Нафталінсечовини як підсилювач поглинання глюкози

1. Сполука формули

,

в якій

R1 і R2 є замісниками в кільцях А і означають незалежно один від одного -SO2NR72, -C(O)NR72, -NR7SO2R7, -NR7C(O)R7, -SO2OR7, -C(O)OR7, -OSO2R7 або - OC(O)R7;

R3 i R4 означають незалежно один від одного водень або С1-С6-алкіл, або R3 i R4 разом означають -(СН2)2-, -(СН2)3- або -(СН2)4-;

R5 і R6 означають незалежно один від одного водень, С1-С20-алкіл, заміщений С1-С20-алкіл, ціано, галоїд, нітро, -SR8, -C(O)R8, -SO2OR8, -OSO2R8, -SO2NR82, -NR8SO2R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR82, -NR8C(O)R8, -OR8 або -NR82;

R7 i R8 кожен незалежно один від одного означають водень, С1-С20-алкіл, заміщений С1-С20алкіл, арил, заміщений арил, арил-С1-С6-алкіл, заміщений арил-С1-С6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл, заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарил або заміщений гетероарил;

Y кожен незалежно один від одного означає С1-С20-алкіл, заміщений С1-С20-алкіл, ціано, галоїд, нітро, -SR, -OR або -NR2, де кожен R незалежно один від одного означає водень, С1-С6-алкіл або заміщений-С1-С6-алкіл;

х кожен незалежно один від одного означає 0, 1 або 2, і

лінкер з'єднує вуглець, позначений «с», з вуглецем, позначеним «d», і означає

і де, якщо R1 і R2 обоє означають -SO2OH, то:

(і) Y не означає -SO2OH;

(іі) ні R5, ні R6 не означають -SO2OR8 або -OSO2R8; і

(ііі) R5 i R6 обоє не вибирають із групи, що складається з гідрокси і водню, якщо принаймні один (Y)x не означає (Y')x', де х' означає 1 або 2 і Y' означає галоїд,

або її фармацевтично прийнятна сіль у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів.

2. Сполука за п. 1, в якій кожен х = 0.

3. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку формули

  ,

або її фармацевтично прийнятна сіль у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів.

4. Сполука за п. 1, в якій кожен Y незалежно один від одного означає С1-С6-алкіл, галоїд-С1-С6-алкіл, С1-С6-алкілокси, ціано, галоїд, тіо, нітро, аміно або гідрокси.

5. Сполука за п. 1, в якій

R1 i R2 незалежно один від одного означають -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NR11R10, -С(O)NR11R10, -OSO2R10, -OC(O)R10, -NR11SO2R10 або -NR11C(O)R10;

кожен R10 незалежно один від одного означає С1-С20-алкіл, заміщений С1-С20-алкіл, арил, заміщений арил, арил-С1-С6-алкіл, заміщений арил-С1-С6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл, заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарил або заміщений гетероарил; і

кожен R11 незалежно один від одного означає водень або С1-С6-алкіл.

6. Сполука за п. 5, в якій R1 і R2 незалежно один від одного означають -SO2NHR10 або -NHSO2R10.

7. Сполука за п. 5, в якій кожен R10 незалежно один від одного означає арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкіл або гетероарил-С1-С6-алкіл.

8. Сполука за п. 5, в якій кожен R10 незалежно один від одного означає заміщений С1-С20-алкіл, заміщений арил, заміщений арил-С1-С6-алкіл, заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл, заміщений гетероцикліл або заміщений гетероарил;

принаймні один із замісників в R10 означає R12;

кожен R12 незалежно один від одного означає -SO2OR13, -C(O)OR13, -SO2NR132, -C(O)NR132, гідрокси, триазоліл, тетразоліл, гідроксіізоксазоліл, залишок фосфонової кислоти або залишок фосфонату; і

кожен R13 незалежно один від одного означає водень або С1-С6-алкіл.

9. Сполука за п. 8, в якій кожен R10 означає заміщений арил.

10. Сполука за п. 9, в якій кожен R10 означає заміщений феніл.

