кількість сполуки формули I за будь-яким з пунктів 1 - 10 або її фармацевтично прийнятну сіль.
Текст
Винахід стосується похідних злитого 1,2,4-тіадіазину і злитого 1,4-тіазину, способів їх приготування, композицій, які складаються з цих сполук, застосування цих сполук як лікувальних препаратів, а також їх застосування в терапії, наприклад, для лікування захворювань центральної нервової системи, серцевосудиної системи, дихальної системи, шлунково-кишкової системи та ендокринної системи. Калієві канали відіграють важливу роль у мембранному потенціалі. Серед різних типів калієвих каналів АТФ-чутливі (чутливі до інтенсивності передачі збуджувача, або к АТФ-) канали, які регулюються змінами внутрішньоклітинної концентрації аденозинтрифосфату. КАТФ-канали було виявлено в клітинах різних тканин, наприклад в клітинах серцевих тканин, підшлункової залози, м'язів скелету, гладеньких м'язів, центральної нервової системи і аденогіпофізу. Канали пов'язували з різноманітними клітинними фукнкціями, наприклад секрецією гормонів (інсуліну з бета-клітин підшлункової залози, гормону росту і пролактину з клітин аденогіпофізу), вазодилатацією (розширенням кровоносних судин - в клітинах гладеньких м'язів), тривалістю потенціалу серцевої активності, вивільнюванням нейротрансмітерів у центральній нервовій системі. Модулятори КАТФ-каналів було виявлено як важливий засіб для лікування різних захворювань. Деякі різновиди сульфонілсечовини, що їх застосовували для лікування інсулін-незалежного діабету-мелітусу, діють шляхом стимулювання вивільнювання інсуліну через інгібування к АТФ-каналів на бета-клітинах підшлункової залози. Було виявлено, що агенти, які відкривають калієві канали, до яких належить гетерогенна група сполук, є здатними розслаблювати гладкі м'язи стінок судин і можуть, таким чином, використовуватись для лікування гіпертонії. Крім того, агенти, що відкривають калієві канали, застосовують як бронхолітичні засоби для лікування астми та багатьох інших захворювань. До того ж агенти, що відкривають калієві канали, виявилися стимуляторами росту волосся, а також корисними для лікування плішивості. Агенти, що відкривають калієві канали, є також здатними розслаблювати гладкі м'язи сечового міхура, і отже, їх застосовують для лікування неутримування сечі. Агенти, що відкривають калієві канали, які розслабляють гладкі м'я зи матки, застосовують для лікування передчасних родів. Діючи на калієві канали центральної нервової системи, ці сполуки застосовують для лікування різних нервових та психічних захворювань, наприклад хвороба Альцгеймера, епілепсія та церебральна ішемія. В останні роки було виявлено, що діазоксид (1,1-діоксид 7-хлоро-3-метил-2Н-1,2,4-бензотіадіазину) і деякі похідні 1,1-діоксиду 3-(алкіламіно)-4Н-піридо[4,3-е]-1,2,4-тіадіазину інгібують вивільнювання інсуліну шляхом активації КАТФ-каналів на бета-клітинах підшлункової залози {Pirotte В. et al. Biochem. Phanmacol, 47, 1381-1386 (1994): Pirotte В. et al., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)). Діазоксид також виявився здатним затримувати розвиток діабету на самому його початку в організмі ВВ-щурів (Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39-46 (1991). В організмі щурів з ожирінням, яке виникло внаслідок збільшеного вживання цукру, діазоксид виявився фактором, що зменшує секрецію інсуліну та збільшує зв'язування рецептора інсуліну, і, відповідно, покращує тест із цукровим навантаженням та зменшує приріст ваги (Alemzadeh R. et al. Endocrinol. 133. 705-712, 1993). Очікується, що такі сполуки можна буде застосовува ти для лікування захворювань, для котрих характерне утворення надлишкового інсуліну, а також для лікування та профілактики діабету. В ЕР 618209 описано клас похідних піридотіадіазину, що мають алкільну груп у або групу алкіламіно в положенні 3 тіадіазинового кільця. Встановлено, що ці сполуки є агоністами рецептора АМФА-глутамату. В J. Med. Chem. 1980, 23, 575-577 описано синтез 4(5)-аміно- та форміламіноімідазо-5(4) карбоксаміду та їхні х властивостей як агентів хіміотерапевтичного значення. Зокрема, описано такі сполуки, як 1,1-діоксид 3аміноімідазо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину та 1,1-діоксид п-бензоїламіноімідазо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину. Винахід стосується похідних злитого 1,2,4-тіадіазину та злитого 1,4-тіазину загальної формули І: в якій В являє собою >NR5 або >CR5R6, де R5 та R6 незалежно один від одного являють собою водень; гідрокси; С1-6-алкокси; або С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, С2-6-алкеніл або С 2-6-алкініл, як варіант моно- або полізаміщені галогеном; або R5Ta R4 разом являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 2 і 3 формули І; D являє собою - S(=O)2a6o -S(=O)-; або D-B являє собою -S(=O)(R7)=Hде R7 являє собою С1-6-алкіл; або арил чи гетероарил, як варіант моно- або полізаміщені галогеном, гідрокси, С1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нітро, аміно, С1-6-моноалкіл- або діалкіламіно, ціано, ацил або С1-6-алкоксикарбонілом; R1 являє собою водень; гідрокси; С1-6-алкокси; або С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл, як варіант моно- або полізаміщені галогеном, і R4 являє собою водень, або R4 разом з R5 являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 2 і 3 формули І; або R1 разом з R4 являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 3 та 4 формули І; R2 являє собою водень; гідрокси; С1-6-алкокси; або С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл, як варіант моно- або полізаміщені галогеном: R3 являє собою R6; -OR8; -C(=X)R 8 ; -N R8R9 ; біциклоалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл або гетероарил алкіл, як варіант моно- або полізаміщені галогеном, гідрокси, С1-6 -алкокси, арилокси, арилалкокси, нітро, аміно, С1-6-моноалкіл- або діалкіламіно, ціано, де R8 являє собою водень; С1-6-циклоалкіл чи (С3-6-циклоалкіл) С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкільну групу, при бажанні моно- або полізаміщені С 1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6-алкокси; систему 3-6-членних насичених кілець, що містять один чи декілька атомів азоту, кисню або сірки; або прямий чи розгалужений С 1-6-алкіл, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном, гідрокси, С1-6алкокси, С3-6-алкілтіо, С3-6-циклоалкіл, арил, арилокси, арилалкокси, нітро, аміно, С1-6- моноалкіл- або діалкіламіно, ціано, оксо, форміл, ацил, карбокси, С1-6-алкоксикарбонілом або карбамоїлом; X являє собою О або S; R9 являє собою водень; С1-6-алкіл; С2-6-алкеніл; С3-6-циклоалкіл, при бажанні моно- або полізаміщені С1-6алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6-алкокси; або R8 і R9 разом з атомом азоту утворюють 3-12-членну моно- чи біциклічну систему, в якій один чи декілька атомів вуглецю замінюються азотом, киснем або сіркою, кожна з цих кільцевих систем, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном, С1-6-алкілом, гідрокси, С1-6-алкокси, С1-6-алкокси- С1-6-алкілом, нітро, аміно, ціано, трифторометилом, С1-6-моноалкіл- або діалкіламіно, оксо; або R3 являє собою де n, m, p незалежно являють собою 0, 1, 2, 3, і R10 являє собою водень; гідрокси; С1-6-алкокси; С3-6циклоалкіл, при бажанні моно- або полізаміщені С1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6-алкокси; С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном; або R2 і R3 разом з атомом азоту утворюють 3-12-членну моно- чи біциклічну систему, в якій один чи декілька атомів вуглецю замінюються азотом, киснем чи сіркою, кожна з цих кільцевих систем, при бажанні моно- або полізаміщеною галогеном, С1-6-алкілом, гідрокси, С1-6-алкокси, С1-6-алкокси- С1-6-алкілом, нітро, аміно, ціано, трифторометилом, С1-6-моноалкілом- або діалкіламіно чи оксо; А разом з атомами вуглецю в положеннях 5 та 6 формули І являє собою 5- чи 6-членну гетероциклічну систему, що містить один чи декілька атомів азоту, кисню або сірки, гетероциклічні системи, при бажанні моноабо полізаміщені галогеном; С1-12-алкіл; С3-12-циклоалкіл; гідрокси; С1-6-алкокси; С1-6-алкокси- С1-6-алкіл; нітро; аміно; ціано; ціанометил; пергалометил; С1-6-моноалкіл- чи діалкіламіно; сульфамоїл; С1-6-алкілтіо; С1-6алкілсульфоніл; С1-6-алкілсульфініл; С1-6-алкілкарбоніламіно; арилтіо, арилсульфініл, арилсульфоніл, арильну груп у, як варіант - моно- або полізаміщуван у С 1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або С 1-6-алкокси; С1-6алкоксикарбоніл; С1-6-алкоксикарбоніл- С1-6-алкіл; карбаміл; карбаміл-метил; С1-6-моноалкіл- або діалкіламінокарбоніл; С1-6-моноалкілабо діалкіламінотіокарбоніл; уреїдо; С1-6-моноалкілабо діалкіламінокарбоніламіно, тіоуреїдо; С1-6 моноалкіл- або діалкіламінотіокарбоніл-аміно; С1-6-моноалкіл- або діалкіламіносульфоніл; карбокси; карбокси- С1-6-алкіл; ацил; арил, арилалкіл, арилокси, арильну групу, при бажанні моно- або полізаміщену С1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6-алкокси; (1,2,4-оксадіазол-5-іл)- або (1,2,4-оксадіазол-3-іл)-С1-6-алкіл оксадіазолільна група, при бажанні заміщені С 1-6-алкілом чи С 3-6циклоалкілом; або 5-6-членне азот-вмісне кільце, при бажанні заміщене фенілом чи С1-6алкілом; за умови, що А разом з атомами вуглецю в положеннях 5 та 6 формули І не утворюють піридинове кільце, і тому такі сполуки, як 1,1-діоксид 3-аміно-2,5-дигідроімідазо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину і 1,1-діоксид 3бензоїламіно-2,5-дигідроімідазо [4,5-е]-1,2,4-тіадіазину не включено в формулу; або похідної від них солі фармацевтично прийнятної кислоти чи основи. До об'єму винаходу включено всі оптичні ізомери сполук формули І, деякі з них є оптично активними, а також їх суміші, включаючи їх рацемічну суміш. До об'єму винаходу також включено всі таутомерні форми сполук формули І. До переліку солей належать фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, фармацевтично прийнятні солі металів або, як варіант - алкіловані солі амонію, таких кислот як соляна, бромводнева, йодводнева, фосфорна, сірчана, трифтороцтова, трихлороцтова, щавлева, малеїнова, піровиноградна, малонова, бурштинова, лимонна, винна, фумарова, мігдалева, бензойна, корична, метансульфонова, етансульфонова, пікринова