Сполука, що має анти-вгс дію та фармацевтична композиція, що її містить

1. Сполука, вибрана з групи, що містить: 3 HO 92134 4 O CO2H HO HO2C O CO2H HO2C NH O O HO2C HO Cl HO2C , O CO2H HO HO2C Cl NH O , O CO2H HO2C NH O O HO2C HO F HO2C , O CO2H NO2 NH O , HO O HO HO2C O O HO NH O HO NH O HO2C HO , O CO2H S O HO2C HO O HO NH O HO N HO2C HO O CO2H NH O , HO , O O HO2C O Cl NH O HO O HO O HO HO2C , HO , O NH O O CO2H HO HO2C O F NH O HO O HO HO2C , HO , O O HO O CO2H Cl NH O HO2C O HO O F NH O HO O HO HO2C F HO , O CO2H Cl HO NH S O HO2C HO O HO , O CO2H NH , O HO2C HO2C NH NH O HO CO2H O O O O CF3 HO2C HO , HO HO2C O O NH O HO O O HO HO2C O , CN , O , 5 HO O HO 92134 6 HO O HO O O O O HO HO O NH O NH O O HO HO O O O HO O HO , O O NH NH O O O HO HO F F O O HO O HO HO O HO , O O NH O NH O HO HO O O HO O HO , OH , NH O HO NH O O HO O O O O O , O O HO O HO OH O , O O O O F HO HO O HO O O HO HO O , HO O HO F HO O HO O F F , O O HO HO HO NH O O NH O HO O HO O O O OH O HO HO NH O HO O HO , O O O HO NH O O HO HO O O O HO O HO , OH O HO , O O O NH O NH HO F O HO O HO O HO HO O HO , O NH , O HO O O HO O F NH O HO O F HO O O O HO O HO , , , 7 HO O HO 92134 8 HO O HO O O O O HO HO NH O NH O O HO HO O HO O HO , HO O HO O O N O O , O O HO HO NH O NH O HO HO N O O HO O HO F F HO O HO F , NH O HO NH O O O HO O O , O N HO O O HO O HO O HO F , HO O NH O HO NH O HO N F HO O HO , O O , O O HO HO NH O O HO NH O HO S O O O F HO O HO O O O HO O HO O HO O O , HO O HO , , HO O HO O O N O O HO HO NH O N HO HO N O O HO O HO NH O O , HO O HO O O , O O HO HO NH O NH O HO HO N O HO O HO N O , HO O HO O O N , O O HO HO NH O H N NH O HO S HO O O , , 9 HO O HO 92134 10 O O O HO HO O OH O HO O NH O HO N O O O O N OH , HO O HO NH O O O HO HO O O OH , O HO NH O N O O O HO O HO NH O O HO , O O N OH O HO O NH OH , O HO HO NH O O HO HO O HO O O O , OH O HO HO NH N O HO NH O NH2 OH , O N OH NH O O N=N+=N , OH O NH O O OH O HO , HO O O O OH O O HO NH N O HO O O N O OH O HO NH HO O O , O OH O HO O OH O , OH O O O O O N HO N HO O HO HN O O O O NH O S , OH NH O O OH O HO O NH O , O N OH O HO O O HO , OH O OH HO O NH O O H N O HO O NH O OH O O HO OH O S O N , O HO O , OH NH O O H N O OH , 11 O HO O 92134 OH 12 O O O HO HO OH O HO NH O NH2 O OH O HO O , OH H N NH O OH O O HO O , OH OH O O O HO HO N NH N N O O O OH , OH O HO O O O HO O NH O OH O O HO NH O , OH O HO HN2 O O HO NH O O O O , OH NH OH O HO , O NH O O O HO N , O O O F NH O O HO , O O O HO NH O O OH , O O HO O , OH NH O HO O OH O O O HO , HO O O O OH O HO HO O HO NH O HO O O HO OH HO O HO OH OH O HO O O HO NH O O O NH OH O O OH O O HO O HO , OH O NH OH O HO O HO O , NH O O O OH O N OH , , 13 O O HO 92134 14 O OH O HO O OH O HO HO O NH O O NH O O O OH OH , O O HO OH O HO O NH O O OH , Представлений винахід стосується сполуки корисної для профілактики і лікування інфекційних вірусних захворювань, особливо захворювань печінки викликаних вірусом гепатиту С, завдяки тому, що вони мають високий ступінь інгібування реплікації ВСГ, способу їх одержання, проміжної сполуки корисної при їх одержанні і фармацевтичної композиції, що містить ці сполуки. У світі 100-200 мільйонів осіб інфіковано вірусом гепатиту С (ВГС) і як припускають більше ніж 2 мільйони інфікованих проживає в Японії. У приблизно 50% з цих пацієнтів розвивається хронічний гепатит, у приблизно 20% з цих пацієнтів розвивається цироз і рак печінки протягом тридцяти років або більше після інфікування. У приблизно 90% випадків рак печінки викликається згаданим гепатитом С. В Японії, більше ніж 20000 пацієнтів кожен рік помирають від раку печінки, що є наслідком інфікування ВГС. ВГС був відкритий у 1989 як первинний каузальний вірус не-А, не-В гепатиту після переливання. ВГС є РНК вірусом, що має оболонку, і його геном складається з одно-ниткової (+) РНК. Він класифікується як гепацивірус, що належить до родини Flavivirus. Оскільки ВГС ігнорується імунною системою хазяїна по причині, які досі ще не зрозумілі, відомо багато випадків, в яких інфікування відбувалось навіть коли інфікування вірусом відбувалося у дорослих з розвиненою імунною системою. Він потім розвивається у хронічний гепатит, цироз і рак печінки, і відома велика кількість пацієнтів, у яких рак печінки рецидивував внаслідок запалення, що мало місце в не-ракових місцях навіть, якщо рак видалявся хірургічно. , або її пролікарська форма, або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п.1 або її пролікарську форму, або її фармацевтично прийнятну сіль. 3. Фармацевтична композиція за п.2 для профілактики або лікування вірусного інфекційного захворювання. 4. Фармацевтична композиція за п.3, в якій вірусним інфекційним захворюванням є інфекційна хвороба, викликана ВГС (вірус гепатиту С). 5. Фармацевтична композиція за п.4, в якій інфекційною хворобою, викликаною ВГС, є гепатит С, цироз, фіброз печінки або рак печінки. Відповідно, бажаним є розвиток ефективних методів лікування гепатиту С і окремо від носотропічних методів, які пригнічують запалення шляхом використання протизапальних лікарських засобів, і особливо сильним суспільним бажанням є розробка лікарського засобу, що здатен зменшувати або викорінювати ВГС в уражених місцях печінки. На сьогоднішній день, тільки лікування інтерфероном є відомим способом лікування, що ε ефективним при викоріненні ВГС. Однак, інтерферон є ефективним тільки у третьої частини всіх пацієнтів. Ефективність інтерферону, зокрема, проти ВГС генотипу 1b ε надзвичайно низькою. Таким чином, дуже бажаною є розробка проти-ВГС лікарського засобу, що можу бути використаний замість або в комбінації з інтерфероном. В останні роки, хоча рібавірин (1-β-Dрібофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксиамід) є комерційно доступним як терапевтичний лікарський засіб для лікування гепатиту С з супутнім використання з інтерфероном, його ефективність залишається низькою, і ведеться пошук нових терапевтичних лікарських засобів для лікування гепатиту С. Крім того, хоча робляться спроби знищити вірус шляхом підвищення імунітету пацієнта через використання агоністів інтерферону, агоністів інтерлейкіну-12 і т.і., ефективних засобів не знайдено досі. З моменту клонування гену ВГС, хоча молекулярно-біологічні методи аналізу розвиваються дуже швидко, механізми і функціонування генів вірусів і функціонування різних вірусних протеїнів, механізми, що включають реплікацію вірусу з клітині хазяїні, тривале інфікування, патогенність і т.і., ще не повністю висвітлені. На даний час, не розроблені надійні системи тестування інфікуван 15 ня ВГС, що використовують культивовані клітини. Таким чином, все ще існує необхідність використання методів дослідження з заміною вірусу, що використовують інші подібні віруси, при оцінці анти-ВГС лікарських засобів. Однак, в останні роки стало можливим спостерігати реплікацію ВГС in vitro використовуючи неструктурні частини домену ВГС. Як наслідок, антиВГС лікарські засоби зараз можна легше оцінити за допомогою методу реплікаційного дослідження (Непатентний документ 1). Механізм реплікації РНК ВГС в цій системі є таким же самим як реплікація повнодовжинного геному РНК ВГС, що викликає інфікування гепатоцитів. Таким чином, ця система може бути згадана як система дослідження, що базується на клітинах корисних для ідентифікування сполук, що інгібують реплікацію ВГС. Винахідниками представленого винаходу знайдено, що ряд сполук, які описуються у викладеній міжнародній завці на патент з номером публікації WO 98/56755 (Патентний документ 1), одержаними з мікроорганізму, такого як Aureobasidium genus мають високий ступінь інгібування активності реплікації ВГС, що визначено згідно із вищезгаданим методом дослідження реплікону (Японська патентна заявка №2003-34056). Ці інгібітори мають високий потенціал для використання як терапевтичного лікарського засобу при ВГС. Однак, оскільки ці сполуки виділяють з мікроорганізмів, існують складності їх синтезу або можливий синтез тільки обмеженого переліку похідних сполук, що зустрічаються у природі. Патентний документ 1: викладена міжнародна заявка на патент з номером публікації WO 98/56755 брошура Непатентний документ 1: V. Roman, etai., ed., Science, 1999, Vol.285, p.110-113 Результатом інтенсивних пошуків по вирішенню згаданої вище проблеми, стало те що винахідники знайшли, що сполуки представленого винаходу мають надзвичайну активність, яка полягає в інгібування реплікації ВГС, інгібують ріст ВГС, проявляють помірну цитотоксичність in vitro, і є надзвичайно корисними як анти-ВГС пофілактичні/терапевтичні агенти, і в той же час знайшли спосіб одержання, що робить можливим легкий синтез цих сполук, що таким чином є об'єктом представленого винаходу. Ціллю представленого винаходу є забезпечення сполуки корисної для профілактики і лікування вірусних інфекцій, і зокрема захворювань печінки викликаних вірусом гепатиту С (ВГС) завдяки тому, що вони мають високий ступінь інгібування реплікації ВСГ, способу їх одержання, проміжної