Композиція триазольних сполук та її застосування

1. Композиція, що містить дві або більше триазольні сполуки, вибрані з ципроконазолу, пропіконазолу і дифеноконазолу, і змішуваний з водою розчинник, яка відрізняється тим, що композиція по суті не містить не змішуваний з водою розчинник. 2. Композиція за п. 1, де сумарна концентрація триазольних сполук становить від 0,0005 до 600 грамів в літрі. 3. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, в якій змішуваний з водою розчинник являє собою  C2 2 UA 1 3 нієї триазольної сполуки для запобігання або затримки кристалізації другої триазольної сполуки. Багато які біологічно активні сполуки (часто звані активними інгредієнтами, наприклад, фармацевтично або агрохімічно активними інгредієнтами) належать до триазольної групи хімікатів. Часто застосовують суміші триазольних сполук, оскільки їх спектри біологічної активності доповнюють одна одну. На практиці триазоли часто необхідно застосовувати у водному середовищі; це може вимагати додання концентрованого складу триазолу до великого об'єму води, причому "коефіцієнт розбавлення" (тобто об'ємне відношення концентрату до води, що додається) типово становить від 1:1 до 1:1000. Фізичні властивості триазольних хімікатів змінюються від сполуки до сполуки, але при кімнатній температурі триазоли незмінно являють собою або тверді речовини, або в'язкі рідини. Деякі триазоли можуть існувати в рівновазі як в'язке масло плюс тверда речовина. Загалом, триазоли мають вельми низьку розчинність у воді при температурах, при яких їх застосовують. Розчинність в органічних рідинах значно змінюється від триазолу до триазолу. Проблеми, пов'язані з приготуванням складу сполуки, що має низьку розчинність у воді, обговорені в публікації WO 03/037084, повний зміст якої включений в дану заявку за допомогою посилання. Один підхід полягає в розчиненні нерозчинного у воді активного інгредієнта в не змішуваному з водою розчиннику, такому як ароматичний вуглеводень, з утворенням концентрату (EC), що емульгується. Даний концентрат може зберігатися як стабільний розчин і бути розбавлений водою при необхідності його використання з утворенням молочної емульсії крапель малого розміру. Нерозчинні у воді активні інгредієнти, які насилу розчиняються в стандартних не змішуваних з водою розчинниках, можуть бути розчинені в змішуваному з водою розчиннику з утворенням стабільного при зберіганні диспергованого концентрату (DC). Активний інгредієнт утворить суспензію при розбавленні водою. Дисперговані концентрати даного типу описані, наприклад, в публікації WO 92/10937, повний зміст якої включений в дану заявку за допомогою посилання. Дані DC, загалом, являють собою трикомпонентні склади, в яких твердий нерозчинний у воді активний інгредієнт і дисперсант солюбілізовані в змішуваному з водою розчиннику. Є ряд придатних дисперсантів, що включають полімери алкілованого вінілпіролідону, продукти конденсації етиленоксидупропіленоксиду/пропіленгліколю, адукти нонілфенолу і етиленоксиду і різні етоксилати. Змішувані з водою розчинники включають ацетонітрил, бутиролактон, диметилкетон, диметилфуран, диметилсульфоксид, метанол і N-метилпіролідон. Недоліком використання змішуваних з водою розчинників, які служать для розчинення активних інгредієнтів з низькою розчинністю у воді, є погана здатність до розбавлення у воді одержаної композиції DC; часто активний інгредієнт швидкий осаджується у вигляді великих кристалів, що створює як проблеми при застосуванні, такі як закупорка 96782 4 шприца, фільтра системи розпилення або випускного отвору, так і приводить до низької або непостійної біоактивності. Щоб запобігти (або, зазвичай, затримати) кристалізацію, може бути включений надлишок емульгатора або диспергатора, типово в співвідношенні 1:1 з активним інгредієнтом, але дане співвідношення приводить до концентрацій даних агентів, які можуть приводити до небажаних побічних ефектів, таких як проблеми фітотоксичності. Дана проблема кристалізації спостерігалася при спробі одержання SL-складів, що містять всього лише один триазольний активний інгредієнт (наприклад, ципроконазол або дифеноконазол); дані