тощо, а також кислот, з яких одержують фармацевтично прийнятні солі, що їх перелічено в Journal of Pharmaceutical SC1-6-ence, 06, 2 (1977) і на які наведено посилання у цьому описі, або солі таких металів, як літій, натрій, магній тощо. Термін " С1-6-алкокси" у цьому тексті, сам по собі чи в комбінації, означає прямий чи розгалужений моновалентний замісник, що містить С 1-6-алкільну груп у, зв'язану через ефірний кисень, яка має свій вільновалентний зв'язок саме від ефірного кисню і яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, пентокси. Термін " С1-6-алкілтіо" у цьому тексті, сам по собі чи в комбінації, означає прямий чи розгалужений моновалентний замісник, що містить групу нижчих алкілів, зв'язану через атом двохвалентної сірки, яка має свій вільновалентний зв'язок саме від атому сірки і яка має від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, пентилтіо. Термін "С2-6-алкеніл" у цьому описі означає ненасичений вуглеводневий ланцюг, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і один подвійний зв'язок, наприклад вініл, 1-пропеніл, аліл, ізопропеніл, n-бутеніл, n-пентеніл та nгексеніл. Термін "С3-6-циклоалкіл" у цьому описі означає радикал насиченого циклічного вуглеводню з визначеною кількістю атомів вуглецю, наприклад циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Термін "С2-6-алкініл" у цьому описі означає ненасичені вуглеводні, які містять потрійні зв'язки, наприклад ОСН, -С=ССН3, -СН2ОСН, -СН2СН2С=СН, -СН(СН3)ОСН тощо. Термін " С1-6-алкокси- С1-6-алкіл" у цьому описі означає групу з вмістом 2-12 атомів вуглецю, яка переривається атомом О, наприклад СН2-О-СН3, СН2-О-СН2-СН3, СН2-О-СН(СН3)2 тощо. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "пергалометил" означає трифторометил, трихлорометил, трибромометил або трийодометил. Терміни " С1-6-алкіл", " С1-12-алкіл" та " С1- 18-алкіл" у цьому тексті, самі по собі чи в комбінації, означають прямий чи розгалужений, насичений вуглеводневий ланцюг, що має визначену кількість атомів вуглецю, наприклад метил, етил, η-пропіл, ізопропіл, n-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, n-гексил. 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл тощо. Термін " С1-18-алкіл" у цьому описі також означає вторинний С3-6-алкіл і третинний С4-6алкіл. Термін " С1-6-моноалкіламіно" у цьому описі означає аміногрупу, де один з атомів водню заміщується прямим чи розгалуженим, насиченим вуглеводневим ланцюгом, що має визначену кількість атомів вуглецю, наприклад метиламіно, етиламіно, пропіламіно, n-бутиламіно, втор-бутиламіно, ізобутиламіно, третбутиламіно, п-пентиламіно, 2-метилбутиламіно, n-гексиламіно, 4-метилпентиламіно, неопентиламіно, nгексиламіно, 2,2-диметилпропіламіно тощо. Термін " С1-6-діалкіламіно" у цьому описі означає аміногрупу, де два атоми водню незалежно являють собою заміщувані прямим чи розгалуженим, насичений вуглеводневий ланцюг, що мають визначену кількість атомів вуглецю, наприклад диметиламіно, N-етил-N-метиламіно, диетиламіно, дипропіламіно, n-(N-бутил)-Hметиламіно, ді(N-пентил)аміно тощо. Термін "ацил" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить С 1-6-алкільну групу, зв'язану через карбонільну гр упу; наприклад ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, півалолоїл, валерил тощо. Термін " С1-6-алкоксикарбоніл" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить групу С 1-6алкокси, зв'язану через карбонільну груп у; наприклад метоксикарбоніл, карбетокси, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, n-бутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 3-метилбутоксикарбоніл, n-гексоксикарбоніл тощо. Термін "3-12-членна моно- чи біциклічна система" у цьому описі означає моновалентний замісник формули -NR2R3 або -NR8R9, де R2 та R3 або R8 та R9 разом з атомом азоту утворюють 3-12-членну моно- чи біциклічну систему, в якій один чи декілька атомів вуглецю замінюються азотом, киснем або сіркою, наприклад 1-піролідил, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, 4-метилпіперазин-1-іл, 7-азабіцикло[2,2,1]гептан-7-іл, тропаніл тощо. Термін "система 3-6-членних насичених кілець" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить моноциклічну насичену систему, яка складається з одного чи декількох гетероатоми, що їх вибирають з таких атомів, як азот, кисень або сірка, і має 3-6 членів і вільновалентний зв'язок від атому вуглецію, наприклад 2-піролідил, 4-піперидил, 3-морфолініл, 1,4-діоксан-2-іл, 5-оксазолідиніл, 4-ізоксазолідиніл або 2тіоморфолініл. Термін "біциклоалкіл" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить біциклічну структур у, містить 6-12 атомів вуглецю, наприклад 2-норборніл, 7-норборніл, 2-біцикло[2,2,2)октил і 9біцикло[3,3,1]нонаніл. Термін "арил" у цьому описі означає феніл, 1-нафтил або 2-нафтил. Термін "гетероарил" у цьому тексті, сам по собі чи в комбінації, означає моновалентний замісник, що містить 5-6-членну моноциклічну ароматичну систему або 9-10-членну біциклічну ароматичну систему, яка містить один чи декілька гетероатоми, що їх вибирають з таких атомів, як азот, кисень або сірка, наприклад пірол, імідазол, піразол, тріазол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, ізотіазол, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, тіадіазол, хінолін, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін, Термін "арилалкіл" у цьому описі означає прямий чи розгалужений насичений вудневодневий ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, заміщуваних ароматичним карбогідридом, наприклад бензил, фенетил, 3фенілпропіл, 1-нафтилметил, 2-(1-нафтил)етил тощо. Термін "арилокси" у цьому описі означає фенокси, 1-нафтилокси або 2-нафтилокси. Термін "арилалкокси" у цьому описі означає групу С 1-6-алкокси, заміщувану ароматичним карбогідридом, наприклад бензилокси, фенетокси, 3-фенілпропокси, 1-нафтилметокси, 2-(1-нафтил)етокси тощо. Термін "гетероарилалкіл" у цьому описі означає прямий чи розгалужений насичений вудневодневий ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, заміщувани х гетероарильною групою; наприклад (2фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-тієніл)метил, (3-тієніл)метил, (2-піридил)метил, 1-метил-1-(2-піримідил)етил тощо. Термін " С1-6-алкілсульфоніл" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить С 1-6-алкільну груп у, зв'язану через сульфонільну груп у, наприклад метилсульфоніл, етилсульфоніл, n-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, n-бутилсульфоніл, втор-бутилсуль фоніл, ізобутилсульфоніл, трет-бутилсульфоніл, nпентилсульфоніл, 2-метилбутилсуль фоніл, 3-метилбутилсульфоніл, n-гексилсульфоніл, 4метилпентилсульфоніл, неопентилсульфоніл, n-гексилсульфоніл і 2,2-диметилпропілсульфоніл. Термін " С1-6-моноалкіламіносульфоніл" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить групу С1-6-моноалкіламіно, зв'язану через сульфонільну групу, наприклад метиламіносульфоніл, етиламіносульфоніл, n-пропіламіносульфоніл, ізопропіламіносульфоніл, n-бутиламіносульфоніл, вторбутиламіносульфоніл, ізобутиламіносульфоніл, трет-бутиламіносульфоніл, n-пентиламіносульфоніл, 2метилбутиламіносульфоніл, 3-метилбутиламіносульфоніл, n-гексиламіносульфоніл, 4метилпентиламіносульфоніл, неопентиламіносульфоніл, n-гексиламіносульфоніл і 2,2диметилпропіламіносульфоніл. Термін " С1-6-діалкіламіносульфоніл" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить Групу С 1зв'язану через сульфонільну груп у, наприклад диметиламіносульфоніл, N-етил-N6-діалкіламіно, метиламіносульфоніл, диетиламіносульфоніл, дипропіламіносульфоніл, n-(N-бутил)-Н-метиламшосульфонт, ді(N-пентил)аміносульфоніл тощо. Термін " С1-6-алкілсульфініл" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить пряму чи розгалужену С1-6-алкільну груп у, зв'язану через сульфінільну групу (-S(=O)-); наприклад метилсульфініл, етил сульфініл, ізопропілсульфініл, бутилсульфініл, пентилсульфініл тощо. Термін " С1-6-алкілкарбоніламіно" у цьому описі означає аміногрупу, в якій один з атомів водню заміщується ацильною групою, наприклад ацетамідо, пропіонамідо, ізопропілкарбоніламіно тощо. Термін "(С3-6-циклоалкіл) С1-6-алкіл" у цьому тексті, сам по собі чи в комбінації, означає прямий чи розгалужений, насичений вуглеводневий ланцюг, що має від 1 до 6 атомів вуглецю і є монозаміщуваним С 3-6циклоалкільною групою, циклоалкільна група при бажанні є моно- або полізаміщуваною С 1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6-алкокси; наприклад циклоп роп іл метил, (і-метилциклопропіл)метил, 1(циклопропіл)етил, циклопентилметил, циклогексилметил тощо. Термін "арилтіо" у цьому описі, сам по собі чи в комбінації, означає арильну групу, зв'язану через атом двохвалентної сірки, яка має свій вільновалентний зв'язок саме від атому сірки, ця арильна група при бажанні є моно- або полізаміщуваною С1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6-алкокси; наприклад фенілтіо, (4метилфеніл)-тіо, (2-хлорофеніл)тіо тощо. Термін "арилсульфініл" у цьому описі означає арильну груп у, зв'язану через сульфінільну груп у (-S(=O)-), ця арильна група при бажанні є моно- або полізаміщуваною С1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6-алкокси; наприклад фенілсульфініл, (4-хлорофеніл)сульфініл тощо. Термін "арилсульфоніл" у цьому описі означає арильну груп у, зв'язану через суль фонільну гр упу, ця арильна група при бажанні є моно- або полізаміщуваною Скатолом, галогеном, гідрокси або С,.6-алкокси; наприклад фенілсульфоніл, тозил тощо. Термін " С1-6-моноалкіламінокарбоніл" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить групу С 16-моноалкіламіно, зв'язану через карбонільну групу, наприклад метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, ппропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, n-бутиламінокарбоніл, втор-бутиламінокарбоніл, ізобутиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, n-пентиламінокарбоніл, 2-метилбутиламінокарбоніл, 3метилбутиламінокарбоніл, n-гексиламіно-карбоніл, 4-метилпентиламінокарбоніл, неопентиламінокарбоніл, nгексиламінокарбоніл і 2-2-диметилпропіламінокарбоніл. Термін " С1-6-діалкіламінокарбоніл" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить групу С 1-6діалкіламіно, зв'язану через карбонільну груп у, наприклад диметиламінокарбоніл, N-етил-Nметиламінокарбоніл, диетиламінокарбоніл, дипропіламінокарбоніл, n-(N-бутил)-N-метиламінокарбоніл, ді(Nпентил)амінокарбоніл тощо. Термін " С1-6-моноалкіламінокарбоніламіно" у цьому описі означає аміногрупу, в якій один з атомів водню заміщується С1-6-моноалкіламінокарбонільною групою, наприклад метиламінокарбоніламіно, етиламінокарбоніламіно, n-пропіламінокарбоніламіно, ізопропіламінокарбоніламіно, n-бутиламінокарбоніламіно, вторбутиламінокар-боніламіно, ізобутиламінокарбоніламіно, трет-бутиламінокарбоніламіно і 2-метилбутиламінокарбоніламіно. Термін " С1-6-діалкіламінокарбоніламіно" у цьому описі означає аміногрупу, в якій один з атомів водню заміщується С1-6-діалкіламінокарбонільною групою, наприклад диметиламінокарбоніламіно, N-етил-Nметиламінокарбоніламіно, диетиламінокарбо-ніламіно, дипропіламінокарбоніламіно, n-(N-бутил)-Нметиламінокарбоніламіно, ді(N-пентил)амінокарбоніламіно тощо. Термін "5- або 6-членна гетероциклічна система" у цьому описі означає: моноциклічну ненасичену або насичену систему, яка містить один, два або три гетероатоми, що їх вибирають з таких атомів, як азот, кисень або сірка, і яка має 5 членів, наприклад пірол, фуран, тіофен, піролін, дигідрофуран, дигідротіофен, імідазол, імідазолін, піразол, піразолін, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, 1,2,3-оксадіазол, фуразан, 1,2,3-тріазол, 1,2,3-тіадіазол або2,1,3-тіадіазол; ароматичну моноциклічну систему, яка містить два або більше атомів азоту і яка має 6 членів, наприклад піразин, піримідин, піридазин, 1,2,4-тріазин, 1,2,3-тріазин або тетразин; неароматичну моноциклічну систему, яка містить один чи декілька гетероатомів, що їх вибирають з таких атомів, як азот, кисень або сірка, і яка має 6 членів, наприклад піран, тіопіран, піперидин, діоксан, оксазин, ізоксазин, дитіан, оксатин, тіазин, піперазин, тіадіазин, дитіазин або оксадіазин. Термін "5- або 6-членне азот-вмісне кільце" у цьому описі означає моновалентний замісник, що містить моноциклічну ненасичену або насичену систему, яка містить один чи декілька атомів азоту і яка має 5 або 6 членів, наприклад піролідиніл, піролініл, імідазол іди ніл, піразол ідиніл, піразолініл, піперидил, піперазиніл, піроліл, 2Н-піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридил, піразиніл, пірімідиніл, піридазиніл, морфоліно, тіоморфоліно, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, 1,3-діоксоланіл і 1,4-діоксоланіл. До об'єму винаходу включено всі оптичні ізомери сполук формули І, деякі з них є оптично активними, а також їх суміші, включаючи їх рацемічну суміш. В оптимальному варіанті реалізації винаходу загальна формула формули І вибирається з де R1 і R5 незалежно один від одного являють собою водень; гідрокси; С1-6-алкокси; або С1-6-алкіл, С3-6циклоалкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном, і R4 являє собою водень; або R4 разом з R5 являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 2 і 3 формули І, a R1 є таким, як описано вище у тексті; або R4 разом з R1 являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 3 та 4 формули І, a R5 є таким, як описано вище у тексті; D являє собою -S(=O)2- або -S(=O)-. В іншому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу загальна формула формули І вибирається з де Р1являє собою водень; гідрокси; С1-6-алкокси; або С1-6-алкіл, С3-6-циклоапкіл, С2-6-алкеніл або С2-6-алкініл, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном, і R 4 являє собою водень; або R4 разом з R1 являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 3 та 4 формули І; D являє собою -S(=O)R7= де R7 являє собою С1-6 -алкіл; або арил або гетероарил, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном, гідрокси, С1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нітро, аміно, С1-6-моноалкіл- або діалкіламіно, ціано, ацил або С1-6-алкоксикарбоніл. Ще в одному оптимальному варіанті реалізації цього винаходу загальна формула формули І вибирається з де R1, R5 і R6 незалежно являють собою водень; гідрокси; С1-6-алкокси; або С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, С2-6алкеніл або С2-6-алкініл, при бажанні моно- або полізаміщені галогеном, і R4 являє собою водень; або R4 разом з R5 являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 2 і 3 формули І, і R1 та R6 є такими, як описано вище; або R4 разом з R1 являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 3 та 4 формули І, і R 5 та R6 є такими, як описано вище, D являє собою -S(=O)2- або S(=O). В оптимальному варіанті загальна формула формули І являє собою (Іа). В іншому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу D являє собою -S(=O)2-. В іншому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу R1 вибирають з такої групи, як водень, С1-6алкіл, С3-6-циклоалкіл чи С 2-6-алкеніл. В оптимальному варіанті R1 являє собою водень або С 1-6-алкіл. В іншому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу R1 разом з R4 являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 3 та 4 формули І. В іншому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу R4 разом з R5 являють собою один зі зв'язків у подвійному зв'язку між атомами 2 і 3 формули І. В іншому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу R2 вибирають з такої групи, як водень, гідрокси, С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл чи С 2-6-алкеніл. В оптимальному варіанті R2 являє собою водень або С1-6-алкіл. В іншому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу R3 вибирають з R8, -OR8, -NR8R9 або арилу, ця арильна група, при бажанні заміщеною С 1-6-алкілом; де R8 являє собою водень; С3-6-циклоалкіл; (С3-6циклоалкіл) С1-6-алкіл; 3-6-членну насичену кільцеву систему, що містить один, два або три атоми азоту, кисню або сірки; або прямий чи розгалужений С 1-18-алкіл, при бажанні заміщений галогеном, гідрокси, С1-6-алкокси, С1-6-алкілтіо, С3-6-циклоалкілом або арилом; R9 являє собою водень, С1-6-алкіл або С3-6-циклоалкіл; або R8 і R9 разом з атомом азоту утворюють 4-6-членне кільце, в оптимальному варіанті 1-піролідил, піперидин або морфоліно. Ще в одному оптимальному варіанті реалізації цього винаходу R3 вибирають з вторинного С 3-6-алкілу, третинного С4-6-алкілу, С3-6-циклоалкілу чи (С3-6-циклоалкіл)метилу, при бажанні моно- або полізаміщених С 1-6алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6-алкокси. В оптимальному варіанті R3 вибирають з такої групи, як ізопропіл, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, трет-бутил, 1,1-ди метил пропіл, 1,2-диметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл, 2,3-диметилбутил, 1-етилпропіл, і-етил-2-метилпропіл, 1-етил-2,2-диметилпропіл, 2,3,3триметилбутил, 2-метилбутил, 1,5-ди метил гексил, 3-метилбутил, 3-метилгексил, циклопропіл, 1метилциклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропіл метил, 1-(циклопропіл )етил циклобутил метил, циклопентилметил або циклогексил метил. В додатковому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу R2 і R3 разом з атомом азоту утворюють шестичленне кільце, при бажанні заміщене в положенні 2 С1-6-алкільною групою, оптимально - вибраною з метилу, етилу або ізопропілу. В оптимальному варіанті шестичленне кільце являє собою піперидинове, піперазинове, морфолінове або тіоморфолінове кільце. В іншому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу R7 вибирають з С1-6-алкілу, фенілу або піридилу. В іншому оптимальному варіанті реалізації цього винаходу А утворює - разом з атомами вуглецю в положеннях 5 та 6 формули І - 5-членну гетероциклічну систему, членну гетероциклічну систему, яка містить два гетероатоми, що їх вибирають з таких атомів, як азот, кисень та сірка, 6-членну ароматичну гетероциклічну систему, яка містить два або три атоми азоту, 6-членну неароматичну гетероциклічну систему, яка містить один чи два гетероатоми, що їх вибирають з таких атомів, як азот, кисень та сірка; гетероциклічні системи, при бажанні моно- або дизаміщені галогеном; С1-6-алкіл; С3-6-циклоалкіл; ціано; ціанометил; пергалометил; сульфамоїл; С1-6-алкілтіо; С1-6-алкілсульфоніл; С1-6-алкілсульфініл; арилтіо, арилсульфініл, арилсульфоніл, арильну групу, при бажанні моно- або полізаміщену С 1-6-алкілом, галогеном, гідрокси або С1-6алкокси; С1-6-алкоксикарбоніл- С1-6-алкіл; карбаміл метил: карбокси- С1-6-алкіл; арилокси; (1,2,4-оксадіазол-5іл)- або (1,2,4-оксадіазол-3-іл)С1-6-алкіл, оксадіазолільну група, при бажанні заміщену С 1-6-алкілом або С 3-6циклоалкілом; ацил; або 5-6-членне азот-вмісне кільце, при бажанні заміщене фенілом чи С1-6-алкілом. В оптимальному варіанті А утворює разом атомами вуглецю в положеннях 5 та 6 тієно[3,2-е]- або піроло[3,2-е]-кільце, тіофен, імідазол, тіазол, піразол, ізоксазол або ізотіазол, піразино[2,3-е]-, піримідо[4,5-е]-, піримідо[5,4-е]-, піридазино(4,5-е]- або піридазино[4,3-е]-кільце, тіопіран, піперидин, діоксан, оксазин або дитіан. Оптимальними сполуками цього винаходу є: 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-(1,2-диметилпропіл)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-етиламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид(R)-6-Хлоро-3-(1-фенілетил)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Аліламіно-6-хлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 6-Хлоро-3-циклопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-гексиламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-тетрадециламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-метиламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Бензиламіно-6-хлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 6-Хлоро-3-октиламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1- діоксид 6-Хлоро-3-ізобутиламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-(4-фенілбутил)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-(1,5-диметилгексил)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-пропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид(R)-6-Хлоро-3-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид(S)-6-Хлоро-3-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно-4Н-тієно[312-е}-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид(R)-3-втор-Бутиламіно-6-хлоро-4Н-тієно[3І2-е]-1)2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Бутиламіно-6-хлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-7-метил-4,7-дигідро-піразоло[4,3-е][1,2,4]тіадіазину; 