сполуки корисної при їх одержанні і фармацевтичної композиції, що містить ці сполуки. Представлений винахід стосується способу одержання сполуки представленої формулою (І): 92134 16 (в якій А представляє -(СН2)n-, де n представляє ціле число від 0 до 10; В представляє -СН2-, -(С=О)-, -СН(ОН)-, CH(NH2)- або -C(=NOR)-, де R представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, що має від 1 до 8 атомів вуглецю (яка може бути заміщеною аміногрупою, що може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має від 1 до 4 атомів вуглецю); D представляє -(CH2)m-R', де m представляє ціле число від 0 до 10, і R' представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, лінійну або розгалужену алкінільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу, циклоалкільну групу, циклоалкенільну групу, гетероциклільну групу, яка може бути заміщеною, арильну групу, яка може бути заміщеною, гетероарильну групу, яка може бути заміщеною, -ОХ групу (де X представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, лінійну або розгалужену алкінільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу, циклоалкільну групу або арильну групу, яка може бути заміщеною) або атом галогену; Ε представляє атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу; G представляє -(CH2)p-J, де p представляє ціле число від 0 до 4, і J представляє атом водню, ОН групу, SH групу, метилітіогрупу, карбоксильну групу, карбамоїльну групу, аміногрупу, гуанідиногрупу, лінійну або розгалужену алкільну групу, циклоалкільну групу, лінійну або розгалужену алкінільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу, арильну групу, яка може бути заміщеною, гетероциклільну групу, яка може бути заміщеною, або гетероарильну групу, яка може бути заміщеною; зв'язок Q представляє простий зв'язок або подвійний зв'язок; і R1, R2 і R3 можуть бути однаковими або різними, і кожен представляє гідроксигрупу, аміногрупу (яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має від 1 до 4 атомів вуглецю), -OL, лінійну або розгалужену алкільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу або лінійну або розгалужену алкінільну групу, де L представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу або лінійну або розгалужену алкінільну групу), її пролікарської форми або її фармацевтично прийнятної солі; що включає реакцію сполуки, як вихідної сполуки, представленої наступною формулою: 17 92134 18 (в якій P і Р' мають ті ж самі значення, як визначено вище) з сполукою представленою наступною формулою: (в якій A, D і зв'язок Q мають значення визначені вище, і X і Υ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє лінійну або розгалужену алкільну групу або захисну групу карбоксильної групи) з естером α-амінокислоти представленим наступною формулою: 5 (в якій Е і G мають значення визначені вище, і Ζ представляє лінійну або розгалужену алкільну групу або захисну групу карбоксильної групи) в присутності основи і конденсувального агенту, з утворенням сполуки представленої наступною формулою: (в якій A, D, Е, G, зв'язок Q, Φ, Υ і Ζ мають значення визначені вище), і потім піддають цю сполуку, при бажанні, гідролізу, відновленню, амінуванню або амідуванню, гідроксиімінуванню і/або перетворенню естеру, з утворенням бажаної сполуки формули (І)· Крім того, представлений винахід стосується способу одержання сполуки представленої наступною формулою: (в якій D і n мають ті ж самі значення, як визначено вище для формули (І), М1 і М2 можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом кисню або атом сірки, і P і Р' можуть бути однаковими або різними і кожен представляє гідрокси-захисну групу), що включає реакцію сполуки представленої наступною формулою: (в якій D, n, М1 і М2 мають значення визначені вище). Крім того, представлений винахід стосується сполуки представленої формулою (І): (в якій А, В, D, Ε, G, зв'язок Q, R1, R2 і R3 мають ті ж самі значення, як визначено вище для формули (І)), її пролікарської форми або її фармацевтично прийнятної солі. Крім того, представлений винахід стосується сполуки згаданої вище формули (І), її пролікарської форми або її фармацевтично прийнятної солі, в якій у випадку, коли n представляє 6, D представляє н-гептильну групу і p представляє 1, тоді J представляє групу, яка не є ні фенільною групою (фенільна група є заміщеною -OW групою в пположенні, де W представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, або лінійну або розгалужену алкенільну групу), ні 3-індолільною групою. Крім того, представлений винахід стосується сполуки згаданої вище формули (І), її пролікарської форми або її фармацевтично прийнятної солі, в якій у випадку, коли n представляє 6, D представляє н-гептильну групу і p представляє 1, тоді J представляє групу, яка не є ні фенільною групою (фенільна група є заміщеною -OW групою в пположенні, де W представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, або лінійну або розгалужену алкенільну групу, або лінійну або розгалужену алкінільну групу), ні 3-індолільною групою. Крім того, представлений винахід стосується сполуки представленої наступною формулою: (в якій P і Р' можуть бути однаковими або різними і кожен представляє гідрокси-захисну групу). Крім того, представлений винахід стосується сполуки представленої наступною формулою: 19 (в якій A, D, X і Υ мають ті ж самі значення, як визначено раніше вище). Крім того, представлений винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку згаданої вище формули (І), її пролікарську форму або її фармацевтично прийнятну сіль. Крім того, представлений винахід стосується згаданої вище фармацевтичної композиції для профілактики або лікування вірусного інфекційного захворювання. Крім того, представлений винахід стосується згаданої вище фармацевтичної композиції, в якій вірусним інфекційним захворюванням є інфекційне захворювання викликане ВГС. Крім того, представлений винахід стосується згаданої вище фармацевтичної композиції, в якій інфекційним захворюванням викликаним ВГС є гепатит С, цироз, фіброз печінки або рак печінки. Оскільки сполуки представленого винаходу мають надзвичайно значну анти-ВГС активність і інгібують ріст ВГС, і проявляють помірну цитотоксичність in vitro, фармацевтична композиція, що містить сполуку представленого винаходу є надзвичайно корисною як анти-ВГС пофілактичний/терапевтичний агент. Найбільш переважні втілення винаходу В представленому описі, лінійні або розгалужені алкільні групи стосується лінійних або розгалужених вуглеводневих груп, що мають від 1 до 12 атомів вуглецю, і переважно лінійних або розгалужених вуглеводневих груп, що мають від 1 до 7 атомів вуглецю, ящо не вказано інше в представленому описі. Прикладами лінійних або розгалужених алкільних груп є метильна група, етильна група, пропільна група, ізопропільна група, нбутильна група, ізобутильна група, т-бутильна група, пентильна група і гептильна група. Крім того, вираз циклоалкільна група стосується циклічних вуглеводневих груп, що мають від 3 до 8 атомів вуглецю, прикладами яких є циклопентильна група, циклогексильна група, і циклогептильна група. Вираз циклоалкенільна група стосується циклічних вуглеводневих груп, що мають від 3 до 8 атомів вуглецю і які містять, принаймні, один подвійний зв'язок, прикладами яких є циклогексенільна група. Крім того, вираз лінійна або розгалужена алкенільна група стосується лінійних або розгалужених вуглеводневих груп, що мають від 2 до 8 атомів вуглецю і містять, принаймні, один подвійний зв'язок, прикладами яких є вінільна група, 1пропенільна група, алільна група, 2-бутенільна група, і 2-етенільна-2-бутенільна група. Вираз лінійні або розгалужені алкінільні групи стосується лінійних або розгалужених вуглеводневих груп, що мають від 2 до 8 атомів вуглецю і містять, принаймні, один потрійний зв'язок, прикладами яких є етинільна група, 1-пропінільна група, 2-пропінільна група, 1-бутинільна група, 3-бутинільна група, 2 92134 20 пентинільна група, 3-пентиніл група, 4-пентинільна група, 2-гексинільна група, 4-гексинільна група, 2децинільна група, 6,6-диметилгепта-2,4-діін-1ільна група. Крім того, вираз гетероциклільні групи, описані в представленому описі, стосується 4-6 членних моно-циклічних або 7-10 членних ди-циклічних груп (переважно моноциклічних груп), що містять як кільцеві члени 1-4 (і переважно 1 або 2) гетероатоми, що незалежно вибирають з атому азоту, атому сірки і атому кисню і які можуть мати, принаймні, один подвійний зв'язок, специфічними прикладами яких є групи, що є похідними пірану, морфоліну, тетрагідрофурану, дигідрофурану, тетрагідропірану, дигідропірану, 1,3-діоксану, піперазину, піперидину і тіоморфоліну. Вираз арильні групи, описані в представленому описі, стосується ароматичної моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої групи, специфічними прикладами яких є групи, що є похідними бензолу, нафталіну, антрацену і флуорену. Вираз гетероарильні групи, описані в представленому описі, стосується 