Індансульфамідна похідна

Реферат: Індансульфамідні похідні або їх фармацевтично прийнятна сіль, такі як N-[(1S)-2,2,5,7тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфамід, N-[(1S)-2,2,4,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден1-іл]сульфамід, (+)-N-(2,2,4,6,7-пентафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфамід, що характеризуються дією покращення індексу тяжкості нападу (бал) на мишачій моделі кіндлінгу. Таким чином, сполуки або їх сіль придатні як лікарський засіб для лікування епілепсії. UA 112117 C2 (12) UA 112117 C2 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки [0001] Даний винахід стосується нових індансульфамідних похідних та протиепілептичного лікарського засобу, що містить їх. Рівень техніки [0002] Епілепсія являє собою один з найбільш поширених розладів центральної нервової системи, та у світі налічується понад 50 мільйонів хворих. Згідно з визначенням ВООЗ епілепсія являє собою "хронічне захворювання головного мозку різної етіології, що характеризується повторюваними нападами (епілептичними нападами) внаслідок надлишкових електричних розрядів нейронів головного мозку, які супроводжуються низкою клінічних та лабораторних проявів". [0003] У якості епілептичних нападів відомі, наприклад, парціальні напади, такі як прості парціальні напади, складні парціальні напади, та вторинні генералізовані напади, абсанси, міоклонічні напади, тонічні напади, клонічні напади, тонічні напади, тоніко-клонічні напади, атонічні напади, синдром Веста та синдром Леннокса-Гасто. Основним напрямком лікування епілепсії є фармакотерапія із застосуванням протиепілептичних засобів (AED). Метою лікування епілепсії є усунення нападів та попередження побічних дій у ході лікування. Лікування за допомогою протиепілептичних засобів починають, в основному, з одного лікарського засобу. Для терапії за допомогою одного лікарського засобу зазвичай підбирають два або три види лікарських засобів по черзі. Якщо монотерапія не є успішною, застосовується політерапія. У приблизно 70 % пацієнтів з епілепсією, що знову з'явилася, при застосуванні монотерапії очікується ремісія нападів. Однак, відомо, що у 30 відсотків пацієнтів, що залишилися, фармакотерапія, в тому числі політерапія, не може контролювати епілептичні напади. [0004] Прикладами протиепілептичних засобів, що випускаються, є карбамазепін, етосуксимід, фенобарбітал, фенітоїн, примідон, вальпроат натрію, зонісамід, фелбамат, габапентин, ламотриджин, топірамат, тіагабін, леветирацетам, окскарбазепін, еслікарбазепін, прегабалін, лакозамід, руфінамід, триметадіон, сультіам, ацетазоламід, вігабатрин, похідні бензодіазепіну (клоназепам, клобазам, нітразепам, діазепам), перампанел, ретигабін тощо (непатентна Джерела інформації: 1). Ці відомі протиепілептичні засоби впливають шляхом інгібування гіперзбудливості нейронів. Однією з серйозних проблем при терапії за допомогою протиепілептичних засобів є токсичність внаслідок їх інгібіторної дії на неврологічну функцію (запаморочення, ністагм, диплопія, сонливість, блювання, атаксія, психологічний симптом, втома та безвольність тощо). Більшість цих традиційних протиепілептичних засобів характеризуються побічними діями з дозозалежним ефектом, та це є серйозною проблемою, що веде до обмеження вибору терапевтичних засобів та їх дози. Побічні дії також погіршують якість життя пацієнтів з епілепсією, оскільки вимагають довгострокового введення дози. [0005] Таким чином, затребуваними є лікарські засоби, які є кращими в різниці між ефективною дозою та нейротоксичними дозами. Що стосується 1-індансульфамідів, то низькомолекулярні сполуки відомі у наступній патентній літературі 1 та 2, а також непатентній літературі 2. Перелік бібліографічних посилань Патентна Джерела інформації: [0006] Патентна Джерела інформації: 1: патент США № 3383414. Патентна Джерела інформації: 2: патент США № 3709677. Непатентна Джерела інформації: [0007] Непатентна Джерела інформації: 1: Shrivastava et al., "An overview on antiepileptic drugs" Drug Discoveries & Therapeutics.,Vol. 6, No. 4, pp. 178-193, 2012. Непатентна Джерела інформації: 2: Claudiu T. Supuran et al., "Novel sulfamides as potential carbonic anhydrase isoenzymes inhibitors", Bioorg. Med. Chem., Vol. 21, 1379-1385, 2013. Короткий опис винаходу 1 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Технічна проблема [0008] Метою даного винаходу є одержання нової сполуки, що характеризується дією щодо покращення індексу (балу) тяжкості нападу на мишачій моделі кіндлінгу. Рішення проблеми [0009] Мишача модель корнеального кіндлінгу відома як проста та ефективна експериментальна модель епілепсії. (Epilepsy Research Vol. 92, 2010, p163-169). Автори даного винаходу продовжують скринінг з використанням моделі тварин з кіндлінгом в якості моделі епілепсії. При цьому автори даного винаходу також продовжують інтенсивні дослідження зі зниження нейротоксичного ефекту. В результаті цих досліджень автори даного винаходу виявили, що нові 1-індансульфамідні сполуки характеризуються сильним інгібіторним ефектом щодо епілепсії, та досягли цілей даного винаходу. [0010] А саме, даний винахід стосується: [1] сполуки, або її фармацевтично прийнятної солі, вибраної з групи: 1) N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 2) N-[(1S)-2,2,4,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 3) (+)-N-(2,2,4,6,7-пентафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 4) N-[(1S*)-5-ціано-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду, 5) (-)-N-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 6) (-)-N-(7-хлор-2,2,4-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 7) (-)-N-(7-хлор-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 8) (-)-N-(7-хлор-2,2,6-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 9) (+)-N-(5-хлор-2,2,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 10) N-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 11) N-[(1S)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду, 12) N-[(1S*)-2,2,4-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 13) N-[(1S*)-7-(дифторметил)-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду, 14) N-[(1R*,2R*)-2,4,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 15) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-хлор-2,4-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 16) (+)-N-[(1R*,2R*)-7-хлор-2,4-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду, 17) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-хлор-2,5-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду, 18) (+)-N-[(1R*,2R*)-4-хлор-7-фтор-2-метокси-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду, 19) (+)-N-(7-хлор-4-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 20) (±)-N-(5-фтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 21) (-)-N-(4-фтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 22) (+)-N-(4-фтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 23) (+)-N-(7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 24) (±)-N-(5-хлор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 25) (-)-N-(4-хлор-7-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 26) (+)-N-(7-хлор-5-ціано-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 27) (-)-N-(7-хлор-5-ціано-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 28) (-)-N-(5-хлор-7-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 29) N-[(1S)-4,7-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 30) (+)-N-(7-хлор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 31) (+)-N-(5-ціано-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 32) (-)-N-(5-ціано-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 33) N-[(1S)-7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду та 34) (-)-N-(4,6,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду; [2] сполуки, або її фармацевтично прийнятної солі, вибраної з групи: 1) N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 2) N-[(1S)-2,2,4,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 3) (-)-N-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 4) (-)-N-(7-хлор-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду, 5) N-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 6) N-[(1S)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 7) N-[(1S)-4,7-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду, 8) N-[(1S)-7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду та 9) (-)-N-(4,6,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду; 2 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [3] N-[(1S)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду або його фармацевтично прийнятної солі; [5] (-)-N-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду або його фармацевтично прийнятної солі; [6] N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду або його фармацевтично прийнятної солі; [7] N-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду або його фармацевтично прийнятної солі; [8] N-[(1S)-4,7-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду або його фармацевтично прийнятної солі; та [9] фармацевтичної композиції для лікування епілепсії, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль згідно з будь-якою з вищенаведених [1]–[3] та [5]-[8]. Корисні ефекти винаходу [0011] Сполуки або їх фармацевтично прийнятна сіль згідно з даним винаходом характеризуються ефектом пригнічення нападу (ED50) на мишачій моделі кіндлінгу. Таким чином, сполуки за даним винаходом можна застосовувати в якості терапевтичного засобу для лікування епілепсії. Короткий опис графічних матеріалів [0012] Фіг. 1 являє собою графік, на якому показаний результат тестового прикладу 2 при введенні сполуки з прикладу 1. Фіг. 2 являє собою графік, на якому показаний результат тестового прикладу 2 при введенні сполуки з прикладу 11. Фіг. 3 являє собою графік, на якому показаний результат тестового прикладу 2 при введенні сполуки з прикладу 6. Опис варіантів здійснення [0013] Даний винахід детально описано нижче. [0014] Хоча поліморфи кристалів сполуки можуть бути присутніми, сполука не є обмеженою яким-небудь з поліморфів та може бути присутньою у вигляді монокристалічної форми або суміші монокристалічних форм.