Похідні оцтової кислоти

1. Производные уксусной кислоты формулы I 35592 W1 представляет собой NH, низший алкил-N либо низший алкокси-низший алкил-N; G имеет указанное выше значение; М представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен, и Q является О, и что b) Т' имеет значение, отличное от Н, низшего алкила, фенила и фенил-низшего алкила, если L представляет собой группу формулы L11, L31 или L41: алкокси или галогеном, или циклоалкил, необязательно разорванный атомом О; один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН, С- низший алкокси либо N; D представляет собой группу (CH2)S или (CH2)tO; s обозначает 1-4; m и t обозначают 0-5 и t обозначает 0-3, однако m+n равна 1-5 и каждая из m+t и n+t равна по крайней мере 1; р и q обозначают 0-5, однако p+q равна 2-5; W1 представляет собой СН2, низший алкил-СН, низший алкил-ОС(О)СН, NH, низший алкил-N или низший алкокси-низший алкил-N; W2 обозначает О или NH; G представляет собой Н или характеризующую группу a-аминокарбоновой кислоты, выбранную из группы, включающей низший алкил, необязательно замещенный низшим алкилтио, ORа, -NHRс или фенил, необязательно замещенный -ORb; Rа - водород, низший алкил или низший алканоил; Rb - водород, низший алкил, низший алкоксинизший алкил, низший алкокси- карбонил, низший алканоил, фуроил или бензоил, необязательно замещенный -О-низшим алканоилом или NH2; Rс низший алкоксикарбонил, низший алкиламинокарбонил или бензоил; М обозначает связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен или 1,4-фенилен, необязательно замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, ОСН 2СООН либо ОСН2СОО-низшим алкилом; Q представляет собой О, СН2, NH, ацил-N или низший алкил-ОС(О)N; Т представляет собой NH2, NH-низший алкил, NH-низший алкил (СООН либо СОО-низший алкил), низший алкилокси, необязательно замещенный низшей алкоксигруппой, СООН, СОО-низшим алкилом, низшим алкил-СОО и низшим алкил-ОСОО или низшую алкенилокси или же группу ОТ', где Т' обозначает Н, низший алкил, фенил либо пиридил, необязательно связанный через низший алкилен, или циклоалкил необязательно связанный через низший алкилен и необязательно разорванный О, NH либо NCOOнизшим алкилом, при условии, что а) Т' имеет значение, отличное от Н, низшего алкила и фенил-низшего алкила, если L представляет собой группу формулы R A O N O G O L11 O A N H G O L31 41 L где А представляет собой группу формулы А1 ,A 1 где один из Е1 и Е2 обозначает водород, а другой обозначает водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН, С-низший алкил, С-низший алкокси или N; R0 и G0 обозначают Н или низший алкил; W4 обозначает С=0 или C=NOH; М представляет собой 1,4-фенилен, необязательно замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, ОСН 2СООН либо ОСН2СОО-низшим алкилом и Q представляет собой О, СН2 или NH; c) А может обозначать группу формулы А3 только в том случае, когда L-группа формулы L1 и М- 1,4 фенилен; и d) G не является водородом, если L - группа формулы L1 и А - гр уппа формулы А3 или А4 , а также гидраты или сольваты и их физиологически приемлемые соли. 2. Соединения по п. 1, где L представляет собой группу формулы L1 1 ,L где А представляет собой группу формулы 1 ,L ,A где А является группой А1 , А2 или А30 1 где один из Е1 и Е2 обозначает водород, а другой обозначает водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН или N; A 2 1 35592 A 2 1 A 30 ,A 2 A 1 где Е и Е обозначают водород, трет.бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; X, Y, G и Q имеют указанное выше значение; R0 и G0 обозначают Н или низший алкил; М представляет собой при определенных условиях замещенный на низший алкил, низший алкокси, OCH 2COOH или ОСН 2СОО-низший алкил 1,4-фенилен, и их физиологически приемлемые соли. 3. Производные уксусной кислоты по п. 1, где L представляет собой группу L1 , в которой А является группой А1, а именно группой формулы ІА где один из Е1 и Е2 обозначает Н, а другой обозначает Н, низший алкил, ОН, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, РО(О-низший алкил)2, C(О)OR1 или OC(О)OR1, где R1 обозначает низший алкоксинизший алкил, низший алкил, замещенный на ОН, либо низший алканоилокси, или фенил, необязательно замещенный алкокси или галогеном, или необязательно разорванный О циклоалкил; один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН или N; m и n обозначают 0-5 и t обозначает 0-3, однако m+n равна 1-5 и каждая из m+t и n+t равна по крайней мере 1; W1 представляет собой СН 2, низший алкилОС(О)СН, NH, низший алкил-N или низший алкокси-низший алкил-N; G и М имеют значение по п. 1 формулы; Q является кислородом; Т представляет собой группу ОТ", где Т" обозначает Н, низший алкил, низший алкокси-низший алкил или при определенных условиях связанный через низший алкилен и при определенных условиях разорванный О циклоалкил, при условии, что а) Т" имеет значение, отличное от Н, низшего алкила, если А представляет собой группу формулы А1 1 2 І-А где Е1, Е2 , X, Y, W1 , G, М, Q и Т имеют то же значение, что и в п. 1 формулы. 4. Производные уксусной кислоты по п. 1 или 3, где один из Е1 и Е2 представляет собой Н, а другой представляет собой Н, ОН, C(О)OR1 либо OC(О)OR1. 5. Производные уксусной кислоты по п. 4, где R1 представляет собой низший алкил, такой, как этил, бутил либо изобутил, низший алкоксинизший алкил, такой, как метоксиэтил, замещенный на бензоилокси либо низший алканоилокси низший алкил, такой, как бензоилоксиметил, ацетоксиметил, ацетоксиэтил либо пивалоилоксиметил, или фенил. 6. Производные уксусной кислоты по пп. 1, З, 4 или 5, где один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН либо N и/или где W1 обозначает NH либо СН2, и/или где Q обозначает О либо СН 2. 7. Производные уксусной кислоты по одному из пп. 1 и 3-6, где G представляет собой Н, низший алкил, такой как метил либо этил, или низший алкоксикарбониламино-низший алкил, такой как этоксикарбониламинопропил. 8. Производные уксусной кислоты по одному из пп. 1 и 3-7, где М представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1,4-пиперидинилен, 1,4-фенилен либо замещенный на ОСН 2СООнизший алкил, такой, как метоксикарбонилметокси, 1,4-фенилен. 9. Производные уксусной кислоты по одному из пп. 1 и 3-8, где Т представляет собой низший алкокси, такой, как метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, трет.-бутокси либо гексилокси, низший алкокси-низший алкокси, такой, как метоксиэтокси, замещенный на СОО-низший алкил низший алкенилокси, такой, как 2-изобутоксикарбонил-2пентенилокси, замещенный на низший алкил-СОО низший алкокси, такой, как пивалоилоксиметокси, замещенный на низший алкил-ОСОО низший алкокси, такой, как 1-изопропоксикарбонилоксиэтокси, при определенных условиях разорванный О циклоалкилокси, такой, как тетрагидропиранилокси, связанный через низший 1 где Е и Е обозначают водород, трет.бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; X, Y, G и Q имеют указанное выше значение; W1 обозначает NH, низший алкил-N или низший алкокси-низший алкил-N; М представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1,4пиперидинилен, и что b) Т" имеет значение, отличное от Н и низшего алкила, если L представляет собой 11 ,L где А представляет собой группу формулы А1 3 35592 алкиленокси пиридил, такой, как 3- либо 4-пиридилметокси, или связанный через низший алкиленокси и при определенных условиях разорванный NCOO-низшим алкилом циклоалкил, такой, как 1-трет.-бутоксикарбонил-З- либо 4пиперидилметокси. 10. Производные уксусной кислоты по одному из пп. 1-9, выбранные из следующей гр уппы: этиловый эфир (S)-4-[2-[4-[имино-2-(метоксиэтоксикарбониламино)-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[амино-гидроксиимино-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, тетрагидропиран-4-ил-эфир (S)-4-[2-[4-(этоксикарбониламино-иминометил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[амино-этоксикарбонилоксиимино-метил]-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(имино-феноксикарбониламино-метил)-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты, 2-метокси-этиловый эфир (S)-4-[2-[4-[имино(2-метокси-этокси-карбониламино)-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (Z)-(S)-4-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (Е/Z)-(S)-1-[2-[4-(аминоэтоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (Е/Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир [1-[4-[4-(этоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]-4-оксобутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, изопропиловый эфир (RS)-[1-[4-[4(изобутоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]уксусной кислоты. 11. Соединения по п. 10, представляющие этиловый эфир (Е/Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты и его фармацевтически приемлемые соли. 12. Производные уксусной кислоты по одному из пп. 1 и 3-9, выбранные из следующей гр уппы: (R/S)-1-изопропоксикарбонилокси-этиловый эфир (Z)-(S)-[1-[2-[4-(амино-гидроксииминометил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4илокси]-уксусной кислоты, пиридин-3-илметиловый эфир (R)-(E), (Z)-[1-[4[4-(амино-гидроксиимино-метил)-фенил]-2-метил4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, пиридин-4-илметиловый эфир (R)-(E), (Z)-[1-[4[4-(амино-гидроксиимино-метил)-фенил]-2-метил4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, трет.-бутиловый эфир (Е)- либо (Z)-(RS)-3-[1[(R)-4-[4-(амино-гидроксиимино-метил)-фенил]-2метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4илоксиацетоксиметил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир (R)-[1-[4-[4-(бензоилоксиметоксикарбониламино-иминoмeтил)-фeнил]2-мeтил-4-oкco-бyтиpил]-пипepидин-4-илoкcи]yкcycнoй кислоты, этиловый эфир (R)-[1-[4-[4-(имино-пивалоилоксиметоксикарбониламино-метил)-фенил]-2метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]уксусной кислоты, трет.-бутиловый эфир (Е)- или (Z)-(R)-4-[1-[4[4-(амино-гидроксиимино-метил)-фенил]-2-метил4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илоксиацетоксиметил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир (S)-[4-[2-[4-[(2-ацетокси-этоксикарбонилимино)-амино-метил]-бензоиламино]пропионил]-фенокси]-уксусной кислоты. 13. Производные уксусной кислоты по п. 1, где L представляет собой группу L1 , в которой А является группой А3, а именно, группой формулы , I-B где Е1, m, n, D, W1, G, М, Q и Т имеют значения по п. 1 формулы. 14. Производные уксусной кислоты по п. 1 или 13, где Е1 представляет собой Н, ОН либо C(О)OR 1, m и n обозначают число 2 и/или D и Q представляют собой О, и/или W1 представляет собой NН, и/или G представляет собой низший алкил, такой, как метил, и/или М представляет собой 1,4-фенилен и/или Т представляет собой низший алкокси, такой, как этокси. 15. Производные уксусной кислоты по п. 14, где Е1 представляет собой низший алканоилокси-низший алкоксикарбонил, такой, как ацетоксиметоксикарбонил. 16. Соединение по пп. 13, 14 или 15, представляющее собой ацетоксиметиловый эфир (S)-4-[2-(4-этоксикарбонилметокси-фенил)-1метил-2-оксо-этилкарбамоилметокси]-пиперидин1-карбоновой кислоты. 17. Производные уксусной кислоты по п. 1, где L представляет собой группу L1 , в которой А является группой А2, а именно, группой формулы I-C , I-C где Е1, X, Y, W1 , G, M, Q и Т имеют значения по п. 1 формулы, в частности Q обозначает О и Т обозначает ОН или низший алкокси. 18. Производные уксусной кислоты по п. 1, где L представляет собой группу L1 , в которой А является группой А4, а именно, группой формулы І-D I-D где Е1, р, q, W1 , G, M, Q и Т имеют значения по п. 1 формулы, в частности М представляет собой 1,4 4 35592 фенилен, Q обозначает О и Т представляет собой низший алкокси. 19. Производные уксусной кислоты по п. 1, где L представляет собой группу L2 , в которой А является группой А1, а именно, группой формулы 1-Е является группой А1, а именно, группой формулы I-G , I-G где Е1, Е2 , X, Y, G, М, Q и Т имеют значения по п. 1 формулы, в частности М представляет собой 1,4фенилен, Q обозначает О и Т представляет собой низший алкокси. 22. Производные уксусной кислоты по п. 1, где L. представляет собой группу L5, а именно, группу формулы I-H I-Е где Е1, Е2, X, Y, W 2, G, M, Q и Т имеют значения по п. 1 формулы, в частности М представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1,4пиперидинилен, Q обозначает О и Т представляет собой низший алкокси. 20. Производные уксусной кислоты по п. 1, где L представляет собой группу L3 , в которой А является группой А1, а именно, группой формулы I-F , I-H где Е1, Е2, G, М, Q и Т имеют значения по п. 1 формулы, в частности М представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1,4пиперидинилен, Q обозначает О и Т представляет собой низший алкокси. 23. Производные уксусной кислоты по одному из пп. 1-22, обладающие способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, адгезию клетка-клетка, а также связывание адгезивного протеина с тромбоцитами. , I-F где Е1, Е2 , X, Y, G, M, Q и Т имеют значения по п. 1 формулы, в частности М представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1,4пиперидинилен, Q обозначает О и Т представляет собой низший алкокси. 21. Производные уксусной кислоты по п. 1, где L представляет собой группу L4 , в которой А Настоящее изобретение относится к новым производным уксусной кислоты, способу их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, и к применению этих соединений при изготовлении фармацевтических препаратов. Изобретение относится в частности к производным уксусной кислоты формулы 3 L I 4 L где L представляет собой группу формул L1-L 5: 1 L 5 L причем содержащаяся в группе L и/или в диапазоне групп L-M связанная не по амидному типу карбонильная группа может быть представлена также в виде оксима, А представляет собой группу формул А1-А4: 2 L 5 35592 A A группу ОТ', Т' обозначает Н, низший алкил, при определенных условиях связанный через низший алкилен фенил либо пиридил или при определенных условиях связанный через низший алкилен и при определенных условиях разорванный О, NH либо NCOO-низшим алкилом циклоалкил, при условии, что а) Т' имеет значение, отличное от Н, низшего алкила и фенил-низшего алкила, если L представляет собой группу формулы 1 2 1 L А представляет собой группу формулы A 3 1 1 2 A A 2 1 один из Е и Е обозначает водород, а другой обозначает водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН или N и W1 представляет собой NH, низший алкил-N либо низший алкоксинизший алкил-N, G имеет указанное выше значение, М представляет собой связанный через Nатом с кетогруппой 1, 4-пиперидинилен, и Q является О, и что б) Т' имеет значение, отличное от Н, низшего алкила, фенила и фенил-низшего алкила, если L представляет собой группу формулы L11, L31 или L41: 4 Е и Е обозначают Н, низший алкил, ОН, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, карбоксинизший алкил, Р(О)(О-низший алкил)2, C(О)OR1, OC(О)R1, OC(О)OR1 или C(О)SR1, причем по крайней мере один из Е1 и Е2 является Н или Е1 и Е2 вместе с N-атомами, по которым они связаны, представляют собой (5, 5-диметил- или 5-оксо)-4, 5-дигидро-1, 2, 4-оксадиазол-3-ил-группу, R1 обозначает низший алкокси-низший алкил, низший алкил, замещенный на ОН, СООН, низший алкоксикарбонил, низший алканоилокси, низший алкеноилокси, замещенный при определенных условиях на бензоилокси либо замещенный на низший алкил-CONH низший алкил, или при определенных условиях замещенный и при определенных условиях связанный через низший алкилен фенил, или при определенных условия х разорванный О циклоалкил, один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН, С-низший алкил, С-низший алкокси либо N, D представляет собой группу (СН2)S или (СН2)tО, s обозначает 1-4, m и n обозначают 0-5 и t обозначает 0-3, однако m+n обозначает 1-5 и каждая m+t и n+t равна по крайней мере 1, р и q обозначают 0-5, однако p+q обозначает 2-5, W1 представляет собой СН 2, низший алкил-СН, низший алкил-ОС(О)СН, NH, низший алкил-N или низший алкокси-низший алкил-N, W2 обозначает О, NH, ацил-N или низший алкилОС(О)-N, G представляет собой Н или характеризующую группу a-аминокарбоновой кислоты, М обозначает связанный через N-атом с кетогруппой 1, 4-пиперидинилен или при определенных условиях замещенный на низший алкил, низший алкокси, ОСН2СООН либо ОСН 2СОО-низший алкил 1, 4-фенилен, Q представляет собой О, СН2, NH, ацил-N или низший алкил-ОС(О)N, Т представляет собой NH2, NH-низший алкил, NH-низший алкил (СООН либо СОО-низший алкил), замещенный на низший алкокси, СООН, СОО-низший алкил, низший алкил-СОО либо низший алкил-ОСОО низший алкилокси или низший алкенилокси или же L11 31 L 41 L А представляет собой группу формулы А1 1 2 A 1 один из Е и Е обозначает водород, а другой обозначает водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН, С-низший алкил, С-низший алкокси или N, R0 и G0 обозначают Н или низший алкил, W4 обозначает С=О или C=NOH, М представляет собой при определенных условиях замещенный на низший алкил, низший алкокси, ОСН2СООН либо ОСН2СОО-низший алкил 1, 4фенилен и Q представляет собой О, СН2 или NH, а также к гидратам или сольватам и их физиоло 6 35592 гически приемлемым солям. В рамках настоящего изобретения определение "низший" обозначает линейные либо разветвленные группы с числом Сатомов 1-6, предпочтительно 1-4. Так, метил, этил, пропил, изопропил, n-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил и гексил являются примерами низшего алкила; метокси и этокси представляют низший алкокси; ацетил и пропионил представляют низший алканоил. Метакрилоил является примером низшего алкеноила, а пентенилокси – примером низшего алкенилокси. Примерами заместителей фенильной группы R1 могут служить галоген и низший алкокси. Другие примеры групп R1 - это бензил и при определенных условиях разорванный О С3-6-циклоалкил, как тетрагидропиранил. Примерами заместителей в содержащейся в R1 бензоиловой группе являются низший алканоилокси-группы, как ацетокси. В качестве примеров при определенных условиях связанных через низший алкилен и при определенных условиях разорванных О, NH либо NCOO-низшим алкилом циклоалкильных групп Т' можно назвать группы с 3-6 С-атомами в циклическом фрагменте, как циклопропилметил, циклогексил, тетрагидропиранил, пиперидинил и М-(трет.