4-6 членної моноциклічної або 7-10 членної ди-циклічної ароматичної групи (переважно моноциклічної групи), що містить як кільцеві члени 1-4 (і переважно 1 або 2) гетероатоми, що незалежно вибирають з атому азоту, атом сірки і атом кисню, специфічними прикладами яких є групи, що є похідними фурану, тіофену, піролу, піразолу, піридину, тіазолу, імідазолу, піримідину, індолу, хіноліну, оксазолу, ізоксазолу, піразину, триазолу, тіадіазолу, тетразолу і піразолу. Вираз аралкільні групи, описані в представленому описі, стосується згаданих вище лінійних або розгалужених алкільних груп заміщених згаданими вище арильними групами, специфічними прикладами яких є бензильна група і фенетильна група. Вираз гетероарилалкільна група, описана в представленому описі, стосується згаданих вище лінійних або розгалужених алкільних груп заміщених згаданими вище гетероарильними групами. Вираз ацильна група, описана в представленому описі, стосується згаданих вище лінійних або розгалужених алкільних, арильних, гетероарильних або гетероциклільних груп, які є приєднаними через карбонільну групу. Термін "може бути заміщена" описаний в представленому описі стосується групи описаної в цьому зв'язку, що є заміщеною групою, такою як лінійна або розгалужена алкільна група, лінійна або розгалужена алкоксигрупа, лінійна або розгалужена алкенільна група, лінійна або розгалужена алкенілоксигрупа, лінійна або розгалужена алкінільна група, лінійна або розгалужена алкінілоксигрупа, циклоалкільна група, циклоалкілоксигрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, трифторметильна група, трифторметоксигрупа, атом галогену, арильна група, арилоксигрупа, гетероарильна група, гетероарилоксигрупа, аралкільна група, аралкілоксигрупа, аміногрупа (яка може бути моно- або дизаміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою), ацильна група, лінійна або розгалужена алкілсульфонільна група, карбамоїльна група, лінійна або розгалужена алкілтіогрупа, карбокси 21 льна група, лінійна або розгалужена алкілкарбонільна група, формільна група або аміносульфонільна група, якщо спеціально не вказано інше в представленому описі. Арильні і гетероарильні замісники в цих заміщених групах можуть додатково бути моно-, ди- або три-заміщеними атомом галогену, лінійною або розгалуженою алкільною групою, лінійною або розгалуженою алкоксигрупою, лінійною або розгалуженою алкенільною групою, лінійною або розгалуженою алкенілоксигрупою, лінійною або розгалуженою алкінільною групою, лінійною або розгалуженою алкінілоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкілоксигрупою, ціаногрупою, нітрогрупою, трифторметильною групою, трифторметоксигрупою, арильною групою, арилоксигрупою, гетероарильною групою, аралкільною групою, аралкілоксигрупою, аміногрупою, яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою; ацильною групою, лінійною або розгалуженою алкілсульфонільною групою, лінійною або розгалуженою алкоксигрупою, карбамоїльною групою, лінійною або розгалуженою алкілтіогрупою, карбоксильною групою, лінійною або розгалуженою алкілкарбонільною групою, формільною групою або аміносульфонільною групою. Захисна група описана в представленому описі стосується групи для захисту реактивної функціональної групи від небажаної хімічної реакції, що може бути легко видалена після завершення реакції. Захисна група відрізняється в залежності від типу захищуваної функціональної групи, і у випадку захисту гідроксигрупи, наприклад, переважно, можуть бути використані групи, такі як тбутилдифенілсилільна група, тетрагідропіранільна група, метоксиметильна група, бензильна група, триметилсилільна група, п-метоксибензильна група або т-бутилдиметилсилільна група. У випадку захисту карбоксильної групи, можуть бути використані різні захисні групи, наприклад, як описано в є "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 видання (John Wiley & Sons, Inc., 1999) або "Organic Synthesis Experimental Method Handbook" (Maruzen, 1990). Як захисна група карбоксильної групи може бути використана, наприклад, метильна група, етильна група, т-бутильна група, алільна група, фенільна група, бензильна група і різні заміщені силільні групи (такі як триметилсилільна і триетилсилільна). Пролікарська форма описана в представленому описі стосується похідного сполуки формули (І), що є хімічно модифікованою так що здатна перетворюватись у сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль під дією фізіологічних умов або сольволізу після введення як фармацевтичного агенту. Хоча пролікарська форма може бути інертною, коли вводиться пацієнтові, вона присутня в тілі після перетворення у активну сполуку формули (І). Прикладами проліків є сполуки, що мають модифіковану С1-6алкіл естерифікацією, С1-6алкеніл естерифікацією, С6-10арил естерифікацією, С1-6алкілокси С1-6алкіл естерифікацією (формула приведена нижче) або С1-6гідроксиалкіл естерифікацією (формула приведена нижче) карбоксильну групу цієї сполуки. 92134 22 Крім того, термін "лікування" описаний в представленому описі включає виключення або полегшення ВГС, інгібування наступного розповсюдження ВГС, і полегшення симптомів викликаних ВГС шляхом введення фармацевтичної композиції представленого винаходу суб'єктові. Прикладами симптомів викликаних ВГС є гепатит С, цироз, фіброз печінки і рак печінки. Далі приводиться детальний опис сполук представленого винаходу. Хоча сполука представленого винаходу є сполукою представленою згаданою вище формулою (І), її пролікарською формою або її фармацевтично прийнятною сіллю, переважно сполука представлена згаданою вище формулою (І) в якій, у випадку n є 6, D представляє н-гептильну групу, і p є 1, тоді J представляє групу, яка не є ні фенільною групою (фенільна група є заміщеною -OW групою в п-положенні, де W представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу або лінійну або розгалужену алкінільну групу), ні 3-індолільною групою. D сполуці представленій формулою (І) представленого винаходу, А представляє -(СН2)n-, в якій n є ціле число від 0 до 10, переважно ціле число від 2 до 8 і більш переважно ціле число від 4 до 8. Крім того, в сполуці представленій формулою (І), хоча В представляє -(С=О)-, -СН(ОН)-, CH(NH2)- або -C(=NOR)-, він переважно представляє -(С=О)- або -СН(ОН)-. Крім того, в сполуці представленій формулою (І), D представляє -(CH2)m-R', де m представляє ціле число від 0 до 10 і переважно ціле число від 3 до 8. Крім того, хоча R' представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, циклоалкільну групу, циклоалкенільну групу, лінійну або розгалужену алкінільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу, гетероциклільну групу, яка може бути заміщеною, арильну групу, яка може бути заміщеною, гетероарильну групу, яка може бути заміщеною, -ОХ групу (де X представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, або захисну групу карбоксильної групи) або атом галогену, R' переважно представляє атом водню, лінійну або розгалужену алкільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу, циклоалкільну групу або арильну групу, яка може бути заміщеною (і особливо переважно фенільну групу). D особливо переважно представляє нпентильну групу, н-гексильну групу, н-гептильну групу, н-октильну групу, н-пентенільну групу або 2метилгексильну групу. Крім того, в сполуці формули (І), хоча Ε представляє атом водню або лінійну або розгалужену алкільну групу, він переважно представляє атом водню. Крім того, в сполуці формули (І), хоча G представляє -(CH2)p-J, де p представляє ціле число від 23 0 до 4, переважно ціле число від 0 до 2 і особливо переважно 1. Крім того, J представляє атом водню, ОН групу, SH групу, метилітіогрупу, карбоксильну групу, карбамоїльну групу, аміногрупу, гуанідиногрупу, лінійну або розгалужену алкільну групу, циклоалкільну групу, лінійну або розгалужену алкінільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу, арильну групу, яка може бути заміщеною, гетероциклільну групу, яка може бути заміщеною, або гетероарильну групу, яка може бути заміщеною, він переважно представляє арильну групу, яка може бути заміщеною, і більш переважно фенільну групу (і особливо переважно фенільну групу, що є заміщеною в положенні р). Крім того, арильна група, яка може бути заміщеною, може бути моно-, ди- або три-заміщеною групою, що вибирають з арильної групи, арилоксигрупи, арилтіогрупи, ариламіногрупи, аралкілоксигрупи, гетероарильної групи, аралкільної групи, гетероциклільної групи, гетероциклілоксигрупи (арильний, гетероарильний або гетероциклільний замісники цих арильних, арилокси, арилтіо, ариламіно, аралкілокси, гетероарильних, аралкільних, гетероциклільних і гетероциклілоксигруп можуть бути додатково моно-, ди- або три-заміщеними групою, що вибирають з лінійної або розгалуженої алкільної групи, лінійної або розгалуженої алкенільної групи, лінійної або розгалуженої алкінільної групи, лінійної або розгалуженої алкоксигрупи, лінійної або розгалуженої алкінілоксигрупи, лінійної або розгалуженої алкілоксикарбонільної групи, циклоалкілоксигрупа, трифторметильної групи, ціаногрупи, атому галогену, нітрогрупи, аміногрупи, яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, ацильної групи, лінійної або розгалуженої алкілсульфонільної групи, карбамоїльної групи, лінійної або розгалуженої алкілтіогрупи, карбоксильної групи, лінійної або розгалуженої алкілкарбонільної групи, формільної групи, аміносульфонільної групи, яка може бути моно- або дизаміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, і т.