склади відомі як "соло"-склади. Отже, один підхід до створення складів, який використали у випадку триазольних складів (або "соло"-триазоли, або суміші триазолів) полягає в одержанні концентрату складу, який оснований не тільки на змішуваному з водою розчиннику, але також на не змішуваному з водою розчиннику, причому не змішуваний з водою розчинник присутній з тим, щоб запобігти кристалізації триазольних сполук, коли концентрат складу доданий до води. Змішуваний з водою розчинник захищає концентрат складу від кристалізації при низькій температурі під час зберігання (наприклад, нижче 5°С), але, коли концентрат доданий до води, змішуваний з водою розчинник переходить у водну фазу і, отже, не змішуваний з водою розчинник, який залишається з триазолом, необхідний для запобігання або затримки кристалізації триазолу після розбавлення концентрату у воді. Присутність не змішуваного з водою розчинника в концентраті складу обмежує простір, доступний для полярного змішуваного з водою розчинника, що в свою чергу здійснює вплив на максимальну концентрацію триазолу, який може бути присутнім в концентраті складу. Несподівано, обговорені вище проблеми кристалізації подолані в даному винаході без опори на не змішуваний з водою розчинник (або використанням лише низьких рівнів не змішуваного з водою розчинника) і розробкою системи складу, яка хоча і не підходить для єдиного триазольного активного інгредієнта, але проте успішно працює у випадку суміші триазолів завдяки взаємодії між триазольними активними інгредієнтами. Таким чином, згідно з даним винаходом надана композиція, що включає дві або більше триазольних сполуки і змішуваний з водою розчинник, відмінна тим, що композиція значною мірою не містить не змішуваний з водою розчинник. Термін "значною мірою не містить не змішуваний з водою розчинник" означає, що відношення сумарної маси триазольних сполук в композиції до сумарної маси не змішуваного з водою розчинника в композиції більше 2:1. Переважно, дане відношення більше 5:1, більш переважно більше 10:1 і ще більш переважно більше 20:1. Найбільш переважно, даний термін означає, що композиція не включає не змішуваний з водою розчинник. Взаємодія між триазолами може бути описана як така, що має ефект і полягає в тому, що, тоді як "х" грамів не змішуваного з водою розчинника "S" 5 необхідні для одержання "соло-складу" з "X" грамами триазолу "А", і "у" грамів не змішуваного з водою розчинника "S" необхідні для одержання "соло-складу" з "У" грамами триазолу "В", то несподівано, коли одержують "суміш-склад", що включає "X" грамів триазолу "А" і "У" грамів триазолу "В", необхідна кількість не змішуваного з водою розчинника "S" значно менша ніж "х+у" грамів. Композиції даного винаходу включають не тільки концентрати складів (які можуть бути використані за призначенням безпосередньо або ж можуть бути додані у воду перед застосуванням кінцевої суміші за призначенням), але також вищезазначену кінцеву суміш, яку одержують при доданні концентрату складу у воду. У концентраті складу сумарна концентрація триазолів типово може становити від 0,5 до 600 г/л, тоді як типове "розбавлення" у воді може включати один літр концентрату складу, внесений в об'єм води від 1 до 1000 літрів. Отже, переважно сумарна концентрація триазолів в композиції даного винаходу становить від 0,0005 до 600 г/л. У концентраті складу використана сумарна кількість триазолів буде переважно становити від 0,5 до 600 г/л, звичніше від 10 до 500 г/л і типово від 200 до 450 г/л. Винахід особливо підходить для фармацевтичних матеріалів і агрохімічних триазолів, які служать для захисту, особливо для агрохімічних (пестицидних) триазолів. Прикладами триазолів, придатних для застосування в даному винаході, є ципроконазол, пропіконазол, дифеноконазол, гексаконазол, пенконазол і тебуконазол, іпконазол, метконазол, епоксиконазол і протіоконазол; більш переважно ципроконазол, пропіконазол, дифеноконазол, гексаконазол, пенконазол і тебуконазол; ще більш переважно ципроконазол, пропіконазол і дифеноконазол. У ще одному аспекті винаходу наданий спосіб застосування описаної тут композиції для захисту промислових