бутоксикарбонил) пиперидинил. Под понятием "характеризующая группа aаминокарбоновой кислоты" имеется в виду гр уппа G в природной или синтетической a-аминокислоте формулы H2NCH(G)COOH. Содержащиеся в природных a-аминокислотах гр уппы G представляют собой метил (в аланине), изопропил (в валине), бензил (в фенилаланине), р-гидроксибензил (в тирозине), CH2SH (в цистеине). СН2ОН (в серине), 1гидроксиэтил (в треонине) и т.п. Группа G представляет собой далее, например, при определенных условия х замещенную на ОН, SH, низший алкилтио, арил, NH2, NH-Ra, N(R a, Rb) или ORa группу низшего алкила, где Ra и Rb - низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацил или низший алкоксикарбонил. Группа G низшего алкила может быть замещена, кроме того, на CONH2 или CONHнизший алкил. Вышеназванный арил - это, например, фенил или замещенный на ОН, NH2, NH-Ra, N(Ra, Rb) или ORa фенил. Вышеназванный ацил это, например, низший алканоил, ароил или гетероароил, причем ароил представляет собой связанную через СО, аналогично расшифрованной выше, арильную гр уппу, как бензоил или низший алканоилоксибензоил, а гетероарил - связанную через СО, например, 5-6-членную, содержащую О или NH гетероароматическую гр уппу, как фуроил. Соединения формулы I могут подвергаться сольватации, в частности гидратации. Гидратация может проводиться в ходе осуществления способа получения или же проявляться постепенно как следствие гигроскопических свойств вначале безводного соединения формулы I. Примерами физиологически приемлемых солей соединений формулы I являются соли физиологически совместимых минеральных кислот, как соляная кислота, серная кислота либо фосфорная кислота; или соли органических кислот, как метансульфокислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота либо салициловая кислота. Соединения формулы I со свободной карбоксильной группой могут образовывать также соли физиологически совместимых оснований. В качестве примеров таких солей служат соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония и алкиламмония, как соль натрия, калия, кальция или тетраметиламмония. Соединения формулы I могут быть представлены также в виде амфотерных ионов. Соединения формулы I, содержащие один или несколько асимметричных С-атомов, могут быть представлены в виде энантиомеров, диастереомеров или в виде их смесей, например, в виде рацематов. Предлагаемые согласно изобретению соединения могут быть подразделены на следующие группы: а) группы, где L представляет собой группу L 1, в которой А является группой А1 и соответствует формуле I-A где Е1, Е2 , X, Y, W1 , G, М, Q и Т имеют указанное выше значение, б) группы, где L представляет собой группу L 1, в которой А является группой А3 и соответствует формуле I-B где Е1, m, n, D, W1, G, М, Q и Т имеют указанное выше значение, в) группы, где L представляет собой группу L1, в которой А является группой А2 и соответствует формуле I-C где Е1, X, Y, W1, G, М, Q и Т имеют указанное выше значение, в частности Q обозначает О, а Т обозначает ОН или низший алкокси, г) гр уппы, где L представляет собой группу L1, в которой А является группой А4 и соответствует формуле I-D где Е1, р, q, W1 , G, М, Q и Т имеют указанное выше значение, в частности М обозначает 1, 4-фенилен, Q обозначает О и Т обозначает низший алкокси, д) группы, где L представляет собой группу L 2, в которой А является группой А1 и соответствует формуле 7 35592 1 A 2 30 один из Е и Е обозначает Н, а другой обозначает Н, низший алкил, ОН, низший алкокси, низший алкокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, РО(О-низший алкил)2, C(O)OR 1 или OC(O)OR 1, R1 обозначает низший алкокси-низший алкил, низший алкил, замещенный на ОН, СООН либо низший алканоилокси низший алкил, или при определенных условиях замещенный и при определенных условиях связанный через низший алкилен фенил, или при определенных условия х разорванный О циклоалкил, один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН или N, m и n обозначают 05 и t обозначает 0-3, однако m+n обозначает 1-5 и каждая из m+t и n+t равна по крайней мере 1, W представляет собой СН2, низший алкил-ОСОСН, NH, низший алкил-N или низший алкокси-низший алкил-N, G представляет собой Н или характеризующую группу a-аминокарбоновой кислоты, М имеет такое же значение, что и в пункте 1 формулы изобретения, Q является кислородом, Т представляет собой группу ОТ" и Т" обозначает Н, низший алкил, низший алкокси-низший алкил или при определенных условиях связанный через низший алкилен и при определенных условиях разорванный О циклоалкил, при условии, что а) Т" имеет значение, отличное от Н, низшего алкила и фенил-низшего алкила, если А представляет собой группу формулы I-E где Е1, Е2 , X, Y, W2 , G, М, Q и Т имеют указанное выше значение, в частности М обозначает связанный через N-атом с кетогруппой 1, 4пиперидинилен, Q обозначает О и Т обозначает низший алкокси, е) группы, где L представляет собой группу L 3, в которой А является группой А1 и соответствует формуле I-F где Е1, Е2 , X, Y, G, М, Q и Т имеют указанное выше значение, в частности М обозначает связанный через N-атом с кетогруппой 1, 4-пиперидинилен, Q обозначает О и Т обозначает низший алкокси, ж) группы, где L представляет собой группу L4, в которой А является группой А1 и соответствует формуле I-G где Е1, Е2 , X, Y, G, М, Q и Т имеют указанное выше значение, в частности М обозначает 1, 4-фенилен, Q обозначает О и Т обозначает низший алкокси, з) группы, где L представляет собой группу L5 и соответствуе т формуле 1 2 A1 Е и Е обозначают водород, трет.бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, X, Y, G и Q имеют указанное выше значение, W1 обозначает NH, низший алкил-N или низший алкоксинизший алкил-N и М представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1, 4пиперидинилен, и что б) Т" имеет значение, отличное от Н, низшего алкила, фенила и фенил-низшего алкила, если L представляет собой группу формулы L11: I-H где Е1, Е2, G, М, Q и Т имеют указанное выше значение, в частности М обозначает связанный через N-атом с кетогруппой 1, 4-пиперидинилен, Q обозначает О и Т обозначает низший алкокси. Примерами производных уксусной кислоты согласно настоящему изобретению являются такие, где L представляет собой группу формулы L11 А представляет собой группу формулы 1 1 2 L 30 А является гр уппой А , А или А : 1 A A1 Е и Е обозначают водород, трет.бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, X, Y и Q имеют указанное выше значение, R0 и G0 обозначают Н или низший алкил и М представляет собой при определенных условиях замещенный на низший алкил, низший алкокси, ОСН 2СООН или ОСН 2СОО-низший алкил 1, 4-фенилен, и их физиологически приемлемые соли. 1 A 2 2 8 35592 К предпочтительным соединениям формулы I относятся те из них, где один из Е1 и Е2 представляет собой Н, а другой представляет собой Н, ОН, C(O)OR 1 либо OC(O)OR 1 и/или где R1 представляет собой низший алкил, как этил, бутил либо изобутил, низший алкокси-низший алкил, как метоксиэтил, замещенный на бензоилокси либо низший алканоилокси низший алкил, как бензоилоксиметил, ацетоксиметил, ацетоксиэтил либо пивалоилоксиметил, или фенил и/или где один из Х и Y обозначает СН, а другой обозначает СН либо N и/или где W1 обозначает NH либо СН2 и/или где Q обозначает О либо СН 2 и/или где G представляет собой Н, низший алкил, как метил либо этил, или низший алкоксикарбониламино-низший алкил, как этоксикарбониламинопропил, и/или где М представляет собой связанный через N-атом с кетогруппой 1, 4-пиперидинилен, 1, 4-фенилен либо замещенный на ОСН 2СОО-низший алкил, как метоксикарбонилметокси, 1, 4-фенилен и/или где Т представляет собой низший алкокси, как метокси, этокси, изопропокси, изобутокси, трет.-бутокси либо гексилокси, низший алкокси-низший алкокси, как метоксиэтокси, замещенный на СОО-низший алкил низший алкенилокси, как 2изобутоксикарбонил-2-пентенилокси, замещенный на низший алкил-СОО низший алкокси, как пивалоилоксиметокси, замещенный на низший алкилОСОО низший алкокси, как 1изопропоксикарбонилокси-этокси, при определенных условиях разорванный О циклоалкилокси, как тетрагидропиранилокси, связанный через низший алкиленокси пиридил, как 3либо 4пиридилметокси, или связанный через низший алкиленокси и при определенных условия х разорванный NCOO-низшим алкилом циклоалкил, как 1-трет.-бутоксикарбонил-3- либо 4-пиперидилметокси. Примерами таких соединений являются следующие: этиловый эфир (S)-4-[2-[4-[имино-2-(метоксиэтоксикарбониламино)-метил]-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (Z)- (R, S)-4-[2-[4-[аминогидроксиимино-метил]-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, тетрагидропиран-4-ил-эфир (S)-4-[2-[4(этоксикарбониламино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (Z)-(R, S)-4-[2-[4-[аминоэтоксикарбонилоксимино-метил]-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(иминофеноксикарбониламино-метил)-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты, 2-метокси-этиловый эфир (S)-4-[2-[4-[имино(2-метокси-этокси-карбониламино)-метил]бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (Z)-(S)-4-[2- [4- (аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (Е/Z)-(S)-1-[2-[4-(аминоэтоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (Е/Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир [1-[4-[4(этоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]-4оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, изопропиловый эфир (RS)-[1-[4-[4(изобутоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]уксусной кислоты и прежде всего этиловый эфир (Е/Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, а также из следующей группы: (R, S)-1-изопропоксикарбонилокси-этиловый эфир (Z)-(S)-[1-[2-[4-(амино-гидроксиимино-метил) -бензоиламино]-пропнонил]-пиперидин-4-илокси]уксусной кислоты, пиридин-3-илметиловый эфир (R)-(E)/(Z)-[1-[4[4-(aмино-гидроксиимино-метил)-фенил]-2-метил4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, пиридин-4-илметиловый эфир (R)-(E)/(Z)-[1-[4[4-(aмино-гидроксиимино-метил)-фенил]-2-метил4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, трет.-бутиловый эфир (Е)- либо (Z)-(RS)-3-[1[(R)-4-[4-(aминo-гидроксиимино-метил)-фенил]-2метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4илоксиацетоксиметил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир (R)-[1-[4-[4(бензоилоксиметоксикарбониламино-иминометил)-фенил]-2-метил-4-оксо-бутирил]пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, этиловый эфир (R)-[1-[4-[4-(иминопивалоилоксиметоксикарбониламино-метил)фенил]-2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4илокси]-уксусной кислоты, трет.-бутиловый эфир (Е)- или (Z)-(R)-4-[1-[4[4-(амино-гидрокси-имино-метил)-фенил]-2-метил4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илоксиацетоксиметил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир (S)-[4-[2-[4-[(2-ацетокси-этоксикарбонилимино)-амино-метил]-бензоиламино]пропионил]-фенокси]-уксусной кислоты и ацетоксиметиловый эфир (S)-4-[2-(4этоксикарбонилметокси-фенил)-1-метил-2-оксоэтил-карбамоилметокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты. Другими примерами соединений формулы I являются следующие: циклопропилметиловый эфир (S)-4-[2-[4(амино-имино-метил)-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, циклогексиловый эфир (S)-4-[2-[4-(аминоимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(амино-иминометил)-бензоиламино]-3-гидрокси-пропионил]феноксиуксусной кислоты, (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-3-(4-метокси-фенил)-пропионил]феноксиуксусная кислота, этиловый эфир (2S, 3R)-4-[2-[4-(амино-иминометил)-бензоиламино]-3-гидроксибутирил]феноксиуксусной кислоты, 9 35592 2-метокси-этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(аминоимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(амино-иминометил)-бензоиламино]-3-ацетокси-пропионил]феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (R, S)-4-[2-[4-(этоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино]-3-метилсульфанил-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, этиловый эфир (S)-4-[2-[4-(диэтоксифосфориламино-имино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (Е/Z)-(S)-1-[2-[4-(аминоэтоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-3-(4этоксикарбонилокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)-бензоиламино]-3-(4изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3оксо-пропил]-фениловый эфир 2-амино-бензойной кислоты, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)-бензоиламино]-3-(4изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3оксо-пропил]-фениловый эфир фуран-2-карбоновой кислоты, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(аминоэтоксикарбонилиминометил)-бензоиламино]-З-(4изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3оксо-пропил]-фениловый эфир 2-ацетоксибензойной кислоты, тетрагидропиран-4-ил-эфир (S)-1-[2-(5-аминоимино-метил-пиридин-2-илкарбониламино)пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир (S)-1-[2-(5-аминометилпиридин-2-илкарбониламино)-3-(4-метоксифенил)пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты. Производные уксусной кислоты согласно изобретению могут быть получены следующим путем: а) в соединении формулы II L40 L50 в которой А° является группой А, содержащей защищенную аминогруппу либо амидиновую группу, a A, W1 , W 2, G, М, Q и Т имеют указанное выше значение, и А01 является защищенной амидиновой группой, защищенную аминогруппу, соответственно амидиновую гр уппу расщепляют, или б) в соединении формулы III 100 L M T Q O O III где L представляет собой группу одной из формул L101-L501 100 L101 100 L W 2 G L 201 L301 II где L0 представляет собой группу одной из формул L10-L50 L L401 10 L20 L501 в которой А100 является гр уппой А, содержащей свободную амидиновую гр уппу, a A, W1, W2 , G, M, Q и Т имеют указанное выше значение, или в соли названного соединения свободную амидиновую группу трансформируют в амидиновую группу, замещенную на группу Е 1 либо Е2, или в) в соединении формулы IV O 0 A N H G L30 10 35592 Примерами содержащихся в соединениях формулы II расщепляемых защищенных аминогрупп, соответственно амидиновых групп А° являются NH-Boc и NH-Z, соответственно C(NH)NHBoc, C(N-Boc)N(Boc)2, C(N-Boc)NH-Boc и C(NH)NHZ. Защи щенные Вос аминогруппы и амидиновые группы могут расщепляться, например, с помощью кислоты, как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, при необходимости в растворителе, как дихлорметан, при температуре до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре. Содержащаяся в группе А° гидроксильная группа также может быть защищена три-низший алкилсиланиловой группой, как трет.