Похідні метил-3-(3-br-6-r-імідазо[1,2-а]піридин-2-іл)пропаноату та спосіб їх одержання

Реферат: Винахід стосується похідних метил-3-(3-Br-6-R-імідазо[1,2-a]піридин-2-іл)пропаноату формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей N R N OMe O Br , (І) де R - Н або галоген, а також способу їх одержання. UA 100214 C2 (12) UA 100214 C2 UA 100214 C2 5 Даний винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме похідних метил-3-(3-бром-6-R-імідазо[1,2-а]піридин-2-іл)пропаноату формули (І), в якій R=H або галоген, або їх фармацевтично прийнятних солей з метою одержання розширеного асортименту сполук, які можуть бути застосовані як фізіологічно активні речовини. Зокрема винахід стосується похідних (І) N R N OMe O Br 10 15 20 25 30 35 40 , (І) Ia: R=H Ib: R=Cl. Нітрогеновмісні гетероциклічні сполуки (НГС) займають чільне місце серед сучасних лікарських засобів і мають широкий спектр біологічної дії. Так, серія імідазо[1,2-а]піридинів, Еізомерів антивірусного препарату енвіроксину, має широкий діапазон активності проти 80-ти типів риноадено- і ентеровірусів [1]. Бромозаміщені похідні імідазо[1,2-а]піридинів, імідазо[1,2а]піримідинів та імідазо[2,1-b]тіазолів вже давно знаходять застосування як фізіологічно активні речовини. Направленість біологічної активності (НГС) пов'язана з положенням і структурою її замісників. Зумовлено це кількома причинами, що мають як об'єктивний, так і суб'єктивний характер, проте пов'язані головним чином з природою хімічних взаємодій молекули фармпрепарату з оточенням у біосистемі організму. Біологічна активность сполук стимулює підвищений інтерес до розробки цієї структури. В літературі [2] описано спосіб, за яким близьку за структурою сполуку, а саме етил 3-(3метил-6-нітроімідазо[1,2-а]піридин-2-іл)пропаноат, яку одержано взаємодією трифтороцтового ангідриду в дихлометані з етил 5-[2-{[(4-метилафеніл)сульфаніл]іміно}-5-нітропіридин-1(2Н)-іл]4-оксогексаноатом [3] при перемішуванні та нагріванні з наступною екстракцією етилацетатом, осушуванням над сульфатом магнію та очисткою на силікагельній колонці, де елюент суміш етилацетат:хлороформ:гексан у співвідношенні 1:1:1. Недоліком цього способу є багатостадійність та трудомісткість. В основу винаходу поставлено задачу - створення похідних метил-3-(3-бром-6-R-імідазо[1,2а]піридин-2-іл)пропаноату, які можуть мати фізіологічну активность, і можуть бути застосовані в медицині [1]. Поставлена задача вирішується при здійснені способу одержання похідних метил-3-(3-бром6-R-імідазо[1,2-а]піридин-2-іл)пропаноату (І), взаємодією похідних 2-аміноазинів формули II, де R - Н або галоген, зокрема Сl, з метил-5-бромо-4-оксопентаноатом (III), та наступною обробкою пероксидом водню продуктів IV і V або їх суміші. Схема І Одержані продукти мають достатню чистоту для подальшого використання як фізіологічно активні речовини. Комп'ютерне моделювання за програмою PASS показало, що сполуки, які заявляються, мають широкий спектр фізіологічної активності, зокрема проти запалення кишечника і як агоністи гідрокситриптаміну-3. У таблиці 1 представлена потенційна біологічна активність заявлених похідних метил-3-(3бром-6-R-імідазо[1,2-]піридин-2-іл)пропаноату з показниками активності. 