матеріалів (який називається "захист матеріалів"). Переважно, промисловий матеріал, що підлягає захисту, вибраний з групи, що складається з дерева; пластмаси; композита дерева і пластмаси; фарби; паперу; і стінних плит. Термін "промисловий матеріал" включає промислові матеріали, що застосовуються в будівництві і тому подібне. Наприклад, промисловий матеріал може являти собою будівельний лісоматеріал, двері, шафи, блоки для зберігання, килими, особливо килими з натурального волокна, такі як шерстяні килими і полотна з джуту, пластмаси, дерево (включаючи інженерну деревину) і композит дерева і пластмаси. У одному конкретному варіанті здійснення промисловий матеріал являє собою покриття. "Покриття" включає композиції, нанесені на підкладку, наприклад, фарби, протрави, глазурування, лаки, ґрунтовки, напівглянцеві покриття, глянсові покриття, плоскі покриття, зовнішні покриття, покриття, перешкоджаючі забрудненню, герметизуючі покриття для пористих підкладок, цемент, мармур, еластомерні покриття, мастики, замазки, ізолятори, покриття для дощок і панелей, покриття для 96782 6 транспортних засобів, меблеві покриття, покриття дротів, покриття мостів і резервуарів, фарби для маркування поверхонь, шкіряні покриття і оздоба з шкіри, підлогові покриття, покриття з паперу, покриття для гігієнічного догляду (такі як покриття для волосся, шкіри або нігтів), покриття з тканої і нетканої тканини, пігментні друкарські пасти, адгезійні покриття (такі як, наприклад, адгезиви, що активуються тиском і вологі і сухі ламінуючі адгезиви) і штукатурку. Переважно, "покриття" означає фарбу, глазурування, протраву, лак або штукатурку; більш переважно "покриття" означає лак або ж, альтернативно, "покриття" може означати фарбу. Фарба може включати, наприклад, плівкоутворювач і носій (де носій може являти собою воду і/або органічний розчинник), і, необов'язково, пігмент. Крім того, "промисловий матеріал" включає адгезиви, герметики, з'єднувальні матеріали, з'єднувачі і ізолюючий матеріал. В одному конкретному варіанті здійснення "промисловий матеріал" означає будівельний лісоматеріал. У іншому варіанті здійснення "промисловий матеріал" означає інженерну деревину. У іншому варіанті здійснення "промисловий матеріал" означає пластмасу. Пластмаси включають пластмасові полімери і співполімери, що включають акрилонітрилбутадієн-стирол, бутилкаучук, епоксидні смоли, фторполімери, ізопрен, нейлон, поліетилен, поліуретан, поліпропілен, полівінілхлорид, полістирол, полікарбонат, полівініліденфторид, поліакрилат, поліметилметакрилат, поліуретан, полібутелен, полібутелентерефталат, простий поліефірсульфон, поліфеніленоксид, поліфеніленовий простий ефір, поліфеніленсульфід, поліфталамід, полісульфен, складний поліефір, силікон, стиролбутадієновий каучук і поєднання полімерів. У іншому варіанті здійснення "промисловий матеріал" означає полівінілхлорид (PVC). У іншому варіанті здійснення "промисловий матеріал" означає поліуретан (PU). У іншому варіанті здійснення "промисловий матеріал" означає композит дерева і пластмаси (WPC). Композит дерева і пластмаси являє собою матеріал, який добре відомий в даній галузі. Огляд WPC можна знайти в наступній публікації: Craig Clemons, Forest Products Journal, June 2002, Vol. 52, № 6, pp. 10-18. Термін "дерево" потрібно розуміти як такий, що включає дерево і вироби з дерева, наприклад, вироби з обробленого лісоматеріалу, пиломатеріал, клеєну фанеру, дошку з пресованої тирси, дошку з лусочок, ламіновані балки, орієнтовану волокнисту плиту, деревноволокнисту плиту, деревностружкову плиту, тропічну деревину, будівельний лісоматеріал, дерев'яні балки, залізничні шпали, деталі мостів, пристаней, транспортні засоби, виготовлені з дерева, ящики, піддони, контейнери, телеграфні стовпи, дерев'яні огорожі, дерев'яні смуги для обшивки, вікна і двері, виготовлені з дерева, клеєну фанеру, дошку з пресованої тирси, столярні вироби або дерев'яні вироби, які звичайно використовуються для будівництва будинків або палуб, в столярних виробах для будівництва або дерев'яних виробах, які звичайно за 7 стосовуються в домобудівництві, включаючи інженерну