Сполука також включає некристалічну форму. Крім того, сполука згідно з даним винаходом може утворювати фармацевтично прийнятну сіль або різні сольвати. [0015] Далі пояснюються значення виразів, символів тощо, описаних у даному описі. [0016] "Фармацевтично прийнятна сіль" у даному описі конкретно не обмежена, крім того, що вона утворює сіль сполуки та є фармацевтично прийнятною. [0017] Сольват означає стан, при якому розчинник, використовуваний у реакції або у кристалізації, включається в кристал без утворення ковалентного зв'язку з молекулою або іоном сполуки. Приклади сольвату являють собою гідрат, етанолат тощо. [0018] Сполуки вихідних речовин, проміжні сполуки та різні реагенти, використовувані при одержанні сполуки, можуть утворювати солі або сольвати, при цьому всі вони варіюють залежно від вихідної речовини, використовуваного розчинника тощо, та вони конкретно не обмежені, крім того, що вони не інгібують реакцію. Також, використовуваний розчинник варіює в залежності від вихідної речовини, реагенту тощо, та конкретно не обмежений, крім того, що він не інгібує реакцію і, безумовно, певною мірою розчиняє вихідну речовину. Коли сполуки одержують у вигляді вільних форм, їх можна перетворювати на прийнятні солі або сольвати з допомогою традиційних способів. [0019] Різні ізомери сполук або проміжних сполук за даним винаходом (такі як геометричні ізомери, оптичні ізомери, ротамери, стереоізомери, таутомери тощо) можна очищати та виділяти із застосуванням звичайних способів розділення, наприклад, рекристалізації, утворення діастереомерних солей, ферментативного розділення та різних хроматографічних способів (такі як тонкошарова хроматографія, колонкова хроматографія та газова хроматографія). [0020] Сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі можна складати за допомогою традиційних способів, а приклади готових лікарських форм включають пероральні склади (такі як таблетки, гранули, порошки, капсули та сиропи), ін'єкційні розчини (для внутрішньовенного введення, внутрішньом'язового введення, підшкірного введення та внутрішньочеревинного введення) та препарати для зовнішнього застосування (такі як склади для трансдермальної абсорбції (такі як мазі та пластирі), назальні препарати та супозиторії). [0021] Пероральні тверді склади, такі як таблетки, капсули, гранули та порошки зазвичай можуть містити від 0,001 до 99,5 ваг. %, переважно від 0,01 до 90 ваг. % тощо сполук або їх фармацевтично прийнятних солей. 3 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0022] При виробництві твердих пероральних складів таблетки, гранули, порошки та капсули можна одержувати шляхом додавання розріджувачів, зв'язуючих, розпушувачів, змащувальних речовин, барвників тощо до сполук або їх фармацевтично прийнятних солей та, при необхідності, обробки за допомогою традиційних способів. Ці склади при необхідності також можна покривати плівкою. [0023] Приклади розріджувачів включають лактозу, кукурудзяний крохмаль та мікрокристалічну целюлозу, приклади зв'язуючих включають гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу, а приклади розпушувачів включають карбоксиметилцелюлозу кальцію та кроскармелозу натрію. [0024] Приклади змащувальних речовин включають стеарат магнію та стеарат кальцію, а приклади барвників включають оксид титану. [0025] Приклади засобів для покриття плівкою включають гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу та метилцелюлозу. [0026] Безумовно, будь-які допоміжні речовини, описувані вище, не обмежені цими прикладами. [0027] При виробництві ін'єкційних розчинів (для внутрішньовенного введення, внутрішньом'язового введення, підшкірного введення та внутрішньочеревинного введення) їх можна одержувати шляхом додавання регуляторів pH, буферів, суспендуючих засобів, солюбілізуючих засобів, антиоксидантів, консервантів (антисептиків), засобів для регулювання тонічності тощо до сполук або їх фармацевтично прийнятних солей та, при необхідності, обробки за допомогою традиційних способів. Також шляхом ліофілізації можна одержувати ліофілізовані склади, що підлягають розчиненню перед застосуванням. Ці ін'єкційні розчини можна вводити, наприклад, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово. [0028] Приклади регуляторів pH та буферів включають органічні кислоти або неорганічні кислоти та/або їх солі, приклади суспендуючих засобів включають метилцелюлозу, полісорбат 80 та карбоксиметилцелюлозу натрію, приклади солюбілізуючих засобів включають полісорбат 80 та поліоксіетиленсорбітану монолаурат, приклади антиоксидантів включають α-токоферол, приклади консервантів включають метилпарагідроксибензоат та етилпарагідроксибензоат, а приклади засобів для регуляції тонічності включають глюкозу, хлорид натрію та маніт; однак, безумовно, допоміжні речовини не обмежені цими прикладами. [0029] Ці ін'єкційні розчини зазвичай можуть містити від 0,00001 до 99,5 ваг. %, переважно від 0,0001 до 90 ваг. % сполук або їх фармацевтично прийнятних солей. [0030] При виробництві препаратів для зовнішнього застосування склади для трансдермальної абсорбції (такі як мазі та пластирі), назальні краплі, супозиторії тощо можна одержувати шляхом додавання основних матеріалів і, при необхідності, емульгаторів, консервантів, регуляторів pH, барвників тощо, описаних вище, до сполук або їх фармацевтично прийнятних солей та обробки за допомогою традиційних способів. [0031] В якості основних матеріалів можна застосовувати традиційно використовувані різні сировинні матеріали для фармацевтичних препаратів, квазілікарських засобів, косметичних засобів тощо, та приклади включають сировинні матеріали, такі як тваринні масла та рослинні олії, мінеральні масла, складноефірні синтетичні масла, воски, вищі спирти та очищена вода. [0032] Ці препарати для зовнішнього застосування зазвичай можуть містити від 0,00001 до 99,5 ваг. %, переважно від 0,0001 до 90 ваг. % сполук або їх фармацевтично прийнятних солей. [0033] Дозування лікарського препарату згідно з даним винаходом, як правило, варіює в залежності від симптому, віку, статі, ваги тощо, але вважається прийнятним, якщо це дозування є достатнім для одержання необхідного ефекту. Наприклад, для дорослого використовують дозування від приблизно 0,1 до 5000 мг (переважно від 0,5 до 1000 мг, більш переважно від 1 до 600 мг) в день у вигляді однієї дози протягом одного або декількох днів або у вигляді 2-6 розділених доз за один день. [0034] Даний винахід також включає мічені ізотопом сполуки, та такі сполуки є такими самими, як сполуки, за винятком того, що один або декілька атомів заміщені атомом (атомами) з атомною масою або масовим числом, відмінним від атомної маси або масового числа, які зазвичай зустрічаються у природі. Ізотопи, які можна включити у сполуки, являють собою, наприклад, ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, сірки та хлору, та вони 2 3 11 14 13 15 18 32 35 включають H, H, C, C, N, O, F, P та S. [0035] Сполуки або їх фармацевтично прийнятні похідні (такі як солі), що містять вищеописані ізотопи та/або інші ізотопи, знаходяться у межах формули винаходу даного опису. Мічені ізотопом сполуки за даним винаходом, наприклад, сполуки, у які включені радіоізотопи, 3 14 такі як H та/або C, придатні для аналізів щодо розповсюдження у тканинах у якості лікарських 3 14 препаратів та/або субстратів. Вважається, що застосовуваними є H та C, внаслідок їх легкості 4 UA 112117 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18 в одержанні та виявленні. Вважається, що ізотопи C та F є застосовуваними для PET (позитронно-емісійної томографії), та всі ці ізотопи є застосовуваними для візуалізації мозку. 2 Заміщення більш важкими ізотопами, такими як H, дає певні терапевтичні переваги, такі як підвищення часу напівжиття in vivo внаслідок більш високої метаболічної стабільності або зниження необхідної дози, та, відповідно, вважається, є застосовуваним за певних обставин. Мічені ізотопом сполуки можна постійно одержувати шляхом здійснення процедур, розкритих у прикладах, із застосуванням легкодоступних мічених ізотопом реагентів замість реагентів, не мічених ізотопом. [0036] Сполуки можна застосовувати в якості хімічних зондів для захоплення цільових білків серед біоактивних низькомолекулярних сполук. А саме, сполуку можна перетворювати на зонд для афінної хроматографії, фотоафінний зонд тощо шляхом введення групи для маркування, лінкеру тощо у фрагмент, який не є структурним фрагментом, необхідний для прояву активності сполуки, за допомогою методики, описаної в J. Mass Spectrum. Soc. Jpn., Vol. 51, No. 5, 2003, pp. 492-498 або WO 2007/139149 тощо. [0037] Приклади маркувальних груп, лінкерів тощо, застосовуваних для хімічних зондів, включають групи, показані в групі, що складається з (1)-(5) нижче: (1) білок-маркувальних груп, таких як фотоафінні маркувальні групи (такі як бензоїльна група, бензофенонова група, азидогрупа, карбонілазидогрупа, діазиридинова група, енонова група, діазогрупа та нітрогрупа) та хімічні афінні групи (такі як кетонова група, в якій αвуглецевий атом заміщений атомом галогену, карбамоїльна група, складноефірна група, алкілтіогрупа, акцептори Міхаеля, такі як α,β-ненасичені кетони та складні ефіри, та епоксидна група), (2) лінкерів, що розщеплюються, таких як -S-S-, -O-Si-O-, моносахариди (такі як глюкозна група та галактозна група) або дисахариди (такі як лактоза), та олігопептидні лінкери, що розщеплюються за допомогою ферментативних реакцій, (3) груп-міток для fish-аналізу, таких як біотин та 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4H-3a, 4a-діаза4-бора-s-індацен-3-іл) пропіонільна група, 125 32 3 14 (4) виявлених маркерів, таких як групи з радіоізотопною міткою, такою як I, P, H та C; групи для флуоресцентного мічення, такі як флуоресцеїн, родамін, дансил, умбеліферон, 7нітрофуразаніл та 3-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4H-3a, 4a-діаза-4-бора-s-індацен-3-іл) пропіонільна група; хемілюмінесцентні групи, такі як люциферин та люмінол; та іони важких металів, такі як іони металів-лантаноїдів та іони радію; або (5) груп, пов'язаних з твердофазними носіями, такими як скляні гранули, скляні основи, титраційні мікропланшети, агарозні гранули, агарозні основи, полістиролові гранули, полістиролові основи, поліамідні гранули та поліамідні основи. [0038] Зонди, одержані шляхом введення маркувальних груп тощо, вибраних з групи, що складається з (1)-(5) вище, у сполуки згідно зі способом, описаним у вищенаведених документах тощо, можна використовувати в якості хімічних зондів для виявлення мічених білків, застосовуваних, наприклад, для пошуку цілей для нових лікарських засобів. Приклади [0039] Сполуки можна одержувати, наприклад, за допомогою способів, описаних у прикладах нижче, та ефекти сполук можна підтверджувати за допомогою способів, описаних у тестових прикладах нижче. Однак, ці способи є ілюстративними, та їх можна змінювати без відступу від обсягу даного винаходу, та даний винахід, у будь-якому випадку, не обмежений наступними конкретними прикладами. [0040] Сполуки, з якими пов'язані назви публікацій тощо, були одержані згідно з цими публікаціями тощо. [0041] Всі скорочення, використовувані у даному описі, є традиційними, відомими фахівцям у даній галузі техніки. У нижченаведених прикладах використані наступні скорочення. AcOEt: етилацетат. BAST: біс(2-метоксіетил)аміносірки трифторид. Bn: бензил. Boc: т-бутоксикарбоніл. DCM: дихлорметан. DMF: N, N-диметилформамід. DMSO: диметилсульфоксид. 1 H-ЯМР: спектрометрія протонного ядерного магнітного резонансу. HPLC: високоефективна рідинна хроматографія. I.D.: внутрішній діаметр. LC-MS: рідинна хроматографія з мас-спектрометрією. 