-бутил-метилсиланил. Такие группы могут расщепляться с помощью фторида тетрабутиламмония в простом эфире, как диэтиловый эфир и/или ТГФ, при температуре до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре. Реакция трансформации б) содержащейся в соединении формулы III или в его соли, например, трифторацетате, свободной амидиновой группы в амидиновую гр уппу, замещенную на группу Е1 либо Е2, может осуществляться в растворителе, как дихлорметан, при необходимости в присутствии основания, как NaHCO3 или Na2CO3, взаимодействием с соединением формулы R1ОС(О)Сl или СlР(O)(O-низший алкил)2. Для трансформации циановой группы в замещенную при определенных условиях на Е1 либо Е2 амидиновую группу согласно варианту в) способа нитрил формулы IV в пиридине и триэтиламине можно подвергать взаимодействию с H2S и полученное H2NC(S)-замещенное на тиокарбамоил соединение, например, в ацетоне, метилировать с помощью метилиодида при температуре кипения до соответствующего HN=C(SCH 3)-замещенного на метилтиоформимидоил соединения. Взаимодействием этого последнего с соединением ENH2, где Е представляет собой Н, низший алкил или низший алкокси-низший алкил, либо с аддитивной солью кислоты этого соединения, как гидрохлорид или ацетат, в растворителе, как ТГФ или метанол, при нагреве, предпочтительно до температуры кипения реакционной смеси, получают соответствующий амидин формулы I. При обменной реакции между нитрилом формулы IV и гидрохлоридом гидроксиламина, осуществляемой в растворителе, как метанол или ДМСО, в присутствии основания, как метанолат натрия или триэтиламин, образуется соответствующее соединение формулы I, где группа А (в L) содержит гидроксилированную амидиновую гр уппу. Реакцию трансформации г) целесообразно осуществлять с помощью соли, например, гидрохлорида, амина формулы V в присутствии основания, как пиридин, в растворителе, как простой эфир, при температуре до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре. Содержащуюся в полученном согласно вариантам а)-г) способа сложном эфире формулы I трет.-бутоксикарбонильную группу COOT1 можно расщеплять с помощью кислоты, как, например, муравьиная кислота, до карбоксильной группы. В качестве функциональных модификаций реакционно-способных групп согласно варианту д) способа используют (1) расщепление низший ал IV где L11 представляет собой группу одной из формул L111-L115 W N C X Y O G W N 1 L111 G L112 2 C X Y L113 L114 L115 в которой X, Y, W , W , G, M, Q и Т имеют указанное выше значение, содержащуюся в L11 циановую группу трансформируют в замещенную при определенных условиях на Е1 либо Е2 амидиновую гр уппу или г) амин формулы 1 2 V где R2 представляет собой Н, низший алкил либо низший алкокси-низший алкил, а G, M, Q и Т имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с кислотой А-СООН или ее функциональным производным и д) при необходимости содержащуюся в соединении формулы I реакционно-способную группу функционально модифицируют и е) при необходимости соединение формулы I переводят в физиологически совместимую соль или соль соединения формулы I переводят в свободную кислоту или основание. 11 35592 кокси-карбонильных групп, как COOT1; (2) расщепление, например, содержащихся в гр уппе G (в L) эфирных гр упп; (3) трансформацию содержащейся в группе А1 (в L) или L5 незамещенной амидиновой группы (Е1= Е2=Н ) в замещенную амидиновую группу; (4) трансформацию содержащейся в группе А1 (в L) или L5 гидроксильной группы (один из Е1 и Е2 представляет собой ОН, а другой Н) в RОС(O)O-группу. Эти реакции трансформации могут осуществляться по известной методике. Так, например, расщепление (1) может проводиться в растворителе, как водный низший алканол, например, водный метанол либо этанол, с помощью основания, как гидроокись натрия; расщепление (2) эфирных групп, как трет.-бутоксигруппа, может проводиться в дихлорметане с помощью трифторуксусной кислоты; реакции трансформации (3) и (4) могут проводиться в растворителе, как дихлорметан, в присутствии NaHCO3 или Na2CO3 с помощью соединения формулы R1ОС(O)Сl или в ДМФ в присутствии триэтиламина с помощью RОС(O)O-рNО2С6H5. Другие реакции трансформации, как этерификация карбоксильной группы в кислоте формулы I (Т=ОН ), этерификация содержащейся в гр уппе G (в L) гидроксильной группы до аминобензоилокси-, фуроилокси-, ацетокси- или ацетоксибензоилоксигруппы, отщепление гидроксильной группы из содержащейся в группе А (в L) гидроксилированной амидиновой группы и преобразование содержащейся в группе L и/или между L и М, связанной не по типу амидной связи группы 0=С= в группу HON=C= могут осуществляться, как это подробно описано в примерах, по известной методике. Содержащаяся в группе А (в L) гидроксилированная амидиновая группа может быть трансформирована в ацетоне с помощью муравьиной кислоты при нагреве, соответственно в присутствии метилморфолина в дихлорметане с помощью трифосгена при охлаждении в (5, 5-диметил-, соответственно 5-оксо)-4, 5-дигидро-1, 2, 4оксадиазол-3-илгруппу. Трансформация содержащейся в группе А (в L) амидиновой группы в замещенную на -C(O)-SR1 амидиновую группу может проводиться в дихлорметане в присутствии NаНСО3 с помощью соответствующего хлоротиоформата ClC(O)SR1. Содержащуюся в гр уппе формулы L Nзамещенную группу А3 или А4 , где Е1 представляет собой Н, можно трансформировать сначала с помощью акрил-нитрила в этаноле в соответствующую на 2-цианоэтил N-замещенную группу А3 или А4 , где Е1 представляет собой 2-цианоэтил, и затем группу А3 или А4 в ди хлорметане трансформировать с помощью m-хлорбензойной кислоты в соответствующую N-гидрокси-замещенную группу А3 или А4, где Е 1 представляет собой ОН. Соединения формулы II могут быть получены по известной методике. Так, те соединения, в которых L представляет собой N-содержащую гр уппу L10 и Q обозначает О и которые соответствуют формуле II-A где А°, G, М и Т имеют указанное выше значение, 2 a R представляет собой Н, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, можно получать, исходя из соединений формулы VI VI где W представляет собой защитную гр уппу, как Воc, a R2, G и М имеют указанное выше значение, через соединения формулы V-A Реакцию от VI до V-A можно осуществлять с помощь бромида ВrСН 2С(O)Т в присутствии основания, как K2CO3, в растворителе, как ДМФ. Отщеплением защитной группы W в соединении формулы V-A получают соединение формулы V. Затем это соединение либо его аддитивную соль кислоты, например, гидрохлорид, взаимодействием с функциональным производным кислоты А°СООН, например, хлоридом кислоты, в присутствии основания, как N-метилморфолин, в растворителе, как ТГФ, трансформируют в соединение IIА. Соединения формулы VI, где М представляет собой при определенных условиях замещенный 1,4-фенилен, известны либо могут быть получены с помощью известных методов, например, исходя из соединений формулы VII через соединения формулы VI-A, VII VI-A где R3, R4 и R5 представляют собой низший алкил. Реакцию от VII до VI-A можно осуществлять с помощью бромида Br-M-Osi (R 3, R4, R5) в растворителе, как ТГФ, при низких температурных значениях, например, при -78°С, в присутствии nбутиллития в гексане. После отщепления силаниловой группы, например, в растворителе, как диэтиловый эфир, с помощью фторида тетрабутиламмония в ТГФ получают соединение формулы VI. 12 35592 Соединения формулы V-A, где М представляет собой 1, 4-пиперидинилен, можно получать взаимодействием кислоты формулы VIII с амином формулы IX R2 O W XIII а трет.-бутоксикарбонильную группу из. соединения XIII отщепляют. Путем гидрирования нитрила формулы IV, где W1 (в L11) представляет собой NH, N-низший алкил или низший алкокси-низший алкил-N, например, в присутствии катализатора Pd/C, в метаноле/воде/уксусной кислоте получают соединение формулы I, в котором группа А (в L) имеет формулу А01 N OH G VIII IX Такие соединения V-A могут быть переведены через соединения формулы V в соответствующие соединения формулы II, где М представляет собой 1, 4-пиперидинилен. Нитрилы формулы IV можно получать, например, взаимодействием соединений формулы V-A (после отщепления защитной группы W) с хлоридом кислоты H2N C X Y O X Нитрилы формулы IV, где М представляет собой 1, 4-пиперидинилен, также могут быть получены взаимодействием активированной 2-хлор-4, 6диметокси-1, 3, 5-триазином и Nметилморфолином кислоты формулы L11-COOH с амином формулы IX-А XIV В дополнение к этому в некоторых из нижеследующих примеров приводятся более подробные данные касательно получения определенных исходных материалов и промежуточных продуктов. Соединение формулы I, и х сольваты и и х соли ингибируют как связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда с фибриногенрецептором тромбоцитов (гликопротеин Iib/IIIa), так и их связывание и связывание других адгезивных протеинов, как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Тем самым названные соединения оказывают влияние на взаимодействие клетка-клетка и клетка-матрица. Они препятствуют, прежде всего, образованию тромбоцитовых тромбов и могут применяться для борьбы, соответственно лечения таких болезней, как тромбоз, кровоизлияние в мозг, инфаркт миокарда, воспаления и артериосклероз. Кроме того, эти соединения оказывают эффективное воздействие на раковые клетки, препятствуя распространению метастаз. Благодаря этому они могут применяться также в качестве противоопухолевых средств. Далее, они способствуют более быстрому заживанию ран. Так как они, кроме того, препятствуют рассасыванию костной ткани, их можно использовать также при лечении остеопороза. Активность соединений по изобретению подтверждается следующими экспериментальными данными: IX-A Другой метод получения нитрилов формулы IV состоит в том, что кетон формулы XI подвергают взаимодействию с бромидом формулы XII H C 2 X Y COO T O XI O Q Br Y A01 Замещенные в L на циан исходные кислоты L11-COOH могут быть получены посредством реакции Зандмейера с помощью соответствующей замещенной на амино кислоты. Исходные кислоты формулы L115-COOH можно получать, исходя из 4цианосалициловой кислоты через соединения формулы Cl H X 11 C OOT 1 M G XII где Т2 представляет собой низший алкил, а X, Y, G, М и Т1 имеют указанное выше значение. В одном из вариантов хлорид кислоты формулы Х через сложный эфир формулы XI, где Т 2 представляет собой трет.-бутил, с помощью бромида формулы XII переводят в соединение формулы XIII 13 35592 После орального введения мыши одного из соединений по изобретению плазму или разбавленный раствор плазмы (1 часть) перемешивали с богатой тромбоцитами плазмой человека (БТП человека, 3 части). Объем плазмы мыши, требующейся для 50%-ного ингибирования индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов в этой смеси, определяли с помощью агремометра. Этот Продукт из примера ID50 (мг/кг) Продукт из примера ID50 (мг/кг) Продукт из примера ID50 (мг/кг) объем (IC50) делили на общий объем смеси и умножали на введенную дозу. Экстраполированные таким путем значения IC50, приведенные в нижеследующей таблице, соответствуют той дозе испытуемой субстанции, которую необходимо назначать для орального введения для 50%-ного ингибирования индуцированной АДФ ex vivo агрегации тромбоцитов в БТП человека. 3 4 9 11 20 22 24 27 28 29 2,7 2,1 1,4 3,1 2,4 1,8 2,3 4,3 0,3 1,0 30 32 33 35 36 38 40 41 49 50 3,9 0,2 0,6 0,5 0,5 2,9 0,6 0,2 1,2 1,3 51 53 60 63 72 76 80 85 3,9 1,5 0,3 1,1 2,7 0,2 0,7 0,4 Как уже упоминалось выше, лекарственные средства, содержащие одно из соединений формулы I, е го сольват или его соль, также являются предметом настоящего изобретения. Предметом изобретения является далее также способ получения таких лекарственных средств, который отличается тем, что из одного или нескольких названных соединений, при необходимости с добавками одного или нескольких других терапевтических ценных веществ, изготавливают препараты в галеновой форме. Лекарственные средства могут назначаться для энтерального, например, орального, введения в форме таблеток, лаковых таблеток, драже, твердожелатиновых и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий либо суспензий, или для ректального введения, например, в форме суппозиториев; или же в форме аэрозолей. Однако введение может проводиться также парэнтерально, например, в форме растворов для инъекций или для вливаний. Для изготовления таблеток, лаковых таблеток, драже и твердожелатиновых капсул активное вещество можно смешивать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами. В качестве таковых для таблеток, драже и твердожелатиновых капсул могут использоваться, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. В качестве эксципиентов для мягкожелатиновых капсул пригодны, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы; однако при изготовлении мягкожелатиновых капсул в зависимости от особенностей активного вещества вообще можно обойтись без эксципиентов. Для изготовления растворов и сиропов в качестве эксципиентов могут использоваться вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и глюкоза; для инъекционных растворов могут использоваться, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла, а для суппозито риев пригодны, например, природные или отвержденные масла, воск, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Фармацевтические препараты могут содержать, кроме того, еще и консерванты, вещества , способствующие растворимости, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, вещества , улучшающие вк ус, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочки или антиокислители. При лечении, соответственно предупреждении указанных выше заболеваний дозировку активного вещества можно варьировать в широких пределах, что зависит, естественно, в каждом отдельном случае от индивидуальных особенностей пациента. Для орального введения взрослому пациенту в основном должна назначаться суточная доза порядка 0,1-20 мг/кг, предпочтительно 0,54 мг/кг, причем, однако, указанная верхняя граница также может превышаться, если это окажется целесообразным для повышения эффективности. Пример 1. В раствор из 0,5 г этилового эфира (S)-4-(2трет.-бутоксикарбониламино-3-фенилпропионил)феноксиуксусной кислоты в 2,5 мл дихлорметана добавляют 0,2 мл иодтриметилсилана в 2 мл дихлорметана и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем реакционный раствор обрабатывают 30 мл НСl в метаноле (4 Н) и концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл пиридина и перемешивают с 275 мг гидрохлорида рамидинобензоилхлорида в течение 24 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтруют на нутче, маточный раствор концентрируют и остаток после выпаривания хроматографируют на силилированном силикагеле RP 18 с помощью градиента ТГФ/вода. В результате получают 222 мг гидрохлорида метилового эфира (S)-4-[2-[4-(аминоимино-метил)-бензоиламино]-3-фенилпропионил]-феноксиуксусной кислоты, [a]D20 =+31,1° (с=1, метанол). 14 35592 Исходный материал получают следующим образом: а) В раствор из 11,5 г р-бром-трет.бутилдиметилсилилфенола в 160 мл ТГФ при 78°С при удалении воды добавляют 29 мл трет.бутиллития (1,4 М в пентане) и перемешивают в течение 15 мин при -78°С. Затем раствор обрабатывают при -78°С 4 г (S)-2-трет.бутоксикарбониламино-1-метокси-N-метил-Зфенилпропионамида в 40 мл ТГФ, перемешивают в течение 1 ч при -78°С и сливают в 300 мл 1 М фосфорной кислоты. Водную фаз у экстрагируют с помощью простого эфира, эфирные фазы промывают насыщенным раствором NaCI, суша т и концентрируют. После хроматографии остатка от упаривания на силикагеле (гексан, уксусный эфир 9:1) получают 2,95 г трет.-бутилового эфира (S)-[1бензил-2-(4-трет.-бутил-диметил-силанилоксифенил)-2-оксо-этил]-карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла, [a]D20=+40,3° (с=0,8, хлороформ). б) Раствор из 2,24 г продукта из а) в 30 мл ТГФ перемешивают с 0,75 г фторида цезия в 2,5 мл воды в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрируют. После хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:1) получают 2,47 г трет.-бутилового эфира (S)-[1-бензил-2-(4гидрокси-фенил)-2-оксо-этил]-карбаминовой кислоты, [a]D20=+67,0° (с=0,7, хлороформ). в) Суспензию из 2,44 г продукта из б), 2,39 г этилбромацетата и 2,97 г карбоната калия в 20 мл ДМФ перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, осадок отфильтровывают на нутче и маточный раствор концентрируют. После хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 5:1) получают 7,44 г этилового эфира (S)-4(2-трет.-бутоксикарбониламино-3-фенилпропионил)-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+40,6° (с=1, хлороформ). Пример 2. Раствор из 263 мг 2-метокси-этилового эфира 4-трет.-бутоксикарбонила-миноацетилфеноксиуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрируют. Остаток суспендируют в простом эфире, кристаллы отфильтровывают на нутче, растворяют в 5 мл пиридина и перемешивают с 219 мг гидрохлорида амидинобензоилхлорида в течение 18 ч при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора и хроматографии остатка на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 35 мг 2-метоксиэтилового эфира 4-[4-(амино-имино-метил)бензоиламиноацетил]-феноксиуксусной кислоты, МС (El-электронная бомбардировка): 414 (М+Н)+. Исходный материал получают следующим образом: а) Суспензию из 476 мг трет.-бутилового эфира (R, S)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этилкарбаминовой кислоты, 287 мг (2-метоксиэтил)-хлороацетата и 260 мг карбоната калия в 13 мл ДМФ перемешивают в течение 2 ч при 50°С, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 100 мл воды. Водную фазу экстрагируют с помощью простого эфира, эфирные фазы промывают насыщенным раствором NaCI, суша т и кон центрируют. После хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 349 мг 2-метокси-этилового эфира (R, S)-4-(2-трет.