1,1-діоксид (S)-6-Хлоро-3-(1,2-диметилпропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид(R)-6-Хлоро-3-(1,2-диметилпропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-6-метил-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Гексиламіно-6-метил-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 6-метил-3-октиламіно-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 6-Хлоро-3-ізопропіламіно-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 6-диметиламіно-3-ізопропіламіно-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Бромо-3-ізопропіламіно-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Етилтіо-3-ізопропіламіно-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Ізопропіламіно-6-метокси-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-4Н-тіазоло[5,4-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 6-Бромо-3-ізопропіламіно-4Н-тіазоло[5,4-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 6-Хлоро-5-бромо-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 5,6-дибромо-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Бензолсульфоніл-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-ізопропіламіно-5-нітро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-5-метил-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-5-феніл-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Ціано-3-ізопропіламіно-5-метил-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1.1-діоксидб-Ціано-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3.2-е]-1.2.4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Ізопропіламіно-5,6-диметил-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 5-Циклопропіл-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Ізопропіламіно-5-(4-метоксифеніл)-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 5-Циклогексил-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 5-Етил-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-(3-метилбутил)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 6-Хлоро-3-(3-метилгексил)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Ізопропіламіно-4Н-тієно(2,3-e]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Ізопропіламіно-7-метил-4Н-тієно]2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 7-Ціано-3-ізопропіламіно-6-метил-4Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-7-етил-4Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 7-Ціано-3-ізопропіламіно-6-метилтіо-4Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 7-Ціано-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-4Н-тієно[3,4-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 5,7-дихлоро-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,4-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Циклопропіламіно-7-метил-4,7-дигідро-піразоло[4,3-е][1,2,4]тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Гексиламіно-7-метил-4,7-дигідро-піразоло[4,3-е][1,2,4]тіадіазину; 1,1 -діоксид 7-Метил-3-октиламіно-4,7-дигідро-піразоло[4,3-е][1,2,4]тіадіазину; 1,1-діоксид 2,5-Дигідро-3-ізопропіламіно-імідазо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 2,5-Дигідро-3-ізопропіламіно-5-метил-імідазо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 2,7-Дигідро-3-ізопропіламіно-7-метил-імідазо[4,5-01-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-4Н-піразино[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Ізопропіламіно-5,7-диметил-6,8-діоксо-5,6.7.8-тетрагідро-4H-піримідо[4.5-е]-1.2.4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1,2-диметилпропіл)аміно-2Н-піразино[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1 -Метилпропіл)аміно-2Н-піразино[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(2-Метилпропіл)аміно-2Н-піразино[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-дкжсид 3-Пропіламіно-2Н-піразино[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-(1,2,2-Триметилпропіл)аміно-2Н-піразино[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 6-Хлоро-3-(1,2-диметилпропіл)аміно-2Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 діоксид 6-Хлоро-3-(1 -метилпропіл)аміно-2Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 діоксид 6-Хлоро-3-(2-метилпропіл)аміно-2Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Бутиламіно-6-хлоро-2Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 діоксид 6-Хлоро-3-пропіламіно-2Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-(1,2,2-триметилпропіл)аміно-2Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1,2-Диметилпропіл)аміно-2Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1-Метилпропіл)аміно-2Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(2-Метилпропіл)аміно-2Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-Бутиламіно-2Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Пропіламіно-2Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1,2,2-Триметилпропіл)аміно-2Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1,2-Диметилпропіл)аміно-2Н-піримідо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1-Метилпропіл)аміно-2Н-піримідо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-(2-Метилпропіл)аміно-2Н-піримідо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Бутиламіно-2Н-піримідо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Пропіламіно-2Н-піримідо[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1,2,2-Триметилпропіл)аміно-2Н-піримідо[4>5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-(1,2-диметилпропіл)аміно-2Н-піридазино[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1-Метилпропіл)аміно-2Н-піридазино[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(2-Метилпропіл)аміно-2Н-піридазино[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Бутиламіно-2Н-піридазино[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1 -діоксид 3-Пропіламіно-2Н-піридазино[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину; 1,1-діоксид 3-(1,2,2-Триметилпропіл)аміно-2Н-піридазино[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину. Сполуки цього винаходу взаємодіють з калієвими каналами і, таким чином, діють як агенти, що відкривають калієві канали, або блокатори регульованих інтенсивністю передачі збудника калієвих каналів, що робить їх корисними для лікування різних ішемічної хвороби серця, стенокардії і захворювань коронарних судин серця; дихальної системи; шлунково-кишкової системи; центральної нервової системи та ендокринної системи. Оскільки деякі КАТФ-відкривачІ здатні антагонізувати спазми судин у базальних чи мозкових артеріях, сполуки цього винаходу застосовують для лікування судиноспазматичних розладів, таких як субарахноїдальної геморрагії і мігрені. Відкривачі калієвих каналів гіперполяризують нервові клітини та інгібують вивільнювання з нейротрансмітерів, і є всі передумови для того, що дані сполуки можна застосовувати для лікування різних захворювань центральної нервової системи, наприклад епілепсії, ішемії та захворювань нейродегенеративного типу, а також для знеболювання. Діючи на калієві канали центральної нервової системи, сполуки цього винаходу застосовують для лікування різних неврологічних та психіатричних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсії та церебральної ішемії. Сполуки цього винаходу також застосовують для лікування захворювань, пов'язаних з погіршенням кровотоку в м'язах скелету, таких як симетрична гангрена (хвороба Рейно) та перемінна кульгавість (синдром Шарко). Крім того, сполуки цього винаходу застосовують для лікування хронічних захворювань дихальних шляхів, включаючи астму, а також для лікування нестабільності роботи м'язів, вторинних явищ розладів відтоку сечі з сечового міхура і, таким чином, для цілеспрямованого виведення ниркових каменів по сечоводу. Відкривачі калієвих каналів також здатні розслаблювати гладенькі м'язи сечового міхура, через що сполуки цього винаходу застосовують для лікування неутримування сечі. Сполуки винаходу також застосовують для лікування хворобливих станів організму, пов'язаних з розладами в роботі шлунково-кишкового тракту, такими як синдром подразненої товстої кишки (або слизистий коліт). До того ж ці сполуки застосовують для лікування передчасних родів і дисменореї. У додаток до цього відкривачі калієвих каналів стимулюють ріст волосся, отже сполуки цього винаходу застосовують для лікування плішивості. Для лікування таких захворювань, як гіперплазія панкреатичних островців та інсуліноми, коли гіперсекреція інсуліну викликає тяжку форму гіпоглікемії, сполуки цього винаходу застосовують для зменшення секреції інсуліну. При ожирінні гіперінсулінемія та резистентність до інсуліну трапляються дуже часто. Такий стан організму призводить до розвитку інсулін-незалежного діабету мелітусу (NIDDM). Існують передумови для того, щоб відкривачі калієвих каналів і, таким чином, сполуки цього винаходу застосовувати для інгібування гіперінсулінемії і, таким чином, для запобігання діабету та для боротьби з ожирінням. Для лікування гіперінсулінемії відкритої форми NIDDM за допомогою відкривачів калієвих каналів і, таким чином, сполук цього винаходу, велике значення має відновлення чутливості до глюкози та нормальної секреції інсуліну. В ранній стадії розвитку інсулін-залежного діабету (IDDM) або в преддіабетних стадіях відкривачі калієвих каналів і, таким чином, сполуки цього винаходу застосовують для стимулювання бета-клітинної паузи, що дозволяє запобігти прогресуванню захворювання аутоімунної системи. Сполуки цього винаходу, які діють як блокатори КАТФ-каналів, застосовують для лікування NIDDM. В оптимальному варіанті сполуки цього винаходу застосовують для лікування або профілактики захворювань ендокринної системи, таких як гіперінсулінемія і діабет. Таким чином, в іншому аспекті винахід стосується сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для використання як терапевтично прийнятної речовини, оптимальної для використання