11. Сполука за п. 10, в якій кожен R12 незалежно один від одного означає -C(O)OR13, -C(O)NR132, гідрокси, триазоліл, тетразоліл, гідроксіізоксазоліл, залишок фосфонової кислоти або залишок фосфонату.

12. Сполука за п. 10, в якій кожен R12 незалежно один від одного означає -C(O)OR13, гідрокси, триазоліл, тетразоліл, гідроксіізоксазоліл або залишок фосфонової кислоти.

13. Сполука за п. 12, в якій кожен R12 незалежно один від одного означає -C(O)OR13.

14. Сполука за п. 13, в якій R12 в арильному, гетероарильному або гетероциклільному кільці буде суміжним з додатковим замісником.

15. Сполука за п. 14, в якій додатковий замісник вибраний із хлору і гідрокси.

16. Сполука за п. 8, в якій кожен R12 незалежно один від одного означає -SO2OR13 або -SO2NR132.

17. Сполука за п. 16, в якій кожен R12 незалежно один від одного означає -SO2OR13.

18. Сполука за п. 17, в якій R12 в арильному, гетероарильному або гетероциклільному кільці буде суміжним з додатковим замісником.

19. Сполука за п. 18, в якій додатковий замісник вибраний із хлору і гідрокси.

20. Сполука за п. 1, в якій

R1 означає -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2N11R10, -C(O)NR11R10, -OSO2R10, -OC(O)R10, -NR11SO2R10 або -N11RC(O)R10;

R2 означає -SO2NR112, -C(O)NR112, -SO2OR11 або -C(O)OR11;

кожен R10 незалежно один від одного означає С1-С20-алкіл, заміщений С1-С20-алкіл, арил, заміщений арил, арил-С1-С6-алкіл, заміщений арил-С1-С6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл, заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероарил або заміщений гетероарил; і

кожен R11 незалежно один від одного означає водень або С1-С6-алкіл.

21. Сполука за п. 1, в якій

R1 і R2 незалежно один від одного означають -C(O)OR7 або -C(O)NR72; і кожен R7 незалежно один від одного означає водень або С1-С6-алкіл.

22. Сполука за п. 1, в якій R1 і R2 незалежно один від одного означають -SO2OR7 або -SO2NR72; і кожен R7 незалежно один від одного означає водень або С1-С6-алкіл.

23. Сполука за п. 2, в якій R1 і R2 означають -SO2OH.

24. Сполука за п. 1, в якій

R5 i R6 незалежно один від одного означають водень, С1-С20-алкіл, заміщений С1-С20-алкіл, ціано, галоїд, нітро, -SR8, -OR8 або -NR82; і

кожен R8 незалежно один від одного означає водень, С1-С6-алкіл, заміщений С1-С6-алкіл, арил, заміщений арил, арил-С1-С6-алкіл, заміщений арил-С1-С6-алкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарил-С1-С6-алкіл або заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл.

25. Сполука за п. 24, в якій R5 і R6 незалежно один від одного означають водень, С1-С6-алкіл, галоїд-С1-С6-алкіл, С1-С6-алкілокси, ціано, галоїд, тіо, аміно, нітро або гідрокси.

26. Сполука за п. 1, яка є симетричною.

27. Сполука за п. 1, яка вибрана із групи, яка включає:

3-{[(7-{[N-(7-{[(3-сульфофеніл)аміно]сульфоніл}-2-нафтил)карбамоїл]аміно}-2-нафтил)сульфоніл]аміно}бензолсульфокислоту,

3-{[(4-гідрокси-7-{[N-(5-гідрокси-7-{[(3-сульфофеніл)аміно]сульфоніл}-(2-нафтил))карбамоїл]аміно}-2-нафтил)сульфоніл]аміно}бензолсульфонову кислоту,

4-{[(7-{[(7-{[(4-сульфофеніл)аміно]сульфоніл}-2-нафтил)аміно]карбоніламіно}-2-нафтил)сульфоніл]аміно}бензолсульфонову кислоту,

метиловий ефір 4-({[7-({N-[7-({[4-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}сульфоніл)-2-нафтил]карбамоїл}аміно)-2-нафтил]сульфоніл}аміно)бензойної кислоти,