деревину, будівництво і теслярські роботи. "Промисловий матеріал" також включає охолоджуючі мастила і охолоджувальні і нагрівальні системи, системи вентиляції і кондиціонування повітря і частини виробничих фабрик, наприклад контури водного охолоджування. "Промисловий матеріал" також включає стінні плити, такі як стінні плити на основі гіпсу. У ще одному аспекті винаходу представленні "промислові матеріали", що включають описану тут композицію. У одному конкретному варіанті здійснення вказані промислові матеріали вибрані з групи, що складається з дерева; пластмаси; композита дерева і пластмаси; фарби; паперу; і стінних плит. У одному конкретному варіанті здійснення вказані промислові матеріали включають дерево. Прикладами шляхів, якими грибок або промисловий матеріал може бути оброблений фунгіцидом за винаходом, є включення вказаного фунгіциду в сам промисловий матеріал, абсорбція вказаним матеріалом вказаного фунгіциду, просочення, обробка (в закритих системах під тиском або під вакуумом) вказаного матеріалу вказаним фунгіцидом, занурення або просочення будівельного матеріалу або нанесення покриття на будівельний матеріал, наприклад нанесення покриття наливом, валком, кистю, розпиленням, пульверизацією, напиленням, розсіюванням або поливом. У винаході може бути використаний будь-який полярний змішуваний з водою розчинник який може розчиняти два або більше триазоли. Придатні розчинники включають -бутиролактон, тетрагідрофурфуриловий спирт, N-метилпіролідон, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамід, пропіленгліколь і етиллактат. Переважними розчинниками, що змішуються з водою є -бутиролактон, етиллактат, пропіленгліколь і тетрагідрофурфуриловий спирт, і найбільш переважним розчинником є тетрагідрофурфуриловий спирт. Також можуть бути використані суміші полярних змішуваних з водою розчинників. Кількість використаного розчинника достатня для доведення всього розчину до необхідного кінцевого об'єму концентрату складу. Хоча це не істотне, композиції даного винаходу можуть включати інші добавки, наприклад полімерні стабілізатори або агенти, що запобігають осадженню, для поліпшення розбавлення. Приклади придатних стабілізаторів або агентів, що запобігають осадженню, включають водорозчинні і нерозчинні у воді полімери, такі як етилцелюлоза, казеїн, гідроксипропілцелюлоза, AvicelTM CL-611 (на основі мікрокристалічної целюлози), AgrimerTM VEMA AN-216 (співполімер вінілового простого ефіру і малеїнового ангідриду, MW від 55000 до 80000 Дальтонів), NU-FILM-PTM (полі-1-п-ментен) і KelzanTM (ксантанова камедь). Такі добавки традиційно використовуються в кількостях аж до 5 г/л, наприклад від 1 до 4 г/л, типово 2,5 г/л, в залежності від їх розчинності у використаному полярному змішуваному з водою розчиннику. Наприклад, максимальна кількість Avicel CL-611 і Kelzan, які можуть бути розчинені в концентраті на основі Nметилпіролідону, становить приблизно 1 г/л. 96782 8 Композиція також може містити емульгатори, що допомагають диспергувати у воді нерозчинні у воді активні інгредієнти. Емульгатори можуть бути вибрані з традиційно використовуваних в даній галузі емульгаторів і можуть бути неіонними, аніонними і їх сумішами. Приклади придатних неіонних емульгаторів включають етоксилати касторової олії, блокспівполімери, етоксилати алкілфенолів, етоксилати спиртів, етоксилати тристирилфенолу, складні ефіри сорбітану і їх етоксилатні похідні, етоксилати жирних кислот і алкілполіглікозиди. Приклади аніонних емульгаторів включають солі алкілбензолсульфонової кислоти, солі алкілсульфоянтарної кислоти, етоксилати алкіларилфосфатних складних ефірів і етоксилати фосфатного ефіру спиртів. Водний розчин з фунгіцидною активністю може бути нанесений на потребуючу обробки ділянку розпиленням або будь-яким іншим відомим способом. Таким чином, в іншому аспекті даного винаходу представлене застосування композиції за будьяким з попередніх пунктів для боротьби з сільськогосподарським захворюванням або для його контролю, яке включає застосування у випадку захворювання або нанесення на осередок захворювання фунгіцидно ефективної кількості або самої композиції, або поєднання