як терапевтично прийнятної речовини для лікування гіперінсулінемії, а також для лікування або профілактики діабету. Крім того, передбачається також застосування винайдених сполук формули І як препаратів, придатних для лікування гіперінсулінемії, а також для лікування та профілактики діабету. В ще одному аспекті винахід стосується способів приготування згаданих вище сполук. До цих способів належать: а) реакція сполуки формули II: в якій А, В, D, R1 та R4 є такими, як описано вище, і Ζ являє собою відщеплювану групу, наприклад алкокси, алкілтіо, галоген, переважно хлоро, бромо, йодо, триметиламіно або метилсульфоніл, зі сполукою формули III: в якій R2 і R3 є такими, як описано вище, для утворення сполуки загальної формули І за допомогою процедур, описаних, наприклад, Т. год. Cronon et al., J. Med. Chem. И, 136 (1968); L Raff a et al. Farmaco Ed. Sci. 2R, 411 (1974); B. Pirotte et aL, J. Med. Chem.M, 3211 (1993). Інший спосіб передбачає: б) реакцію сполуки формули IV: в якій R1 являє собою водень, і А, В, D та X є такими, як описано вище, або В являє прийнятною сіллю в присутності Р2О5 висококиплячого третинного аміну або його прийнятної солі за допомогою процедури, описаної у Jensen K.G. and Pedersen E.B., Спет. Scr., 20, 248-250 (1988), і Andersen L, Nielsen F.E. and Pedersen E.B., Chem. Scr., 2R, 45-49 (1989), для утворення сполуки загальної формули І. в) реакцію сполуки формули IV: в якій R1 являє собою водень, і А, В, D та X є такими, як описано вище, або В являє собою NH, і R1, A, D та X є такими, як описано вище, зі сполукою формули III або її прийнятною сіллю в присутності тетрахлориду титану і розчинника, з яким вона може утворювати комплекс, наприклад тетрагідрофурану або суміші толуолу та анізолу, згідно зі способами, описаними у R.I. Fryer, J.V. Barley, r.F. Field, W. Zaily та L.H. Stembach, J.Org.Chem. ЗА, 1143-1145 (1969); J.B. Press et al., J.Med.Chem. 22, 725-731 (1979); або г. Roma et al. Eur.J.Med.Chem, 26., 489-496 (1991), для утворення сполуки загальної формули І. г) реакцію сполуки формули V в якій R1 і А є такими, як описано вище, зі сполукою формули VI R3NCO (VI) в якій R3 є таким, як описано вище у тексті, за допомогою способу, описаного у Chem J.W. et al., J. Heterocycl. Chem., 21, 1909-1915 (1990), для утворення сполуки загальної формули І, де D являє собою SO2, В являє собою >NR5, R2 являє собою Н, і R4 та R5 разом утворюють зв'язок. д) реакцію сполуки формули V в якій R1 і А є такими, як описано вище, зі сполукою формули VII R3NHC(=O)CI (VII) в якій R1 є таким, як описано вище у тексті, за допомогою способу, описаного у Chern J.W. et al., J. Heterocycl. Chem., 2Z, 1909-1915 (1990), для утворення сполуки загальної формули І, де D являє собою SO2, В є >NR5, R2 являє собою Н, і R4 та R5 разом утворюють зв'язок. є) реакцію сполуки формули V в якій R1 і А є такими, як описано вище, зі сполукою формули VIII де Υ являє собою ΝΗ або S, або її прийнятною сіллю, за допомогою процедур, описаних у Kotovskaya S.K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57 (russ.) (1979) і Topliss J.G. et al., J. Org. Chem., 28., 2313 (1963), для утворення сполуки загальної формули І, де D являє собою SO2, В є >NR5, R4 та R5 разом утворюють зв'язок, і R2 і R3 являють собою Н; є) реакцію в присутності основи сполуки формули IX: або її прийнятної солі, в якій R11 являє собою R1 або ЕtOС(=О), де R1 і А є такими, як описано вище, зі сполукою формули X R3N=C=S (X) в якій R3 є таким, як описано вище у тексті, для утворення адукту, який може мати будь-яку з дво х структур XI чи XII або бути сумішшю дво х сполук кожна з яких за допомогою замикання циклу, наприклад, шляхом обробки фосгеном у прийнятному розчиннику, утворюють сполуку загальної формули І, якщо R11 являє собою R1, де D є S(=O)2 , В є >NR5 , R2 являє собою Н, і R4 і R5 разом утворюють зв'язок, і сполуки загальної формули XIII, якщо R11 є ЕtOС(=О); ж) гідролізу і наступного декарбоксилювання сполуки загальної формули XIII для утворення сполуки загальної структури І, де D являє собою S(=O)2, В є >NR5, R1 та R2 являють собою Н, і R4 та R5 разом утворюють зв'язок, наприклад, шляхом нагрівання вихідної сполуки у водному розчині основи. Вихідними матеріалами є будь-які відомі сполуки або сполуки, які приготовляють за аналогією з приготуванням відомих сполук або за аналогією з відомими способами, описаними, наприклад, у Huang B.S., et al., J. Med. Chem., 22, 575-7 (1980), OfitserovV. 1. et al., Khim. reterotsiki. Soedin., 1119-22 (russ.) (1976), Topliss J. г., U.S. 3,641,017 (1972), Kotovskaya S. K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57 (russ.) (1979), Meyer R. F,, J. Heterocycl. Chem., 6. 407-408 (1969) and Hattori M., Yoneda Μ., Μ.. Bull. Chem. Soc. Jap., 43., 1890-1 (1973), Williams T.R. and Cram D.J., J. Org. Chem., 38, 20-26 (1973), Barnes A.C., Kennewell P.D. and TaylorJ.B., J. Chem. Soc. Chem. Com тип., 1973, 776-777, Stoss and Satzinger, Chem. Ber., 109, 2097 (1976), Kresze г., Hatjiissaak Α., Phosphorus Sulfur, 29, 41-47 (1987), Dillard R.D., Yen T.T., Stark P., Pa veyD.E., J. Med. Chem., 23, 717-722(1980). Властивість сполук взаємодіяти з калієвими каналами визначають різними способами. Коли застосовують методику фіксації траєкторії (Hamill 0,P., Marly A., Nefer E., Sakman Β. and Sigworth F.J., Plugers Arch., 391, 85100 (1981), тоді регіструють іонний потік через одинарний канал клітини. Активність сполук як відкривачів калієвих каналів також вимірюють як величину релаксації кільцеподібних зразків аорти щурів за такої процедури: Зріз грудної аорти щура між дугою аорти та діафрагмою вибирають назовні і приготовляють для дослідів у вигляді кільцеподібних зразків, як це описано у Ta ylor P.D. etal, BritJ. Pharmacol, 111, 42-48 (1994). Через 45хв періоду врівноважування після прикладання розтягувального зусілля тягарем в 2г зразки стискалися до 80% максимальної величини за допомогою необхідної концентрації фенілефрину. Коли крива тестування після застосування фенілефрину досягала плато, до тестувальної ванни в малих об'ємах кумулятивно додавали потенційні судинорозширюючі агенти, з використанням напівмолярних інкрементів з інтервалами у 2хв. Величину релаксації виражали у відсотках величини стискання. Ефективність сполуки виражали у вигляді концентрації, необхідної створення 50%-ої релаксації тестованої тканини. Релаксація тканини кільцеподібних зразків аорти щурів Сполука № мікро Μ ЕС 50 1 1,2 2 15 16 6,1 В бета-клітинах тканини підшлункової залози відкриття КАТР-каналів визначають шляхом вимірювання послідовних змін концентрації цитоплазматичного вільного катіону Са 2+ за способом, запропонованим Arkhammer P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987). Відтік 86Rb* з лінії b-клітин Клітинну лінію RIN 5F вирощували в RPMI 1640 з використанням Glutamax І, з додаванням 10%-ої сироватки ембріону ВРХ (від GibcoBRL, Шотландія, Великобританія), і зберігали в шучній атмосфері з вмістом 5% СО2/95% повітря при температурі 37°С. Клітини розділяли за допомогою розчину трипсин/етилендіамінтетраоцтова кислота (від GibcoBRL, Шотландія, Великобританія), повторно суспендували у середовищі, додавли 1мСі/мл86Rb+ і знову поміщали в мікротитрувальні планшети (96 комірок, 3596, стерильний, від Costar Corporation, штат Міннесота, США) при густині 50000 клітин/лунку в 100мл/лунку і вирощували 24 години перед тестуванням. Планшети 4 рази промивали за допомогою буферного розчину Рингера (150мМ NaCI, 10мМ гепесу, 3,0мМ КСІ, 1,0мМ СаСІ2, 20мМ сахарози, рН7,1). Додавали вісімдесятмл буферного розчину Рингера і 1мл контрольної або тестової сполуки, розчиненої в диметилсульфоксиді. Після інкубації протягом 1 год при кімнатній температурі під кришкою 50мл поверхневого шару переносили до планшетів PicoPlates (Packard Instrument Company, Коннектикут, США), і додавали 100мл MicroSC1-6-nt40 (Packard Instrument Company, Коннектикут, США). Планшетний підрахунок проводили за допомогою TopCount (Packard Instrument Company, Коннектикут, США) з розрахунку 1 хв/лунку за поогпямпю 32Р Розрахунок ЕС 50 та Emax виконували за допомогою SlideWrite (Advanced rraphics Software, Inc., Каліфорнія, США), з використанням логістичної кривої з чотирма параметрами: у=(a-d)/(1+(x/c)b+d, де а=активність , що її оцінювали при нульовій концентрації, b=коеффіцієнт нахилу кривої, с=концентрація в середній частині кривої і , d=активність, яку оцінювали при невизначеній концентрації. ЕС50=с і Ema,= d, де крива має перегин при невизначених концентраціях. Сполука № мікро Μ ЕС 50 1 1,2 2 15 16 6,1 Сполуки цього винаходу є ефективними в широкому діапазоні дозування. В цілому задовільні результати одержували при дозах від близько 0,05 до близько 1000мг, в оптимальному варіанті від близько 0,1 до близько 500мг на добу. Найкращий діапазон дозування становить від близько 5мг до близько 200мг на добу. Точне дозування залежить від режиму введення, форми, в якій сполуку вводять, стану здоров'я об'єкта лікування та його ваги, а також кваліфікації та досвіду лікаря або ветеринара. Шляхом введення є будь-який шлях, через який можна ефективно транспортувати активну сполуку, призначену для впливу на необхідну чи бажану ділянку, такими шляхами можуть бути оральний чи парентеральний, наприклад ректальний, трансдермальний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або інтраназальний, при цьому перевагу віддають введенню оральним шляхом. Стандартні композиції включають сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, зв'язані з фармацевтично прийнятним наповнювачем, який може являти собою носій або розріджувач, або бути розбавленим в розріджувачі, або бути поміщеним разом з носієм у капсулу, касету, паперову упаковку чи інший контейнер. Під час приготування композицій використовують стандартні технології для приготування фармацевтичних композицій. наприклад, активну сполуку зазвичай змішують з носієм, або розбавляють носієм, або поміщають у носій, який може бути у формі ампули, касети, паперової упаковки чи іншого контейнера. Коли носій служить розріджувачем, він може бути твердою речовиною, напівтвердою або рідкою речовиною, що функціонує як транспортний агент, наповнювач або середовище для активної