і.), лінійної або розгалуженої алкільної 92134 24 групи, лінійної або розгалуженої алкенільної групи, лінійної або розгалуженої алкінільної групи, лінійної або розгалуженої алкоксигрупи (яка може бути заміщеною аміногрупою, яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою; гетероаралкіламіногрупою або гетероциклільною групою), лінійної або розгалуженої алкенілоксигрупи, лінійної або розгалуженої алкінілоксигрупи (яка може бути заміщеною діалкіламіногрупою), циклоалкілоксигрупи, трифторметильної групи, трифторметоксигрупи, ціаногрупи, атому галогену, нітрогрупи, аміногрупи, яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, аміноалкільної групи (яка може бути заміщеною аралкілоксикарбонільною групою), гуанідиногрупи, ариламіногрупи, азидогрупи, ацильної групи, лінійної або розгалуженої алкілсульфонільної групи, лінійної або розгалуженої алкілсульфоніламіногрупи, карбамоїльної групи, лінійної або розгалуженої алкілтіогрупи, карбоксильної групи, лінійної або розгалуженої алкілкарбоніламіногрупи, лінійної або розгалуженої алкілкарбонільної групи, формільної групи, і т.і. Переважними прикладами G є аралкільна група, яка може бути заміщеною, і особливо бензильна група, яка може бути заміщеною, і особливо переважним прикладом є бензильна група, що ε заміщеною в п-положенні. Крім того, в сполуці представленій формулою (І), R1, R2 і R3 можуть бути однаковими або різними, і кожен представляє гідроксигрупу, аміногрупу (яка може бути моно- або ди-заміщеною лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має від 1 до 4 атомів вуглецю), -OL, лінійну або розгалужену алкільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу або лінійну або розгалужену алкінільну групу. Особливо переважним прикладом R1, R2 і R3 є гідроксигрупа. Далі приводиться перелік переважних прикладів сполук представлених формулою (І) представленого винаходу. 25 92134 26 27 92134 28 29 92134 30 31 92134 32 33 92134 34 35 92134 36 37 Серед сполук представлених формулою (І) особливо переважними є сполуки (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (33), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (48), (49), (50), (51), (52) і (62). Крім того, представлений винахід стосується способу одержання сполуки представленої формулою (І): 92134 38 групу) з естером α-амінокислоти представленим формулою: (в якій Е і G мають значення визначені вище, і Ζ представляє лінійну або розгалужену алкільну групу або захисну групу карбоксильної групи) в присутності основи і конденсувального агенту з утворенням сполуки представленої формулою: (в якій, А, В, D, Е, G. R1, R2 і R3 мають значення визначені вище), її пролікарської форми або її фармацевтично прийнятної солі; що включає реакцію, як вихідної сполуки, сполуки представленої формулою: (в якій А і D мають значення визначені вище, і X і Υ можуть бути однаковими або різними і кожен представляє лінійну або розгалужену алкільну (в якій A, D, Е, G, Φ, Υ і Ζ мають значення визначені вище), і потім піддають цю сполуку, при бажанні, гідролізу, відновленню, амінуванню або амідуванню, гідроксиімінуванню і/або перетворенню естеру, з утворенням бажаної сполуки формули (І). Далі приводиться пояснювальний приклад способу синтезу сполуки представленою формулою (І) представленого винаходу використовуючи наступну схему реакції. Загальний спосіб одержання 1 39 В згаданих вище формулах, кожен символ має ті ж самі значення як визначено в згаданій вище формулі (І), і Р, Р' і Р" кожен представляє гідроксизахисну групу. Вихідну сполуку у формі Сполуки 1 можна синтезувати згідно з методом описаним в літературі (J. Org. Chem. 1989, 45, 5522, В.Ε. Маrron, et al.). Стадія 1-1 Після реакції Сполуки 1 з відновлюючим агентом, таким як біс(2метоксиетокси)алюмогідриднатрію або алюмогідридлітію в розчиннику, такому як різні етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран або діоксан, або бензол, толуол або циклогексан або суміш розчинників при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно нижче температури льо 92134 40 ду, Сполуку 2 можна одержати шляхом обробки йодом при охолодженні і переважно при температурі -78°С. Стадія 1-2 Сполука 2 потім реагує з дигідропіраном в розчиннику, такому як діетиловий етер, толуол, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, 1,2дихлоретан або етилацетат або суміш розчинників і в присутності каталітичної кількості кислоти, такої як піридинію пара-толуолсульфонат, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, або розведена хлорводнева кислота або при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно нижче температури льоду з утворенням Сполуки 3. Стадія 1-3 41 Сполука 3 реагує з сильною основою, такою як трет-бутил літію, н-бутил літію або втор-бутил літію в розчиннику, такому як різні етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран або діоксан, або бензол, толуол або циклогексан або суміш розчинників при кімнатній температурі або при охолодженні, і переважно при температурі -78°С, з наступним додаванням формальдегіду і витримування реакції при охолодженні і переважно нижче температури льоду з утворенням Сполуки 4. Стадія 1-4 Сполука 4 реагує з трет-бутилдифеніл хлорсиланом в розчиннику, такому як Ν,Νдиметилформамід, тетрагідрофуран, метиленхлорид або хлороформ або суміш розчинників і в присутності основи, такої як імідазол, триметиламін або піридин або при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно нижче температури льоду з утворенням Сполуки 5. Стадія 1-5 Сполука 5 реагує з різними спиртовими розчинниками, таким як етанол, метанол або пропанол і в присутності каталітичної кількості кислоти, такої як піридинію пара-толуолсульфонат, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота або розведена хлорводнева кислота при кімнатній температурі або при нагріванні і переважно при температурі кипіння з утворенням Сполуки 6. Стадія 1-6 Сполука 6 реагує з пероксидом, таким як третбутилу гідропероксид або кумену гідропероксид в розчиннику, такому як метиленхлорид або хлороформ або суміш розчинників і в присутності кислоти Л'юїса, такої як тетраізопропоксид титану або тетрабутилоксид титану і L-(+)-діетил тартрат, L(+)-дипропіл тартрат, D-(-)-діетил тартрат або D-()-дипропіл тартрат при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно при охолодженні з утворенням Сполуки 7. Стадія 1-7 Після гідрометалювання (такого як гідрозилконування або гідроборування) потрійного зв'язку сполука представлена формулою: що має бажаний ланцюг А (-(СН2)n-) і групу д, що були синтезовані в Загальному способі одержання 2 описаному пізніше, шляхом трансметалювання одержують вінілметал-похідне (використовуючи, наприклад, реагент Грін'яра і діалкілцинк) реагує з Сполукою 7 в розчиннику, такому як різні етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран або діоксан, або бензол, толуол або циклогексан або суміш розчинників при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно при температурі -78°С з утворенням Сполуки 8. Стадія 1-8 Сполука 8 реагує з 2,2-диметоксипропаном або ацетоном і т.і. в розчиннику, такому як діети 92134 42 ловий етер, толуол, гексан, метиленхлорид, хлороформ або 1,2-дихлоретан або суміш розчинників і в присутності каталітичної кількості кислоти, такої як піридинію пара-толуолсульфонат, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, хлорводнева кислота або сірчана кислота при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно при кімнатній температурі з утворенням Сполуки 9. Стадія 1-9 Сполука 9 реагує в розчиннику, такому як діетиловий етер, тетрагідрофуран, гексан, метиленхлорид або хлороформ або їх суміш і в присутності фториду тетрабутиламонію, фторводневої кислоти, оцтової кислоти або розведеної хлорводневої кислоти і т.і. при кімнатній температурі або при охолодженні з утворенням Сполуки 10. Стадія 1-10 Сполуку 10 піддають реакції окислення використовуючи пероксид марганцю, азотну кислоту або окислення Джонса і т.і. з утворенням відповідної дикарбонової кислоти. Альтернативно, Сполуку 10 піддають реакції окислення використовуючи перманганат калію, окислення Сверна, окислення Колінса або окислення TEMPO і т.