1 UA 100214 C2 Таблиця 1 Сполука Метил-3-(3-бромімідазо[1,2-а]піридин-2іл)пропаноату (Іa) Метил-3-(3-бром-6-хлорімідазо[1,2а]піридин-2-іл)пропаноату (Іb) 5 10 15 20 25 30 35 Потенційна активність Проти запалення кишечника Агоніст гідрокситриптаміну-3 Проти запалення кишечника Агоніст гідрокситриптаміну-3 Ра* 0,859 0,700 0,804 0,700 Рі* 0,005 0,004 0,006 0,004 Винахід підтверджується наступними прикладами, які ілюструють, але не обмежують об'єм даного винаходу. Приклад 1. Синтез метил-3-(3-бромімідазо[1,2-а]піридин-2-іл)пропаноату (Іа). До 0.001 моль 2-амінопіридину формули (ІІа) (де R=H) додають 0.001 моль метил-5-бромо4-оксопентаноат формули (III) у 15 мл етилацетату і залишають на 24 години при кімнатній температурі. Осад, що випав, фільтрують промивають невеликою кількістю етилацетату, висушують і заливають 15 мл пероксиду водню. Залишають на 3 доби. Осад, що утворився, є аналітично чистим, у вигляді білих кристалів, фільтрують, промивають водою і висушують. В 1 результаті виділяють 2,4 г (87 %) сполуки (Іа), т. пл. 50 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м. ч.: 3 3 3 3 3 8,15 д (1Н, J6,4 Гц, С5Н); 7,48 (1Н, J8,4 Гц, С8Н); 7,24 т (1Н, J7,6, J7,6 C6H); 6,97 т (1Н, J6,4 3 3 3 3 3 Гц, J6,4 Гц); 3,61 с (3Н, ОСН3); 2,96 т (2Н, J7,2 Гц, J7,2 Гц, СН2), 2,75 т (2Н, J7,2 Гц, J7,2 Гц, СН2). Знайдено, %: С 46,71; Н 3,98; Вr 28,33; N 9,93; О 11,37 С11Н11ВrH2О2. Вираховано, %: С 46,66; Н 3,92; Вr 28,22; N 9,89; О 11,30. Приклад 2. Синтез метил (E)-3-(3-бром-6-хлорімідазо[1,2-а]піридин-2-іл)пропаноату (Ib). До 0,001 моль 2-аміно-5-хлорпіридину формули (ІІb) додають 0,001 моль метил-5-бромо-4оксопентаноату формули (III) у 15 мл етилацетату і залишаютьна 24 години при кімнатній температурі. Осад, що випав, фільтрують, промивають невеликою кількістю етилацетату і висушують, заливають 15 мл пероксиду водню і залишають на 3 доби. Осад, що утворився, є аналітично чистим, у вигляді білих кристалів, фільтрують, промивають водою і висушують. В 1 результаті виділяють 3,0 г (95 %) сполуки (Іb), т. пл. 98-100 °C. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6), , м. 3 3 ч.: 8,30 с (1Н, С5Н); 7,57 (1Н, J 8,8 Гц, С8Н); 7,29 д (1Н, J 8,8 С7Н); 3,62 с (3Н, OCH3); 2,98 т (2Н, 3 3 3 3 J6,4 Гц, J 7,2 Гц, СН2), 2,76 т (2Н, J7,2 Гц, J7,2 Гц, СН2). Знайдено, %: С 41,67; Н 3,24; Вr 25,23; Сl 11,21; N 8,89; О 10,14 C11H10BrClN2O2. Вираховано, %: С 41,60; Н 3,17; Вr 25,16; Сl 11,16; N 8,82; О 10,08. Таким чином, одержано сполуки ряду похідних метил-3-(3-бром-6-R-імідазо[1,2-а]піридин-2іл)пропаноату формули (І), які, згідно розрахунку за програмою PASS, можуть мати широкий спектр направленостей фізіологічної активності, зокрема проти запалення кишечника і як агоністи гідрокситриптаміну-3. Потенційна можливість використання заявлених сполук дозволить розширити асортимент речовин, які можуть бути застосовані в медицині. Джерела інформації: 1. Hamdouchi Ch., de Bias J., del Prado P. et al. 2-Amino-3-substituted-6-[(E)-1-phenyl-2-(Nmethylcarbamoyl)vinyl]imidazo[1,2-а]pyridines as a Novel Class of Inhibitors of Human Rhinovirus: Stereospecific Synthesis and Antiviral Activity // J. Med. Chem.-1999.-Vol. 42.-P. 50-59. 2. US 2007/0249659 Al. 3. JP-A 2004-139909. 40 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Похідні метил-3-(3-Br-6-R-імідазо[1,2-а]піридин-2-іл)пропаноату фармацевтично прийнятна сіль N R 45 N OMe O Br , (І) де R - Н або галоген. 2. Спосіб одержання похідних за п. 1, в якому сполуку формули (II) 2 формули (І) або їх UA 100214 C2 NH2 N R 5 , (II) де R - Н або галоген, алкілують сполукою формули III 2 BrCH2COR , (ІІІ) 2 де R є (CH2)2COOCH3, в органічному розчиннику, з наступною обробкою пероксидом водню виділених проміжних продуктів (IV) і (V) N OH N + + N R Br R OMe IV N OMe Br V , O O 10 OH з одержанням сполук формули (І). Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3