сполуки. Активну сполук у виготовляють у вигляді гранулярного твердого контейнера, наприклад у вигляді касети. Прикладами прийнятних носіїв є вода, сольові розчини, спирти, поліетиленгліколі, полігідроксиетоксильована касторова олія, желатин, лактоза, амілоза, стеарат магнію, тальк, кремнієва кислота, моногліцеридів і дигліцеридів жирних кислот, пентаеритритолові естери жирних кислот, гідроксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон. Препарати можуть також містити зволожувальні агенти, емульгатори та суспендувальні агенти, консерванти, підсолоджуючі речовини або смакові добавки. Препарати цього винаходу приготовляють таким чином, щоб забезпечити швидке, тривалої дії чи з заданою затримкою в часі вивільнювання активного інгредієнту після введення пацієнтові, за допомогою процедур, добре відомих в цій галузі. Фармацевтичні препарати стерилізують або змішують, при необхідності, з допоміжними агентами, емульгаторами, сіллю, для одержання осмотичного тиску, буферними розчинами і/або забарвлювачами тощо, які не відзначаються хімічною агресивністю до активних сполук. Для парентерального введення, зокрема, придатними є ін'єкційні розчини і суспензії, в оптимальному варіанті - водні розчини з активною сполукою, розчиненою в полігідроксильованій касторовій олії. Зокрема, прийнятними для орального введення є таблетки, драже або капсули, що містять тальк і/або вуглеводневий носій чи зв'язувач тощо. До прийнятних носіїв для таблеток, драже чи капсул належать лактоза, зерновий крохмаль і/або картопляний крохмаль. Для підсолоджування ліків застосовують сироп або еліксир. Стандартна таблетка, придатна для застосування згідно із запропонованим способом, приготовляють за допомогою традиційної технології, містить: Активна сполука 5,0мг Лактоза 67,8мг фарм. євр. од. Avicel® 31,4мг Amberlite® 1,0мг Стеарат магнію 0,25мг фарм. євр. од. Завдяки високій мірі їхньої активності, сполуки цього винаходу вводять в організм тварини, яка потребує такого лікування, профілактики, видалення хворих клітин, послаблення страждань або наслідків згаданих вище хвороб і, зокрема, хвороб ендокринної системи, наприклад гіперінсулінемії і діабету. До таких тварин належать як свійські тварини, наприклад, кімнатні тварини-улюбленці, а також несвійські тварини, тобто ті, що живуть у дикій природі. В оптимальному варіанті тварина може бути ссавцем, зокрема, людиною. Приклади Спосіб приготування сполук формули І та препаратів, що містять ці сполуки, показано далі на наступних прикладах, які, однак, не обмежують об'єму цього винаходу. Приклад 1 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-(1,2-диметилпропіл)аміно-4Н-тіено[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину А. а) Етил 5-Хлоро-2-сульфамоїлтіоФен-3-карбоксилат Розчин 2-(N-трет-бутилсульфамоїл)-5-хлоротіофен-3-карбонової кислоти (60,0г; 0,201моль), приготовленої за допомогою процедури, описаної у В. Unterhalt і S. Moghaddam, Pharmazie 49,115-117 (1994), в 700мл абс. Етанолу, насиченого хлоридом водню, нагрівали при перемішуванні до температури зворотного охолодження протягом 17год. Охолоджений розчин випаровували до сухості і залишок очищали за допомогою перетирання з водою і висушували для одержання 52,3г (96%) головної сполуки; 1 1Η-NMR (DMSO [диметилсукльфоксид]-d6): d1,31 (t, J=7Гц, 3Н, СН3), 4,32 (q, J=7Гц, 2Н, СН2), 7,55 (s, 1H), 7,77 (br. s, 2H, NH 2). б) 5-Хлоро-2-сульфамоїлтіофен-3-карбогідразид Етил 5-Хлоро-2-сульфамоїлтіофен-3-карбоксилат (50,0г; 0,185моль) одноразово додавали до 98%-го гідрату гідразину (50мл) з перемішуванням при температурі оточуючого середовища. Реакція слабо екзотермічна. Розчин перемішували протягом 90хв і концентрували. Залишок кристалізували за допомогою перетирання 250мл води і рН суміші регулювали до значення 2-3 концентрованою соляною кислотою і перемішували протягом 30хв при 0°С. Продукт виділяли шляхом фільтрування, промивали водою і висушували для одержання 42,4г (89%) головної сполуки; 1 1Η-NMR (DMSO-d 6): d 4,7 (br. s, 2H, МГц), 7,49 (s, 1Н), 7,71 (br. s, 2H, NH 2), 9,94 (br. s, 1H, NH). в) 5-Хлоро-2-сульфамоїл-3-теноїл азид Розчин нітриту натрію (3,0г; 43,4ммоль) в 20мл води по краплинах додавали при перемішуванні при 0°С до розчину 5-Хлоро-2-сульфамоїлтіофен-3-карбогідразиду (10,0г; 39,1ммоль) в 80мл 1М соляної кислоти, і суміш перемішували протягом 15хв. Осад виділяли шляхом фільтрування, промивали водою і висушували для одержання 9,93г (96%) головної сполуки: 1 1Η-NMR (DMSO-d 6): d 7,55 (s, 1Н), 7,97 (br. s, 2H, NH 2). г) 1,1 -діоксид 6-Хлоро-2,3-дигідро-3-оксо-4Н-тіено[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину 5-Хлоро-2-сульфамоїл-3-теноїл азид (7,0г; 26.2ммоль) порціями додавали до 50мл доведеного до температури зворотного охолодження сухого толуолу впродовж 10хв. С уміш перемішували протягом 5хв і охолоджували на льоді. Осад виділяли шляхом фільтрування, промивали толуолом і висушували для одержання 5,90г (94%) головної сполуки: т.п. 245-248°С декомп.; 1 1Η-NMR (DMSO-d 6): d6,93 (s, 1Н), 11,98 (s, 1Н, NH). д) 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-(1,2-диметилПропіл)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Пентоксид фосфору (2,84г; 20ммоль), Ν,Ν-диметилциклогексиламін (5мл, 33ммоль) і 1,2диметилпропіламін гідрохлорид (2,47г; 20ммоль) обережно змішували в трьохгорловинній колбі, оснащеній механічною мішалкою і конденсатором із сушильною трубкою. Суміш нагрівали на масляній бані при 200°С до одержання однорідної маси. Після цього додавали 1,1-діоксид 6-Хлоро-2,3-дигідро-3-оксо-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4тіадіазину (1,2г; 5ммоль), і суміш перемішували при 240°С протягом 45хв. Суміші давали охолонути до близько 100°С, додавали 150мл води і перемішування продовжували при температурі оточуючого середовища протягом приблизно 1 год. Гідролізовану суміш профільтровували, осад темного кольору промивали водою і розчиняли в киплячому етанолі, обробляли на вугіллі, фільтрували та остаточно випаровували до сухості. Після проведення хроматографії (етилацетат/силікагель) одержували 105мг (7%) очищеної головної сполуки: т.п. 216-218°С: 1 H-NMR (DMSO-d 6): d 0,90 (d, 6H, CH(CH3)2), 1,08 (d, 3H, NCHCH3), 1,75 (m, 1H, CH(CH3)2), 3,65 (m, 1H, NHCH), 7,11 (br. s, 2H, 5-H + NH), 10,68 (s, 1H, NH): MC м/е: 307/309 (M+). Як варіант, 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-(1,2-диметилпропіл)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазинЕ приготовляють за допомогою такої процедури В. а) 1,1-діоксид 3,6-Дихлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Суспензію 1,1 -діоксиду 6-Хлоро-2,3-дигідро-3-оксо-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину (10,75г, 0,045моль) в оксихлориді фосфору (100мл) охолоджували на льоді, і сухий піридин (7,3мл, 0,09 моль) по краплинах додавали в такій кількості, щоб температура не перебільшувала 10°С. Суміш після цього нагрівали при 95°100°С протягом 16 год і охолоджували до кімнатної температури. Осад жовтого кольору видаляли шляхом фільтрування, і фільтрат концентрували в вакуумі. До залишку додавали 200г льоду і одержану суміш перемішували протягом 1 год та фільтрували. Виділену тверду речовину розчиняли в насиченому водному розчині гідрокарбонату натрію (100мл) та фільтрували з видаленням невеликої кількості осаду. Після обробки обезбарвлюючим вугіллям рН фільтрату доводили до 2 за допомогою 4М соляної кислоти, і утворений осад профільтровували, промивали водою і висушували для одержання 5,55г (48%) головної сполуки: т.п. >240°С декомп. б) 6-Хлоро-3-(1,2-диметилпропіл)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазин 1,1-діоксид Розчин 1,1-діоксиду 3,6-дихлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину (0,5г, 1,94ммоль) в 1,2-диметилпропіламіні (5мл) перемішували протягом 48 год при 100°С в герметичній колбі. Охолоджену суміш концентрували в вакуумі, залишок перемішували з водою (20мл) і далі рН суміші доводили до 2 за допомогою додавання 4М соляної кислоти. Утворений вихідний смолистий продукт кристалізували шляхом перемішування суміші впродовж близько 2 год при 0°С. Осад виділяли шляхом фільтрування, промивали водою і рекристалізували з етилацетату/метанолу, після чого висушували в вакуумі при 60°С протягом доби зодержанням 0,43г (72%) очищеної головної сполуки. Приклад 2 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-етиламіно-4Н-тіено[3.2-е]-1,2.4-тіадіазину Пентоксид фосфору (2,84г, 20ммоль), Ν,Ν-диметилциклогексиламін (3мл, 20ммоль) і етиламін гідрохлорид (1,63г, 20ммоль) обережно змішували і нагрівали при перемішуванні на масляній бані при 180°С протягом 20хв. До однорідної маси додавали 1,1-діоксид 6-Хлоро-2,3-дигідро-3-оксо-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4тіадіазину (1,2г, 5ммоль) і суміш перемішували при 180°С протягом 5 год. Після охолодження до 100°С додавали воду (150мл) і суміш перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Після цього суміш екстрагували етилацетатом (3х100мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, висушували і випаровували до сухості. Залишок рекристалізували етилацетатом/метанолом з одержанням 282мг (21%) очищеної головної сполуки; т.п. 271-274°С: 1 H-NMR (D MSO-d 6): d 1,11 (t, 3H, CH 3), 3,22 (m, 2Н, СН2), 7,04 (s, 1Н, 5-Н), 7,3 (br. s, 1Н, NH), 11,1 (br. s, 1Н, NH): МС м/е: 265/267 (М+), (C7H8N3CI 1O 2S2) розрах. С 31,64 Η 3,03 Ν 15,81, виявл. С 31,57 Η 3,12 Ν 15,63. Приклад 3 6-Хлоро-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3.2-е]-1,2,4-тіадіазин 1,1-діоксид А. Головну сполуку приготовляли за допомогою такої самої процедури, як у прикладі 2, за винятком того, що гідрохлорид ізопропіламіну (1,91г, 20ммоль) використовували як первинний амін. Вихід: 150мг (11%); т.п. 281283°С (етилацетат), 1H-NMR (DMSO-d 6): d 1,15 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,88 (m, 1Н, СН), 7,08 (s, 1Н, 5-Н), 7,20 (br. d, 1H.