5 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 м-: мета-. н-: нормальний-. NBS: N-бромсукцинімід. o-: орто-. п-: пара-. PPTS: п-толуолсульфонат піридинію. TM Selectfluor : N-фтор-N'-хлорметил-триетилендіамін-біс(тетрафторборат). т-: третинний-. TBS: т-бутилдиметилсиліл. TEA: триетиламін. THF: тетрагідрофуран. THP: тетрагідропіран. Z(Cbz): бензилоксикарбоніл. [0042] "Кімнатна температура" у наступних прикладах та прикладах щодо одержання, як правило, відноситься до від приблизно 10C до приблизно 35C. "%" означає ваг. %, якщо не зазначено інше. Співвідношення розчинників при хроматографії на силікагелі показує об'ємне співвідношення розчинників, що підлягають змішуванню. [0043] Хімічні зсуви в спектрах протонного ядерного магнітного резонансу реєстрували в одиницях δ (ppm) щодо тетраметилсилану, а константи взаємодії записували в герцах (Гц). Патерни позначені як s: синглет, d: дублет, t; триплет, q: квартет, m: мультиплет, brs; широкий синглет. [0044] Оптичне розділення сполук здійснювали за допомогою HPLC-системи GILSON (насос; основний насос моделі 305, додатковий насос моделі 306, головка насоса 50SC, динамічний міксер моделі 811D/A, манометричний модуль моделі 806, УФ-детектор; детектор ультрафіолетового та видимого діапазонів моделі 155, інжектор, пристрій для відбору фракцій; модель 215, колонка; вибрана з DAICEL CHIRALPAK® AD-H, IA, IB, IC, ID, IE, IF, DAICEL CHIRALCEL®, OD-H, OJ-H, 20 мм I.D.x250 мм). Після виявлення фракцій за допомогою УФ-детектора оптичне обертання (+/-) вимірювали з використанням детектора оптичного обертання (OR-2090, JASCO, ртутно-ксенонова (Hg-Xe) лампа, 150 Вт). Що стосується хроматографії, то при описанні колонкової хроматографії на силікагелі використовували систему для паралельної препаративної хроматографії YAMAZEN (колонка: TM колонка YAMAZEN Hi-Flash (силікагель), розмір; S (16×60 мм), M (20×75 мм), L (26×100 мм), TM 2L (26×150 мм) або 3L (46×130 мм)), сферичний силікагель для хроматографії PSQ 60B від TM FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD., силікагель для хроматографії BW-300 від Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., Wakogel ® C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) або силікагель 60 (70230 меш) від Merck Ltd. Японія. Також, при описанні колонкової хроматографії на NH-силікагелі використовували систему для паралельної препаративної хроматографії YAMAZEN (колонка: колонка YAMAZEN HiTM Flash (аміносилікагель), розмір S (16×60 мм), M (20×75 мм), L (26×100 мм), 2L (26×150 мм) або 3L (46×130 мм)) або NH-СИЛІКАГЕЛЬ (200-350 меш) відFUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD. У номенклатурі сполук у даному описі (±) та (RS) представляють рацемічну суміш, а (+)-, (-)-, (R) та (S) представляють (+), (-), (R) та (S) конфігурації енантіомерів, відповідно. При цьому "*" в стеричній конфігурації показує відносну конфігурацію, та якщо не зазначено конкретно, це означає певний енантіомер. Крім того, позначення "(1R*,2R*)-" буде являти взаємовідношення між хіральними центрами в контексті відносної конфігурації, тобто конкретного енантіомеру, що характеризується конфігурацією (1R, 2R) або (1S, 2S). [0045] Приклад 1 Синтез N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду (1) Синтез 2,5,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону 6 UA 112117 C2 TM 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Selectfluor (1,16 г, 3,27 ммоля) додавали до розчину 5,7-дифтор-1-інданону (номер за CAS 84315-25-3, 500 мг, 2,97 ммоля) в MeOH (20 мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин та охолоджували до кімнатної температури. Потім розчинник відганяли при зниженому тиску. Залишок обробляли DCM та відфільтровували нерозчинну речовину. Потім розчинник відганяли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в MeCN (10 мл) та 5 н HCl (5 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім концентрували в вакуумі. Залишок розділяли між AcOEt та H 2O. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над MgSO 4 та концентрували в вакуумі з одержанням названої сполуки (547 мг, 2,94 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 3,11-3,36 (m, 1H) 3,49-3,77 (m, 1H) 5,10-5,40 (m, 1H) 6,82 (td, J=9,0, 1,9 Гц, 1H) 6,907,04 (m, 1H). [0046] (2) Синтез 2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону Додавали т-бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (1,00 мл, 4,35 ммоля) до розчину продукту, одержаного у прикладі 1-(1) (540 мг, 2,90 ммоля), та TEA (1,21 мл, 8,70 ммоля) в DCM (20 мл) при 0 °C. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Потім до реакційної суміші додавали діетиловий ефір та насичений водний Na2CO3 та розділяли шари. Органічний шар послідовно промивали 1 н HCl, насиченим водним Na 2CO3 та сольовим розчином та сушили над Na2SO4. Розчинник випарювали в вакуумі та залишок сушили при зниженому тиску. TM Залишок розчиняли в MeCN (20 мл), та додавали Selectfluor (1,13 г, 3,19 ммоля) при кімнатній температурі. Після перемішування суміші при тій самій температурі протягом 11 годин розчинник відганяли при зниженому тиску. Залишок розчиняли в DCM та відфільтровували нерозчинну речовину. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової TM флеш-хроматографії (колонка Yamazen HI-FLASH з силікагелем розміру L, 20 мл/хв, градієнт 10 %-50 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (532 мг, 2,61 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 3,57 (t, J=12,4 Гц, 2H) 6,74-6,94 (m, 1H) 6,95-7,08 (m, 1H). [0047] (3) Синтез 2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-аміну Ацетат амонію (4,27 г, 55,4 ммоля) додавали до розчину продукту, одержаного у прикладі 1(2) (377 мг, 1,85 ммоль), в ізопропанолі (16 мл) при кімнатній температурі та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Ціаноборгідрид натрію (348 мг, 5,54 ммоля) додавали до реакційної суміші та перемішували зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Після охолодження до кімнатної температури до реакційної суміші додавали AcOEt та 2 н NaOH та розділяли шари. Органічний шар концентрували в вакуумі. До залишку додавали воду та розділяли між AcOEt та 1 н HCl. Водний шар підлужували 2 н NaOH та екстрагували, використовуючи AcOEt. Органічний шар сушили над Na 2SO4, випарювали та сушили з одержанням названої сполуки у вигляді жовтого масла (210 мг, 1,02 ммоль). + ESI-MS; маса/заряд 206 [M+H] . 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,26-3,55 (m, 2H) 4,59 (dd, J=13,3, 5,3 Гц, 1H) 6,61-6,86 (m, 2H). [0048] (4) Синтез бензил-N-(2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфамоїлкарбамату 7 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 До розчину в DCM (10 мл) продукту, одержаного у прикладі 1-(3) (200 мг, 0,975 ммоль), при кімнатній температурі додавали [(бензилокси)карбоніл]{[4-(диметиліміно)піридин-1(4H)-іл] сульфоніл}амід (номер за CAS 1037211-09-8, 654 мг, 1,95 ммоля, одержаний згідно зі способом, описаним в WO2008083248) та TEA (0,545 мл, 3,90 ммоль). Одержаний розчин перемішували протягом 24 годин зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури до реакційної суміші додавали AcOEt та 1 н HCl. Шари розділяли та органічний шар сушили над MgSO4 та випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії (силікагель, 30 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (316 мг, 0,755 ммоля). + ESI-MS; маса/заряд 441 [M+Na] . 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,25-3,54 (m, 2H) 5,14-5,38 (m, 3H) 5,72 (br, s, 1H) 6,72 (t, J=9,4 Гц, 1H) 6,79 (d, J=7,8 Гц, 1H) 7,30-7,46 (m, 5H). [0049] (5) Синтез N-[(1S)-2,2,5,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду Паладій на вуглеці (10 ваг/ваг %, 30 мг, 0,028 ммоля) додавали до розчину продукту, одержаного у прикладі 1-(4) (310 мг, 0,741 ммоль), в MeOH (5 мл) та AcOEt (5 мл) при 25 °C. Одержаний розчин перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі в атмосфері H2. AcOEt додавали до реакційної суміші та фільтрували через Celite® для видалення паладію на вуглеці. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флешTM хроматографії (колонка Yamazen HI-FLASH з силікагелем розміру M, 10 мл/хв, градієнт 30 %70 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки у вигляді рацемату (181 мг, 0,637 ммоля). Оптичне розділення одержаного рацемату (180 мг, 0,633 ммоль) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IA, 20 мм I.D.x250 мм, 10 мл/хв, 15 % EtOH у гексані) з одержанням S-форми названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (76 мг, 0,267 ммоля, 98 % е.н.), яку елюювали другою з 2 ізомерів з часом утримання 44 хвилини. + ESI-MS; маса/заряд 307 [M+Na] . 1 H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,32-3,60 (m, 2H), 4,70 (brs, 2H), 4,93(d, J=9,3 Гц, 1H), 5,30 (q, J=9,3 Гц, 1H), 6,706,86 (m, 2H). [0050] Приклад 2 Синтез N-[(1S)-2,2,4,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду Названу сполуку (2,13 г, 7,49 ммоля) одержували у вигляді рацемату з 4,7-дифтор-1інданону (номер за CAS 130408-16-1, 6,15 г, 36,6 ммоля) способом, аналогічним описаному в прикладі 1. + ESI-MS маса/заряд: 307[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ(ppm): 3,33-3,63 (m, 2H), 4,73 (br.s., 2H), 5,01 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,35 (q, J=9,8 Гц, 1H), 6,927,16 (m, 2H). Оптичне розділення одержаного рацемату (180 мг, 0,633 ммоля) проводили шляхом HPLC 8 UA 112117 C2 TM 5 10 15 20 (CHIRALCEL OD-H, 20 мм I.D.x 250 мм, 15 % EtOH у гексані, 10 мл/хв) з одержанням (1S)форми названої сполуки у вигляді білої твердої речовини (45 мг, 0,158 ммоля, 99 % е.н.), яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів. У результаті аналізу за допомогою DAICEL TM CHIRALCEL OD-H (4,6 мм I.D.x 150 мм, 15 % EtOH у гексані, 1 мл/хв) оптичний ізомер показав час утримання 12 хвилин. [0051] Приклад 3 Синтез (+)-N-(2,2,4,6,7-пентафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду Названу сполуку (73 мг, 0,242 ммоль) одержували у вигляді рацемату з 4,6,7-трифтор-1інданону (номер за CAS 1260008-80-7, 250 мг, 1,34 ммоль) способом, аналогічним описаному в прикладі 1. Оптичне розділення одержаного рацемату (70 мг, 0,232 ммоль) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IC, 20 мм I.D.x 250 мм, 10 % EtOH у гексані, 10 мл/хв) з одержанням (+)-форми названої сполуки (31 мг, 0,103 ммоль, >99 % е.н.), яку елюювали першою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 40 хвилин. + ESI-MS; маса/заряд: 325[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,34-3,61 (m, 2H), 4,78 (brs, 2H), 5,14 (brs, 1H), 5,29-5,48 (m, 1H), 6,89-7,04 (m, 1H). [0052] Приклад 4 Синтез N-[(1S*)-5-ціано-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду (1) Синтез 2,2-дифтор-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1H-інден-5-карбонітрилу 25 30 35 Названу сполуку (600 мг, 2,90 ммоль) одержували з 7-метил-1-оксоіндан-5-карбонітрилу (номер за CAS 1337833-67-6, 1,00 г, 5,84 ммоль) способом, аналогічним описаному в прикладі 1-(1) та 1-(2). + ESI-MS; маса/заряд: 208[M+H] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 2,71 (s, 3H), 3,57 (t, J=12,8 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (s, 1H). [0053] (2) Синтез N-[(1S*)-5-ціано-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду Названу сполуку (59,0 мг, 0,205 ммоля) одержували у вигляді рацемату з продукту прикладу 4-(1) (157 мг, 0,759 ммоля) способом, аналогічним описаному в прикладі 1-(3) - 1-(5). Оптичне розділення одержаного рацемату (59,0 мг, 0,205 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IF, 20 мм I.D.x 250 мм, 20 % EtOH у гексані, 10 мл/хв) з одержанням названої сполуки (23,4 мг, 0,081 ммоля, >99 % е.