композиції і води. Перевага концентрованих розчинів з фунгіцидною активністю даного винаходу полягає в тому, що вони можуть давати субмікронні по суті монодисперсні частинки при розбавленні водою, які стабільні відносно подальшого росту щонайменше протягом 24 годин. У іншому аспекті даного винаходу представлене застосування однієї триазольної сполуки для запобігання або затримки кристалізації другої триазольної сполуки. Композиції даного винаходу можуть також включати додатковий фунгіцид, такий як хлорталоніл. Винахід проілюстрований з посиланням на наступний приклад, але не обмежений ним. У прикладі використані наступні скорочення: ММР=N-метилтролідон; ТНFА=тетрагідрофурфуриловий спирт NMP і THFA, обидва, являють собою змішувані TM з водою розчинники; OCTASOLV (2етилгексилацетат) являє собою не змішуваний з TM TM водою розчинник; GENAPOL О 100, NANSA TM EVM 63/В, EMULSOGEN™ EL360 і SOPROPHOR BSU, кожний, являють собою емульгатори; FOAM TM BLAST 281 являє собою антиспінювач; і TM LUVITEC K-30 являє собою захисний колоїд. Приклад 1 Даний приклад демонструє, що незважаючи на відсутність не змішуваного з водою розчинника некристалізовані композиції, що включають дві триазольних сполуки, можуть бути одержані навіть якщо відповідні композиції дійсно кристалізуються тільки з єдиним триазолом. У Таблиці 1 представлені рецептури 10 зразків (названі зразками від А до J). Кожний зразок одержували спільним змішуванням індивідуальних інг 9 96782 редієнтів і потім обережним нагріванням і перемішуванням суміші до одержання однорідного розчину, який потім охолоджували до кімнатної температури. Потім кожний зразок оцінювали на кристалізаційну поведінку наступним способом: Одержували 1%-не (по об'єму) розбавлення доданням 1 мл зразка в 100 мл стандартної жорсткої води А або D в закритому пробкою мірному циліндрі на 100 мл. Потім розбавлений зразок залишали стояти при навколишній температурі і досліджували його на присутність кристалічного осаду через 24 години після одержання. У таблиці показано чи давав чи ні кожний із зразків кристали, коли його розбавляли водою (і чи очікувалася чи ні кристалізація). Обговорення результатів: Зразки А і В, обидва, містять розчинник, що змішується з водою, і високу концентрацію не змішуваного з водою розчинника. Як і очікувалося, жоден із зразків не дав кристалів при розбавленні водою. 10 Навпаки, хоча зразки С, D, Е і Н дуже схожі на зразки А і В, але, на відміну від А і В, вони не містять не змішуваного з водою розчинника. Несподівано, незважаючи на відсутність не змішуваного з водою розчинника, дані зразки також не давали кристалів при розбавленні водою. Зразки F, G, І і J являють собою "соло"композиції (тобто кожна з них містить тільки одну триазольну сполуку, а не дві триазольні сполуки). Зразок G являє собою по суті зразок А, з якого видалений один триазол (пропіконазол). Подібно цьому, зразок І являє собою зразок Е, з якого видалений ципроконазол, тоді як зразок J являє собою зразок Е, з якого видалений дифеноконазол. Зразок F має ту ж основну рецептуру, що і зразки С, D і Е, але концентрація єдиного триазолу в ньому значно нижча, ніж сумарна об'єднана концентрація триазолів в зразках С, D і Е. Даний винахід демонструється тим фактом, що соло-композиції F, G, І і J, кожна, мали проблеми кристалізації, тоді як суміші-композиції С, D, Е і Н не кристалізувались. Таблиця 1 Зразок Інгредієнт (конА центрація в г/л) Ципроконазол 160 Пропіконазол 250 Дифеноконазол OCTASOLV (2- до 1 етилгексилацетат) літра В С D Е F G Н І J 80 250 до 1 літра 160 250 80 250 150 250 240 160 250 250 150 160 до 1 літра 21 63 126 до 1 літра NMP 100 100 100 GENAPOL О 100 NANSA EVM 63/В EMULSOGEN EL360 SOPROPHOR BSU 60 50 70 60 50 70 21 63 126 до 1 літра 1 2 21 63 126 до 1 літра 1 2 FOAM BLAST 281 LUVITEC K-30 21 63 126 до 1 літра 1 2 60 50 70 THFA 21 63 126 до 1 літра 1 2 до 1 літра 60 50 70 Кристалізація після розбавлення в воді? Ні Ні Ні Ні Ні Так Ні Так Так Чи очікувалася кристалізація? Ні Ні Так Так Так Так Ні - після 24 годин (Так після 2 тижнів) Ні 21 63 126 до 1 літра Так Так Так Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601