-NH), 10,74 (br. s, 1H, NH): МС м/е: 279/281 (М+): (CaH10N3CIAS 2) розрах. С 34,35 Η 3,60 Ν 15,02, виявл. С 34,37 Η 3,70 Ν 14,95. Як варіант, 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину приготовляють за допомогою наступної процедури Б. а) Грег-бутиламід 3-Аміно-5-хлоротіофен-2-сульфонової кислоти: Розчин 38,1г (0,15моль) трет- бутилам іду 5-хлоротіофен-2-сульфонової кислоти в 300мл сухого тетрагідрофурану о холоджували до -70°С, і додавали n-BuLi (190мл, 1,6Μ в гексані), зберігаючи температуру < -65°С. Після додавання суміші давали нагрітися до -20°С і перемішували при цій температурі впродовж 30хв. Додавали розчин р-толуолсульфонілазиду (34г, 0,17моль) в 100мл сухого тетрагідрофурану, зберігаючи температуру -20°С, і охолоджуючу ванну забирали геть. Після доведення суміші до кімнатної температури додавали воду (100мл). Органічну фазу виділяли, і водну фазу екстрагували толуолом (2х50мл). До об'єднаних органічних фаз додавали бромід гексадецилтрибутилфосфонію (7,62г, 15ммоль) і далі по краплинах при перемішуванні додавали розчин борогідриду натрію (6,58г, 0,174моль) в 20мл води та охолоджували до кімнатної температури. Суміш перемішували протягом доби при кімнатній температурі! додавали воду (100мл). Органічну фазу виділяли, промивали водою (2х100мл), висушували і випаровували до сухості. Маслянистий залишок розчиняли в етилацетаті (150мл) і промивали 1Ν гідроксидом натрію (6х100мл). Органічну фаз у висушували за допомогою сульфату натрію і випаровували для одержання на виході (40,6 г) неочищеної головної сполуки у вигляді маслянистої речовини, яку використовували без додаткового очищення на наступній стадії. б) Гідрохлорид 3-Аміно-5-хлоротіофен-2-сульфонаміду Грег-бутиламід 3-Аміно-5-хлоротіофен-2-сульфонової кислоти (40,4г), нагрівали при перемішуванні при 50°С-60°С в 200мл конц. соляної кислоти протягом 2.5 год. Неочищений продукт виділяли з охолодженої суміші шляхом фільтрування, висушували та очищали за допомогою перетирання 60мл ефіру для одержання 17,8г (48%) головної сполуки. 1 H-NMR (DMSO-d6): d 6,64 (s, 1H), 6,84 (дуже сол., 5Н). В) N-(3-Аміно-5-хлоро-2-тікнілсульфоніл)- N'-ізопропілтіопечовина Грет-бутоксид калію (0,49г, 4,4ммоль) додавали до розчину гідрохлориду 3-аміно-5-хлоротіофен-2сульфонаміду (0,5г, 2,0ммоль) в сухому Ν,Ν-диметилформаміді (5мл) при перемішуванні на льодяній ванні. Через 5хв опісля до одержаної суспензії по краплинах додавали ізопропіл ізотіоціанат (0,26мл, 2,4ммоль) і суміш перемішували протягом 30хв при 0°С. Охолоджувальну ванну забирали і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 30хв. Розчинник випаровували при температурі 190°С декомп.; 1 H-NMR (DMSO-d 6): d 0,85 (t, ЗН), 1,28 (m, 10Н), 1,50 (m, 2H), 3,18 (q, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,25 (br. s. 1H), 10,2 (br.s, 1H). Приклад 12 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-ізобутиламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Головну сполуку приготовляли з гідрохлориду 3-аміно-5-Хлоротіофен-2-сульфонаміду та ізобутил ізотіоціанату за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 3Вв-г; т.п. 262-264°С; 1 H-NMR (DMSO-d6): d 0,90 (d, 6H), 2,85 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,3 (br. s, 1H), 10,9 (br. s, 1H). Приклад 13 6-Хлоро-3-(4-фенілбутил)аміно-4Н-тіено[3,2-е]-1,2,4-тіадіазин 1,1 -діоксид Головну сполуку приготовляли з гідрохлориду 3-аміно-5-хлоротіофен-2-сульфонаміду та 4-фенілбутил ізотіоціанату за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 3Вв-г, т.п. 201-205°С; 1 H-NMR (DMSO-d6): d 1,55 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,2 (q, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H),10,94(br. s,1H). Приклад 14 1.1 -діоксид 6-Хлоро-3-(1,5-диметилгексил)аміно-4Н-тіено[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Головну сполуку приготовляли з гідрохлориду 3-аміно-5-хлоротіофен-2-сульфонаміду та 1,5диметилгексил ізотіоціанату за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 3Вв-г; т.п. 197-199°С (етилацетат); 1 H-NMR (DMSO-d 6): d 0,85 (d, 6H), 1,12 (d, 3Н), 1,1-1,6 (m, 7H), 3,77 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 (br. s, 1H), 10,72 (br.s, 1H). Приклад 15 1,1-діоксид 6-Хлоро-3-пропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Головну сполуку приготовляли з 1,1-діоксиду 3,6-дихлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину та n-пропіламіну за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 1Вб, за винятком того, що суміш перемішували протягом 16 год при 60°С: т.п. 258-261°С (етилацетат); 1 H-NMR (DMSO-d6): d 0,89 (t, 3Н), 1,52 (сект, 2Н), 3,15 (q, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,29 (br. s, 1Н), 10,95 (br. s, 1H). Приклад 16 1,1 -діоксид (R)-6-Хлоро-3-(2-гідрокси-1 -метилетиламіно-4Н-тіено[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Головну сполуку приготовляли з 1,1-діоксиду 3,6-дихлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину та (R)-(-)-2-аміно1-пропанолу за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 1Вб: т.п. 203-204°С (вода); 1 H-NMR (DMSO-d 6): d 1,11 (d, 3Н), 3,4 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 7,05 (br. s, 1H), 7,09 (s, 1H), 10,8 (br. s, 1H). Приклад 17 1,1-діоксид (3)-6-Хлоро-3-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно-4Н-тіено[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Головну сполуку приготовляли з 1,1-діоксиду 3,6-дихлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину та L-аланінолу за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 1Вб; т.п. 204-206°С (вода); 1 H-NMR (DMSO-d 6): d 1,11 (d, 3Н), 3,4 (d, 2Н), 3,78 (m, 1Н), 4,95 (br. s, 1H), 7,05 (br. s, 1H), 7,09 (s, 1H), 10,8 (br. s, 1H). Приклад 18 1,1-діоксид (R)-3-втор-Бутиламіно-6-хлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Головну сполуку приготовляли з 1,1-діоксиду 3,6-дихлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину та (R)-(-)-вторбутиламіну за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 1Вб; т.п. 215-220°С (вода); 1 H-NMR (DMSO-d 6): d 0,88 (t, 3Н), 1,11 (d, 3Н), 1,48 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,14 (br. s, 1H), 10,75 (br. s, 1H). Приклад 19 1,1-діоксид 3-Бутиламіно-6-хлоро-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Головну сполуку приготовляли з гідрохлориду 3-аміно-5-хлоротіофен-2-сульфонаміду та nбутиламіноізотіоціанату за допомогою процедури, аналогічної описаній у прикладі 3Вв-г; т.п. 218-219°С; 1 H-NMR (DMSO-d 6): d 0,90 (t, 3Н), 1,35 (сект, 2Н), 1,50 (квінт., 2Н), 3,18 (q, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (br. s, 1H), 10,95 (br.s, 1H). Приклад 20 1,1 -діоксид 3-Ізопропіламіно-7-метил-4,7-дигідро-піразоло[4,3-е][1,2,4]тіадіазинУ а) 1-Метил-5-сульфамоїлпіразол-4-карбогідразид Етил 1-метил-5-сульфамоїлпіразол-4-карбоксилат (1,0г), приготовлений згідно з ВеІІетіп and Festal, J.Heterocycl.Chem. 1984, 21, 1017, перемішували з 1мл моногідрату гідразину при кімнатній температурі протягом 3 год і після цього випаровували до сухості. Залишок розводили в 5мл води і екстрагували за допомогою 25мл дихлорметану. Фазу водного розчину випаровували для одержання 0,85г (90%) головної сполуки у вигляді маслянистої речовини з повільною кристалізацією. Перетирання з 5мл суміші (2:1) метанолу та етилацетату дало на виході очищений продукт; т.п. 172-173°С. б) 1-Метил-4-(аяидокарбоніл)піразол-5-сульФонамід Розчин нітриту натрію (0,19г) в 5мл води по краплинах додавали до перемішаного розчину 1-метил-5сульфамоїлпіразол-4-карбогідразиду (0,55г) в 8мл 1Μ соляної кислоти при 0°С. Одержану суміш перемішували протягом 15хв і після цього фільтрували. Відфільтрований осад промивали водою і висушували в вакуумі для одержання 0,29г (47%) головної сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини. Продукт за допомогою тонкошарової хроматографії (етилацетат) був очи щений, після чого його використовували безпосередньо на наступній стадії. в) 1 -Метил-4-(етоксикарбоніламіно)піразол-5-сульфонамід 1-Метил-4-(азидокарбоніл)піразол-5-сульфонамід (0,29г) додавали впродовж 5хв до 10мл абс. етанолу при температурі зворотного охолодження. Одержаний розчин витримували при температурі зворотного охолодження впродовж 15хв, після чого випаровували з одержанням 0,33г головної сполуки у вигляді маслянистої речовини жовтого кольору з вмістом невеликої кількості залишкового етанолу. Продукт використовували без очищення на наступній стадії. г) N-(4-Етоксикарбоніламіно-1-метил-5-піразолсульфоніл)-N'-ізппропілтіосечовина Суміш 1-метил-4-(етоксикарбоніламіно)піразол-5-сульфонаміду (0,42г), карбонату калію (0,34г) та ізопропіл ізотіоціанату (280мкл) в 10мл сухого ацетону нагрівали при 55°С протягом 18 год, після чого випаровували до сухості. Залишок розчиняли в 10мл води і рН доводили до 2 шляхом додавання по краплинах 4Μ соляної кислоти. Осад профільтровували, промивали в невеликому об'ємі води та висушували для одержання 0,38г (64%) головної сполуки; т.п. 141-144°С. д) 1,1-діоксид 4-Етоксикарбоніл-3-ізопропіламіно-7-метил-4,7-дигідропіразоло[4,3] [1,2,4]тіадіазину До перемішаного розчину n-(4-етоксикарбоніламіно-1-метил-5-піразолсульфоніл)-N'-ізопропілтіосечовини (0,37 г) і триетиламіну (0,45мл) в 5мл сухого тетрагідрофурану (THF) при 0°С додавали 1,0мл 20%-го розчину фосгену в толуолі. Суміш перемішували при 0°С протягом 30хв, після чого випаровували до сухості. Залишок перетирали з 10мл води, відфільтровували, промивали на фільтрі водою та висушували для одержання 0,27г (82%) головної сполуки; т.п. 141-145°С. e) 1,1-діоксид 3-Ізопропіламіно-7-метил-4,7-дигідро-піразоло[4,3-е][1,2,4]тіадіазину Суміш 7,7-діоксиду 4етоксикарбоніл-5-ізопропіламіно-1 -метил-1,4-дигідро-піразоло[4,3-е][1,2,4]тіадіазину (0,23г) і 2мл 2М водного розчину гідроксиду натрію нагрівали при температурі зворотного охолодження протягом 2 год. Після цього суміш о холоджували до кімнатної температури і рН доводили до 2 шляхом додавання по краплинах 4М соляної кислоти. Після перемішування протягом 15хв осад відфільтровували, промивали у невеликому об'ємі води та висушували для одержання 0,11г (61%) головної сполуки; т.п. 242-243°С; 1 H-NMR (D MSO-d 6): d (ч.ч.м.) 10,25 (s, 1 Η, ΝΗ), 7,42 (s, 1 Η, 3-Η), 7,21 (brd, 1 Η, ΝΗ), 3,98 - 3-75 (m, 4 Η, CH and н-СНа), 1,15 (d, 6 Η, СН3). Приклад 21 1,1-діоксид 3-Ізопропіл-6-метил-4Н-тіазоло[4,5-е]-1,2,4-тіадіазину Головну сполуку приготовляють за допомогою такої самої процедури, як у прикладі 20, починаючи з етил 2-метил-5-сульфамоїлтіазол-4-карбоксилату, який, у свою чергу, приготовляли згідно з Tamura et al. Chem.Pharm.Bull. 1971. 