н.), яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 41 хвилина. + ESI-MS; маса/заряд: 310[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 9 UA 112117 C2 δ (ppm): 2,42 (s, 3H), 3,29-3,45 (m, 1H), 3,47-3,63 (m, 1H), 4,86-4,97 (m, 1H), 6,85 (brs, 2H), 7,58-7,70 (m, 3H). [0054] Приклад 5 Синтез (-)-N-(2,2,6,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду 5 10 15 20 25 30 35 40 (1) Синтез 2,2,6,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-аміну 4-Бром-2,6,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-он (2,30 г, 8,68 ммоля) одержували з 4-бром6,7-дифтор-1-інданону (номер за CAS 881189-76-0, 2,45 г, 9,92 ммоля) способом, аналогічним описаному в прикладі 1-(1). 4-Бром-2,2,6,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-он (1,80 г, 6,38 ммоля) одержували з 4-бром-2,6,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону (2,30 г, 8,68 ммоля) способом, аналогічним описаному в прикладі 1-(2). Гідроксиламіну гідрохлорид (0,90 г, 12,8 ммоль) додавали до розчину 4-бром-2,2,6,7трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону (1,80 г, 6,38 ммоля) в EtOH (10 мл) та реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок послідовно промивали DCM та водою та сушили в вакуумі. До розчину залишку в MeOH (20 мл) додавали конц. H2SO4 (0,6 мл) та паладій на вуглеці (90 мг). Суміш перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі в атмосфері H 2. Паладій на вуглеці відфільтровували та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням названої сполуки (700 мг, 3,41 ммоля). + ESI-MS; маса/заряд: 206[M+H] [0055] (2) Синтез (-)-N-(2,2,6,7-тетрафтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду Названу сполуку (120 мг, 0,423 ммоля) одержували у вигляді рацемату з продукту, одержаного у прикладі 5-(1) (700 мг, 3,41 ммоль), способом, аналогічним описаному в прикладі 1-(3) - 1-(5). Оптичне розділення одержаного рацемату (110 мг, 0,387 ммоль) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IC, 20 мм I.D.x 250 мм, 20 % EtOH у гексані, 10 мл/хв) з одержанням (-)-форми названої сполуки (38 мг, 0,134 ммоль, >99 % е.н.), яку елюювали першою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 20 хвилин. + ESI-MS; маса/заряд: 307[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,29-3,58 (m, 2H), 4,75 (brs, 2H), 5,05 (d, J=9,7 Гц, 1H), 5,38 (q, J=9,7 Гц, 1H), 6,947,02 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 1H). [0056] Приклад 6 Синтез (-)-N-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду (1) Синтез 7-Хлор-2,5-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону 10 UA 112117 C2 TM 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Selectfluor (2,49 г, 7,02 ммоля) додавали до розчину 7-хлор-5-фтор-1-інданону (номер за CAS 1260008-48-7, 1,08 г, 5,85 ммоля) в MeOH (30 мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, одержану суміш випарювали для видалення розчинника при зниженому тиску. До залишку додавали DCM та відфільтровували нерозчинну речовину. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в MeCN (20 мл) та 5 н HCl (10 мл) та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після концентрування розчину в вакуумі, залишок розділяли між AcOEt та H2O. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4 та концентрували в вакуумі з одержанням названої сполуки (1,13 г, 5,58 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 3,13-3,33 (m, 1H) 3,47-3,71 (m, 1H) 5,25 (ddd, J=51,0, 8,0, 4,5 Гц, 1H) 7,07 (dt, J=7,6, 2,0 Гц, 1H) 7,14 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H). [0057] (2) Синтез 7-Хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону т-Бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (2,56 мл, 11,2 ммоля) додавали до розчину продукту, одержаного у прикладі 6-(1) (1,13 г, 5,58 ммоля), та TEA (3,11 мл, 22,3 ммоля) в DCM (30 мл) при 0 °C. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром та насиченим водним Na 2CO3 та шари розділяли. Органічний шар послідовно промивали 1 н HCl, насиченим водним Na 2CO3 та сольовим розчином та сушили над Na2SO4. Розчинник випарювали в вакуумі. TM Залишок розчиняли в MeCN (30 мл) та додавали Selectfluor (2,17 г, 6,11 ммоля) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин, а потім одержану суміш випарювали при зниженому тиску. До залишку додавали DCM та відфільтровували нерозчинну речовину. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок очищали TM шляхом колонкової флеш-хроматографії (колонка Yamazen HI-FLASH з силікагелем розміру L, 20 мл/хв, градієнт 0 %-30 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (2) (1,11 г, 5,03 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 3,47-3,63 (m, 2H), 7,06-7,13 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H). [0058] (3) Синтез 7-Хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-аміну Ацетат амонію (11,5 г, 150 ммоль) додавали до розчину продукту, одержаного у прикладі 6(2) (1,10 г, 4,98 ммоля), в ізопропанолі (40 мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали ціаноборгідрид натрію (940 мг, 15,0 ммоль) та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли AcOEt та додавали 2 н NaOH. Шари розділяли та органічний шар концентрували в вакуумі. Залишок розділяли між AcOEt та 1 н HCl та водний шар підлужували 2 н NaOH, та екстрагували, використовуючи AcOEt. Органічний шар сушили над Na2SO4 та концентрували в вакуумі. Залишок очищали TM шляхом колонкової флеш-хроматографії (колонка Yamazen HI-FLASH з силікагелем розміру L, 20 мл/хв, градієнт 10 %-50 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (3) (699 мг, 3,15 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,24-3,41 (m, 1H) 3,47-3,65 (m, 1H) 4,50 (d, J=14,6 Гц, 1H) 6,85-6,93 (m, 1H) 7,02 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 1H). [0059] (4) 11 UA 112117 C2 Синтез т-бутил-N-(7-хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл) сульфамоїлкарбамату 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [(т-Бутокси)карбоніл]{[4-(диметиліміно)піридин-1(4H)-іл]сульфоніл}амід (номер за CAS 872496-91-8, 1,90 г, 6,31 ммоля, одержаний згідно зі способом, описаним у Organic Letters, 3, 2241 (2001)) та TEA (1,76 мл, 12,6 ммоля) додавали до розчину продукту, одержаного у прикладі 6-(3) (699 мг, 3,15 ммоля) в DCM (20 мл) при кімнатній температурі. Одержану суміш нагрівали протягом 12 годин зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури до реакційної суміші додавали AcOEt та 1 н HCl та шари розділяли. Органічний шар сушили над MgSO4 та випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (силікагель, 30 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (4) (1,08 г, 2,69 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,49 (s, 9H), 3,28-3,55 (m, 2H), 5,07-5,36 (m, 1H), 5,51-5,70 (m, 1H), 6,89 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,29 (brs, 1H). [0060] (5) Синтез (-)-N-(хлор-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду До розчину продукту, одержаного у прикладі 6-(4) (1,08 г, 2,69 ммоль), в AcOEt (25 мл) додавали 4 н HCl в AcOEt (26,9 мл, 108 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Розчинник випарювали в вакуумі та залишок очищали шляхом TM колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру L, 20 мл/хв, градієнт 30 %-70 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки у вигляді рацемату (627 мг, 2,09 ммоля). Оптичне розділення одержаного рацемату (200 мг, 0,665 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IB, 20 мм I.D.x 250 мм, 10 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням (-)-форми названої сполуки (83 мг, 0,276 ммоля, 96 % е.н.), яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 49 хвилин. + ESI-MS; маса/заряд: 323[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,35-3,64 (m, 2H), 4,74 (brs, 2H), 4,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 5,07-5,28(m, 1H), 6,83-6,95 (m, 1H), 7,09 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H). [0061] Приклад 7 Синтез (-)-N-(7-хлор-2,2,4-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду Названу сполуку (183 мг, 0,609 ммоля) одержували у вигляді рацемату з 7-хлор-4-фтор-1інданону (номер за CAS 881190-28-9, 1,70 г, 9,21 ммоля) способом, аналогічним описаному в прикладі 6. Оптичне розділення одержаного рацемату (110 мг, 0,366 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK AD-H, 20 мм I.D.x 250 мм, 10 % EtOH у гексані, 10 мл/хв) з одержанням (-)ізомеру названої сполуки (46 мг, 0,153 ммоля, >99 % е.н.), який елюювали першим з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 48 хвилин. + ESI-MS; маса/заряд: 323[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,36-3,63 (m, 2H), 4,74 (brs, 2H), 4,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,16-5,34 (m, 1H), 7,06 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=8,4, 4,4 Гц, 1H). 12 UA 112117 C2 [0062] Приклад 8 Синтез (-)-N-(7-хлор-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду 5 10 15 20 25 30 35 40 Названу сполуку (1,44 г, 5,09 ммоль) одержували у вигляді рацемату з 7-хлор-1-інданону (номер за CAS 34911-25-6, 2,48 г, 14,9 ммоля) способом, аналогічним описаному в прикладі 6. Оптичне розділення одержаного рацемату (430 мг, 1,52 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IB, 20 мм I.D.x 250 мм, 10 % EtOH у гексані, 10 мл/хв) з одержанням (-)-форми названої сполуки (194 мг, 0,686 ммоля, >99 % е.н.), яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 43 хвилини. + ESI-MS; маса/заряд: 305[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,35-3,63 (m, 2H), 4,72 (brs, 2H), 4,81 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,24 (ddd, J=12,4, 8,3, 4,2 Гц, 1H), 7,12-7,21 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H). [0063] Приклад 9 Синтез (-)-N-(7-хлор-2,2,6-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду Названу сполуку (243 мг, 0,808 ммоль) одержували у вигляді рацемату з 7-хлор-6-фтор-1інданону (номер за CAS 881190-95-0, 1,00 г, 5,42 ммоль) способом, аналогічним описаному в прикладі 6. Оптичне розділення одержаного рацемату (200 мг, 0,665 ммоль) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IA, 20 мм I.D.x 250 мм, 25 % EtOH у гексані, 10 мл/хв) з одержанням (-)-форми названої сполуки (85 мг, 0,283 ммоля, >99 % е.н.), яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 24 хвилини. + ESI-MS; маса/заряд: 323[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,33-3,60 (m, 2H), 4,76 (brs, 2H), 4,90 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,16-5,35 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 2H). [0064] Приклад 10 Синтез (+)-N-(5-хлор-2,2,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду Названу сполуку (149 мг, 0,496 ммоля) одержували у вигляді рацемату з 5-хлор-7-фтор-1інданону (номер за CAS 1273613-81-2, 550 мг, 2,98 ммоля) способом, аналогічним описаному в прикладі 6. Оптичне розділення одержаного рацемату (140 мг, 0,466 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IF, 20 мм I.D.x 250 мм, 30 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням (+)-форми названої сполуки (65,7 мг, 0,283 ммоля, >99 % е.