4-{[(7-{[(7-{[(4-карбоксифеніл)аміно]сульфоніл}-2-нафтил)аміно]карбоніламіно}-2-нафтил)сульфоніл]аміно}бензойну кислоту,

метиловий ефір 4-({[4-гідрокси-7-({N-[5-гідрокси-7-({[4-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}сульфоніл)(2-нафтил)]карбамоїл}аміно)-2-нафтил]сульфоніл}аміно)бензойної кислоти,

4-{[(7-{[(7-{[(4-карбоксифеніл)аміно]сульфоніл}-5-гідрокси(2-нафтил))аміно]карбоніламіно}-4-гідрокси-2-нафтил)сульфоніл]аміно}бензойну кислоту,

3-{[(7-{[N-(7-{[(3-карбокси-2-гідроксифеніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))карбамоїл]аміно}(2-нафтил))сульфоніл]аміно}-2-гідроксибензойну кислоту,

5-{[(7-{[N-(7-{[(3-карбокси-4-гідроксифеніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))карбамоїл]аміно}(2-нафтил))сульфоніл]аміно}-2-гідроксибензойну кислоту,

метиловий ефір 3-({[7-({[7-({[3-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}сульфоніл)-2-нафтил]аміно}карбоніламіно)-2-нафтил]сульфоніл}аміно)бензойної кислоти,

3-{[(7-{[(7-{[(3-карбоксифеніл)аміно]сульфоніл}-2-нафтил)аміно]карбоніламіно}-2-нафтил)сульфоніл]аміно}бензойну кислоту,

метиловий ефір 3-({[4-гідрокси-7-({[5-гідрокси-7-({[3-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}сульфоніл)(2-нафтил)аміно}карбоніламіно)-2-нафтил]сульфоніл}аміно)бензойної кислоти,

3-{[(7-{[(7-{[(3-карбоксифеніл)аміно]сульфоніл}-5-гідрокси(2-нафтил))аміно]карбоніламіно}-4-гідрокси-2-нафтил)сульфоніл]аміно}бензойну кислоту,

5-{[(7-{[N-(7-{[(3-карбокси-4-гідроксифеніл)аміно]сульфоніл}-5-гідрокси(2-нафтил))карбамоїл]аміно}-4-гідрокси(2-нафтил))сульфоніл]аміно}-2-гідроксибензойну кислоту,

5-{[(7-{[N-(7-{[(3-карбокси-4-хлорфеніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))карбамоїл]аміно}(2-нафтил))сульфоніл]аміно}-2-хлорбензойну кислоту,

5-{[(7-{[N-(7-{[(3-карбокси-4-хлорфеніл)аміно]сульфоніл}-5-гідрокси(2-нафтил))карбамоїл]аміно}-4-гідрокси(2-нафтил))сульфоніл]аміно}-2-хлорбензойну кислоту,

метиловий ефір 2-гідрокси-5-({[7-({[7-({[4-гідрокси-3-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}сульфоніл)(2-нафтил)]аміно}карбоніламіно)(2-нафтил)]сульфоніл}аміно)бензойної кислоти,

метиловий ефір 2-хлор-5-({[7-({N-[7-({[4-хлор-3-(метоксикарбоніл)феніл]аміно}сульфоніл)(2-нафтил)]карбамоїл}аміно)(2-нафтил)]сульфоніл}аміно)бензойної кислоти,

N-(7-{[(3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)феніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))[(7-{[(3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5 -іл)феніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))аміно]карбоксамід,

N-(5-гідрокси)-7-{[(3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)феніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))[(5-гідрокси-7-{[(3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-іл)феніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))аміно]карбоксамід,

N-[7-({[3-(діетоксифосфорил)феніл]аміно}сульфоніл)(2-нафтил)]{[7-({[3-(діетоксифосфорил)феніл]аміно}сульфоніл)(2-нафтил)]аміно}карбоксамід,