бутоксикарбониламино-1-гидрокси-этил)феноксиуксусной кислоты, МС (EI): 312 (М-57). б) Путем окисления 316 мг продукта из а) в 10 мл дихлорметана с помощью 224 мг пиридинхлорохромата в течение 3 ч при комнатной температуре получают после концентрирования реакционного раствора и хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:1, 1:2) 284 мг 2метокси-этилового эфира 4-трет.-бутоксикарбониламиноацетил-феноксиуксусной кислоты, МС (EI): 294 (М-73). Пример 3. Раствор из 550 мг циклопропилметилового эфира (S)-4-(2-трет.-бутокси-карбониламинопропионил)-феноксиуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана перемешивают с 0,2 мл триметилсилилиодида в течение 15 мин при 0°С, обрабатывают 0,5 мл НСl в диоксане (4 М) и концентрируют. Остаток подвергают аналогично примеру 1 взаимодействию с 330 мг гидрохлорида рамидинобензоилхлорида. После хроматографии сырого продукта на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 313 мг гидрохлорида и гидроиодида циклопропилметилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты (1:0,4), соответственно (1:0,6), Тпл 125°С, [a]D20=+56,6° (с=0,5, ДМСО). Исходный материал может быть получен следующим образом: а) В раствор из 43,05 г р-бром-трет.бутилдиметилсилилфенола в 150 мл ТГФ при 78°С при удалении воды добавляют по каплям 94 мл n-бутиллития (1,6 М в гексане) и перемешивают в течение 15 мин при -78°С. Затем в течение 30 мин при -78°С добавляют 11,61 г (S)-2-трет.бутоксикарбониламино-N-метокси-N-метилпропионамида в 150 мл ТГФ, после чего перемешивают в течение 0,5 ч при -78°С и сливают реакционную смесь в 400 мл 1 М фосфорной кислоты. Водную фазу экстрагируют с помощью простого эфира, эфирные фазы промывают насыщенным раствором NaCI, сушат и концентрируют. После хроматографии остатка от упаривания на силикагеле (гексан/уксусньгй эфир 9:1) получают 17,85 г трет.-бутилового эфира (S)-1-(4-трет.-бутилдиметил-силанилокси-бензоил)-этилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла, Rf=0,43 (гексан/уксусный эфир 5:1). б) В раствор из 17,85 г продукта из а) в 180 мл простого эфира добавляют 47 мл фторида тетрабутиламмония (1 М в ТГФ) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор экстрагируют с помощью 1 М фосфорной кислоты, промывают насыщенным раствором NaCI, сушат и концентрируют. В результате получают 12,03 г трет.-бутилового эфира (S)-1(4-гидрокси-бензоил)-этилкарбаминовой кислоты, Тпл 166-168°С, [a]D20=+24,90 (с=1, хлороформ). в) Взаимодействием 400 мг продукта из б) с циклопропилметилбромоацетатом аналогично примеру 1в) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 3:1) получают 580 мг циклопропилметилового эфира (S)-4-(2-трет. 15 35592 бутоксикарбониламино-пропионил)феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+12,4° (с=0,9, хлороформ). Пример 4. Аналогично примеру 3 500 мг циклогексилового эфира (S)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламинопропионил)-феноксиуксусной кислоты подвергают взаимодействию сначала с 0,17 мл триметилсилилиодида, а затем с 320 мг гидрохлорида рамидинобензоилхлорида и после хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 330 мг гидрохлорида и гидроиодида (S)-4-[2-[4-(амнно-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты (1,06), соответственно (1:0,4), Тпл 110°С, [a]D20=+56,7° (с=0,55, ДМСО). Исходный материал может быть получен следующим образом: Взаимодействием 530 мг трет.-бутилового эфира (S)-1-(4-гидрокси-бензоил)-этилкарбаминовой кислоты с 660 мг циклогексилбромоацетата аналогично примеру 1в) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 5:1) получают 735 мг циклогексилового эфира (S)-4-(2-трет.бутоксикарбонила-мино-пропионил)феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+12,0° (с=0,5, хлороформ). Пример 5. Аналогично примеру 3 680 мг тетрагидропиран-4-илового эфира (S)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиуксусной кислоты подвергают взаимодействию сначала с 1,7 мл триметилсилилиодида (1 М в ди хлорметане), а затем с 438 мг гидрохлорида р-амидинобензоилхлорида и после хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 430 мг гидрохлорида и гидроиодида тетрагидропиран-4-илового эфира (S)-4-[2[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты (1:0,8), соответственно (1:0,4). [a]D22=+50,3° (с=1, диметилсульфоксид). Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Взаимодействием 530 мг трет.-бутилового эфира (S)-1-(4-гидрокси-бензоил)этилкарбаминовой кислоты с 670 мг 4тетрагидропиранил-бромоацетатом аналогично примеру 1в) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:1) получают 736 мг тетрагидропиран-4-илового эфира (S)-4-(2-трет.бутоксикарбониламино-пропионил)феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+11,1° (с=0,7, хлороформ). Пример 6. Раствор из 120 мг гидрохлорида метилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3-фенил-пропионил]-феноксиуксусной кислоты и 80 мг гидроокиси натрия в 20 мл метанола и 5 мл воды перемешивают в течение 1 ч 15 мин при комнатной температуре, подкисляют 1 Н НСl и концентрируют. После хроматографии остатка на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 60 мг (S)-4-[2-[4-(аминоимино-метил)-бензоиламино]-3-фенилпропионил]-феноксиуксусной кислоты, Тпл>200°С, МС (бомбардировка ионами): 446 (М+Н)+. Пример 7. Взаимодействием 800 мг этилового эфира 4[(S)-3-трет.-бутокси-2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил]-феноксиуксусной кислоты с 450 мг триметилсилилиодида и 497 мг гидрохлорида рамидинобензоилхлорида аналогично примеру 3 после хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 540 мг гидрохлорида (1:0,5) и гидроиодида (1:0,4) этилового эфира 4-(S)-2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-3-трет.-бутокси-пропионил]-фенокси-уксусной кислоты, Тпл 144°С, [a]D20=+34,20 (с=0,5, ДМСО). Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Суспензию из 10 г соли N-трет.бутоксикарбонил-О-трет.-бутил-L-серин-дициклогексиламмония в 100 мл ТГФ перемешивают с 5,5 мл N-метилморфолина, 10,3 г HBTU (гексафторофосфа т О-бензотриазол-1-ил-N, N, N', N'тетраметилурония) и 2,2 г гидрохлорида N, Oдиметилгидроксиламина в течение 21 ч при комнатной температуре и концентрируют. После хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:1) получают 6,02 г трет.бутилового эфира (S)-2-трет.-бутокси-1-(Nметокси-N-метил-карбамоил)-этилкарбаминовой кислоты, [a]D20=+18,6° (с=0,65, хлороформ). б) Раствор из 3,7 г продукта из а) аналогично примеру За) подвергают взаимодействию с 7,82 г р-бром-трет.-бутилдиметилсилилфенола и 26 мл трет.-бутиллития (1,4 М в пентане). После хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 5:1) получают 3,58 г трет.-бутилового эфира (S)-2-трет.-бутокси-1-(4-трет.-бутил-диметилсиланилокси-бензоил)-этилкарбаминовой кислоты, [a]D20=+28,3° (с=0,6, хлороформ). в) Отщепление силилзащитной группы из 2,5 г продукта из б) с помощью 840 мг фторида цезия осуществляют согласно примеру 1б). После хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 3:1) получают 1,08 г трет.-бутилового эфира (S)-2трет.-бутокси-1-(4-гидрокси-бензоил)этилкарбаминовой кислоты, [a]D20=+41,5° (с=1, хлороформ). г) Взаимодействием 1 г продукта из в) с 0,5 мл этилбромоацетата и 1,23 г карбоната калия аналогично примеру 1в) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 3:1) получают 1,19 г этилового эфира 4-[(S)-3-тpeт.-бутокси-2-трет.бутоксикарбониламино-пропионил]феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+27,30, (с=0,8, хлороформ). Пример 8. Аналогично примеру 3 778 мг этилового эфира (S)-4-[2-трет.-бутоксикарбониламино-3-(4-метоксифенил)-пропионил]-феноксиуксусной кислоты подвергают взаимодействию с 0,28 мл триметилсилилиодида и 450 мг р-амидинобензоилхлорида и сырой продукт хроматографируют на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода). В результате получают 272 мг гидрохлорида (1:0,3) и гидроиодида (1:0,3) этилового эфира (S)-4-[2-[4(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3-(4-метоксифенил)-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, Тпл 129°С. [a]D20=+20,0° (с=0,6, ДМСО). 16 35592 Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Взаимодействием 3,5 г трет.-бутилового эфира (S)-1-(N-метокси-N-метил-карбамоил)-2-(4метокси-фенил)-этилкарбаминовой кислоты с 8,9 г р-бром-трет.-бутилдиметилсилилфенола и 22,2 мл трет.-бутиллития (1,4 М в пентане) согласно примеру За) и после хроматографии остатка от упаривания на силикагеле (гексан/уксусный эфир 5:1) получают 3,66 г трет.-бутилового эфира (S)-1-[4(трет.-бутил-диметил-силанилокси)-бензоил]-2-(4метокси-фенил)-этилкарбаминовой кислоты, [a]D20=+23,8° (с=0,5, хлороформ). б) Раствор из 2,5 г продукта из а) обрабатывают (отщепление защитной группы) аналогично тому, как это описано в примере 3б). После хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 3:1, 2:1) получают 1,42 г трет.-бутилового эфира (S)-1-(4-гидрокси-бензоил)-2-(4-метокси-фенил)этилкарбаминовой кислоты, Тпл 133-135°С, [a]D20=+47,3° (с=0,9, хлороформ). в) Взаимодействием 1,0 г продукта предварительной стадии с этилбромоацетатом согласно примеру 1в) и после хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:1) получают 1,21 г этилового эфира (5)-4-[2-трет.бутоксикарбониламино-3-(4-метокси-фенил)пропионил]-феноксиуксусной кислоты, Тпл 9597°С, [a]D20=+22,6° (с=0,5, хлороформ). Пример 9. Раствор из 300 мг гидрохлорида (1:0,5) и гидроиодида (1:0,4) этилового 5 эфира (S)-4-[2-[4(амино-имино-метил)-бензоиламино]-З-трет.-бутокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты в 3 мл дихлорметана обрабатывают 1 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрируют. После хроматографии остатка на силикагеле (хлороформ/этанол/вода 60:30:5) получают 100 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(аминоимино-метил)-бензоиламино]-3-гидроксипропионил]-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+52,0° (с=0,3, диметилсульфоксид). Пример 10. Раствор из 260 мг этилового эфира (S)-4-[2-(4трет.-бутоксикарбонила-минометилбензоиламино)-пропионил]-феноксиуксусной кислоты в 3 мл дихлорметана и 1,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрируют. Остаток составляет 260 мг этилового эфира (S)-4-[2(4аминометил-бензоиламино)-пропионил]феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+43,0° (с=0,3, ДМСО). Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Взаимодействием 530 мг трет.-бутилового эфира (S)-1-(4-гидрокси-бензоил)-этилкарбаминовой кислоты с этилбромоацетатом аналогично примеру 1в) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 5:1) получают 582 мг этилового эфира (S)-4-(2-тpeт.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=-1,8° (с=0,5, этанол). б) Путем обработки (отщепление защитной группы) 620 мг продукта из а) аналогично примеру 3 получают гидрохлорид этилового эфира (S)-4-(2 амино-пропионил)-феноксиуксусной кислоты, который в качестве сырого продукта подвергают дальнейшей трансформации. Раствор из 443 мг 4трет.-бутоксикар-бониламинометил-бензойной кислоты и 0,43 мл N-метилморфолина в 5 мл ТГФ обрабатывают при 0°С 800 мг HBTU, перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем добавляют 0,3 мл N-метилморфолина и упомянутый выше этиловый эфир (S)-4-(2-амино-пропионил)феноксиуксусной кислоты, растворенный в 6 мл ТГФ. После перемешивания в течение 3,5 ч при комнатной температуре раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:1). В результате получают 463 мг этилового эфира (S)-4-[2-(4-трет.бутоксикарбониламинометил-бензоиламино)пропионил]-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+50,0° (с=0,5, хлороформ). Пример 11. Раствор из 630 мг гидрохлорида (1:0,3) и гидроиодида (1:0,3) этилового эфира (S)-4-[2-[4(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3-(4-метоксифенил)-пропионил]-феноксиуксусной кислоты (пример 8) и 330 мг гидроокиси натрия в 15 мл воды и 30 мл этанола перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем концентрируют. После хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 32 мг (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3-(4-метокси-фенил)-пропионил]феноксиуксусной кислоты, микроанализ: рассч. С 65,68, Н 5,30, N 8,84; факт. С 65,77, Н 5,12, N 8,73. Базовый пример 12. Раствор из 1 г этилового эфира (S)-4-[2-[4(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)бензоиламино]-3-метил-бутирил]-феноксиуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем концентрируют. После хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 789 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4(амино-имино-метил)-бензоиламино]феноксиуксусной кислоты. Тпл 202°С, [a]D20=+95,5° (с=1, ДМСО). Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Аналогично примеру За) 2,6 г (S)-2-трет.бутоксикарбониламино-1-метокси-N-З-диметилбутирамида подвергают взаимодействию с 8,6 г рбром-трет.-бутилдиметилсилилфенола. После хроматографии на 200 г силикагеля (гексан/уксусный эфир 95:5) получают 3,0 г трет.бутилового эфира (S)-1-(4-трет.-бутил-диметилсиланилокси-бензоил)-2-метилпропилкарбаминовой кислоты, [a]D20=+83,0° (с=0,5, хлороформ). б) Отщеплением защитной группы, содержащейся в 3,0 г продукта из а), аналогично примеру Зб) получают 1,88 г трет.-бутилового эфира (S)-1(4-гидрокси-бензоил)-2-метилпропилкарбаминовой кислоты, [a]D20=+107,9° (с=0,7, хлороформ). в) Путем реакции между 1,88 г продукта из б) и этилбромоацетатом аналогично примеру 1в) и последующей хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 5:1) получают 2,02 г этилового 17 35592 эфира (S)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-3метил-бутирил)-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+86,1° (с=1, хлороформ). г) В суспенизю из 7 г 4-амидинобензойной кислоты в 120 мл диоксана и 88 мл 1 Н NaOH добавляют при 0°С 13,96 г ди-трет.бутилдикарбоната в 70 мл диоксана, после чего перемешивают в течение 1,5 г при комнатной температуре. Осадок фильтруют на нутче, маточный раствор дважды экстрагируют с помощью 100 мл простого эфира, устанавливают с помощью 1Н НСl на рН 6 и концентрируют. После хроматографии остатка на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 4,2 г N-трет.бутоксикарбонил-4-амидинобензойной кислоты, Тпл>200°С. д) В раствор из 1,14 г этилового эфира (S)-4(2-тpeт.-бутоксикарбониламино-3-метил-бутирил)феноксиуксусной кислоты в 10 мл безводного дихлорметана добавляют при 0°С 410 мкл триметилсилилиодида, перемешивают в течение 15 мин при 0°С, обрабатывают желтый раствор 1,5 мл НСl в диоксане (4Н) и затем выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 10 мл ТГФ, обрабатывают 793 мг 1-трет.-бутоксикарбонил-4амидинобензойной кислоты, 1,0 мл триэтиламина, 1,33 г HBTU и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся суспензию концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле. В результате получают 1,07 г этилового эфира (S)-4-[2-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино]-3-метил-бутирил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 526 (М+Н)+. Пример 13. Аналогично примеру 12 из 250 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-(трет.-бутоксикарбониламиноимино-метил)-бензоиламино]-3-[4-(2-метоксиэтокси)-фенил]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты и после хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 66 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4(aминo-имино-метил)-бензоиламино]-3-[4-(2метокси-этокси)-фенил]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 548 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим путем: а) В течение 1 ч осуществляют реакцию фазового перехода между 2,2 г трет.-бутилового эфира (S)-2-(4-гидрокси-фенил)-1-(метокси-метил-карбамоил)-этилкарбаминовой кислоты и 2,5 г 2хлорэтилметилового эфира в 10 мл толуола и 10 мл 50%-ной NaOH в присутствии 50 мг гидросульфата тетрабутиламмония. Затем водную фазу экстрагируют с помощью простого эфира, соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCI, сушат и концентрируют. После хроматографии остатка на силикагеле получают 1,11 г трет.-бутилового эфира (S)-2-[4-(2метокси-этокси)-фенил]-1-(метокси-метил)карбамоил)-этилкарбаминовой кислоты, [a]D20=+17,60 (с=1, хлороформ). б) Реакцией трансформации 1 г продукта предварительной стадии согласно примеру За) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 9:1) получают 326 мг трет. бутилового эфира (S)-1-[4-(трет.-бутил-диметилсиланилокси)-бензоил]-2-[4-(2-метокси-этокси)фенил]-этилкарбаминовой кислоты, МС (бомбардировка ионами): 530 (М+Н)+. в) Реакцией трансформации 310 мг продукта из б) аналогично примеру Зб) и алкилированием продукта аналогично примеру 1в) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:1) получают 273 мг этилового эфира (S)-4-[2-трет.