і. з утворенням відповідного діальдегіду. Переважно, після того як Сполука 10 реагує в розчиннику, такому як метиленхлорид або хлороформ і з оксазилхлоридом і диметилсульфоксидом при охолодженні і переважно при -78°С, її обробляють основою, такою як триетиламін, одержуючи діальдегід. Одержаний продукт потім можна перетворити у дикарбонову кислоту шляхом обробки окислюючим агентом, таким як перманганат калію, хлорит натрію або хромова кислота. Переважно, дикарбонову кислоту одержують за допомогою реакції з водним розчином хлориту натрію і дигідрофосфату натрію в 2-метил-2-пропанолі і 2-метил-2-бутені при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно при охолодженні. Одержаний продукт потім реагує з ди-трет-бутилацеталем Ν,Ν-диметилформаміду або з трет-бутил 2,2,2-трихлорацетоімідатом в розчиннику, такому як Ν,Ν-диметилформамід, діетиловий етер, тетрагідрофуран, гексан, метиленхлорид або хлороформ, суміш розчинників або у відсутності розчинника при кімнатній температурі або при нагріванні з утворенням Сполуки 11. Стадія 1-11 Сполука 11 реагує в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діоксан або суміш розчинників з водою і кислотою, такої як піридинію паратолуолсульфонат, метансульфонова кислота або оцтова кислота при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно при кімнатній температурі з утворенням Сполуки 12. Стадія 1-12 Сполуку 12 можна перетворити у відповідну монокарбонову кислоту за допомогою реакції окислення використовуючи пероксид марганцю, азотну кислоту або окислення Джонса і т.і.. Переважно, Сполука 12 реагує з реагентом Джонса в ацетоні при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно при охолодженні з утворенням Сполуки 13. Стадія 1-13 43 Конденсувальний агент, такий як О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат, водорозчинний гідрохлорид карбодііміду (WSC-HCI) або 1гідроксибензотриазол (HOBt) вводили у взаємодію з Сполукою 13 і гідрохлоридом трет-бутилого естеру α-амінокислоти в розчиннику, такому як Ν,Νдиметилформамід, тетрагідрофуран, діетиловий етер, метиленхлорид або хлороформ або суміш розчинників і в присутності основи, такої як Ν,Νдіізопропілетиламін, триетиламін, піридин або 4Ν,Ν-диметиламінопіридин при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно при кімнатній температурі з утворенням Сполуки 14-А, яка є однією з форм сполуки формули (І). Стадія 1-14 Сполука 14-А реагує в розчиннику, такому як етиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, гексан, метиленхлорид, хлороформ, етилацетат або вода або суміш розчинників і в присутності або відсутності анізолу і в присутності кислоти, такої як метансульфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота або розведена хлорводнева кислота при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно при кімнатній температурі з утворенням Сполуки 14-В, яка є однією з форм сполуки формули (І). Для того щоб одержати сполуки формули (І) представленого винаходу інші ніж Сполука 14-А і Сполука 14-В, вище, можна одержати бажану сполуку формули (І) використовуючи Сполуку 14-А або Сполуку 14-В як вихідний матеріал і піддавши їх, при бажанні, гідролізу, відновленню, амінуванню або амідуванню, гідроксиімінуванню і/або перетворенню естеру. Крім того, сполука формули (І), в якій зв'язок Q є простим зв'язком, можна одержати шляхом гідрування Сполуки 14-А або Сполуки 14В в розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат або тетрагідрофуран і в присутності каталізатору такого як паладій на вугіллі, гідроксид паладію, нікель Ренея або оксид платини при кімнатній температурі або при нагріванні. Представлений винахід також стосується способу одержання сполуки представленої формулою: Стадія 2-1 Конденсувальний агент, такий як O-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію 92134 44 (в якій D і n мають значення визначені вище, М1 і М2 можуть бути однаковими або різними і кожен представляє атом кисню або атом сірки, і P і Р' можуть бути однаковими або різними і кожен представляє гідрокси-захисну групу), яка є корисною проміжною сполукою для синтезу сполуки формули (І), що включає реакцію сполуки представленої формулою: (в якій P і Р' мають значення визначені вище) з сполукою представленою формулою: (в якій д, n, М1 і М2 мають значення визначені вище). Цей спосіб є способом стадії 1-7 в згаданому вище Загальному способі одержання 1. Далі приводиться пояснення способу одержання сполуки: що є однією з проміжних сполук для синтезу згаданої вище сполуки формули (І), використовуючи наступну схему реакції. Загальний спосіб одержання 2 гексафторфосфат, водорозчинний гідрохлорид карбодііміду (WSC-HCI) або 1гідроксибензотриазол (HOBt) вводили у взаємодію 45 92134 46 з Сполукою, що має термінальний потрійний зв'язок і бажаний ланцюг А (-СН2)n-) і Ν,Οдиметилгідроксиламіну гідрохлорид в розчиннику, такому як діетиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, гексан, метиленхлорид, хлороформ або етилацетат або суміш розчинників і в присутності основи, такої як Ν,Ν-діізопропілетиламін, триетиламін, піридин або 4-N,Nдиметиламінопіридин при кімнатній температурі з утворенням Сполуки b. Стадія 2-2 Сполука b, одержана на згаданій вище стадії, реагує з реагентом Грін'яра або алкіллітієвим реагентом, що має бажану групу D в розчиннику, такому як діетиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан або гексан або суміш розчинників при кімнатній температурі або при охолодженні і переважно при охолодженні з утворенням Сполуки с, в якій група D була введена. Стадія 2-3 Сполука с, одержана на згаданій вище стадії, і етиленгліколь реагували з азеотропним видаленням води, що утворювалась при нагріванні в розчиннику, такому як бензол, толуол або 1,2дихлоретан і в присутності кислоти, такої як піридинію пара-толуолсульфонат, паратолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або оцтова кислота з утворенням Сполуки d. Сполуку d, одержану тут, можна використати на Стадії 1-7 Загального способу одержання 1, на якій показано спосіб одержання згаданої вище Сполуки (І). Слід зазначити, сполука еквівалентна Сполуці д, в якій Μ1 і/або М2 є атомами сірки, можна одержати за методом відомим середньому спеціалісту в цій галузі. Сполуку, яка є вихідною сполукою для синтезу сполук згаданої вище формули (І), і є представленою формулою: можна синтезувати за методом відомим кваліфікованому спеціалісту або за допомогою реакції схем Загального способу одержання 3-5, нижче. Загальний спосіб одержання 3 В приведеній вище формулі, P представляє захисну групу карбоксильної групи; Р"" представляє захисну групу аміногрупи; Τ представляє групу, що відходить, таку як сульфонат естер; і U представляє арил, який може бути заміщеним або гетероарильну групу, яка може бути заміщеною. Стадія 4-1 Сполуку ЕЕ можна одержати шляхом реакції Сполуки ВВ з хлоридом метансульфонової кислоти, хлоридом толуолсульфонової кислоти або ангідридом трифторметансульфонової кислоти при кімнатній температурі або при охолодженні, пере важно при охолодженні в присутності основи, такої як Ν,Ν-діізопропілетиламін, триетиламін, піридин і 4-N,N-диметиламінопіридин в розчиннику, такому як діетиловий етер, толуол, циклогексан, ацетон, диметилформамід, діоксан, етилацетат і диметилсульфоксид або суміш розчинників. Стадія 4-2 Сполуку FF можна одержати шляхом реакції Сполуки ЕЕ з похідним арил- або гетероарилборної кислоти або похідним естеру арил- або гетероарилборної кислоти при кімнатній температурі або при нагріванні, переважно при нагріванні в присут В приведеній вище формулі, Р'" представляє захисну групу карбоксильної групи; Р"" представляє захисну групу аміногрупи; і Μ представляє лінійну або розгалужену алкільну групу, лінійну або розгалужену алкінільну групу, лінійну або розгалужену алкенільну групу або циклоалкільну групу. Стадія 3-1 Сполуку ВВ можна одержати шляхом захисту Сполуки АА захисною групою аміногрупи, такою як ацетил, трифторацетил, т-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і 9-флуоренілметилкарбоніл. Умови проведення реакції в той же час є прийнятно вибраними в залежності від виду захисної групи Р"". Стадія 3-2 Сполуку СС можна одержати шляхом реакції Сполуки ВВ з Μ заміщеним галогеном або групою, що відходить, такою як метансульфонат естер і толуолсульфонат естер при кімнатній температурі або при нагріванні, переважно при кімнатній температурі в присутності основи, такої як карбонат калію, гідроксид натрію і гідрид натрію в розчиннику, такому як діетиловий етер, толуол, циклогексан, ацетон, диметилформамід, діоксан, етилацетат і диметилсульфоксид або суміш розчинників. Альтернативно, Сполуки СС можна одержати шляхом реакції Сполуки ВВ з Μ заміщеним гідроксигрупою за умов реакції Міцунобу. Стадія 3-3 Сполуку DD можна одержати шляхом видалення захисної групи Р"" з аміногрупи Сполуки СС. Умови проведення реакції в той же час є прийнятно вибраними в залежності від виду захисної групи Р"". Загальний спосіб одержання 4 47 92134 48 ності а паладієвого каталізатора, такого як діацетат паладію і тетракістрифенілфосфін паладію в розчиннику, такому як діетиловий етер, толуол, бензол, диметилформамід, діоксан, етилацетат, ацетонітрил і вода або суміш розчинників. Стадія 4-3 Сполуку GG