н.), яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 23 хвилини. + ESI-MS; маса/заряд: 323[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3,30-3,60 (m, 2H), 4,76 (brs, 2H), 5,04 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,21-5,36 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H). [0065] Приклад 11 N-[(1S)-2,2-Дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфамід 13 UA 112117 C2 (1) Синтез 2-Фтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону 5 10 15 20 25 30 35 40 45 До розчину 7-метил-1-інданону (номер за CAS 39627-61-7, 513 мг, 3,51 ммоля) в MeOH (18 TM мл) додавали Selectfluor (1,49 г, 4,21 ммоля) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали протягом 2 годин зі зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли DCM та відфільтровували нерозчинну речовину. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в MeCN (10 мл) та 5 н HCl (5 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Після концентрування розчину в вакуумі залишок розділяли між AcOEt та H 2O. Водний шар двічі екстрагували, використовуючи AcOEt. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували в вакуумі з одержанням названої сполуки (555 мг, 3,38 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,64 (s, 3H), 3,18 (ddd, J=23,4, 16,8, 4,3 Гц, 1H), 3,57 (ddd, J=16,8, 7,8, 7,5 Гц, 1H), 5,21 (ddd, J=51,2, 7,8, 4,3 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,51 (t, J=7,4 Гц, 1H). [0066] (2) Синтез 2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону трет-Бутилдиметилсилілтрифторметансульфонат (1,55 мл, 6,74 ммоля) додавали до розчину продукту, одержаного у прикладі 11-(1) (555 мг, 3,38 ммоля), та TEA (1,88 мл, 13,49 ммоля) в DCM (30 мл) при 0 °C. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Реакцію гасили насич. NaHCO3 та шари розділяли. Водний шар екстрагували, використовуючи DCM. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином та сушили над MgSO4. Відфільтровували нерозчинну речовину та фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок TM розчиняли в MeCN (20 мл) та додавали Selectfluor (1,32 г, 3,73 ммоля) при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі, розчинник випарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в DCM та відфільтровували нерозчинну речовину. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової TM флеш-хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру L, 20 мл/хв, градієнт 15 %-20 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (563 мг, 3,09 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,66 (s, 3H), 3,51 (t, J=13,1 Гц, 1H), 7,23 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (t, J=7,8 Гц, 1H). [0067] (3) Синтез 2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-олу До розчину продукту, одержаного способом, описаним у прикладі 11-(2) (1,09 г, 5,99 ммоля), в MeOH (20 мл) додавали боргідрид натрію (453 мг, 12,0 ммоля) при 0 °C. Після перемішування протягом 45 хвилин при тій самій температурі до реакційної суміші додавали воду та AcOEt та шари розділяли. Відділений водний шар двічі екстрагували, використовуючи AcOEt. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над MgSO 4. Після фільтрації фільтрат концентрували та сушили в вакуумі з одержанням названої сполуки (1,05 г, 5,72 ммоль). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,23 (br, s, 1H), 2,43 (s, 3H), 3,26-3,39 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 1H), 5,08-5,15 (m, 1H), 7,07 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,23-7,26(m, 1H). [0068] (4) Синтез 1-азидо-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-індену 14 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 TEA (3,59 мл, 25,8 ммоль) та хлорид хлорметансульфонілу (1,02 мл, 11,4 ммоля) додавали до розчину продукту, одержаного у прикладі 11-(3) (1,05 г, 5,72 ммоля), в DCM (25 мл) при 0 °C. Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром та гасили насич. NaHCO3. Водний шар екстрагували діетиловим ефіром 3 рази. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над MgSO 4. Екстракт фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в DMF (50 мл) та до розчину додавали азид натрію (753 мг, 11,6 ммоля) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 70 °C. Після охолодження суміші до кімнатної температури, додавали воду та діетиловий ефір. Шари розділяли та водний шар екстрагували діетиловим ефіром 3 рази. Об'єднаний органічний шар промивали водою та сольовим розчином та сушили над MgSO4. Екстракт фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок очищали шляхом TM колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру L, 20 мл в хвилину, 20 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (641 мг, 3,06 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,41 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 1H), 3,51 (ddd, J=20,3, 16,8, 10,9 Гц, 1H), 4,77 (d, J=13,3 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H). [0069] (5) Синтез N-(2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду До розчину продукту, одержаного у прикладі 11-(4) (641 мг, 3,06 ммоля), у воді (4 мл) та тетрагідрофурані (16 мл) додавали трифенілфосфін (1,21 г, 4,61 ммоля) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 80 °C. Після охолодження до кімнатної температури додавали AcOEt (20 мл) та 1 н HCl (20 мл). Відділений органічний шар двічі екстрагували 10 мл 1 н HCl. Водний шар об'єднували та підлужували 20 мл 2 н NaOH. Шар 3 рази екстрагували, використовуючи AcOEt, та об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над MgSO4. Екстракт фільтрували та концентрували в вакуумі. До змішуваного розчину залишку та TEA (1,1 мл, 7,89 ммоля) в DCM (26 мл) додавали невеликими порціями сульфамоїлхлорид (номер за CAS 7778-42-9, 915 мг, 7,92 ммоля, одержаний згідно зі способом, описаним в US200896903) при кімнатній температурі. Реакційну суміш послідовно перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. До суміші додавали 20 мл 1 н HCl та водний шар двічі екстрагували, використовуючи DCM. Об'єднаний органічний шар сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок очищали TM шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру L, 20 мл/хв, градієнт 50 %-65 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (348 мг, 1,33 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,45 (s, 3H), 3,32-3,56 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 3H), 5,17-5,26 (m, 1H), 7,06 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,12 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H). [0070] (6) Синтез N-[(1S)-2,2-дифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду Оптичне розділення рацемату, одержаного у прикладі 11-(5) (348 мг, 1,33 ммоля), TM проводили шляхом HPLC (CHIRALPAK IA, 20 мм I.D.x 250 мм, 15 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням (1S)-форми названої сполуки (107 мг, 0,409 ммоля, >99 % е.н.) у вигляді білої твердої речовини, яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 25 хвилин. + ESI-MS маса/заряд: 285[M+Na] 15 UA 112117 C2 1 5 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,45 (s, 3H), 3,32-3,56 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 3H), 5,17-5,26 (m, 1H), 7,06 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,12 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H). [0071] Приклад 12 Синтез N-[(1S)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду (1) Синтез 7-бром-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону 10 15 20 25 30 35 Названу сполуку (5,10 г, 19,2 ммоль) одержували з 7-бром-5-фтор-1-інданону (номер за CAS 1260016-95-2, 4,55 г, 19,9 ммоль) способом, аналогічним описаному в прикладі 5-(1) та 5-(2). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 3,53 (t, J=12,5 Гц, 2H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 1H). [0072] (2) Синтез 7-бром-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-олу Названу сполуку (4,78 г, 17,9 ммоля) одержували з продукту, одержаного у прикладі 12-(1) (5,10 г, 19,2 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 11-(3). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 2,50 (s, 1H), 3,38 (td, J=17,0, 2,7 Гц, 1H), 3,50-3,69 (m, 1H), 5,06 (dd, J=12,5, 4,3 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,22 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H). [0073] (3) Синтез 2-[(7-бром-2,2,5-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)окси] тетрагідро-2Hпірану До розчину продукту, одержаного у прикладі 12-(2) (2,78 г, 10,4 ммоля), та 3,4-дигідро-2Hпірану (2,18 мл, 23,9 ммоля) в DCM (40 мл) додавали PPTS (52 мг, 0,208 ммоля) при кімнатній температурі. При цьому реакційну суміш перемішували протягом 86 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали та залишок очищали шляхом колонкової флешTM хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру M, 10 мл/хв, градієнт 10 %25 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (3,42 г, 9,74 ммоля) у вигляді суміші рацемічних діастереомерів з співвідношенням приблизно 1:1. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,84 (m, 6H), 3,26-3,52 (m, 1H), 3,52-3,68 (m, 2H), 4,05-4,19 (m, 1H), 5,00-5,21 (m, 2H), 6,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,21 (dt, J=8,2, 2,6 Гц, 1H). [0074] (4) Синтез 2-[(2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)окси] тетрагідро-2Hпірану До розчину продукту, одержаного в прикладі 12-(3) (1,70 г, 4,84 ммоль), в 1,4-діоксані (10 мл) додавали по краплям розчин диметилцинку в 2M н-гексані (4,84 мл, 9,68 ммоля). Після додавання дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладію(II) (177 мг, 0,242 ммоля) 16 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 реакційну суміш перемішували протягом 3 годин при 100 °C в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду та суміш екстрагували, використовуючи AcOEt. Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над безводним Na 2SO4. Відфільтровували нерозчинну речовину та фільтрат випарювали в вакуумі. Залишок очищали TM шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH з силікагелем розміру M, 10 мл/хв, градієнт 0 %-25 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки у вигляді суміші рацемічних діастереомерів з співвідношенням 1:1 (1,06 г, 3,70 ммоля). + ESI-MS; маса/заряд: 309[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,90 (m, 6H), 2,35 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 3,19-3,29 (m, 1H), 3,45-3,64 (m, 2H), 3,98-4,11 (m, 1H), 4,88 (t, J=3,4 Гц, 0,5H), 4,95 (d, J=5,1 Гц, 0,5H), 5,01 (dd, J=11,6, 2,8 Гц, 0,5H), 5,16 (d, J=11,7 Гц, 0,5H), 6,74-6,81 (m, 2H). [0075] (5) Синтез 2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-олу До розчину продукту, одержаного у прикладі 12-(4) (1,06 г, 3,70 ммоля), в MeOH (10 мл) додавали PPTS (46 мг, 0,185 ммоля). При цьому реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 60 °C. Після охолодження до кімнатної температури до реакційної суміші додавали насичений NaHCO3 та суміш екстрагували, використовуючи AcOEt. Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над безводним Na2SO4. Відфільтровували нерозчинну речовину та фільтрат випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії TM на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру M, 10 мл/хв, градієнт 5 %-25 % AcOEt в нгептані) з одержанням названої сполуки (692 мг, 3,42 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 2,23 (dd, J=5,7, 2,5 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,30 (td, J=16,8, 5,2 Гц, 1H), 3,50 (td, J=16,8, 11,6 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,1, 5,1 Гц, 1H), 6,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,82 (d, J=10,2 Гц, 1H). [0076] (6) Синтез 1-азидо-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-індену До розчину продукту, одержаного у прикладі 12-(5) (692 мг, 3,42 ммоля), та TEA (1,43 мл, 10,3 ммоля) в DCM (10 мл) додавали хлорметансульфонілхлорид (765 мг, 5,13 ммоля) при 0 °C. При цьому реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали насичений NaHCO 3 та суміш екстрагували діетиловим ефіром. Органічний шар послідовно промивали 1 н HCl та сольовим розчином, а потім сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації фільтрат випарювали в вакуумі. До розчину залишку в DMF (10 мл) додавали азид натрію (442 мг, 6,80 ммоля) при кімнатній температурі та суміш перемішували протягом 2 годин при 70 °C. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між діетиловим ефіром та H2O. Водний шар екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над безводним Na 2SO4. Після фільтрації фільтрат випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen TM HI-FLASH розміру M, 10 мл/хв, градієнт 10 %-30 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (320 мг, 1,41 ммоля). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 2,41 (s, 3H), 3,30-3,56 (m, 2H), 4,74 (d, J=13,3 Гц, 1H), 6,81 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,86 (d, J=9,4 Гц, 1H). [0077] (7) Синтез 2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-аміну 17 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 До розчину продукту, одержаного у прикладі 12-(6) (320 мг, 1,41 ммоля), у воді (1 мл) та THF (5 мл) додавали трифенілфосфін (554 мг, 2,11 ммоля) при кімнатній температурі та суміш перемішували протягом 2 годин при 80 °C. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між AcOEt та 1 н HCl. Одержаний водний шар підлужували 5 н NaOH та 3 рази екстрагували, використовуючи AcOEt. Об'єднаний екстракт сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації фільтрат концентрували в вакуумі з одержанням названої сполуки (180 мг, 0,895 ммоля). + ESI-MS; маса/заряд: 202[M+H] . [0078] (8) Синтез трет-бутил-N-(2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл) сульфамоїлкарбамату До розчину продукту з прикладу 12-(7) (180 мг, 0,895 ммоля) в DCM (10 мл) додавали [(третбутокси)карбоніл]{[4-(диметиліміно)піридин-1(4H)-іл] сульфоніл}амід (297 мг, 0,984 ммоля) та TEA (0,374 мл, 2,68 ммоля) при кімнатній температурі. Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 65,5 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між AcOEt та 1 н HCl. Органічний шар сушили над безводним Na 2SO4 та випарювали в вакуумі з одержанням названої сполуки (257 мг, 0,676 ммоля). + ESI-MS; маса/заряд: 403[M+Na] . [0079] (9) Синтез N-[(1S)-2,2,5-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду До розчину продукту з прикладу 12-(8) (257 мг, 0,676 ммоля) в MeOH (4 мл) додавали 4 н HCl в AcOEt (3,38 мл, 13,5 ммоль) при кімнатній температурі та перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин. Розчинник випарювали в вакуумі та залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (AcOEt) з одержанням названої сполуки (162 мг, 0,578 ммоля) у вигляді рацемату. Оптичне розділення одержаного рацемату (162 мг, 0,578 ммоль) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IF, 20 мм I.D.x 250 мм, 10 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням (S)ізомеру названої сполуки (71 мг, 0,253 ммоля, 98 % е.н.) у вигляді білої твердої речовини, яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 30 хвилин. + ESI-MS; маса/заряд: 303[M+Na] 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 2,37 (s, 3H), 3,20-3,31 (m, 1H), 3,38-3,64 (m, 1H), 4,79 (dd, J=14,3, 8,8 Гц, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,51 (d, J=9,0 Гц, 1H). [0080] Приклад 13 Синтез N-[(1S*)-2,2,4-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду (1) Синтез 7-бром-2,2,4-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону 40 Названу сполуку (2,94 г, 11,1 ммоль) одержували з 7-бром-4-фтор-1-інданону (номер за CAS 881189-73-7, 4,00 г, 17,5 ммоля) способом, аналогічним описаному в прикладі 1-(1) та 1-(2). 18 UA 112117 C2 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 3,54 (t, J=12,7 Гц, 2H), 7,30 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=8,6, 4,3 Гц, 1H). [0081] (2) Синтез 7-бром-2,2,4-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-олу 5 10 15 20 25 30 Названу сполуку (1,96 г, 7,32 ммоля) одержували з продукту, одержаного у прикладі 13-(1) (1,94 г, 7,32 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 11-(3). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 2,51 (dd, J=4,5, 1,8 Гц, 1H), 3,43-6,22 (m, 2H), 5,10 (dd, J=12,1, 4,5 Гц, 1H), 6,98 (t, J=8,6 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=8,6, 4,5 Гц, 1H). [0082] (3) Синтез 2-[(2,2,4-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)окси] тетрагідро-2Hпірану Названу сполуку (2,42 г, 6,92 ммоля) одержували у вигляді суміші рацемічних діастереомерів з співвідношенням приблизно 1:1 з продукту, одержаного у прикладі 13-(2) (1,95 г, 7,30 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 12-(3) та 12-(4). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,51-1,81 (m, 6H), 3,36-3,65 (m, 3H), 4,06-4,20 (m, 1H), 5,05 (d, J=12,1 Гц, 0,5H), 5,11 (brs, 0,5H), 5,17 (d, J=10,5 Гц, 0,5H), 5,23-5,25 (m, 0,5H), 6,95(td, J=8,6, 6,1 Гц, 1H), 7,43 (dt, J=8,6, 4,3 Гц, 1H). [0083] (4) Синтез 2,2,4-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-олу Названу сполуку (321 мг, 1,59 ммоля) одержували з продукту, одержаного у прикладі 13-(3) (800 мг, 2,28 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 12-(5). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 2,55 (dd, J=6,2, 2,7 Гц, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,33-3,55 (m, 2H), 5,07-5,12 (m, 1H), 6,95 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,0, 4,5 Гц, 1H). [0084] (5) Синтез 2,2,4-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-аміну Названу сполуку (85 мг, 0,422 ммоля) одержували з продукту, одержаного у прикладі 13-(4) (321 мг, 1,59 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 12-(6) та 12-(7). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,43 (brs, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,31-3,51 (m, 2H), 4,38 (d, J=14,4 Гц, 1H), 6,90 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,4, 4,9 Гц, 1H). [0085] (6) Синтез N-[(1S*)-2,2,4-трифтор-7-метил-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду 19 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 До розчину продукту, одержаного у прикладі 13-(5) (85 мг, 0,422 ммоля), в DCM (4 мл) додавали TEA (177 мкл, 1,27 ммоля) та сульфамоїлхлорид (4 мл, 0,159 M розчин в DCM) при 0 °C та реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкисляли 2 н HCl та екстрагували, використовуючи AcOEt. Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на TM силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру M, 10 мл/хв, градієнт 20 %-50 % AcOEt в нгептані) з одержанням названої сполуки (69 мг, 0,246 ммоля). + ESI-MS; маса/заряд: 303[M+Na] . Оптичне розділення одержаного рацемату (48 мг, 0,171 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IC, 20 мм I.D.x 250 мм, 10 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням енантіомеру названої сполуки (8 мг, 0,029 ммоля, >99 % е.н.), який елюювали другим з двох оптичних ізомерів. 1 H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 2,37 (s, 3H), 3,20-3,31 (m, 1H), 3,38-3,64 (m, 1H), 4,79 (dd, J=14,3, 8,8 Гц, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,51 (d, J=9,0 Гц, 1H). [0086] Приклад 14 Синтез N-[(1S*)-7-(дифторметил)-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду (1) Синтез 7-бром-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону Названу сполуку (1,96 г, 7,95 ммоля) одержували з 7-бром-1-інданону (номер за CAS 125114-77-4, 2,00 г, 9,48 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 1-(1) та 1-(2). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 3,53 (t, J=12,9 Гц, 2H), 7,43 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,55(t, J=7,8 Гц, 1H), 7,65(t, J=7,8 Гц, 1H). [0087] (2) Синтез 7-бром-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-олу Названу сполуку (1,98 г, 7,95 ммоля) одержували з продукту, одержаного у прикладі 14-(1) (1,96 г, 7,95 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 11-(3). 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 2,46 (dd, J=4,5, 1,8 Гц, 1H), 3,39 (td, J=16,9, 3,3 Гц, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 5,11 (dd, J=12,3, 4,5 Гц, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,46 (dd, J=6,6, 1,6 Гц, 1H). [0088] (3) Синтез 2-[(7-бром-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)окси]тетрагідро-2H-пірану Названу сполуку (2,53 г, 7,60 ммоля) одержували у вигляді рацемічної суміші діастереомерів з співвідношенням приблизно 1:1 з продукту, одержаного у прикладі 14-(2) (1,98 г, 7,95 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 12-(3). 20 UA 112117 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,50-1,84 (m, 6H), 3,26-3,39 (m, 1H), 3,53-3,68 (m, 2H), 4,07-4,23 (m, 1H), 5,04-5,25 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J=5,7 Гц, 1H). [0089] (4) Синтез 2,2-дифтор-3-[(тетрагідро-2H-піран-2-іл)окси]-2,3-дигідро-1H- інден-4карбальдегіду Продукт, одержаний у прикладі 14-(3) (2,00 г, 6,00 ммоля), розчиняли в THF (30 мл) та розчин охолоджували в бані з сухим льодом-EtOH. Додавали по краплям н-бутиллітій (2,68 мл, 2,69 M у гексані) та суміш перемішували протягом 20 хвилин при охолодженні. Потім до реакційної суміші додавали DMF (0,70 мл, 9,00 ммоля) та суміш перемішували протягом 3 годин при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали воду та суміш екстрагували, використовуючи AcOEt. Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над безводним Na 2SO4. Після фільтрації фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на TM силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру L, 20 мл/хв, градієнт 5 %-33 % AcOEt в нгептані) з одержанням названої сполуки (1,09 г, 3,86 ммоля) у вигляді рацемічної суміші діастереомерів з співвідношенням приблизно 1:1. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,49-1,85 (m, 6H), 3,28-3,41 (m, 1H), 3,51-3,65 (m, 2H), 3,87-4,10 (m, 1H), 5,02-5,04 (m, 1H), 5,51 (dd, J=11,7, 2,0 Гц, 0,5H), 5,71 (dd, J=11,1, 1,8 Гц, 0,5H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,80-7,88 (m, 1H), 10,19 (s, 0,5H), 10,48 (s, 0,5H). [0090] (5) Синтез 2-[(7-дифторметил-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)окси] тетрагідро2H-пірану До розчину продукту, одержаного у прикладі 14-(4) (1,09 г, 3,87 ммоля), в DCM (19 мл) додавали BAST (2,14 мл, 11,6 ммоля) та воду (6,96 мкл, 0,386 ммоля) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 15 годин при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали насичений водний NaHCO 3 та суміш екстрагували, використовуючи AcOEt. Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над безводним Na2SO4. Після фільтрації фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок очищали TM шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру L, 20 мл/хв, градієнт 5 %-25 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (747 мг, 2,46 ммоля) у вигляді рацемічної суміші діастереомерів з співвідношенням приблизно 1:1. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ppm): 1,48-1,97 (m, 6H), 3,17-3,75 (m, 3H), 3,95-4,18 (m, 1H), 4,95 (brs, 1H), 5,23-5,28 (m, 0,5H), 5,42 (d, J=10,9 Гц, 0,5H), 6,79-7,28 (m, 1H), 7,34-7,61 (m, 3H). [0091] (6) Cинтез 7-(дифторметил)-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-oлу До розчину продукту, одержаного у прикладі 14-(5) (747 мг, 2,46 ммоля), в MeOH (12 мл) додавали PPTS (61,7 мг, 0,245 ммоля) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 60 °C, а потім охолоджували до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали насичений водний NaHCO 3 та суміш екстрагували з використанням AcOEt. Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над безводним Na 2SO4. Після фільтрації фільтрат випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флешTM хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру M, 10 мл/хв, градієнт 5 %67 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (459 мг, 2,09 ммоля). 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) 21 UA 112117 C2 δ (ppm): 2,47 (dd, J=6,0, 2,9 Гц, 1H), 3,33-3,59 (m, 2H), 5,34 (dt, J=11,5, 6,0 Гц, 1H), 7,04 (t, J=55,6 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=7,6, 0,8 Гц, 1H), 7,45 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,6 Гц, 1H). [0092] (7) Cинтез 7-(дифторметил)-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-аміну 5 10 15 20 25 30 Названу сполуку (85 мг, 0,388 ммоля) одержували з продукту, одержаного у прикладі 14-(6) (160 мг, 0,727 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 12-(6) та 12-(7). + ESI-MS; маса/заряд: 200 [M+H] 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 1,56 (brs, 2H), 3,29-3,54 (m, 2H), 4,62 (dd, J=12,7, 6,8Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,0Гц, 1H), 7,36 (t, J=56,0 Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,0Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,0 Гц, 1H). [0093] (8) Cинтез N-[(1S*)-7-(дифторметил)-2,2-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду Названу сполуку (30 мг, 0,176 ммоля) одержували у вигляді рацемату з продукту, одержаного в прикладі 14-(7) (85 мг, 0,388 ммоля), способом, аналогічним описаному в прикладі 1-(4) та 1-(5). + ESI-MS; маса/заряд: 321 [M+Na] 1 H-ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ppm): 3,37-3,62 (m, 2H), 5,01-5,07 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,29 (t, J=55,6 Гц, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,81 (d, J=9,4 Гц, 1H). Оптичне розділення одержаного рацемату (30 мг, 0,176 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IA, 20 мм I.D.x 250 мм, 15 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням енантіомеру названої сполуки (8 мг, 0,101 ммоля, >99 % е.н.), який елюювали другим з 2 оптичних ізомерів. TM У результаті аналізу з використанням DAICEL CHIRALPAK IA (4,6 мм I.D.x 150 мм, 15 % EtOH в н-гексані, 1 мл/хв) оптичний ізомер показав час утримання 12 хвилин. [0094] Приклад 15 Cинтез N-[(1R*,2R*)-2,4,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду (1) Cинтез 2,4,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону TM 35 40 Selectfluor (11,7 г, 33,0 ммоля) додавали до розчину 4,7-дифтор-1-інданoну (номер за CAS 130408-16-1, 5,04 г, 30,0 ммоля) в MeOH (100 мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури до суміші додавали 5 н HCl (5 мл), а потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Далі реакційну суміш концентрували в вакуумі, залишок розділяли між AcOEt та насиченим водним NaHCO3. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над MgSO 4 та розчинник випарювали в вакуумі з одержанням названої сполуки (5,56 г, 29,9 ммоля). 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) 22 UA 112117 C2 δ (ppm) 3,11-3,26 (m, 1H), 3,62-3,73 (m, 1H), 5,23 (ddd, J=50,4, 7,8, 4,1 Гц, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H). [0095] (2) Cинтез N-[(1R*,2R*)-2,4,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду 5 10 15 20 25 30 35 40 Ацетат амонію (7,71 г, 100 ммоля) та MgSO4 (12,0 г, 100 ммоля) додавали до розчину сполуки (931 мг, 5,00 ммоля), одержаного у прикладі 15-(1), в ізопропанолі (30 мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали ціаноборгідрид натрію (943 мг, 15,0 ммоля) та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували в вакуумі. До залишку додавали діетиловий ефір та 2 н HCl та суміш розділяли. Водний шар нейтралізували з використанням 2 н NaOH та екстрагували з використанням AcOEt. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над MgSO 4. Розчинник випарювали в вакуумі, а залишок сушили з одержанням (1RS, 2RS)-2,4,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-аміну та (1RS, 2SR)-2,4,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-аміну у вигляді суміші діастереомерів (170 мг, 0,91 ммоля). До розчину суміші діастереомерів (168 мг, 0,90 ммоля) в DCM (10 мл) додавали [(третбутокси)карбоніл]{[4-(диметиліміно)піридин-1(4H)-іл] сульфоніл}амід (353 мг, 1,17 ммоля) та TEA (0,13 мл, 0,90 ммоля) при кімнатній температурі. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли з використанням AcOEt та 1 н HCl. Далі шари розділяли та органічний шар сушили над безводним Na 2SO4 та випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (20 %-30 %, AcOEt в н-гептані) з одержанням (1RS, 2RS)-[трет-бутил-N-(2,4,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл) сульфамоїлкарбамату] та (1RS, 2SR)-[трет-бутил-N-(2,4,7-трифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл) сульфамоїлкарбамату] у вигляді суміші діастереомерів (190 мг, 0,52 ммоля). До розчину суміші діастереомерів (183 мг, 0,50 ммоля) в MeOH (2 мл) додавали 4 н HCl в AcOEt (2мл) при кімнатній температурі та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник випарювали в вакуумі та залишок сушили з одержанням названої сполуки у вигляді суміші. TM Одержану суміш розділяли шляхом HPLC (CHIRALPAK IA, 20 мм I.D.x250 мм, 10 мл/хв, 20 % EtOH в н-гексані) з одержанням названої сполуки, яку елюювали другою з 4 оптично активних сполук з часом утримання 14 хвилин (76 мг, 0,267 ммоля; >99 % е.н.). + ESI-MS маса/заряд: 289 [M+Na] 1 H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 3,22 (dd, J=24,8, 18,0 Гц, 1H), 3,39-3,52 (m, 1H), 4,58 (brs, 1H), 4,73 (brs, 2H), 5,15 (d, J=16,6 Гц, 1H), 5,58-5,61 (m, 1H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H). [0096] Приклад 16 Cинтез (-)-N-[(1R*,2R*)-7-хлор-2,4-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду (16a) та (+)N-[(1R*,2R*)-7-хлор-2,4-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду (16b) (1) Cинтез 7-хлор-2,4-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону Названу сполуку (181 мг, 0,637 ммоля) одержували з 7-хлор-4-фтор-1-інданoну (номер за CAS 881190-28-9, 1,85 г, 10,0 ммоля) способом, аналогічнимописаному в прикладі 15-(1). 23 UA 112117 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 3,09-3,22 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 5,25 (ddd, J=50,8, 8,0, 4,5 Гц, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H). [0097] (2) Cинтез (-)-N-[(1R*,2R*)-7-хлор-2,4-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду (16a) та (+)-N-[(1R*,2R*)-7-хлор-2,4-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду (16b) Суміш з 4 ізомерів одержували з продукту (405 мг, 2,00 ммоля), одержаного у прикладі 16(1), способом, аналогічним описаному в прикладі 15-(2). Суміш розділяли шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IF, 20 мм I.D.x250 мм, 10 мл/хв, 20 % EtOH у гексані) з одержанням (-)-форми названої сполуки (8,2 мг, 0,029 ммоля; >99 % е.н.), яку елюювали першою з 4 оптично активних сполук з часом утримання 9 хвилин, та (+)-форми названої сполуки (8,3 мг, 0,029 ммоля; >99 % е.н.), яку елюювали другою з часом утримання 12 хвилин, відповідно. Характеристики (-)-форми названої сполуки були наступними. ESI-MS; маса/заряд 305, 307 [M+Na]+. 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 3,21 (dd, J=25,4, 18,4 Гц, 1H), 3,40-3,56 (m, 1H), 4,73 (brs, 3H), 5,03 (d, J=16,2 Гц, 1H), 5,56 (dd, J=49,2, 4,7 Гц, 1H), 7,05 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H). Характеристики (+)-форми названої сполуки були такими самими, як і для (-)-форми. ESI-MS; маса/заряд 305, 307 [M+Na]+. 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 3,21 (dd, J=25,4, 18,4 Гц, 1H), 3,40-3,56 (m, 1H), 4,73 (brs, 3H), 5,03 (d, J=16,2 Гц, 1H), 5,56 (dd, J=49,2, 4,7 Гц, 1H), 7,05 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H). [0098] Приклад 17 Cинтез (-)-N-[(1R*,2R*)-7-хлор-2,5-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду Суміш з 4 ізомерів (рацемічна суміш 2 діастереомерів) одержували з продукту (1,06 г, 5,23 ммоля), одержаного у прикладі 6-(1) способом, аналогічним описаному в прикладі 15-(2). Суміш TM очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (WAKO, Presep силікагель (HC-N), розмір: 3L, 60 мл/хв, 30 %-60 %, AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки у вигляді рацемату (177 мг, 0,626 ммоля). Одержаний рацемат (175 мг, 0,619 ммоля) розділяли шляхом TM HPLC (CHIRALPAK IB, 20 мм I.D.x250 мм, 10 мл/хв, 10 % EtOH в н-гексані) з одержанням (-)форми названої сполуки (67 мг, 0,237 ммоля; 99 % е.н.), яку елюювали другою з 2 ізомерів з часом утримання 40 хвилин. + ESI-MS; маса/заряд 305 [M+Na] . 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 3,21 (dd, J=25,4, 18,4 Гц, 1H), 3,40-3,56 (m, 1H), 4,73 (brs, 3H), 5,03 (d, J=16,2 Гц, 1H), 5,56 (dd, J=49,2, 4,7 Гц, 1H), 7,05 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H). [0099] Приклад 18 Cинтез (+)-N-[(1R*,2R*)-4-хлор-7-фтор-2-метокси-2,3-дигідро-1H-інден-1- іл]сульфаміду (1) Cинтез (1RS, 2RS)-2-бром-4-хлор-7-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-олу 24 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 До розчину 4-хлор-7-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-ону (номер за CAS 1260018-63-0, 900 мг, 4,88 ммоля) в MeOH (30 мл) додавали боргідрид натрію (221 мг, 5,85 ммоля) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали 2 н HCl, AcOEt та воду при 0 °C. Шари розділяли. Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над MgSO 4, а потім розчинник випарювали в вакуумі. До розчину залишку в толуолі (50 мл) додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (100 мг, 0,53 ммоля) та реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш пропускали через NH-силікагель та випарювали в вакуумі. До розчину залишку в THF (30 мл) та води (10 мл) додавали NBS (842 мг, 4,73 ммоля) та реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. До суміші додавали AcOEt та сольовий розчин та розділяли шари. Органічний шар послідовно промивали насиченим водним Na2S2O3 та сольовим розчином, а потім сушили над MgSO 4. Розчинник випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на TM силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH розміру L, 40 мл/хв, градієнт 0 %-40 % AcOEt в нгептані) з одержанням названої сполуки (675 мг, 2,54 ммоля). 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 2,43 (d, J=4,5 Гц, 1H), 3,28 (dd, J=17,8, 4,5 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=17,8, 6,5 Гц, 1H), 4,414,45 (m, 1H), 5,60-5,62 (m, 1H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,29 (dd, J=8,8, 4,3 Гц, 1H). [0100] (2) Cинтез (1RS, 2RS)-1-азидо-4-хлор-7-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-2-олу До розчину продукту, одержаного у прикладі 18-(1) (675 мг, 2,54 ммоля), в THF (10 мл) додавали гідроксид калію (357 мг, 6,36 ммоля) при кімнатній температурі. При цьому реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. До суміші додавали AcOEt та сольовий розчин та шари розділяли. Органічний шар сушили над MgSO 4 та випарювали в вакуумі. До розчину залишку в EtOH (12 мл) та води (4 мл) додавали хлорид амонію (204 мг, 3,81 ммоля) та азид натрію (248 мг, 3,81 ммоля) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між AcOEt та сольовим розчином. Органічний шар сушили над MgSO4 та випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі TM (колонка Yamazen HI-FLASH розміру L, 40 мл/хв, градієнт 0 %-40 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (452 мг, 1,99 ммоля). 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 2,91 (d, J=17,2, 3,7 Гц, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 4,50-4,53 (m, 1H), 4,98 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,30 (dd, J=8,6, 4,3 Гц, 1H). [0101] (3) Cинтез т–бутил-[(1RS, 2RS)-4-хлор-7-фтор-2-гідрокси-2,3-дигідро-1H-інден-1іл]карбамату До розчину продукту, одержаного у прикладі 18-(2) (452 мг, 1,99 ммоля), в THF (6 мл) та воді (2 мл) додавали трифенілфосфін (781 мг, 2,99 ммоля) при кімнатній температурі. При цьому реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. До суміші додавали AcOEt та 2 н HCl та шари розділяли. Водний шар підлужували з використанням 5 н гідроксиду натрію та екстрагували з використанням DCM. Екстракт сушили над MgSO 4 та випарювали в вакуумі. 25 UA 112117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Залишок розчиняли в MeOH (5мл) та до розчину додавали Boc2O (650 мг, 2,99 ммоля). Потім розчинник випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (колонка Yamazen TM HI-FLASH розміру L, 40 мл/хв, градієнт 0 %-60 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (313 мг, 1,04 ммоля). + ESI-MS; маса/заряд: 324 [M+Na] . [0102] (4) Cинтез т–бутил-[(1RS, 2RS)-4-хлор-7-фтор-2-метокси-2,3-дигідро-1H-інден-1іл]карбамату До розчину продукту, одержаного у прикладі 18-(3) (313 мг, 1,04 ммоля), в THF (5 мл) та 50 % водному розчині гідроксиду натрію (5 мл) додавали бензилтриметиламонію хлорид (23 мг, 0,10 ммоля) та йодметан (294 мг, 2,08 ммоля) при кімнатній температурі. При цьому реакційну суміш перемішували протягом 14 годин при кімнатній температурі. До суміші додавали AcOEt та сольовий розчин та розділяли шари. Органічний шар сушили над MgSO 4 та випарювали в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (колонка TM Yamazen HI-FLASH розміру L, 40 мл/хв, градієнт 0 %-40 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (321 мг, 1,02 ммоля). + ESI-MS; маса/заряд: 338 [M+Na] . [0103] (5) Синтез (+)-N-[(1R*,2R*)-4-хлор-7-фтор-2-метокси-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл] сульфаміду До продукту у прикладі 18-(4) (321 мг, 1,02 ммоля) додавали 4 н HCl в AcOEt (2 мл) та суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали в вакуумі та залишок розчиняли в DCM (5 мл). До розчину додавали сульфамоїлхлорид (235 мг, 2,03 ммоля) та TEA (0,425 мл, 3,05 ммоля) при 0 °C та реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали AcOEt та 2 н HCl та розділяли шари. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним MgSO 4 та розчинник концентрували в вакуумі. Залишок очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії TM на силікагелі (колонка Yamazen HI-FLASH з аміносилікагелем, розміру L, 40 мл/хв, градієнт 30 %-90 % AcOEt в н-гептані) з одержанням названої сполуки (187 мг, 0,634 ммоля) у вигляді рацемату. Оптичне розділення одержаного рацемату (187 мг, 0,634 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK ID, 20 мм I.D.x 250 мм, 10 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням (+)ізомеру названої сполуки (50,2 мг, 0,170 ммоля, >99 % е.н.), який елюювали другим з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 31 хвилина. + ESI-MS; маса/заряд: 317 [M+Na] 1 H-ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ppm): 3,06-3,15 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,89-3,92 (m, 1H), 4,78 (dd, J=15,8, 8,2 Гц, 1H), 5,25 (dd, J=15,8, 6,0 Гц, 1H), 5,87-5,93 (m, 1H), 6,10-6,14 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,91 (dd, J=7,7, 1,9 Гц, 1H). [0104] Приклад 19 Cинтез N-[(1S)-4,7-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду 26 UA 112117 C2 (1) Cинтез т–бутил-N-(4,7-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфамоїлкарбамату 5 10 15 20 25 30 35 До розчину 4,7-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-аміну (номер за CAS 625471-13-8, 1,19 г, 11,2 ммоля) в DCM (50 мл) додавали [(трет-бутокси)карбоніл]{[4-(диметиліміно)піридин-1(4H)-іл] сульфоніл}амід (3,70 г, 12,3 ммоля) та TEA (4,66 мл, 33,5 ммоля) при кімнатній температурі. Одержаний розчин перемішували протягом 75 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли з використанням AcOEt та 1 н HCl та розділяли шари. Органічний шар сушили над безводним Na2SO4 та випарювали в вакуумі з одержанням названої сполуки (3,82 г, 11,0 ммоля). + ESI-MS; маса/заряд: 371 [M+Na] 1 H-ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ppm): 1,44 (s, 9H), 2,02 (ddt, J=13,3, 8,8, 4,6, 1H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,81 (ddd, J=15,4, 8,0, 4,0 Гц, 1H), 3,03 (dt, J=15,4, 7,5 Гц, 1H), 5,00 (td, J=8,0, 4,1 Гц, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,13 (td, J=8,5, 3,7 Гц, 1H), 8,20 (d, J=9,4 Гц, 1H), 10,91 (brs, 1H). [0105] (2) Cинтез N-[(1S)-4,7-дифтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду До розчину продукту, одержаного у прикладі 19-(1) (3,81 г, 11,0 ммоля), в MeOH (10 мл) додавали 4 н HCl в AcOEt (41,1 мл, 165 ммоля) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин. Розчинник випарювали в вакуумі та залишок сушили з одержанням названої сполуки у вигляді суміші. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (AcOEt) з одержанням названої сполуки у вигляді рацемату (2,24 г, 9,02 ммоля). Оптичне розділення одержаного рацемату (900 мг, 3,63 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK IA, 20 мм I.D.x 250 мм, 30 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням (S)-форми названої сполуки (380 мг, 1,53 ммоля, >99 % е.н.) у вигляді твердої білої речовини, яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 19 хвилин. + ESI-MS; маса/заряд: 271 [M+Na] 1 H-ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ (ppm): 2,17-2,24 (m, 1H), 2,35-2,44 (m, 1H), 2,80 (ddd, J=16,2, 8,7, 4,2 Гц, 1H), 3,05 (dt, J=16,2, 7,8 Гц, 1H), 4,95 (td, J=8,2, 3,5 Гц, 1H), 6,64 (brs, 2H), 7,00-7,14 (m, 3H). [0106] Приклад 20 Cинтез (+)-N-(7-хлор-4-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду Названу сполуку (229 мг, 0,87 ммоля) одержували у вигляді рацемату з 7-хлор-4-фтор-2,3дигідро-1H-інден-1-аміну (номер за CAS 1337367-67-5, 198 мг, 1,07 ммоля) способом, 27 UA 112117 C2 5 10 аналогічним описаному в прикладі 19. + ESI-MS; маса/заряд: 287 [M+Na] . Оптичне розділення одержаного рацемату (190 мг, 0,72 ммоля) проводили шляхом HPLC TM (CHIRALPAK AD-H, 20 мм I.D.x 250 мм, 30 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням (+)форми названої сполуки (73 мг, 0,28 ммоля, >99 % е.н.) з часом утримання 30 хвилин з 2 оптичних ізомерів. 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 2,39-2,55 (m, 2H), 2,96-3,03 (m, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,53 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,64 (brs, 2H), 5,06 (td, J=6,6, 2,5 Гц, 1H), 6,97 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (dd, J=8,8, 4,1 Гц, 1H). [0107] Приклад 21 Cинтез N-[(1S)-7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду (1) Cинтез т–бутил-N-(7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфамоїлкарбамату 15 20 25 30 35 Названу сполуку (200 мг, 0,548 ммоля) одержували з 7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1аміну (номер за CAS 1337210-62-4, 110 мг, 0,593 ммоля) способом, аналогічним описаному в прикладі 19-(1). + ESI-MS; маса/заряд: 387 [M+Na] 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,26-2,52 (m, 2H), 2,88 (ddd, J=16,5, 8,5, 2,1 Гц, 1H), 3,18 (dt, J=16,5, 8,5 Гц, 1H), 5,00 (d, J=6,3 Гц, 1H), 5,17 (brs, 1H), 6,84-6,93 (m, 1H), 6,93-7,05 (m, 1H). [0108] (2) Cинтез N-[(1S)-7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл]сульфаміду Названу сполуку (118 мг, 0,446 ммоля) одержували у вигляді рацемату з продукту, одержаного у прикладі 21-(1), способом, аналогічним описаному в прикладі 19-(2). Оптичне TM розділення одержаного рацемату (60 мг, 0,227 ммоля) проводили шляхом HPLC (CHIRALCEL OJ-H, 20 мм I.D.x 250 мм, 20 % EtOH в н-гексані, 10 мл/хв) з одержанням названої сполуки (26,4 мг, 0,10 ммоля, >99 % е.н.), яку елюювали другою з 2 оптичних ізомерів з часом утримання 67 хвилин. + ESI-MS; маса/заряд: 287 [M+Na] 1 H-ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ (ppm): 2,29-2,60 (m, 2H), 2,91 (ddd, J=16,6, 8,5, 2,1 Гц, 1H), 3,18 (dt, J=16,6, 8,5 Гц, 1H), 4,47 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,63 (brs, 2H), 4,91-5,12 (m, 1H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 1H). [0109] Приклад 22 Cинтез (+)-N-(7-хлор-5-ціано-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду (22a) та (-)-N-(7-хлор-5ціано-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфаміду (22b) (1) Cинтез т–бутил-N-(7-хлор-5-ціано-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)сульфамоїлкарбамату 28