бутоксикарбониламино-3-[4-(2-метокси-этокси)фенил]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 502 (М+Н)+. г) Путем реакции, осуществляемой с 250 мг продукта предварительной стадии согласно примеру 12д), после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 267 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино]-3-[4-(2-метокси-этокси)-фенил]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 648 (М+Н)+. Базовый пример 14. Раствор из 400 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3-метил-бутирил]-феноксиуксусной кислоты (пример 12) в 65 мл этанола и 17 мл воды обрабатывают 200 мг NaOH, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, подкисляют 7 мл 1 Н НСl и концентрируют. После хроматографии остатка на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 287 мг гидрохлорида (1:0,4) (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3-метил-бутирил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 398 (М+Н)+. Пример 15. В суспензию из 250 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-3-гидрокси-пропионил]феноксиуксусной кислоты в 4 мл дихлорметана и 4 мл насыщенного раствора Na2CO3 добавляют 66 мг 2-метокси-этил-хлороформиата и затем перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Водную фаз у экстрагируют с помощью дихлорметана, дихлорметановые фазы промывают водой, суша т и концетрируют. После хроматографии остатка на силикагеле (уксусный эфир) получают 55 мг этилового эфира (S)-4-[З-гидрокси-2-[4[имино-(2-метоксиэтоксикарбониламино)-метил]бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 516 (М+Н)+. Пример 16. Раствор из 200 мг трет.-бутилового эфира (S)4-бутокси-2-[4-трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты в 2 мл дихлорметана и 1 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрируют. Остаток суспендируют в метаноле, выделяют центрифугированием и промывают простым эфиром. В результате получают 41 мг трифторацетата (S)4-[2-[4-амино-имино-метил)-бензоиламино]-3гидрокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (ISN): 384 (М-Н)-. Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Путем реакции между 1,35 г трет.бутилового эфира (S)-2-трет.-бутокси-1-(4гидрокси-бензоил)-этилкарбаминовой кислоты и 18 35592 трет.-бутилбромоацетатом аналогично примеру 1в) получают 417 мг трет.-бутилового эфира (S)-4(2-трет.-бутоксикарбониламино-3-трет.-бутоксипропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (ISN): 450 (М-Н)-. б) Взаимодействием 400 мг продукта предварительной стадии с N-трет.-бутоксикарбонил-4амидинобензойной кислотой согласно примеру 12а) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:1) получают 230 мг трет.бутилового эфира (S)-4-[3-трет.-бутокси-2-[4(трет.-бутоксикарбонила-мино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (ISN): 596 (М-Н)-. Пример 17. Взаимодействием 100 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-3-гидрокси-пропионил]феноксиуксусной кислоты (пример 9) с 54 мкл изобутилхлороформиата согласно примеру 15 после хроматографии (уксусный эфир) получают 65 мг этилового эфира (S)-4-[З-гидрокси-2-[4-(иминоизобутоксикарбониламино-метил)-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+47,0° (с=0,7, ДМСО). Пример 18. Взаимодействием 170 мг этилового эфира (S)4-[2-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-иминометил)-бензоиламино]-3-метокси-пропионил]феноксиуксусной кислоты с трифтор уксусной кислотой аналогично примеру 12 и после кристаллизации остатка с помощью простого эфира получают 124 мг 25 трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3метокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 428 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Путем реакции между 1,18 г (S)-2-трет.бутоксикарбониламино-N, 3-диметокси-N-метилпропионамида и р-бром-трет.-бутилдиметилсилилфенолом аналогично примеру За) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 8:1) получают 872 мг трет.-бутилового эфира (S)-1-[4-(трет.бутил-диметил-силанилокси)-бензоил]-2-метокси-этилкарбаминовой кислоты, МС (бомбардировка ионами): 410 (М+Н)+. б) Отщеплением силилзащитной группы, содержащейся в 850 мг продукта предварительной стадии согласно примеру Зб), и алкилированием продукта согласно примеру 1в) получают 546 мг этилового эфира (S)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-3-метокси-пропионил)-феноксиуксусной кислоты, МС (EI):308 (M-73). в) Путем реакции между 530 мг продукта предварительной стадии и N-трет.бутоксикарбонил-4-амидинобензойной кислотой согласно рекомендации из примера 12д) и после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 170 мг этилового эфира (S)-4[2-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)бензоиламино]-3-метокси-пропионил]феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 528 (М+Н)+. Пример 19. Из 510 мг (S)-втор.-бутилового эфира (S)-4-[3трет.-бутокси-2-[4-(трет.-бутоксикарбониламино имино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты получают согласно примеру 12 и после хроматографии сырого продукта на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) 280 мг трифторацетата (S)-втор.бутилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-иминометил)-бензоиламино]-3-гидрокси-пропионил]феноксиуксусной кислоты, Тпл 85-87°С, [a]D20=+55,7° (с=0,3, диметилсульфоксид). Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Из 790 мг трет.-бутилового эфира (S)-2трет.-бутокси-1-(4-гидрокси-бензоил)-этилкарбаминовой кислоты с помощью (S)-втор.-бутилового эфира бромуксусной кислоты согласно примеру 1в) и после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 9:1) получают 780 мг (S)-втор.бутилового эфира (S)-4-(З-трет.-бутокси-2-трет.бутоксикарбониламино-пропионил)феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+35,3° (с=0,45, хлороформ). б) Путем реакции между 720 мг продукта предварительной стадии и 510 мг N-трет.бутоксикарбонил-4-амидинобензойной кислоты аналогично примеру 12д) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 3:1, 2:1) получают 570 мг (S)-втор.-бутилового эфира (S)-4-[3трет.-бутокси-2-[4-(трет.-бутоксикарбониламиноимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+51,3° (с=1, хлороформ). Пример 20. Из 650 мг этилового эфира (2S, ЗR)-4-[3-трет.бутокси-2-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-иминометил)-бензоиламино]-бутирил]-феноксиуксусной кислоты получают согласно примеру 12 и после хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТНФ/вода) 350 мг трифторацетата этилового эфира (2S, 3R)-4-[2-[4-(амино-иминометил)-бензоиламино]-3-гидрокси-бутирил]-феноксиуксусной кислоты, Тпл 95-97°С, [a]D20=+98,8° (с=0,4, ДМСО). Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Из 15 г трет.-бутилового эфира (1S, 2R)-2трет.-бутокси-1-карбокси-пропилкарбаминовой кислоты аналогично примеру 7а) и после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 5:1, 3:1) получают 11,19 г трет.-бутилового эфира (1S, 2R)-2-трет.-бутокси-1-(метокси-метил-карбамоил)пропилкарбаминовой кислоты, [a]D20=+30,0° (с=0,7, хлороформ). б) Путем реакции между 17 г продукта предварительной стадии и р-бром-трет.-бутилдиметилсилилфенолом аналогично примеру За) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 9:1) получают 4,76 г трет.бутилового эфира (1S, 2R)-2-трет.-бутокси-1-[4(трет.-бутил-диметил-силанилокси)-бензоил]пропилкарбаминовой кислоты, [a]D20=+61,0° (с=0,3, хлороформ). в) Отщеплением силилзащитной группы, содержащейся в 4,74 г продукта предварительной стадии согласно примеру Зб), и алкилированием продукта согласно примеру 1в) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 5:1) получают 3,34 г этилового эфира (2S, ЗR)-4-(3 19 35592 трет.-бутокси-2-трет.-бутоксикарбониламинобутирил)-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+71,0° (с=0,3, хлороформ). г) Путем реакции между 1,09 г продукта предварительной стадии и N-трет.-бутоксикарбонил-4амидинобензойной кислотой согласно примеру 12д) и после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:1, 1:1) получают 660 мг этилового эфира (2S, ЗR)-4-[3-трет.-бутокси-2-[4(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)бензоиламино]-бутирил]-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+126,0° (с=0,3, хлороформ). Пример 21 Из 2 г 2-метокси-этилового эфира (S)-4-[2-[4(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино]-З-трет.-бутокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты после обработки аналогично примеру 12 и хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 600 мг трифторацетата 2-метокси-этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-3-гидрокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, ТПЛ 174°С, [a]D20=+51,6° (с=0,5, ДМСО). Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Алкилированием 1,64 г трет.-бутилового эфира (S)-2-трет.-бутокси-1-(4-гидрокси-бензоил)этилкарбаминовой кислоты с помощью 2-метоксиэтилбромоацетата согласно примеру 1в) после хроматографии на силикагеле получают 1,58 г 2метокси-этилового эфира (S)-4-[3-трет.-бутокси-2трет.-бутоксикарбониламино-пропионил]феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 454 (М+Н)+. б) Взаимодействием 1,55 г продукта предварительной стадии с N-трет.-бутоксикарбонил-4амидинобензойной кислотой согласно примеру 12д) и после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:1, 1:1) получают 2,0 г 2метокси-этилового эфира (S)-4-[2-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино]З-трет.-бутокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 600 (М+Н)+. Пример 22. Из 4,7 г 2-метокси-этилового эфира (S)-4-[2-[4(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты согласно примеру 12 и после хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 1,67 г 2-метокси этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+60,0° (с=0,4, ДМСО). Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Взаимодействием 3,98 г трет.-бутилового эфира (S)-1-(4-гидрокси-бензоил)-этилкарбаминовой кислоты с 3,25 г 2-метокси-этилбромоацетата аналогично примеру 1в) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:1) получают 3,31 г 2-метокси-этилового эфира (S)-4-(2-трет.бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиуксусной кислоты, Rf=0,29 (гексан/уксусный эфир 1:1). б) Путем трансформации 3,3 г продукта предварительной стадии согласно примеру 12д) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 4,76 г 2-метокси-этилового эфира (S)-4-[2-[4-(трет.-бутоксикарбониламиноимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 528 (М+Н)+. Пример 23. Взаимодействием 199 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты с этилхлороформиатом согласно примеру 15 после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 137 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-(этоксикарбониламино-иминометил)-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 470 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Взаимодействием 530 мг трет.-бутилового эфира (S)-1-(4-гидрокси-бензоил)-этилкарбаминовой кислоты с этилбромоацетатом аналогично примеру 1в) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 5:1) получают 582 мг этилового эфира (S)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиуксусной кислоты, [a]D20=-1,8° (с=0,5, этанол). б) Путем реакции между 702 мг продукта из а) и N-трет.-бутоксикарбонил-4-амидинобензойной кислотой и отщеплением защитной группы согласно примеру 12 после хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 487 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, Тпл 180°, [a]D20=+54,2° (с=0,6, ДМСО). Пример 24 Отщеплением защитных гр упп, содержащихся в 1 г этилового эфира (E, Z)-(S)-4-[З-ацетокси-2-[4[(ди-трет.-бутоксикарбониламино)-трет.-бутоксикарбонилимино-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, аналогично примеру 12 после кристаллизации с помощью простого эфира получают 760 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-3-ацетокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 456 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Раствор из 440 мг этилового эфира 4-[(S)-3трет.-бутокси-2-трет.-бутоксикарбониламинопропионил]-феноксиуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана перемешивают с 0,28 мл триметилсилилиодида в течение 3 ч при комнатной температуре, обрабатывают 1 мл НСl в диоксане (приблизительно 4 М) и концентрируют. Остаток растворяют в 10 мл ТГФ, обрабатывают 464 мг (Е, Z)-4(три-трет.-бутоксикарбониламидино)-бензойной кислоты, 253 мг N-метилморфолина, 379 мг HBTU и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшуюся суспензию концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:1). В результате получают 320 мг этилового эфира (Е, Z)-(S)-4-[2-[4[(ди-трет.-бутоксикарбониламино)-трет.-бутоксикарбониламино-метил]-бензоиламино]-3-гидроксипропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 714 (М+Н)+. 20 35592 б) Ацетилированием 1,42 г продукта предварительной стадии с помощью 0,156 мл ацетилхлорида в присутствии 223 мг триэтиламина в 30 мл простого эфира в течение 1 ч при комнатной температуре получают суспензию. Осадок фильтруют на нутче, маточный раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле. В результате получают 1,13 г этилового эфира (E, Z)(S)-4-[3-ацетокси-2-[4-[(ди-трет.бутоксикарбониламино)-трет.бутоксикарбониламино-метил]-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 756 (М+Н)+. Пример 25. Взаимодействием 1 г метилового эфира 4-[4(амино-имино-метил)-бензоиламиноацетил]-феноксиуксусной кислоты (пример 25 в европейской заявке ЕР 0381033) с этилхлороформиатом аналогично примеру 15 после кристаллизации в метаноле/ТГФ получают 810 мг метилового эфира 4[4-(этоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламиноацетил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 442 (М+Н)+. Пример 26. Из 400 мг этилового эфира (E, Z)-(R, S)-4-[2-[4[(ди-трет.-бутоксикарбониламино)-трет.бутоксикарбонилимино-метил]-бензоиламино]-3метилсульфанил-пропионил]-феноксиуксусной кислоты после отщепления защитных гр упп согласно примеру 12 и кристаллизации с помощью простого эфира получают 190 мг трифторацетата этилового эфира (R, S)-4-[2-[4-(амино-иминометил)-бензоиламино]-З-метилсульфанил-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 444 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим путем: Суспензию из 713 мг этилового эфира (E, Z)(S)-4-[З-ацетокси-2-[4-[(ди-трет.-бутоксикарбониламино)-трет.-бутоксикарбонилимино-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты (пример 246) и 140 мг метантиолата натрия в 10 мл ацетонитрила перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре, нерастворившиеся компоненты отфильтровывают на нутче, маточный раствор упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:1). В результате получают 407 мг этилового эфира (E, Z)(R, S)-4-[2-[4-[(ди-трет.-бутоксикарбониламино)трет.-бутоксикарбонилимино-метил]-бензоиламино]-З-метилсульфанил-пропионил]феноксиуксусной кислоты, МС (EI): 744 (М+Н)+. Пример 27. Из 119 мг трифторацетата этилового эфира (R, S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]3-метилсульфанил-пропионил]-феноксиуксусной кислоты аналогично тому, как это описано в примере 15, с помощью 28 мг этилхлороформиата и после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:3) получают 78 мг этилового эфира (R, S)-4-[2-[4-(этоксикарбониламино-иминометил)-бензоиламино]-3-метилсульфанил-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (EI): 516 (М+Н)+. Пример 28. Взаимодействием 511 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил) бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты с 2-метокси-этилхлороформиатом аналогично примеру 15 и после хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 280 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-[имино-2(метокси-этоксикарбониламино)-метил]бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 500 (М+Н)+. Пример 29. Отщеплением защитных гр упп, содержащихся в 850 мг трет.-бутилового эфира (S)-4-[2-(4этоксикарбонилметокси-фенил)-1-метил-2-оксоэтилкарбамоилметокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, аналогично примеру 12 после хроматографии на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 437 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-(2-пиперидин-4илоксиацетиламино-пропионил)-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 393 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим путем: Раствор из 702 мг этилового эфира (S)-4-(2трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)феноксиуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана перемешивают с 0,27 мл триметилсилилиодида в течение 15 мин при 0°С, обрабатывают 1 мл НСl в диоксане (4 М) и концентрируют. Оста ток растворяют в 10 мл дихлорметана. Затем в течение 30 мин при 0°С перемешивают раствор из 518 мг 1трет.-бутоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, 594 мг TPTU и 0,55 мл Nметилморфолина в 10 мл дихлорметана, после чего обрабатывают его описанным выше остатком. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:1, 1:2). В результате получают 873 мг трет.-бутилового эфира (S)-4-[2[4-этоксикарбонилметокси-фенил)-1-метил-2-оксоэтилкарбамоилметокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, МС (бомбардировка ионами): 493 (М+Н)+. Пример 30. Взаимодействием 511 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты с диэтилхлорфосфа том аналогично примеру 15 и после хроматографии остатка на силикагеле (дихлорметан/этанол 9:1) получают 340 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-(диэтоксифосфориламино-имино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 534 (М+Н)+. Пример 31. Раствор из 1 г этилового эфира (S)-4-[2-(4циано-бензоиламино)-пропионил]феноксиуксусной кислоты в 10 мл пиридина и 1 мл триэтиламина насыщают сероводородом и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в уксусном эфире, промывают раствором гидрокарбоната натрия, раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором хлорида натрия, суша т и концентрируют. После обработки остатка простым эфиром получают 580 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-(тиокарбамоил)бензоиламино]-пропионил]-феноусиуксусной кислоты. Этот эфир отфильтровывают на нутче, 21 35592 растворяют в 65 мл ацетона и 3,3 мл метилиодида и перемешивают в течение 3 ч при температуре кипения. После концентрирования раствора и кристаллизации остатка в простом эфире получают 609 мг гидроиодида этилового эфира (S)-4-[2-[4-(1метил-тиоформимидоил)-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты. 314 мг этого эфира растворяют в 10 мл ТГФ, обрабатывают 110 мг 2-метокси-этиламина и перемешивают в течение 64 ч при комнатной температуре. После концентрирования раствора и хроматографии остатка на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) получают 80 мг гидроиодида этилового эфира (R, S)-4-[2-[4-[имино-(2-метоксиэтил)-амино-метил]-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 456 (М+Н)+. Исходный материал получают следующим путем: Реакцией сочетания 5,62 г этилового эфира (S)-4-(2-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиуксусной кислоты с 2,82 г 4-цианобензойной кислоты и аналогично тому, как это описано в примере 12, после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 3:2) получают 3,67 г этилового эфира (S)-4-[2-(4-циано-бензоиламино)пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (EI): 381 (М+Н)+. Пример 32. Отщеплением защитной группы, содержащейся в 160 мг этилового эфира (R, S)-4-[2-[4-[(трет.бутилдиметил-силанилоксиамино)-имино-метил]бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, с помощью фторида тетрабутиламмония аналогично примеру 3б) после кристаллизации остатка в уксусном эфире/гексане получают 70 мг этилового эфира (Z)-(R, S)-4-[2-[4-[аминогидроксиимино-метил]-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 414 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим путем: Раствор из 300 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4(1-метил-тиоформимидоил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты (пример 31) и 175 мг О-трет.-бутил-диметилсилил-гидроксиламина в 10 мл ТГФ перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/уксусный эфир 3:2). В результате получают 95 мг этилового эфира (R, S)-4-[2-[4-[(трет.-бутилдиметил-силанилоксиамино-имино-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (EI): 528 (М+Н)+. Пример 33. Из 350 мг гидрохлорида (1:08) и гидроиодида (1:0,4) тетрагидропиран-4-илового эфира (S)-4-[2[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты и 80 мг этилхлороформиата получают согласно примеру 15 и после хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) 204 мг тетрагидропиран-4илового эфира (S)-4-[2-[4-(этокси-карбониламиноимино-метил)-бензоиламино]-про-пионил]феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 526 (М+Н)+. Пример 34. Из 2,2 г этилового эфира (S)-4-[2-(6-трет.бутоксикарбониламинометил-пиридин-3-илкарбониламино)-пропионил]-феноксиуксусной кислоты получают согласно примеру 12 и после хроматографии остатка на силилированном силикагеле RP 18 (градиент ТГФ/вода) 863 мг этилового эфира (S)-4-[2-(6-аминометилпиридин-3-илкарбониламино)-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 386 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим образом: Реакцией сочетания 1,97 г (после отщепления защитной группы) этилового эфира (S)-4-(2-трет.бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиуксусной кислоты с 1,7 г 6-трет.-бутоксикарбонилметил-пиридин-3-карбоновой кислоты в присутствии 2 г TPTU и 1,25 г N-метилморфолина получают согласно примеру 12д) и после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) 2,28 г этилового эфира (S)-4-[2-(6-трет.-бутоксикарбониламинометил-пиридин-3-илкарбониламино)-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 486 (М+Н)+. Пример 35. Из 90 мг этилового эфира (Z)-(R, S)-4-[2-[4(амино-гидроксиимино-метил)-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты и 25 мг этилхлороформиата получают согласно примеру 15 и после кристаллизации остатка в уксусном эфире,гексане 57 мг этилового эфира (Z)-(R, S)-4[2-l4-[амино-этоксикарбонилоксиимино-метил]бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 486 (М+Н)+. Пример 36. Путем реакции между 500 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты и фенилхлороформиатом согласно примеру 15 после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 211 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-(имино-феноксикарбониламинометил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 518 (М+Н)+. Пример 37. Путем реакции между 511 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты и 4-метоксифенилхлороформиатом согласно примеру 15 после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 145 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-[имино-(4-метоксифеноксикарбониламино)-метил]-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 548 (М+Н)+. Пример 38. В раствор из 102 мг тетрагидро-2Н-пиран-4ола и 101 мг 4-метоксиморфолина в 10 мл дихлорметана добавляют при 0°С 98 мг трифосгена в 5 мл дихлорметана и затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Этот раствор добавляют в суспензию из 511 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-иминометил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана и 10 мл насыщенного раствора карбоната натрия, в течение 5 мин перемешивают при комнатной температуре и 22 35592 затем реакционную смесь перерабатывают, как это описано в примере 15. После хроматографии остатка на силикагеле (уксусный эфир) получают 350 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-[имино(тетрагидро-пиран-4-илоксикарбониламино)-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 526 (М+Н)+. Пример 39. Аналогично тому, как это описано в примере 38, 540 мг трифторацетата тетрагидропиран-4илового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты (пример 5) также трансформируют. После хроматографии остатка на силикагеле (уксусный эфир) получают 378 мг тетрагидропиран-4илового эфира (S)-4-[2-[4-[имино-(тетрагидропиран-4-илоксикарбониламино)-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты. МС (бомбардировка ионами): 582 (М+Н)+. Пример 40. Путем реакции между 920 мг трифторацетата 2-метокси-этилового эфира (S)-4-[2-[4-(аминоимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты и 2-метокси-этилхлороформиатом согласно примеру 15 после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:3) получают 430 мг 2-метокси-этилового эфира (S)-4-[2-[4-[имино-(2-метокси-этоксикарбониламино)-метил]-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 530 (М+Н)+. Пример 41. Отщеплением защитной группы, содержащейся в 160 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-[(трет.бутилдиметил-силанилоксиамино)-имино-метил]бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, с помощью фторида тетрабутиламмония аналогично примеру 3б) после кристаллизации остатка в уксусном эфире/гексане получают 187 мг этилового эфира (Z)-(S)-4-[2-[4-(амино-гидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 414 (М+Н)+, [a]D20=+68,8° (с=0,5, ДМСО). Исходный материал может быть получен следующим образом: Из 2 г 4-цианобензойной кислоты с помощью реакций, аналогичных описанным в примере 32а), получают N-трет.-бутил-диметилсилилоксиамидинобензойную кислоту. Э ту кислоту используют непосредственно в качестве сырого продукта для осуществления реакции сочетания с этиловым эфиром (S)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламинопропионил)-феноксиуксусной кислоты в присутствии TPTU согласно примеру 12д). После хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:1) получают 561 мг этилового эфира (S)-4[2-[4-[(трет.-бутил-диметил-силанилоксиамино)имино-метил]-бензоиламино]-пропионил]феноксиуксусной кислоты, [a]D20=+62,0° (с=0,5, хлороформ). Пример 42. Взаимодействием 500 мг трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты с 4-фторфенилхлороформиатом аналогично примеру 15 и после хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 100 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-[(4-фторфеноксикарбониламино)-имино-метил]бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кисоты, МС (бомбардировка ионами): 536 (М+Н)+. Пример 43. Исходя из 1 г трифторацетата этилового эфира (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, аналогично тому, как это описано в примере 38, с помощью 2-трет.-бутил-диметил-силанилоксиэта-нола получают 200 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4[амино-2-трет.-бутил-диметил-силанилоксиэтоксикарбонилимино-метил]-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты и затем отщепляют защитную группу аналогично примеру За) и хроматографируют на силикагеле (уксусный эфир/этанол 95:5). В результате получают 56 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-[амино-(2-гидроксиэтоксикарбониламино)-метил]-бензоиламино]пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 486 (М+Н)+. Пример 44. Исходя из 527 мг этилового эфира (S)-4-(2трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)феноксиуксусной кислоты и 462 мг трифторацетата 4-(амино-метоксиимино-метил)-бензойной кислоты, получают аналогично примеру 12д) после хроматографии на силикагеле (гексан/уксусный эфир 2:3) 500 мг трифторацетата этилового эфира (E, Z)-(S)-4-[2-[4-(амино-метоксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 428 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим путем: Раствор из 1,47 г трет.-бутилового эфира 4цианобензойной кислоты аналогично примеру 31 подвергают взаимодействию с сероводородом, метилиодидом и гидрохлоридом O-метилгидроксиламина, после чего сырой продукт хроматографируют на силикагеле (гексан/уксусный эфир 9:1). В результате получают 1,0 г трет.-бутилового эфира 4-(амино-метоксиимино-метил)-бензойной кислоты. Отщеплением эфирной группы согласно примеру 12 с помощью трифторуксусной кислоты после кристаллизации в простом эфире получают 1,13 г трифторацетата 4-(амино-метоксииминометил)-бензойной кислоты. Пример 45. Аналогично тому, как это описано в примере 3б), с помощью фторида тетрабутиламмония отщепляют силилзащитную гр уппу, содержащуюся в 290 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-[(трет.-бутилдиметил-силанилоксиамино)-имино-метил]-бензоиламино]-3-гидрокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты. После хроматографии на силикагеле (уксусный эфир) получают 145 мг этилового эфира (Z)-(S)-4-[2-[4-[амино-гидроксиимино-метил]-бензоиламино]-3-гидрокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты. Исходный материал может быть получен следующим путем: Из раствора из 1,27 г этилового эфира 4-[(S)3-трет.-бутокси-2-трет.-бутоксикарбониламинопропионил]-феноксиуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана получают согласно примеру 24а) свободный амин, который затем аналогично примеру 41а) подвергают взаимодействию с N-трет.-бутил 23 35592 диметилсилилокси-амидинобензойной кислотой. После хроматографии остатка на силикагеле (гексан/уксусный эфир 1:2) получают 290 мг этилового эфира (S)-4-[2-[4-[(трет.-бутил-диметил-силанилоксиамино)-имино-метил]-бензоиламино]-3-гидрокси-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, Rfзначение: 0,68 (хлороформ, метанол, уксусная кислота, 88:10:2). Пример 46. Раствор из 0,8 г [[4-(р-амидино-Nметилбензамидо)ацетил-о-фенилен]диокси]диуксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) в 2-пропаноле/концентрированной серной кислоте (20:1) выдерживают в течение ночи. После удаления растворителя остаток растворяют в 50 мл воды, нейтрализуют добавкой гидрокарбоната натрия и подслаивают 80 мл дихлорметана. После добавки 0,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а затем 20 мл 0,5 Н раствора гидроокиси натрия органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После хроматографии на силикагеле (этиловый эфир уксусной кислоты) и кристаллизации (диэтиловый эфир) получают 0,51 г диизопропилового эфира (Е и/или Z)-[[4-((p-aминоэтоксикарбониламино-метил)-N-метилбензамидо) ацетил-о-фенилен]диокси]диуксусной кислоты, Тпл 56-58°С. МС (EI): 512 (М+Н)+. Пример 47. Из [[1-[N-(р-амидинобензоил)-L-тирозил]-4пиперидинил]-окси]-уксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) аналогично тому, как это описано в примере 46, получают этиловый эфир (E, Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-этоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-3-(4-гидрокси-фенил)пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты. [a]D20=+18,1° (с=0,8, ЕtOН). Тпл 84,0°С. МС (бомбардировка ионами): 569 (М+Н)+. Пример 48. Из [[1-[N-(р-амидинобензоил)-L-тирозил]-4пиперидинил]-окси]-уксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) аналогично тому, как это описано в примере 46, получают изопропиловый эфир (E, Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-этоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-3-(4-гидрокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты. Тпл 88-90°С. МС (бомбардировка ионами): 583 (М+Н)+. Пример 49. В качестве побочного продукта в реакции трансформации, описанной в примере 48, выделяли изопропиловый эфир (E, Z)-(S)-4-[2-[4(aмино-этоксикарбонилимино-метил)бензоиламино]-3-(4-этоксикарбонилокси-фенил)пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты. Тпл 71-73° С. МС (бомбардировка ионами): 655 (М+Н)+. Пример 50. Взаимодействием [[1-[Н-(р-амидинобензоил)L-тирозил]-4-пиперидинил]-окси]-уксусной кислоты с ангидридом изатокислоты в присутствии карбоната калия после обычной переработки и хроматографической очистки сырого продукта получают (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(амино-этоксикарбонилиминометил)-бензоиламино]-3-(4-изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3-оксо-пропил]-фениловый эфир 2-амино-бензойной кислоты в виде бес цветного пенистого вещества. МС (бомбардировка ионами): 702 (М+Н)+. Пример 51. Взаимодействием [[1-[N-(р-амидинобензоил)L-тирозил]-4-пиперидинил]-окси]-уксусной кислоты с хлоридом фуран-2-карбоновой кислоты в присутствии карбоната калия после обычной переработки и хроматографической очистки сырого продукта получают (Е/Z)-(S)-4-[2-[4-(амино-этоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-3-(4-изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3оксо-пропил]-фениловый эфир фуран-2карбоновой кислоты в виде пенистого вещества желтоватого цвета. МС (бомбардировка ионами): 677 (М+Н)+. Пример 52. Взаимодействием [[1-[N-(р-амидинобензоил)L-тирозил]-4-пиперидинил]-окси]-уксусной кислоты с ацетангидридом в присутствии карбоната калия после обычной переработки и хроматографической очистки сырого продукта получают изопропиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[3-[4-ацетокси-фенил)-2-[4(амино-этоксикарбонилимино-метил)бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусной кислоты в виде бесцветного пенистого вещества. МС (бомбардировка ионами): 625 (М+Н)+. Пример 53. Взаимодействием [[1-[N-(р-амидинобензоил)L-тирозил]-4-пиперидинил]окси] уксусной кислоты с хлоридом ацетилсалициловой кислоты в присутствии триэтиламина после обычной переработки и хроматографической очистки сырого продукта получают (Е/Z)-(S)-4-[2-[4-(амино-этоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-3-(4-изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3-оксо-пропил]фениловый эфир 2-ацетокси-бензойной кислоты. Тпл 77-80°С. МС (EI): 745 (М+Н)+. Пример 54. Взаимодействием трет.