N-[7-({[3-(етокси(гідроксифосфорил))феніл]аміно}сульфоніл)(2-нафтил)]{[7-({[3-(етокси(гідроксифосфорил))феніл]аміно}сульфоніл)(2-нафтил)]аміно}карбоксамід,

2-хлор-5-{[(7-{[(7-{[(4-хлор-3-сульфофеніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))аміно]карбоніламіно}(2-нафтил))сульфоніл]аміно}бензолсульфонову кислоту,

2-хлор-5-{[(7-{[(7-{[(4-хлор-3-сульфофеніл)аміно]сульфоніл}-5-гідрокси(2-нафтил))аміно]карбоніламіно}-4-гідрокси(2-нафтил))сульфоніл]аміно}бензолсульфонову кислоту,

5-[({7-[3-(7-{[(3-карбокси-4-гідроксифеніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))-2-оксоімідазолідиніл](2-нафтил)}сульфоніл)аміно]-2-гідроксибензойну кислоту,

5-[({7-[3-(7-{[(3-карбокси-4-хлорфеніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))-2-оксоімідазолідиніл](2-нафтил)}сульфоніл)аміно]-2-хлорбензойну кислоту,

2-хлор-5-{[(7-{[N-(5-гідрокси-7-{[(3-сульфофеніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))карбамоїл]аміно}(2-нафтил))сульфоніл]аміно}бензойну кислоту,

5-{[(7-{[N-(7-{[(4-карбоксифеніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))карбамоїл]аміно}(2-нафтил))сульфоніл]аміно}-2-хлорбензойну кислоту,

5-{[(7-{[N-(7-{[(3-карбоксифеніл)аміно]сульфоніл}(2-нафтил))карбамоїл]аміно}(2-нафтил))сульфоніл]аміно}-2-хлорбензойну кислоту,

і їх фармацевтично прийнятні солі.

28. Сполука за п. 1 формули

,

в якій

R5 i R6 незалежно один від одного вибрані із водню або гідрокси;

кожен R10 незалежно один від одного означає заміщений арил або заміщений гетероарил;

принаймні один із замісників в R10 означає R12;

кожен R12 незалежно один від одного означає -SO2OR13, -C(O)OR13, -SO2NR132, -C(O)NR132, триазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, залишок фосфонової кислоти або залишок фосфонату; і

кожен R13 незалежно один від одного означає водень або С1-С6-алкіл,

або її фармацевтично прийнятна сіль, у вигляді єдиних стереоізомерів або сумішей стереоізомерів.

29. Сполука за п. 28, в якій кожен R10 означає заміщений арил.

30. Сполука за п. 29, в якій кожен R10 означає заміщений феніл.

31. Сполука за п. 30, в якій кожен R12 незалежно один від одного означає -SO2OR13, -C(O)OR13 або -SO2NR132.

32. Сполука за п. 31, в якій кожен R12 незалежно один від одного означає -SO2OR13.

33. Сполука за п. 32, в якій R12 в фенільному кільці буде суміжним з додатковим замісником.

34. Сполука за п. 33, в якій додатковий замісник вибраний із хлору і гідрокси.

35. Сполука за пунктом 28, яка являє собою сполуку формули

або її фармацевтично прийнятну сіль.

36. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вона є радіоактивно міченою.

37. Сполука за п. 36, яка являє собою 14С-4-метилфеніловий ефір 3-[({4-гідрокси-7- [(N-{5-гідрокси-7-[({3-[(4-метилфеніл)оксисульфоніл]феніл}аміно)сульфоніл](2-нафтил)}карбамоїл)аміно]-2-нафтил}сульфоніл)аміно]бензолсульфонової кислоти.

38. Фармацевтична композиція для лікування хворобливих станів ссавців, вибраних із групи, яка складається з гіперглікемії, діабету типу І і діабету типу II, яка відрізняється тим, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 і принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач.

39. Фармацевтична композиція за п. 38, яка відрізняється тим, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 35.

40. Спосіб ідентифікації сполук, які мають функцію стимуляції кіназної активності інсулінового рецептора, активації інсулінового рецептора і стимуляції поглинання глюкози, який характеризується тим, що передбачає застосування сполуки за пунктом 37 як діагностичного засобу.