можна одержати шляхом видалення захисної групи Р"" з аміногрупи Сполуки FF. Умови проведення реакції в той же час є прийнятно вибраними в залежності від виду захисної групи Р"". Загальний спосіб одержання 5 В приведеній вище формулі, Р'" представляє захисну групу карбоксильної групи; Р"" представляє захисну групу аміногрупи; і U представляє арил, який може бути заміщеним або гетероарильну групу, яка може бути заміщеною. Стадія 5-1 Сполуку НН можна одержати шляхом реакції Сполуки ВВ з похідним арил- або гетероарилборної кислоти, похідним естеру арил- або гетероарилборної кислоти або похідним галогенованого арилу або галогенованого гетероарилу при кімнатній температурі або при нагріванні, переважно при нагріванні в присутності основи, такої як гідрид натрію і карбонат калію або основи, такої як Ν,Νдіізопропілетиламін, триетиламін, піридин і 4-N,Nдиметиламінопіридин і, каталізатору, такого як, діацетат міді (II) і йодид міді (І) в розчиннику, такому як діетиловий етер, толуол, циклогексан, ацетон, диметилформамід, діоксан, метиленхлорид, хлороформ і диметилсульфоксид або суміш розчинників. Стадія 5-2 Сполуки II можна одержати шляхом видалення захисної групи Р"" з аміногрупи Сполуки НН. Умови проведення реакції в той же час є прийнятно вибраними в залежності від виду захисної групи Р"". Крім того, представлений винахід також стосується проміжних сполук для синтезу сполуки формули (І), що є представленою формулою: Ці сполуки можна одержати згідно з Загальним способом одержання 1, що описує спосіб одержання сполуки згаданої вище формули (І).Сполука представленого винаходу може бути використана як лікарський засіб або як така, або у формі її фармакологічно прийнятної солі. Відсутні особливі обмеження на фармакологічно прийнятну сіль і прикладами є солі мінеральних кислот, таких як хлорводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і бромводнева кислота, солі органічних кислот, таких як оцтова кислота, винна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, нафталінсульфонова кислота і камфорсульфонова кислота, і солі лужних металів або лужноземельних металів, таких як натрій, калій і кальцій. Недивлячись на те, що кількість активного інгредієнту, що міститься у вищезгаданій фармацевтичній композиції, не піддається будь-якому особливому обмеженню і придатна для вибору в широкому інтервалі, вона становить від 0,1 до 99,5ваг.%, і переважно від 0,5 до 90ваг.%. Сполука представленого винаходу може бути сформована використовуючи відомі допоміжні агенти, такі як розріджувач, зв'язувальний агент, дезінтегруючий агент, змащувальний агент, ароматизатор, агент, що сприяє розчиненню, суспендувальний агент і агент покриття, які можуть звичайно використовуватись в технології формування лікарського засобу, згідно з звичайними методами. Коли формується у формі таблеток, може бути використаний широкий перелік відомих носіїв, прикладами яких є розріджувачи, такі як лактоза, цукроза, хлорид натрію, глюкоза, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза і кремнієва кислота, зв'язувальні агенти, такі як вода, етанол, пропанол, простий сироп, рідка глюкоза, рідкий крохмаль, рідкий желатин, карбоксиметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза фосфат калію і полівінілпіролідон, дезінтегратори, такі як сухий крохмаль, алгінат натрію, порошкоподібний агар, порошкоподібний ламінаран, гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію поліоксиетиленсорбітовий естер жирної кислоти, лаурилсульфат натрію, моногліцеридстеарат, крохмаль і лактоза, інгібітори дезінтеграції, такі як цукроза, стеарин, масло какао і глікогеновані олії, промотори абсорбції, такі (в якій P і Р' можуть бути однаковими або різними і кожен представляє гідроксизахисну групу) і формули: (в якій A, D, X і Υ мають ті ж самі значення як визначено вище). 49 як четвертинні амонієві солі і лаурилсульфат натрію, агенти, що утримують вологу, такі як гліцерин і крохмаль, абсорбенти, такі як крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт і колоїдна кремнієва кислота, і змащувальні агенти, такі як очищений тальк, солі стеаринової кислоти, порошок борної кислоти і поліетиленгліколь. Однак, таблетки можуть бут у формі таблеток покритих звичайним покриттям, як необхідно, прикладом яких є таблетки покриті цукром, желатинкапсульовані таблетки, таблетки з кишковим покриттям, таблетки покриті плівкою або таблетки з подвійним покриттям і багатошарові таблетки Коли формуються у формі пігулок, як носій може бути використаний широкий перелік матеріалів, що є загальновідомими в цій галузі, прикладами яких є розріджувачи, такі як глюкоза, лактоза, масло какао, отверджена рослинна олія, каолін і тальк, зв'язувальні агенти, такі як порошок арабської камеді, порошок трагаканту, желатин і етанол, і дезінтегратори, такі як ламінарієвий агар. Коли формуються у формі супозиторію, як носій може бути використаний широкий перелік матеріалів, що є загальновідомими в цій галузі, прикладами яких є поліетиленгліколь масло какао, вищі спирти, естери вищих спиртів, желатин і напівсинтетичні гліцериди У випадку одержання у формі рецептури для ін'єкції, рідину і суспендований агент переважно стерилізують і роблять ізотонічним з кров'ю, і коли формують у формі рідин, емульсій або суспензій, можуть бути використані всі матеріали, що зазвичай використовуються, як розріджувачи в цій галузі, прикладами яких є вода, етанол, пропіленгліколь, етоксиізостеариловий спирт, поліоксиізостеариловий спирт і естери поліоксиетиленсорбіту і жирної кислоти. Крім того в цьому випадку, в фармацевтичній рецептурі можуть міститись адекватні кількості солі, глюкози або гліцерину для забезпечення ізотонічного розчину, і також можуть бути додані звичайні агенти, що сприяють розчиненню, буфери, анальгетики і т.і.. Крім того, як необхідно, також до складу рецептур можуть входити барвники, консерванти, ароматизатори, смакові агенти, підсолоджувачи і інші фармацевтичні речовини. Вищезгадана фармацевтична композиція переважно вводиться у одиничній дозованій формі і може бути введена перорально, через тканину (підшкірне введення, внутрішньом'язове введення, внутрішньовенне введення і т.і..), місцево (підшкірно і т.і..) або ректально. Вищезгадана фармацевтична композиція зазвичай вводиться в дозованій формі, що є придатною для цих способів введення. У випадку введення сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі у формі медикаменту, хоча переважно він пристосований беручи до уваги фактори, що залежать від статусу пацієнта, такого як вік і вага тіла, шлях введення, природа і складність захворювання і т.і., дозування для дорослої людини, коли використовується як противірусний лікарський засіб, зазви 92134 50 чай знаходиться в межах від 1 до 2000мг на день, як кількість активного інгредієнту представленого винаходу. Хоча адекватними можуть бути випадки, в яких доза менша ніж згадана вище, і навпаки також можливі випадки, в яких доза вища за вищезгаданий інтервал. Коли вводиться в більших дозах, переважно для введення розділити дозу на ряд введень протягом дня. Вищезгадане пероральне введення можна здійснити за допомогою твердих, порошкоподібних або рідких дозованих одиниць і можна здійснити у формі порошку, гранул, таблеток, рецептур покритих цукром, капсул, крапель, сублінгвальних рецептур і інших дозованих форм. Вищезгадане введення через тканину можна здійснити використовуючи рідку одиничну дозовану форму для підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного ін'єктування розчину або суспензії і т.і.. їх одержують шляхом суспендування або розчинення попередньо визначеної кількості сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі в нетоксичному рідкому носії сумісного з ціллю ін'єктування, такому як водне або масляне середовище, з наступною стерилізацією вищезгаданої суспензії або розчину. Вищезгадана місцеве введення (підшкірне введення і т.і..) можна здійснити використовуючи форму зовнішньої рецептури, такої як рідина, крем, порошок, паста, гель або мазь. Це можна здійснити шляхом комбінування попередньо визначеної кількості сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі з одним або декількома типами ароматизаторів, барвників, наповнювачів, поверхнево-активних речовин, агентів, що утримують вологу, пом'якшувачами шкіри, желатинізуючими засобами, носіями, консервантами або стабілізаторами і т.і., що придатні для цілей зовнішньої рецептури. Вищезгадане ректальне введення можна здійснити використовуючи супозиторій і т.і.. що містить попередньо визначену кількість сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі в низькоплавкій твердій речовині, що складається з, наприклад, вищого естеру, такого як пальмітиновомуристиловий естер, поліетиленгліколь, масло какао або їх суміш. Вищезгадане введення можна здійснити використовуючи рідку дозовану одиничну форму для підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції розчину або суспензії і т.