-бутилового эфира [[1[N-(р-амидинобензоил)-L-тирозил]-4пиперидинил]окси]уксусной кислоты (см. европейскую заявку ЕР 505868) с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, как это описано в примере 46, а затем путем обработки концентрированной муравьиной кислотой после обычной переработки и хроматографии выделяют (E/Z)-(S)-1-[2-[4(амино-этоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-3-(4-гидрокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусную кислоту. Тпл 134°С. МС (ISN): 539 (M-H)+. Пример 55. Путем трансформации (S)-1-[2-(5амидинопиридин-2-илкарбониламино)-3-(4-метокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (см. ЕР 505868) аналогично тому, как это описано в примере 46, получают этиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-(5-амино-этоксикарбонилимино-метилпиридин-2-илкарбонил-амино)-3-(4-метокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, [a]D20=+22,6° (с=1,0, EtOH). Тпл 5254°. МС (бомбардировка ионами): 584 (М+Н)+. Пример 56. Взаимодействием трет.-бутилового эфира (S)1-[3-(4-гидрокси-фенил)-2-[4-(имино-пропиламинометил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусной кислоты с концентрированной му 24 35592 равьиной кислотой после хроматографической очистки сырого продукта на силикагеле RP 18 с помощью градиента вода/метанол получают (S)-1[3-(4-гидрокси-фенил)-2-[4-(имино-пропиламинометил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусную кислоту. Тпл 160°. МС (бомбардировка ионами): 511 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Реакцией сочетания Z-Tyr-OH с трет.бутиловым эфиром 4-пиперидинилоксиуксусной кислоты (см. Journ. Med. Chim. 1992, 35, 43934407), а затем удалением путем гидрогенолиза Zзащитной группы получают трет.-бутиловый эфир 1-[[L-тирозил]-4-пиперидинилокси] уксусной кислоты. б) Взаимодействием продукта предварительной стадии с 4-циано-бензоилхлоридом в присутствии гидрокарбоната натрия получают трет.бутиловый эфир (S)-1-[3-(4-гидрокси-фенил)-2-[4циано-бензонламино]-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусной кислоты. в) Путем последовательной обработки продукта предварительной стадии сероводородом в пиридине, метилиодидом в ацетоне и nпропиламином в смеси из метанола и уксусной кислоты получают трет.-бутиловый эфир (S)-1-[3-(4гидрокси-фенил)-2-[4-(имино-пропиламино-метил)бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусной кислоты. МС (бомбардировка ионами): 567 (М+Н)+. Пример 57. Взаимодействием (S)-4-[[[4-[1-(4-трет.бутоксикарбонилметокси-пиперидин-1-карбонил)2-(4-гидрокси-фенил)-этилкарбамоил]-фенил]иминометил]-амино]-масляной кислоты с концентрированной муравьиной кислотой после хроматографической очистки сырого продукта получают (S)-4-[[[4-[1-(4-карбоксиметокси-пиперидин-1-карбонил)-2-(4-гидрокси-фенил)-этилкарбамоил]фенил]-имино-метил]-амино]-масляную кислоту. Тпл 156-160°С. МС (бомбардировка ионами): 555 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим образом: Путем последовательной обработки трет.бутилового эфира (S)-1-[3-(4-гидрокси-фенил)-2[4-циано-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусной кислоты (пример 56б)) сероводородом в пиридине, метилиодидом в ацетоне и 4аминомасляной кислотой в смеси из метанола и уксусного эфира получают (S)-4-[[[4-[1-(4-трет.бутоксикарбонилметоксипиперидин-1-карбонил)-2(4-гидрокси-фенил)-этилкарбамоил]-фенил]иминометил]-амино]-масляную кислоту в виде бесцветного пенистого вещества. МС (бомбардировка ионами): 611 (М+Н)+. Пример 58. Взаимодействием трет.-бутилового эфира [[1[N-(р-амидинобензоил)-L-аланил]-4пиперидинил]окси] уксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 15 35, 4393-4407) с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, как это описано в примере 46, а затем путем обработки концентрированной муравьиной кислотой после обычной переработки и хроматографии выделяют (E/Z)-(S)[1-[2-[4-(амино-этоксикарбонилимино-метил) бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илокси]уксусн ую кислоту в виде бесцветного пенистого вещества . МС (бомбардировка ионами): 449 (М+Н)+. Пример 59. Из [[1-[N-(р-амидинобензоил)-L-аланил]-4пиперидинил]окси] уксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) аналогично тому, как это описано в примере 46, получали этиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(aминo-этоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде бесцветного пенистого вещества. [a]D20=+41,7° (с=1,0, ЕtOН), МС (бомбардировка ионами): 477 (M+H)+. Пример 60. Из [[1-[N-(р-амидинобензоил)-L-аланил]-4пиперидинил]окси] уксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) аналогично тому, как это описано в примере 46, получали изопропиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-этоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде бесцветного пенистого вещества. МС (бомбардировка инами): 491 (М+Н)+. Пример 61. Из [[1-[N-(р-амидинобензоил)-L-аланил]-4пиперидинил]окси] уксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) аналогично тому, как это описано в примере 46, получали этиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-n-бутоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде бесцветного пенистого вещества. [a]D20=+37,4° (c=0,8, EtOH). МС (бомбардировка ионами): 505 (M+H)+. Пример 62. Из [[1-[N-(р-амидинобензоил)-L-аланил]-4пиперидинил]окси] уксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) аналогично тому, как это описано в примере 46, получали этиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-метоксиэтоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде бесцветного пенистого вещества. [a]D20=+40,0° (с=0,9, EtOH). МС (бомбардировка ионами): 507 (М+Н)+. Пример 63. Путем этерификации (S)-1-[2-(5-амино-иминометил-пиридин-2-илкарбониламино)-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) тетрагидро-2Н-пиран4-олом в присутствии р-толуолсульфокислоты после хроматографической очистки сырого продукта на силикагеле RP 18 с помощью градиента вода/ацетонитрил получают р-толуолсульфонатовую соль тетрагидропиран-4-илового эфира (S)-1-[2-(5амино-имино-метил-пиридин-2-илкарбониламино)пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксуснной кислоты, [a]D20=+28,8° (с=0,5, МеОН). МС (бомбардировка ионами): 462 (М+Н)+. Пример 64. Из (S)-1-[2-(5-амино-имино-метил-пиридин-2илкарбониламино)-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусной кислоты аналогично тому, как это описано в примере 46, получают изопропиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-(5-амино-этоксикарбонилимино-метил-пиридин-2-илкарбониламино)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, 25 35592 [a]D20=+42,6° (с=1,0, ЕtOН). Тпл 62-64°С. МС (EI): 492 (М+Н)+. Пример 65. Из [[1-(р-амидино-1-метилбензамидо)ацетил]4-пиперидинил]окси]-уксусной кислоты (см. европейскую заявку ЕР 505868 аналогично тому, как это описано в примере 46, получали этиловый эфир (E/Z)-[1-[2-[4-(амино-этоксикарбонилиминометил)-бензоил]-метил-амино]-ацетил]-пиперидин4-илоксиуксусной кислоты, МС (бомбардировка ионами): 477 (М+Н)+. Пример 66. Из трет.-бутилового эфира (E/Z)-(S)-1-[2-[4(гмино-метоксиимино-метил)-бензоиламино]пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты путем обработки трифторуксусной кислотой в дихлорметане получают (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(аминометоксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусную кислоту. Тпл 193195°С. МС (бомбардировка ионами): 407 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Реакцией сочетания Z-Ala-OH с трет.бутиловым эфиром 4-пиперидинилоксиуксусной кислотой (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 43934407), а затем удалением посредством гидрогенолиза Z-защитной группы получают трет.бутиловый эфир 1-[[L-аланил]-4-пидеридинилокси] уксусной кислоты. б) Взаимодействием продукта предварительной стадии с 4-циано-бензоил-хлоридом в присутствии гидрокарбоната натрия получают трет.бутиловый эфир (S)-1-[2-[4-цианобензоиламино]пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты. в) Путем последовательной обработки продукта предварительной стадии сероводородом в пиридине, метилиодидом в ацетоне и гидрохлоридом О-метил-гидроксиламина в ДМФ в присутствии триэтиламина получают трет.-бутиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-метоксииминометил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусной кислоты в виде вязкого, бесцветного масла. МС (бомбардировка ионами): 463 (М+Н)+. Пример 67. Путем этерификации (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(аминометоксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в присутствии концентрированной серной кислоты получают этиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-метоксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде бесцветной смолы, МС (бомбардировка ионами): 435 (М+Н)+. Пример 68. Из трет.-бутилового эфира (S)-1-[2-[4-трет.бутоксикарбониламинометил-бензоиламино)-3-(4гидрокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты путем обработки муравьиной кислотой получают (S)-1-[2-(4-аминометилбензоиламино)-3-(4-гидрокси-фенил)-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусную кислоту, [a]D20=+19,4° (с=0,5, Н2О). Тпл 166-168°. МС (ISN): 454 (М-Н)+. Исходный материал может быть получен реакцией сочетания трет.-бутилового эфира 1-[[Lтирозил]-4-пиперидинилокси] уксусной кислоты (пример 56а)) с 4-трет.-бутоксикарбониламинометил-бензойной кислотой в присутствии 1этоксикарбонил-2-этокси-1, 2-дигидрохинолина (ЭЭДГ). Пример 69. Из трет.-бутилового эфира (S)-1-[2-[4-трет.бутоксикарбониламиноме-тил-бензоиламино)-3-(4гидрокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусной кислоты (пример 68) путем обработки сначала метилиодидом/карбонатом калия, а затем муравьиной кислотой получают (S)-1-[2-(4аминометил-бензоиламино)-3-(4-метокси-фенил)пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусную кислоту. [a]D20=+11,7° (с=0,5, H2O). Тпл 130°. МС (ED: 470 (М+Н)+. Пример 70. Путем этерификации (S)-1-[2-(4-аминометилбензоиламино)-3-(4-метокси-фенил)-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты изопропанолом в присутствии серной кислоты получают изопропиловый эфир (S)-1-[2-(4-аминометилбензоиламино)-3-(4-метокси-фенил)-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде гемисульфатной соли. [a]D20=+5,1°С (с=0,8, Н2О). Тпл 138-140°С. МС (EI): 512 (M+H)+. Пример 71. Из трет.-бутилового эфира (S)-1-[2-(5аминометил-пиридин-2-илкарбониламино)-3-(4метокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты путем обработки муравьиной кислотой получают (S)-1-[2-(5-аминометилпиридин-2-илкарбониламино)-3-(4-метоксифенил)пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусную кислоту. [a]D20=+20,0° (с=0,6, Н2О). Тпл 174°С (разложение). МС (бомбардировка ионами): 471 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен посредством каталитического гидрирования трет.бутилового эфира (S)-1-[2-(5-циан-пиридин-2илкарбониламино)-3-(4-метокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (см. европейскую заявку ЕР 505868) в присутствии палладия на угле в смеси метанола/воды/уксусного эфира. Пример 72. Из (S)-1-[2-(5-аминометил-пиридин-2-илкарбониламино)-3-(4-метокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты путем этерификации изопропанолом, как это описано в примере 70, после подкисления сырого продукта соляной кислотой получают гидрохлорид изопропилового эфира (S)-1-[2-(5-аминометил-пиридин-2-илкарбониламино)-3-(4-метокси-фенил)-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты. Тпл 82-84°С (из диэтилового эфира). МС (бомбардировка ионами): 513 (М+Н)+. Пример 73. Из трет.-бутилового эфира (S)-4-[1-(4-трет.бутоксикарбонилметокси-пиперидин-илкарбонил)2-(4-гидрокси-фенил)-этилкарбамоилметокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты путем обработки муравьиной кислотой получают (S)-1-[3-(4гидрокси-фенил)-2-пиперидин-4-илоксиацетиламино-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусную кислоту. [a]D20=+6,7° (с=0,7, Н2О). Тпл 156° (разложение). МС (бомбардировка ионами): 464 (М+Н)+. 26 35592 Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Путем обработки трет.-бутилового эфира 4пиперидинилоксиуксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) муравьиной кислотой получают 4-пиперидинилоксиуксусную кислоту, которую с помощью ди-трет.-бутилдикарбоната в диоксане в присутствии натрового щелока можно трансформировать в 1-трет.бутоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиуксусную кислоту. б) Продукт предварительной стадии с помощью трет.-бутилового эфира 1-[[L-тирозил]-4пиперидинилокси] уксусной кислоты (пример 56а)) в присутствии 1-этилоксикарбонил-2изобутилокси-1, 2-дигидрохинолина в дихлорметане может быть присоединен реакцией сочетания к трет.-бутиловому эфиру (S)-4-[1-(4-трет.бутоксикарбонилметокси-пиперидин-1-илкарбонил]-2-(4-гидрокси-фенил)-этилкарбамоилметокси]-пиперидин-1-карбоновой кислоты. МС (бомбардировка ионами): 620 (М+Н)+. Пример 74. Взаимодействием (S)-4-[2-[1-трет.бутоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиацетиламино]-3-(4-этоксикарбонилметоксипиперидин-1-ил)-3оксо-пропил]-фенилового эфира 2-ацетоксибензойной кислоты с муравьиной кислотой после добавки соляной кислоты к сырому продукту получают солянокислую соль (S)-4-[2-[1-трет.бутоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиапетиламино]-3-(4-этоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)3-оксо-пропил]-фенилового эфира 2-ацетоксибензойной кислоты. Тпл 74-76°С (разложение). МС (бомбардировка ионами): 654 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Реакцией сочетания Z-Tyr-OH с этиловым эфиром 4-пиперидинилокси-уксусной кислоты (получение посредством кислой переэтерификации трет.-бутилового эфира 4-пиперидинилоксиуксусной кислоты в присутствии 1-этилоксикарбонил-2-изобутилокси-1, 2-дигидрохинолина), последующим взаимодействием с хлоридом ацетилсалициловой кислоты в присутствии карбоната калия и затем удалением путем гидрогенолиза Z-защитной группы получают (S)-4-[2-амино-3(4-этоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3оксо-пропил]-фениловый эфир 2-ацетоксибензойной кислоты. б) Реакцией сочетания продукта предварительной стадии с 1-трет.-бутокси-карбонилпиперидин-4-илоксиуксусной кислотой (пример 73б)) в присутствии 1-этилоксикарбонил-2изобутилокси-1, 2-дигидрохинолина в дихлорметане получают (S)-4-[2-[1-трет.-бутоксикарбонилпиперидин-4-илоксиацетиламино]-3-(4этоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3-оксопропил]-фениловый эфир 2-ацетокси-бензойной кислоты. МС (бомбардировка ионами): 754 (М+Н)+. Пример 75. Путем этерификации (E/)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в присутствии концентрированной серной кислоты получают этиловый эфир (E/)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил] пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде ватообразных кристаллов. Тпл 205-207°С. МС (бомбардировка ионами): 421 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Взаимодействием трет.-бутилового эфира (S-1-[2-[4-циано-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (пример 66) с гидрохлоридом гидроксиламина в метаноле в присутствии метанолата натрия после перемешивания в течение ночи и обычной переработки получают трет.-бутиловый эфир (E/)-(S)-1-[2-[4(амино-гидроксиимино-метил)-бензоиламино]пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты. Тпл 193-194°. МС (бомбардировка ионами): 449 (М+Н)+. б) Путем обработки продукта предварительной стадии муравьиной кислотой при 50°С после кристаллизации из уксусного эфира получают (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-гидроксиимино-метил)бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусную кислоту. Тпл 176-178°С. МС (ISN): 391 (M+H)+. Пример 76. Путем этерификации (E/Z)-(S)-1-[2-[4-аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (пример 75б)) в 2-пропаноле в присутствии концентрированной серной кислоты получают изопропиловый эфир (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-гидроксииминометил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4илоксиуксусной кислоты в виде ватообразных кристаллов. Тпл 205-207°С. МС (бомбардировка ионами): 435 (М+Н)+. Пример 77. 220 мг трет.-бутилового эфира [1-[4-[4-(трет.бутоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]-4оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты и 3,4 мл муравьиной кислоты перемешивают в течение 24 ч при 20°. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и повторно упаривают. После кристаллизации из метанола получают 120 мг [1-[4-[4-(аминоимино-метил)-фенил]-4-оксо-бутирил]-пиперидин4-илокси]-уксусной кислоты, Тпл>250°С, МС: 362 (100, М+Н). Исходный материал может быть получен следующим путем: а) 4-(4-циано-фенил)-4-оксомасляную кислоту активируют в ТГФ с помощью 2-хлоро-4, 6диметокси-1, 3, 5-триазина и N-метилморфолина и затем подвергают взаимодействию с трет.бутиловым эфиром пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, в результате получают трет.