1-фенетил-5,7-дигідро-1н-піроло-[2,3-d]піримідин-2,4,6-тріон, який проявляє антиоксидантну та антигіпоксичну активність

Реферат: 1-Фенетил-5,7-дигідро-1Н-піроло-[2,3-d]піримідин-2,4,6-тріон загальної формули: O HN O O N N H , який проявляє антиоксидантну та антигіпоксичну активність. ПРОЯВЛЯЄ UA 103357 U (12) UA 103357 U UA 103357 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до синтезу нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема 1-фенетил-5,7-дигідро-1Нпіроло-[2,3-d]піримідин-2,4,6-тріону, який проявляє антиоксидантну та антигіпоксичну дію. Загальновідомо, що будь-який адаптивний або патологічний процес, зокрема гіпоксія, протікає на тлі утворення активних форм кисню (АФК) та інтенсифікації вільно-радикального окиснення біосубстратів [1]. У відповідь на це відбувається активація антиоксидантної системи організму (АСО). Вона представлена низькомолекулярними сполуками - пастками радикалів, до яких належать вітаміни А, С, Е, біофлавоноїди, глутатіон, та високомолекулярними антиоксидантними ферментами супероксиддисмутазою, каталазою, глутатіонпероксидазою та ін. Кінцевий результат процесу адаптації - пристосування організму до нових умов довкілля або ушкодження адаптивних механізмів. Наслідком дезадаптації є розвиток патологічного стану, що супроводжується вільнорадикальним пошкодженням біомембран, та окислювальною модифікацією білків. Зазначені патологічні стани супроводжуються також запаленням та ексудацією. Якщо активні форми кисню не будуть нейтралізовані, це призведе до загибелі клітини. Фармакокорекція киснедефіцитних станів, особливо головного мозку, міокарда, що супроводжуються підвищеним утворенням вільних радикалів, набуває особливої актуальності. Однак досить обмежена номенклатура антиоксидантів і антигіпоксантів та наявність побічних ефектів свідчать про необхідність подальшого пошуку нетоксичних та досить ефективних препаратів [2]. Відомий синтетичний антиоксидант Мексидол [3]. Головним його недоліком є серйозні побічні ефекти, серед яких підвищення або зниження артеріального тиску, емоційна реактивність, порушення координації, неспокій, нудота, сухість у роті [4]. В основу корисної моделі поставлена задача створення нової хімічної сполуки, що проявляє виражену антиоксидантну та антигіпоксичну активності при низькій токсичності і може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки 1-фенетил5,7-дигідро-1Н-піроло-[2,3-d]піримідин-2,4,6-тріону загальної формули: O HN O 30 35 40 45 50 O N N H , який проявляє антиоксидантну та антигіпоксичну активність. Заявлена сполука не відома з джерел інформації. Сполука, яка заявляється, одержана шляхом взаємодії 6-аміно-1-фенетил-1Н-піримідин-2,4діону та хлорангідриду хлороцтової кислоти. 1-фенетил-5,7-дигідро-1H-піроло-[2,3-d]піримідин-2,4,6-тріон (Дезапур) кристалічна речовина білого кольору. Температура плавлення 217-218 °C. Нерозчинна у воді та розчинна у полярних розчинниках. Структура заявленої хімічної речовини підтверджена елементним аналізом, даними ІЧспектроскопії. Корисна модель ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. 1,155 г (0,005 моль) 6-аміно-1-фенетил-1H-піримідин-2,4-діону розчиняють при нагріванні в 10 мл льодяної оцтової кислоти. До розчину додають 0,44 мл (0,0055 моль) хлорангідриду хлороцтової кислоти. Одержану суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1 год. До гарячої реакційної суміші додають воду (до початку кристалізації речовини), після чого реакційну масу залишають при кімнатній температурі. Осад, що утворився відфільтровують, промивають на фільтрі водою, висушують i перекристалізовують з ізо-пропанолу. Вихід 0,87 г 1 6 (64 %). Тпл. 217-218 °C. Н ЯМР - спектр (ДМСО- d , ТМС внутр.): δ 2,65-2,83 (т, 2Н - СН2СН2); 3,60 (с, 2Н - СН2); 3,75-3,90 (т, 2Н - СН2СН2); 7,11-7,33 (м, 5Н - С6Н5); 11,34 (с, 1Н -ΝΗ) Приклад 2. Антигіпоксичну активність 1-фенетил-5,7-дигідро-1Н-піроло-[2,3-d]піримідин-2,4,6-тріону вивчали на моделі гострої гемічної гіпоксії [5] на білих нелінійних мишах-самцях масою 20±2 г, яку викликали підшкірним введенням тваринам 3 % розчину нітриту натрію (225 мг/кг маси 1 UA 103357 U 5 10 тварини). Заявлену сполуку та препарат порівняння Мексидол (ТОВ "НІЖ "Фармасофт", Росія; табл. 0,125 г, № 50) вводили внутрішньоочеревинно у дозах 10 мг/кг (1/10 LD50) таї00 мг/кг (1/10 LD50) відповідно. Дослідних тварин поділили на групи (в кожній групі по 6 тварин): інтактний контроль; тварини, які одержували заявлену сполуку (Дезапур); тварини, які одержували Мексидол. Оцінку антигіпоксичної активності проводили за показником середньої тривалості життя експериментальних тварин за умов профілактичного введення досліджуваних сполук. Результати дослідження наведено в таблиці 1. Аналіз отриманих результатів свідчить про високу антигіпоксичну активність 1-фенетил-5,7дигідро-1Н-піроло-[2,3-d]піримідин-2,4,6-тріону у порівнянні з мексидолом. Таблиця 1 Вивчення антигіпоксичної активності 1-фенетил-5,7-дигідро-1H-піроло-[2,3-d]піримідин-2,4,6тріону на моделі гострої гемічної гіпоксії Група тварин Контроль Дезапур Мексидол 15 20 25 Середня тривалість Активність життя, хв. контролю, % 14,1±0,3 100 27,38±0,72 194 23,8±0,61 169 відносно Активність Мексидолу, % 59 151 100 відносно Примітки: - p