19. 119. Приклад 22 1,1-діоксид 6-хлор-3-циклопентиламіно-4Н-тієно[2,3-е]-1,2,4-тіадіазину Фосген (20 % у толуолі) по краплях додавали до розчину N-[5-хлор-3-(циклопентил тіокарбамоїл)сульфамоїлтіофен-2-іл]ацетаміду та сухого триетиламіну у сухому тетрагідрофурані з перемішуванням при 0°С. Суміш перемішували протягом 1 год. при 0°С і випаровували до сухого стану. Залишок розтирали з 10мл води і осад відокремлювали шляхом фільтрації, промивали водою і остаточно деацетилювали шляхом перемішування у 2мл 2N гідроксиду натрію протягом 90хв при кімнатній температурі. Розчин підкислювали до рН2 за допомогою 4Μ соляної кислоти і осад відфільтровували і рекристалізували з етилацетату знебарвлювальним вугіллям для одержання названої сполуки; т. пл. 280-282°С; 1Н-ЯМР (DMSOd6): d 1,4-2,0 (m, 8Н, (СН2)4), 3,96 (sext, 1Н, СН), 7,23 (s, 1Н, Н-7), 7,62 (br, 1Н, NH), 11,09 (s, 1Н, NH); MS: m/e 305/307 (М+). Приклад 23 1,1-діоксид (±)-3-екзо-біцикло[2,2,1]гепт-2-іламіно-6-хлор-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Розчин 1,1-діоксиду 3,6-дихлор-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину в екзо-2-амінонорборнані перемішували протягом 20 год при 100°С у герметично закритій колбі. Суміш перемішували з водою (10мл) при 0°С з наступним доведенням до рН2 за допомогою 4М соляної кислоти. Продукт відокремлювали шляхом фільтрації, промивали водою і рекристалізували з етилацетату/метанолу для одержання 168мг (63 %) чистої названої сполуки; т. пл. 323-324°С dec; 1Н-ЯМР (DMSO-d6): d 1,05-1,55 (m, 7H), 1,68-1,77 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 2H), 3,51 (m, 1H). 7,09 (s, 1H), 7,2 (brs, 1H) 1 ca, 10,5 (brs, 1H).; MS: m/e 331/333(M+); (C12H14N3CI 1O 2S2) розрах. С 43,43 Η 4,25 Ν 12,66, виявл. С 43,67 Η 4,26 Ν 12,55. Приклад 24 1,1-діоксид 6-хлор-3-(фуран-2-ілметил)аміно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Фосген (20% у толуолі) по краплях додавали до розчину N-(3-аміно-5-хлор-2-тієнілсульфоніл)-N’-(фуран-2ілметил)тіосечовини та сухого триетиламіну у сухому тетрагідрофурані з перемішуванням при 0°С. Суміш перемішували протягом 2 год при 0°С і випаровували до сухо го стану. Продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з дихлорметаном/метанолом (19:1), (вихід 11%); т. пл. 224-225°С; 1Н-ЯМР (DMSOd6): d 4,41 (d, 2H), 6,33 (m, 1Н), 6,41 (m, 1Н), 7,05 (s, 1Н), 7,62 (br s, 1H), 7,75 (br t, 1H), 11,2 (br s, 1H); (C10H9N3CI1 O3S 2); розрах. С 37,80 Η 2,54 Ν 13,22; виявл. С 37,87 Η 2,51 Ν 13,10). Приклад 25 1,1-діоксид 5,6-дибром-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину Бром по краплях додавали до розчину 1,1-діоксиду 6-хлор-3-ізопропіламіно-4Н-тієно[3,2-е]-1,2,4-тіадіазину в оцтовій кислоті і суміш перемішували протягом 24 год при 100°С у герметично закритій колбі. Охолоджену суміш випаровували до сухого стану і залишок розтирали з водою для одержання твердої речовини, яку рекристалізували з етанолу/води (1:1). Маточний розчин з кристалізації випаровували до сухого стану і залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з дихлорметаном/метанолом (95:5). Рекристалізація з етилацетату забезпечувала чисту названу сполуку; т. пл. 250-251°С; 1Н-ЯМР (DMSOd6): d 1,18 (d, 6H), 3,86 (m, 1H), 7,18 (br, 1H), 10,31 (s, 1Н); MS: m/e 405/403/401 (M+); (C8H9N3Br2O2S 2); розрах. С 23,84 Η 2,25 N 10,42; виявл. С 24,14 Η 2,18 N 10,25.
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюDerivatives of condensed 1,2,4-thiadiazine, a method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and a method for treatment or prevention of endocrine system diseases
Назва патенту російськоюПроизводные конденсированного 1,2,4-тиадиазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики заболевания эндокринной системы
МПК / Мітки
МПК: A61P 3/08, A61P 9/10, A61K 31/549, A61P 3/00, A61P 13/02, A61P 25/04, A61P 3/10, A61P 25/08, A61K 31/54, A61P 9/08, A61P 1/12, A61P 11/00, A61P 43/00, A61P 15/00, C07D 513/04, A61P 25/28, A61K 31/542, A61P 17/00
Мітки: спосіб, захворювань, фармацевтична, одержання, похідні, ендокринної, лікування, системі, 1,2,4-тіадіазину, конденсованого, композиція, профілактики
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/16-66755-pokhidni-kondensovanogo-124-tiadiazinu-sposib-kh-oderzhannya-farmacevtichna-kompoziciya-ta-sposib-likuvannya-abo-profilaktiki-zakhvoryuvan-endokrinno-sistemi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні конденсованого 1,2,4-тіадіазину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування або профілактики захворювань ендокринної системи</a>
Похідні хіноліну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювань, які виникають внаслідок патологічного запалення або аутоімунітету
Номер патенту: 64791
Опубліковано: 15.03.2004
Автори: Йонсон Стіг, Бьйорк Андерс, Фекс Томас, Хедлунд Гунар
МПК: C07D 215/18, C07D 215/56, A61K 31/47, C07D 215/22
Мітки: спосіб, хіноліну, похідні, патологічного, одержання, фармацевтична, виникають, захворювань, композиція, внаслідок, аутоімунітету, запалення, лікування
Формула / Реферат:
1. Похідні хіноліну загальної формули (І),(І)деR вибирають з групи: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил та аліл;R' вибирають з групи: метил, метокси, фтор, хлор, бром, трифторметил та OCHxFy;де х = 0 - 2;у = 1 - 3 за умови, щох + у = 3;R" вибирають з групи: водень, фтор та хлор, за умови що...
Похідні діалкілового етеру, фармацевтична композиція та способи профілактики і лікування захворювань
Номер патенту: 46020
Опубліковано: 15.05.2002
Автори: Сальтіль Алан Роберт, Бісгайєр Чарльз Ларрі, Тафурі Шеррі Ре, Крегер Поль Лірой
МПК: C07C 47/38, A61P 3/10, C07C 47/20, C07C 69/708, A61P 3/08, C07C 47/52, A61K 31/11, A61K 31/41, A61P 9/00, C07C 47/28, C07D 257/00, C07C 59/00, A61K 31/19, A61P 3/06, A61K 31/22
Мітки: фармацевтична, профілактики, діалкілового, етеру, композиція, способи, похідні, лікування, захворювань
Формула / Реферат:
1. Похідні діалкілового етеру формули (І):деn і m незалежно одне від одного означають цілі числа від 2 до 9;R1, R2, R3 і R4 незалежно одне від одного означають алкіл з кількістю атомів вуглецю від одного до шести, алкеніл з кількістю атомів вуглецю від двох до шести, алкініл з кількістю атомів вуглецю від двох до шести, або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, та R3 і R4 разом з атомом вуглецю, з...
Спосіб інгібування активності impdh, похідні сечовини, фармацевтична композиція для лікування або профілактики impdн-опосередкованих захворювань (варіанти), спосіб лікування або профілактики impdн-опосередкован
Номер патенту: 61074
Опубліковано: 17.11.2003
Автори: Бадія Майкл.К, Новак Перрі М., Бетайл Ренді С., Саундерс Джеффрі О., Франк Катаріна А., Ронкін Стівен М., Армістед Девід М., Беміс Гай В.
МПК: A61P 37/06, A61K 31/421, A61K 31/42, C07D 263/32, A61P 29/00, C07C 275/42, A61P 35/00, A61K 31/404, A61K 31/422, A61P 43/00, A61K 31/18, A61P 31/12, C07D 413/12, A61K 31/17, A61P 9/14
Мітки: impdн-опосередкован, профілактики, impdh, активності, інгібування, захворювань, фармацевтична, сечовини, impdн-опосередкованих, спосіб, похідні, варіанти, композиція, лікування
Формула / Реферат:
1. Спосіб інгібування активності IMPDH у ссавця, при якому вводять зазначеному ссавцеві сполуку формули:,у якій:В означає насичену, ненасичену або частково насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, яка не обов'язково має до 4 гетероатомів, вибраних із N, O або S, яку вибирають із сполук, виражених формулами:,де кожний Х означає кількість атомів водню, необхідних для досягнення потрібної...
Похідні індолу, фармацевтична композиція та лікарський засіб для лікування захворювань або патологічного стану, опосередкованого мср-1
Номер патенту: 63968
Опубліковано: 16.02.2004
Автори: Фолл Алан Веллінгтон, Кеттл Джейсон Грант, Баркер Ендрю Джон
МПК: A61P 11/00, C07D 413/12, A61P 9/00, A61P 1/00, A61K 31/4433, A61K 31/403, A61P 9/10, A61P 11/06, A61P 13/12, A61K 31/404, A61K 31/4427, A61K 31/4439, C07D 401/04, A61P 37/06, A61K 31/443, A61K 31/00, A61P 43/00, C07D 405/06, A61P 29/00, A61P 17/06, C07D 409/04, A61P 17/00, C07D 209/42, A61P 19/02
Мітки: лікарський, індолу, стану, лікування, похідні, патологічного, засіб, опосередкованого, захворювань, композиція, мср-1, фармацевтична
Формула / Реферат:
1. Лікарський засіб для лікування захворювань або патологічного стану, опосередкованого МСР-1, який включає сполуку формули (І),де:R1 є незалежно вибраним з трифторметилу, С1-4алкілу, галоїду, гідрокси, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, карбокси, трифторметокси, аміно, ціано, С1-4алкіламіно, ді(С1-4алкіл)аміно, С1-4алканоїламіно, нітро, карбамоїлу, С1-4алкоксикарбонілу, тіолу, С1-4алкілсульфанілу,...
2,3,4,5-тетрагідро-1н-3-бензазепіни, що використовуються для лікування захворювань центральної нервової системи, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювань центральної нервов
Номер патенту: 34451
Опубліковано: 15.03.2001
Автори: Фогед Крістіан, Холвег Ролф, Нілсен Ерік Бардрун
МПК: A61K 31/55, A61P 25/20, A61P 25/00, A61P 25/18, A61P 25/26, C07D 405/04, A61P 25/02, A61P 25/24
Мітки: центральної, захворювань, нервов, одержання, використовуються, лікування, композиція, спосіб, фармацевтична, нервової, системі, 2,3,4,5-тетрагідро-1н-3-бензазепіни
Текст:
...форме фармацевтической композиции и ее единичных доз и в этой форме может применяться в виде твердых ве ществ таких, как таблетки или капсулы, заполненные твердым веществом, или в жидком виде, например, в ви де растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров или капсул, заполненных ими; все – для орального приема, в фор ме свечей для ректального применения или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального использования включая...
Попередній патент: Стимулятори секреції гормону росту, проміжні сполуки для їх одержання та фармацевтична композиція
Наступний патент: Сполуки піперазину та піперидину, спосіб одержання сполук та спосіб лікування розладів центральної нервової системи
Випадковий патент: Картер ведучого моста транспортного засобу