-бутиловый эфир [1-[4-(4-циано-фенил)-4-оксо-бутирил]пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты. б) Этот эфир трансформируют в пиридине и триэтиламине с помощью сероводорода в трет.бутиловый эфир [1-[4-оксо-4-(4-тиокарбамоилфенил)-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, Тпл 140°С. в) Этот последний сначала с помощью метилиодида в ацетоне, затем ацетата аммония и уксусной кислоты в метаноле и в заключение с помощью ди-трет.-бутил-дикарбоната в ДМФ/триэтиламине трансформируют в трет.бутило-вый эфир [1-[4-[4-(трет. 27 35592 бутоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]-4оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты. МС: 518 (100, М+Н). Пример 78. 76 мг этилового эфира [1-[4-[4-(трет.бутоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]-4оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты перемешивают в 0,5 мл метиленхлорида и 0,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при 20°С. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в спирте и повторно упаривают. Кристаллический продукт тщательно перемешивают с простым эфиром, фильтруют на нутче и сушат. В результате получают 74 мг трифторацетата (1:1) этилового эфира [1-[4-[4-(аминоимино-метил)-фенил]-4-оксо-бутирил]-пиперидин4-илокси]-уксусной кислоты, Тпл 188-190°С. Исходный материал может быть получен следующим путем: а) [1-[4-[4-(амино-имино-метил)-фенил]-4-оксобутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусную кислоту в 1Н НСl в этаноле переводят в ее этиловый эфир. б) Этот эфир трансформируют с помощью дитрет.-бутилдикарбоната в ДМФ/триэтиламине в исходный материал, Тпл 100°С. Пример 79. Смесь из 160 мг гидрохлорида изопропилoвого эфира [1-[[[4-(амино-имино-метил)бензоил]-(2-метоксиэтил)-амино]-ацетил]пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты (1:1), 3,2 мл хлористого метилена, 2,6 мл воды и 0,6 мл насыщенного раствора карбоната натрия обрабатывают 0,036 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешиваюТ в течение 2 ч при 20°С. Затем реакционную смесь разбавляют хлористим метиленом, промывают водой и раствором поваренной соли, сушат и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с помощью хлористого метилена/изопропанола получают 109 мг изопропилового эфира [1-[[[4(этоксикарбониламино-имино-метил)-бензоил]-(2метокси-этил)-амино]-ацетил]-пиперидин-4илокси]-уксусной кислоты в виде бесцветного пенистого вещества. МС: 535 (100, М+Н). Исходный материал получают из [1-[[[4(амино-имино-метил)-бензоил]-(2-метоксиэтил)амино]-ацетил]-пиперидин--илокси]-уксусной кислоты (см. европейскую заявку ЕР 505868) в 1 Н НСl в изопропаноле при 20°С. Пример 80. Аналогично тому, как это описано в примере 79, из иодидацетата изопропилового эфира [1-[4[4-(амино-имино-метил)-фенил]-4-оксо-бутирил]пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты получают изопропиловый эфир [1-[4-[4-(этоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, Тпл 86-89°С. Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Трет.-бутиловый эфир [1-[4-оксо-4-(4тиокарбамоил-фенил)-бутирил]-пиперидин-4илокси]-уксусной кислоты расщепляют в хлористом метилене и трифторуксусной кислоте, в результате чего получают [1-[4-оксо-4-(4тиокарбамоил-фенил)-бутирил]-пиперидин-4илокси]-уксусн ую кислоту, Тпл 203-207°С. б) Из этой кислоты с помощью серной кислоты в изопропаноле получают изопропиловый эфир [1[4-оксо-4-(4-тиокарбамоил-фенил)-бутирил]пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, Тпл 123128°С. в) Этот эфир сначала с помощью метилиодида в ацетоне, а затем ацетата аммония и уксусной кислоты в метаноле трансформируют в исходный материал. Пример 81. Аналогично тому, как это описано в примере 79, из иодидацетата изопропилового эфира [1-[4[4-(амино-имино-метил)-фенил]-4-оксо-бутирил]пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты и изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты получают изопропиловый эфир [1-[4-[4-(изобутоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]-4-оксобутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты, Тпл 94°С. Пример 82. 1,7 г трет.-бутилового эфира (RS)-[1-[4-[4(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)фенил]-2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4илокси]-уксусной кислоты перемешивают в 8,5 мл хлористого метилена и 8,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 3 ч при 20°С. После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в воде и раствор повторно упаривают. После сушки остаток тщательно размешивают в спирте, фильтруют на нутче и сушат. В результате получают 1,13 г трифторацетата (1:1) (RS)-[1-[4-[4-(аминоимино-метил)-фенил]-2-метил-4-оксо-бутирил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты, Тпл 217°С. Исходный материал может быть получен следующим путем: а) 4-(4-амино-фенил)-2-метил-4-оксомасляную кислоту трансформируют через соответствующее диазониевое соединение (реакция Зандмейера) в 4-(4-циано-фенил)-2-метил-4-оксомасляную кислоту, Тпл 137°С. б) Аналогично тому, как это описано в примере 77а), эту кислоту с помощью трет.-бутилового эфира пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты присоединяют реакцией сочетания к трет.-бутиловому эфиру (RS)-[1-[4-(4-циано-фенил)-2-метил-4-оксобутирил]-пиперидин]-4-илоксиуксусной кислоты, в результате чего получают трет.-бутиловый эфир (RS)-1-[4-(4-циано-фенил)-2-метил-4-оксобутирил]-пиперидин]-4-илокси-уксусной кислоты, Тпл 114-116°С. в) Из этого продукта с помощью сероводорода в пиридине/триэтиламине получают трет.бутиловый эфир (RS)-[1-[2-метил-4-оксо-4-(4тиокарбамоил-фенил)-бутирил]-пиперидин-4илокси]-уксусной кислоты, Тпл 152-155°С. г) Этот эфир сначала с помощью метилиодида в ацетоне, затем ацетата аммония и уксусной кислоты в метаноле и в заключение с помощью дитрет.-бутил-дикарбоната в хлористом метилене и водном растворе карбоната натрия трансформируют в исходный материал, МС: 532 (100, М+Н). Пример 83. 734 мг трифторацетата (RS)-[1-[4-[4-(аминоимино-метил)-фенил]-2-метил-4-оксо-бутирил]пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты перемешивают в 15 мл 1 Н НСl в изопропаноле в течение 19 ч при температуре порядка 20°С. После выпа 28 35592 ривания растворителя и сушки в высоком вакууме получают 650 мг гидрохлорида изопропилового эфира (RS)-[1-[4-[4-(амино-имино-метил)-фенил]2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]уксусной кислоты (1:1) в виде гигроскопического аморфного порошка, МС: 376 (100, М+Н). Пример 84. Аналогично тому, как это описано в примере 79, из гидрохлорида изопропилового эфира (RS)[1-[4-[4-(амино-имино-метил)-фенил]-2-метил-4оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты получают изопропиловый эфир (RS)-[1-[4[4-(этоксикарбониламино-имино-метил)-фенил-2метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси]уксусной кислоты в виде смолистого пенистого вещества , МС: 490 (100, М+Н). Пример 85. Аналогичным путем из такого же исходного материала с помощью изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты получают изопропиловый эфир (RS)-[1-[4-[4-(изобутоксикарбониламиноимино-метил)-фенил]-2-метил-4-оксо-бутирил]пиперидин-4-илокси]-уксусной кислоты в виде пенистого вещества, МС: 518 (100, М+Н). Пример 86. 209 мг этилового эфира (RS)-2-[4-(трет.бутоксикарбониламино-имино-метил)-бензоил]-4(4-этоксикарбонилметокси-фенил)-4-оксомасляной кислоты и 4,2 мл муравьиной кислоты выдерживают в течение 6,5 ч при 20°С. Затем реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в воде и снова упаривают. Высушенный остаток тща тельно размешивают в простом эфире и фильтруют на нутче. В результате получают 158 мг формиата этилового эфира (RS)-2-[4(амино-имино-метил)-бензоил]-4-(4-этоксикарбонилметоксифенил)-4-оксо-масляной кислоты (1:1), Тпл 162°С. Исходный материал может быть получен следующим путем: а) Из этилового эфира 4цианобензоилуксусной кислоты и этилового эфира [4-(бромацетил)фенокси]-уксусной кислоты получают в ацетоне в присутствии карбоната калия этиловый эфир (RS)-2-(4-циано-бензоил)-4-[(4этоксикарбонилметокси)-фенил]-4-оксо-масляной кислоты, МС: 437, (2, М). б) Этот эфир трансформируют в пиридине и триэтиламине с помощью сероводорода в этиловый эфир (RS)-4-(4-этоксикарбонилметоксифенил)-4-оксо-2-(4-тиокарбамоил-бензоил)масляной кислоты, МС: 472 (100, М+Н). в) Этот продукт сначала с помощью метилиодида в ацетоне, затем ацетата аммония и уксусной кислоты в метаноле и в заключение с помощью ди-трет.-бутил-дикарбоната в хлористом метилене и водном растворе карбоната натрия трансформируют в этиловый эфир (RS)-2-[4(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)бензоил]-4-(4-этоксикарбонилметокси-фенил)-4оксо-масляной кислоты, МС: 555 (100, М+Н). Пример 87. Аналогично тому, как это описано в примере 79, из формиата этилового эфира (RS)-2-[4(амино-имино-метил)-бензоил]-4-(4этоксикарбонилметокси-фенил)-4-оксо-масляной кислоты и этилового эфира хлормуравьиной ки слоты получают этиловый эфир (RS)-2-[4(этоксикарбониламино-имино-метил)-бензоил]-4(4-этоксикарбонилметокси-фенил)-4-оксомасляной кислоты, МС: 527 (100, М+Н). Пример 88. 3,8 г этилового эфира 4-[3-(4-тиокарбамоилбензоил)-пропионил]-феноксиуксусной кислоты, 76 мл ацетона и 5,9 мл метилиодида перемешивают в течение 3 ч при 45°С. Затем реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 117 мл метанола, обрабатывают 2,2 г ацетата аммония и 0,54 мл уксусной кислоты и продолжают перемешивать еще в течение 3,5 ч при 60°С. Затем реакционную смесь до начала кристаллизации концентрируют в вакууме и охлаждают. Выпавший осадок фильтруют на нутче и для очистки тщательно размешивают в ацетонитриле. В результате получают 2 г ацетата этилового эфира [4-[4-[4-(аминоимино-метил)-фенил]-4-оксо-бутирил]-фенокси]уксусной кислоты (1:1), Тпл 212°С. Исходный материал может быть получен следующим путем: а) В суспензию из 14,4 г безводного хлорида магния в 151 мл сухого хлористого метилена и 25,2 мл трет.-бутилового эфира ацетуксусной кислоты при 5°С добавляют по каплям 24,4 мл пиридина. Через 15 мин добавляют 25 г 4цианобензоилхлорида, после чего перемешивают в течение 2 ч при 20°С. Для дальнейшей переработки разбавляют уксусным эфиром, промывают ледяной разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 600 мл трет.-бутил-метилового эфира и при энергичном перемешивании обрабатывают 160 мл 10%-ного раствора аммиака. Через 2 ч разделяют фазы, промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. После фильтрации на силикагеле и кристаллизации из пентана получают 13,1 г чистого трет.-бутилового эфира 3-(4-цианофенил)-3-оксопропионовой кислоты, Тпл 82-83°С. б) Этот эфир трансформируют в ацетоне в присутствии карбоната калия с помощью этилового эфира [4-(бромацетил)-фенокси]-уксусной кислоты в этиловый эфир (RS)-[4-[3-трет.бутоксикарбонил-3-(4-циано-бензоил)-пропионил]фенокси]-уксусной кислоты, МС: 465 (1, М). в) Этот эфир перемешивают в течение 4 ч в муравьиной кислоте при 20°С, упаривают, выпаривают с помощью толуола и нагревают в течение 1,5 ч в толуоле до 70°С. В результате получают этиловый эфир [4-[3-(4-циано-бензоил)пропионил]-фенокси]-уксусной кислоты, Тпл 115116°С. г) Этот эфир трансформируют в пиридине и триэтиламине с помощью сероводорода в этиловый эфир 4-[3-(4-тиокарбамоил-бензоил)пропионил]-феноксиуксусной кислоты, Тпл 179180°С. Пример 89. Аналогично тому, как это описано в примере 79, из ацетата этилового эфира [4-[4-[4-(аминоимино-метил)-фенил]-4-оксо-бутирил]-фенокси]уксусной кислоты получают этиловый эфир [4-[4[4-(этоксикарбониламино-имино-метил)-фенил]-4оксо-бутирил]-фенокси]-уксусной кислоты, Тпл 167-168°С. Пример 90. 29 35592 Взаимодействием диметилового эфира [[4-(рциан-N-метилбензамидо)ацетил-офенилен]диокси]диуксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) с гидрохлоридом гидроксиламина в метаноле в присутствии метанолата натрия после перемешивания в течение ночи и переработки получают диметиловый эфир [[[4-(р-амино-гидроксиимино-метил)-N-метилбензамидо]ацетил-о-фенилен]диокси]диуксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Тпл 58-60°С. МС (бомбардировка ионами): 488 (М+Н)+. Пример 91. Взаимодействием метилового эфира (S)-[2-[1[2-[4-циано-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин4-илокси]-ацетиламино]-уксусной кислоты с гидрохлоридом гидроксиламина в метаноле в присутствии метанолата натрия после перемешивания в течение ночи, переработки и хроматографической очистки на силикагеле (дихлорметан/метанол 6:1) получают метиловый эфир (Z)-(S)-[2-[1-[2-[4(амино-гидроксиимино-метил)-бензоиламино]пропионил]-пиперидин-4-илокси]-ацетиламино]уксусной кислоты. Тпл 168-172°С. МС (бомбардировка ионами): 464 (М+Н)+. Исходный материал может быть получен следующим образом: а) Путем обработки трет.-бутилового эфира 1бензилоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 43934407) муравьиной кислотой и затем взаимодействием образовавшегося продукта с гидрохлоридом глицин-этилового эфира в присутствии гексафторофосфата О-бензотриазол-1-ил-N, N, N', N'тетраметилурония (HBTU) и N-метилморфолина получают этиловый эфир [[1-бензилоксикарбонил]-пиперидин-4-илокси-ацетиламино]-уксусной кислоты в виде бесцветного масла. МС (бомбардировка ионами): 379 (М+Н)+. б) Посредством каталитического гидрирования продукта предварительной стадии и последующей реакцией сочетания с Z-Ala-OH в присутствии HBTU и N-метилморфолина получают (S)бензил-[2-[4-[[[[этоксикарбонил]метиламинo]-карбонил]метокси]пиперидкнил]-1-оксопропил]карбамат в виде желтоватого масла. МС (бомбардировка ионами): 450 (М+Н)+. в) Посредством каталитического гидрирования продукта предварительной стадии и последующей реакцией сочетания с хлоридом 4-цианбензойной кислоты в присутствии гидрокарбоната натрия получают этиловый эфир (S)-[2-[1-[2-[4-цианобензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илокси]ацетиламино]-уксусной кислоты в виде бесцветной смолы. МС (бомбардировка ионами): 445 (М+Н)+. Пример 92. Путем этерификации (Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (пример 75) в 1-гексаноле в присутствии концентрированной серной кислоты получают n-гексиловый эфир (Z)(S)-1-[2-[4-(амино-гидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде ватообразных кристаллов. Тпл 169-171°С. МС (бомбардировка ионами): 477 (М+Н)+. Пример 93. Взаимодействием (Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (пример 75) с изобутиловым эфиром (Е/Z)-2-бромметил-пент2-еновой кислоты (см. Journ. Antibiotics, 1992, 45, 1358-1364) в присутствии триэтиламина получают изобутиловый эфир (E/Z)-(S)-2-[[1-[2-[4-[(Z)(амино-гидроксиимино-метил)-бензоиламино]пропионил]-пиперидин-4-илокси]-ацетоксиметил]пент-2-еновой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Тпл 94-96°С. МС (бомбардировка ионами): 561 (М+Н)+. Пример 94. Взаимодействием (Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (пример 75) с хлорметиловым эфиром пивалиновой кислоты в присутствии триэтиламина получают трет.бутилкарбонилокси-метиловый эфир (Z)-(S)-1-[2-[(амино-гидроксиимино-метил)-бензоиламино]пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов. Тпл 126°С. МС (бомбардировка ионами): 507 (М+Н)+. Пример 95. Взаимодействием (Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимнно-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (пример 75) с 1-иодэтил-изопропилкарбонатом (см. Journ. Antibiotics 1987, 40, 370-384) в присутствии дициклогексиламина в диметилацетамиде получают (R/S)-1-изопропоксикарбонилокси-этиловый эфир (Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-гидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде бесцветного порошка. Тпл 113°С (разложение). МС (бомбардировка ионами): 523 (М+Н)+. Пример 96. Взаимодействием (Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимнно-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (пример 75) с метанолом, как это описано в примере 75, получают метиловый эфир (Z)-(S)-1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты в виде бесцветного порошка. Тпл 177-178°С (разложение). МС (бомбардировка ионами): 407 (М+Н)+. Пример 97. Исходя из трет.-бутилового эфира (S)-1-[2-(5циан-пиридин-2-илкарбониламино)-пропионил]пиперидин-4-илоксиуксусной кислоты (см. Journ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407), по описанной в примере 75 методике получают этиловый эфир (Z)-(S)-[1-[2-[5-(амино-гидроксиимино-метил)пиридин-2-илкарбониламино]-пропионил]пиперидин-4-илокси] уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов. Тпл 148-150°С. МС (бомбардировка ионами): 422 (М+Н)+. Пример 98. Исходя из трет.-бутилового эфира (S)-1-[3-(4гидрокси-фенил)-2-[4-циан-бензоиламино]-пропионил]-пиперидин-4-илокси-уксусной кислоты (пример 56б)) по описанной в примере 75 методике получают этиловый эфир (Z)-(S)-[1-[2-[4-(аминогидроксиимино-метил)-бензоиламино]-3-(4-гидроксифенил)-пропионил]-пиперидин-4-илокси] уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов. Тпл 30