і.. Їх одержують шляхом суспендування або розчинення попередньо визначеної кількості сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі в нетоксичному рідкому носії сумісного з ціллю ін'єктування, такому як водне або масляне середовище, з наступною стерилізацією вищезгаданої суспензії або розчину. Приклад В наступних Прикладах приводяться способи одержання сполуки формули (І) представленого винаходу і дані фармаколоічної активності сполуки формули (І). 51 Приклад 1 1-1 (Стадія 1-1) Сполука 1 (70,1г), яка описана в приведеному вище Загальному способі одержання 1, була синтезована згідно з способом описаним в літературі (J. Org. Chem. 1989, 45, 5522, В.Ε. Marron, et al), розчин цієї Сполуки 1 в безводному діетиловому етері (700мл) охолоджували до 0°С і повільно додавали натрію біс(2-метоксиетокси)алюмогідрид (414ммоль, 121мл, 70% толуольний розчин). Баню з льодом прибирали на 5 хвилин після завершення додавання реагенту і перемішували вміст при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційний розчин охолоджували до 0°С і повільно додавали безводний етилацетат (19,8мл, 203ммоль). Після перемішування при цій температурі протягом 10 хвилин, її охолоджували до -78°С і додавали йод (76,1г, 300ммоль). Температуру суміші поступово піднімали до кімнатної температури протягом 2 годин до завершення реакції. До реакційного розчину додавали водний розчин гідросульфіту натрію і етилацетат. Потім реакційний розчин фільтрували шляхом пропускання крізь целіт, органічний шар відокремлювали і водний шар знову екстрагували етилацетатом. Потім об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію, концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищену вказану в заголовку сполуку (100г) як світло-коричневе масло. Одержаний таким чином неочищений продукт використовували як такий для наступної реакції. Фізико-хімічні властивості Сполуки 2 Молекулярна вага: 466 БША-МС (позитивний метод, матрикс m-NBA) 467 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 1,04 (9Н, с), 1,44 (1Н, т, J=5Гц), 2,73 (2H, т, J=6Гц), 3,80 (2H, т, J=6Гц), 4,18 (2H, т, J=5Гц), 5,91 (1H, т, J=5Гц), 7,35-7,46 (6H, м), 7,657,69 (4Н, м) 1-2 (Стадія 1-2) Розчин Сполуки 2, одержаної в приведеній вище реакції, в дихлорметані (300мл) охолоджували до 0°С і додавали дигідропіран (22,7мл, 248ммоль). До розчину додавали піридинію птолуолсульфонат (260мг, 1ммоль). Через 1 годину, Додавали водний розчин біакарбонату натрію для зупинки реакції. Відокремлений органічний шар промивали насиченим розсолом і потім його 92134 52 висушували над безводним сульфатом натрію, його концентрували при пониженому тиску. Одержану таким чином неочищену сполуку 3 (108г) використовували як таку для наступної реакції. Фізико-хімічні властивості Сполуки 3 Молекулярна вага: 550 БША-МС (позитивний метод, матрикс m-NBA) 551 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 1,04 (9Н, с), 1,49-1,91 (6Н, м), 2,74 (2Н, т, J=6Гц), 3,46-3,58 (2Н, м), 3,76 (2Н, т, J=6Гц), 3,82-3,93 (1Н, м), 4,06 (1Н, дд, J=13, 6Гц), 4,27 (1Н, дд, J=13, 6Гц), 4,65 (1Н, т, J=3Гц), 5,91 (1Н, т, J=5Гц), 7,35-7,43 (6Н, м), 7,65-7,69 (4Н, м) 1-3 (Стадія 1-3) Неочищену Сполуку 3 (4,73г) розчиняли в безводному діетиловому етері (30мл) і розчин охолоджували до -78°С. Повільно додавали третбутиллітію (17,2ммоль, 10,7мл, 1,6N пентановий розчин). Потім суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години, додавали параформальдегід (18,9ммоль, 570мг). Суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин і температуру суміші піднімали до 0°С, після чого перемішували суміш протягом 1 години. Додавали водний розчин хлориду амонію для зупинення реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Водний шар екстрагували малою кількістю етилацетату і об'єднаний органічний шар промивали насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Неочищений продукт одержаний шляхом концентрування при пониженому тиску очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат 9:1-4:1) з утворенням Сполуки 4 (1,635г) як безбарвного масла. Фізико-хімічні властивості Сполуки 4 Молекулярна вага: 454 БША-МС (позитивний метод, матрикс m-NBA) 455 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 1,04 (9Н, с), 1,49-1,89 (6Н, м), 2,41 (2Н, т, J=6Гц), 3,03 (1Η, т, J=6Гц), 3,47-3,58 (2Н, м), 3,75-3,92 (3Н, м), 4,08-4,26 (4Н, м), 4,68 (1Н, т, J=3Гц), 5,53 (1Н, т, J=7Гц), 7,35-7,47 (6Н, м), 7,647,68 (4Н, м) 1-4 (Стадія 1-4) Розчин Сполуки 4 (344мг, 0,76ммоль) і імідазолу (77мг, 1,14ммоль) в безводному Ν,Νдиметилформаміді (2мл) охолоджували до 0°С і додавали трет-бутилдифенілхлорсилан (0,2мл, 0,76ммоль), після чого перемішували суміш протягом 2 годин. Додавали водний розчин хлориду амонію для зупинення реакції і реакційну суміш екстрагували гексаном. Органічний шар двічі промивали водою, потім насиченим розсолом і суши 53 ли над безводний сульфатом натрію, після чого концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищену Сполуку 5 (554мг) як безбарвного масла. Фізико-хімічні властивості Сполуки 5 Молекулярна вага: 692 БША-МС (позитивний метод, матрикс m-NBA) 715 (M+Na+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 1,00 (9Н, с), 1,04 (9Н, с), 1,38-1,82 (6Н, м), 2,49 (2Н, т, J=7Гц), 3,29-3,42 (1Н, м), 3,633,85 (4Н, м), 4,00-4,09 (1Н, м), 4,14 (2Н, с), 4,46 (1Н, т, J=3Гц), 5,43 (1Н, т, J=7Гц), 7,29-7,48 (12Н, м), 7,57-7,78 (8Н, м) 1-5 (Стадія 1-5) Піридинію п-толуолсульфонат (90мг, 0,36ммоль) додавали до розчину Сполуки 5 (1,16г, 1,67ммоль) в етанолі (6мл) і суміш перемішували при 60°С протягом 3,5 годин. Після охолодження розчину до кімнатної температури, додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар послідовно промивали водою і насиченим розсолом і сушили над безводний сульфатом натрію, після чого концентрували при пониженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат 20:1) з утворенням Сполуки 6 (825мг, 81%) як безбарвного масла. Фізико-хімічні властивості Сполуки 6 Молекулярна вага: 608 БША-МС (позитивний метод, матрикс m-NBA) 631 (M+Na+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 1,01 (9Н, с), 1,01 (9Н, с), 1,23 (1Н, т, J=6Гц), 2,41 (2Н, т, J=7Гц), 3,75 (2Н, т, J=7Гц), 3,90 (2Н, т, J=6Гц), 4,14 (2Н, с), 5,47 (1Н, т, J=7Гц), 7,297,47 (12Н, м), 7,57-7,75 (8Н, м) 1-6 (стадія 1-6) Після нагрівання і висушування при пониженому тиску круглодонної колби з ротором, її промивали азотом і додавали безводний дихлорметан (60мл), після чого охолоджували до -20°С. Послідовно додавали тетра-ізопропоксид титану (2,33мл, 7,88ммоль) і L-(+)-діетилтартрат (1,62мл, 9,46ммоль) і потім суміш перемішували протягом 15 хвилин, додавали розчин Сполуки 6 (4,80г, 7,88ммоль) в дихлорметані (30мл), після чого перемішували суміш протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до -25°С і повільно по краплям додавали трет-бутилгідропероксид (5,25мл, 15,8ммоль, 3N дихлорметановий розчин). Після завершення додавання по краплям, суміш перемішували при -20°С протягом 2 годин і додавали диметилсульфід (1,1мл), після чого перемішували 92134 54 суміш при цій температурі протягом ще 1 години. Потім до реакційної суміші додавали 10% водний розчин винної кислоти і суміш перемішували протягом 30 хвилин, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Органічний шар відокремлювали, водний шар екстрагували малою кількістю дихлорметану і об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію. Неочищений продукт одержували шляхом концентрування при пониженому тиску очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат 9:1). Сполуку 7 (4,78г, 97%) одержували як безбарвне масло. Асиметричний вихід (>95%ее) визначали за допомогою ЯМР аналізу відповідного МТРА естеру. Фізико-хімічні властивості Сполуки 7 Молекулярна вага: 624 БША-МС (позитивний метод, матрикс m-NBA) 647 (M+Na+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 1,02 (9Н, с), 1,03 (9Н, с), 1,72 (1Н, т, J=6Гц), 1,82 (1Н, дт, J=14, 7Гц), 2,23 (1Н, дт, J=14, 6Гц), 3,17 (1Н, дд, J=6, 5Гц), 3,55-3,79 (6Н, м), 7,32-7,45 (12Н, м), 7,60-7,65 (8Н, м) 1-7 (Стадія 1-7) Гідрохлорид біс-циклопентадієнілцирконію (10,11г, 37,2ммоль) додавали до розчину Сполуки 114 (10,45г, 37,2ммоль) одержаної на Стадії 2-3 Підготовчого прикладу 1, описаного нижче, в безводному тетрагідрофурані (100мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Одержаний таким чином розчин охолоджували до -78°С і додавали метилмагнійхлорид (24,7мл 74ммоль 3Ν тетрагідрофурановий розчин), після чого перемішували суміш протягом 5 хвилин. Додавали йодид міді (І) (500мг, 7,2ммоль) до цього розчину і температуру суміші поступово піднімали до -30°С. Протягом 20 хвилин додавали розчин Сполуки 7 (4,49г) в безводному тетрагідрофурані (70мл) і після завершення додавання по краплям, суміш перемішували при -25°С протягом ночі. Повільно додавали насичений водний розчин хлориду амонію для зупинення реакції і температуру суміші поступово піднімали до кімнатної температури. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин і одержану білу тверду речовину видаляли фільтруванням крізь целіт. Целіт добре промивали етилацетатом і органічний шар відокремлювали. Водний шар екстрагували малою кількістю етилацетату і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду амонію, після чого сушили над безводним сульфатом натрію. Неочищений продукт одержаний шляхом концентрування при пониженому тиску очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель гексан-етилацетат 20 19 1) з утворенням Сполуки 8 (5,96г, 91%) як блідожовтого масла. Фізико-хімічні властивості Сполуки 8 55 Молекулярна вага 907 БША-МС (негативний метод, матрикс m-NBA) 906 (М-Н+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 0,88 (3Н, т, J=7Гц), 0,99 (9Н, с), 1,04 (9Н, с), 1,18-1,63 (22Н, м), 1,78-2,01 (4Н, м), 2,442,57 (1Н, м), 3,00 (1Н, т, J=6Гц), 3,59-3,92 (10Н, м), 4,28 (1Н, с), 5,37-5,55 (2Н, м), 7,29-7,65 (20Н, м) 1-8 (Стадія 1-8) Сполуки 8 (5,30г, 5,84ммоль) розчиняли в дихлорметані (200мл) і додавали 2,2диметоксипропан (150мл) і п-толуолсульфонат піридинію (15мг, 0,058ммоль), після чого перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію для зупинення реакції і реакційну суміш двічі екстрагували дихлорметаном. Екстракти сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексанетилацетат 20 1) Сполуку 9 (4,69г, 86%) одержували як блідо-жовте масло. Фізико-хімічні властивості Сполуки 9 Молекулярна вага: 947 БША-МС (негативний метод, матрикс m-NBA) 946 (М-Н+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 0,88 (3Н, т, J=6Гц), 1,02 (9Н, с), 1,05 (9Н, с), 1,14-1,63 (28Н, м), 1,78-2,16 (4Н, м), 2,412,51 (1Н, м), 3,47 (1Н, д, J=10Гц), 3,64-3,86 (6Н, м), 3,92 (с, 4Н), 5,36-5,42 (2Н, м), 7,28-7,47 (12Н, м), 7,61-7,69 (8Н, м) 1-9 (Стадія 1-9) Розчин Сполуки 9 (4,39г, 4,64ммоль) в тетрагідрофурані (50мл) охолоджували до 0°С і додавали фторид тетрабутиламонію (10,2мл, 10,2ммоль, 1М тетрагідрофурановий розчин) і оцтову кислоту (0,53мл, 9,27ммоль). Температуру суміші поступово піднімали до кімнатної температури і суміш перемішували протягом 2 днів. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію і суміш двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар промивали водним розчином бікарбонату натрію і сушили над безводним сульфатом натрію, після чого концентрували при пониженому тиску. Одержаний таким чином неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат 9:1-3:2) з утворенням Сполуки 10 (1,73г, 81%) як блідо-жовтого масла. Фізико-хімічні властивості Сполуки 10 Молекулярна вага: 470 92134 56 БША-МС (позитивний метод, матрикс m-NBA) 493 (M+Na+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 0,88 (3Н, т, J=6Гц), 1,17-1,73 (26Н, м), 1,91-2,16 (4Н, м), 2,44 (1Н, ш с), 2,73 (1Н, дт, J=6, 10Гц), 2,95 (1Н, ш с), 3,48 (1Н, д, J=11Гц), 3,63-4,01 (м, 10Н), 5,15 (1Н, дд, J=15, 9Гц), 5,55 (1Н, дт, J=15, 7Гц) 1-10 (Стадія 1-10) Розчин оксалілхлориду (0,575мл, 6,6ммоль) в безводному дихлорметані (17мл) охолоджували до -78 С в атмосфері азоту і по краплям додавали розчин диметилсульфоксиду (0,936мл, 13,2ммоль) в дихлорметані (1мл), після чого перемішували суміш протягом 15 хвилин. По краплям повільно додавали розчин Сполуки 10 (388мг, 0,824ммоль) в дихлорметані (5мл). Потім суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години, додавали триетиламін (3мл, 21,4ммоль) і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Охолоджувальну баню прибирали і розчин промивали потоком азоту для видалення низько-киплячих речовин, після чого сушили при пониженому тиску. Дo залишку додавали діетиловий етер (15мл) і нерозчинні речовини видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували. Згадану процедуру повторювали двічі, одержаний таким чином залишок негайно використовували на наступній реакції. Згаданий вище діальдегід розчиняли в 2метил-2-пропанолі (24мл) і 2-метил-2-бутені (6мл) і суміш охолоджували до приблизно 5-7°С. До цього розчину повільно по краплям додавали розчин хлориту натрію (745мг, 8,24ммоль) і дигідрофосфату натрію (745мг, 6,21ммоль) у воді (7,45мл). Через 2 години, суміш охолоджували до 0°С і додавали водний розчин дигідрофосфату натрію доводячи рН до приблизно 5. Суміш три рази екстрагували дихлорметаном і потім об'єднані органічні шари промивали насиченим розсолом, його сушили над безводним сульфатом натрію. Після фільтрування, одержаний шляхом концентрування при пониженому тиску блідо-жовтий залишок негайно використовували на наступній реакції без додаткового очищення. Неочищену дикарбонову кислоту розчиняли в Ν,Ν-диметилформаміду ди-трет-бутилацеталі (4,5мл) і суміш перемішували при 70°С протягом 1 години. Сполуки з низькою температурою кипіння відганяли при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан-етилацетат 20:1) з утворенням Сполуки 11 (340мг, 60%) як блідо-жовте масло. Фізико-хімічні властивості Сполуки 11 Молекулярна вага: 610 БША-МС (позитивний метод, матрикс m-NBA) (M+H+) 611, (M+Na+) 633 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 0,88 (3Н, т, J=6Гц), 1,18-1,64 (46Н, м), 1,99 (2Н, к, J=7Гц), 2,69 (2Н, ABq, J=15, 18Гц), 57 2,93 (1Н, к, J=7Гц), 3,82-3,88 (2Н, м), 3,92 (4Н, с), 5,51-5,69 (2Н, м) 1-11 (Стадія 1-11) Сполуку 11 (340мг, 0,556ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (1мл) і додавали 80% водний розчин оцтової кислоти (10мл), після чого перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. Потім суміш повільно додавали до насиченого водного розчину бікарбонату натрію для нейтралізації оцтової кислоти, суміш двічі екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над безводний сульфатом натрію, потім фільтрували і концентрували при пониженому тиску з утворенням Сполуки 12 (290мг, 99%) як блідо-жовтого масла. Фізико-хімічні властивості Сполуки 12 Молекулярна вага: 526 БША-МС (позитивний метод, матрикс m-NBA) (M+H+) 527, (M+Na+) 549 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 0,88 (3Н, т, J=7Гц), 1,18-1,68 (36Н, м), 2,01 (2Н, к, J=7Гц), 2,25-2,41 (5H, м), 1,99 (1Н, д, J=7Гц), 2,04 (1Н, д, J=7Гц), 3,62-3,82 (2Н, м), 3,99 (1Н, с), 5,42 (1Н, дд, J=9, 15Гц), 5,58 (1Н, дт, J=16, 6Гц) 1-12 (Стадія 1-12) Ацетон (45мл) охолоджували до 0°С і додавали реагент Джоунса (0,48мл, 0,9ммоль, 1,89Ν). До цієї суміші по краплям додавали розчин Сполуки 12 (216мг, 0,41ммоль) в ацетоні (3мл). Потім суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години, для зупинення реакції додавали водний розчин гідросульфіту натрію до зникнення жовтого забарвлення реакційного розчину і утворення темно-зеленого осаду. Додавали насичений розсіл (20мл) і суміш двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднаний органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан-метанол 50 1-20 1) з утворенням Сполуки 13 (198мг, 89%) як блідо-жовтого масла. Фізико-хімічні властивості Сполуки 13 Молекулярна вага 541 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) (М+Н+) 542 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 0,88 (3Н, т, J=6Гц), 1,16-1,67 (36Н, м), 1,99 (2Н, к, J=6Гц), 2,35 (4Н, т, J=8Гц), 2,70 (1Н, д, J=16Гц), 2,90 (1Н, д, J=16Гц) 3,28 (1Н, д, J=9Гц), 5,52 (1Н, дд, J=9, 15Гц), 5,68 (1Н, дт, J=15, 5Гц) 1-13 (Стадія 1-13) 92134 58 Розчин Сполуки 13 (6,0мг, 0,011ммоль) і гідрохлориду т-бутилового естеру (S)-4фенілоксифенілаланіну (5мг, 0,013ммоль) в Ν,Νдиметилформаміді (1мл) охолоджували до -10°С і послідовно додавали Ν,Ν-дмзопропілетиламін (0,005мл, 0,024ммоль) і гексафторфосфат О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію (6,3мг, 0,0166ммоль). Температуру суміші повільно піднімали до кімнатної температури і суміш перемішували протягом ночі. Додавали водний розчин хлориду амонію для зупинення реакції і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар послідовно двічі промивали водою і потім насиченим розсолом і сушили над безводним сульфатом натрію. Після фільтрування і концетрування при пониженому тиску, залишок очищали за допомогою тонкошарової хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат 7:3) з утворенням Сполуки 14 (7,6мг, 82%) як безбарвної твердої речовини. Фізико-хімічні властивості Сполуки 14 Молекулярна вага 835 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 858 (M+Na+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 0,88 (3Н, т, J=6Гц), 1,17-1,67 (45Н, м), 1,97 (2Н, к, J=7Гц), 2,33-2,42 (4Н, м), 2,58 (1Н, д, J=17Гц), 2,76 (1Н, д, J=17Гц), 3,00-3,15 (3Н, м), 4,23 (1Н, с), 4,70 (1Н, к, J=8Гц), 5,47 (1Н, дд, J=9 15Гц), 5,65 (1Н, дт, J=15, 7Гц), 6,88-6,98 (2Н, м), 7,01-7,12 (2Н, м), 7,15-7,22 (2Н, м), 7,27-7,36 (2Н, м) 1-14 (Стадія 1-14) Розчин Сполуки 14 (7,6мг) в дихлорметані (3мл) охолоджували до 0°С і послідовно додавали анізол (0,01мл) і трифтороцтову кислоту (1мл). Температуру суміші повільно піднімали до кімнатної температури і суміш перемішували протягом ночі. Після концентрування реакційного розчину при пониженому тиску, двічі проводили азеотропну обробку з бензолом і залишок очищали за допомогою Megabond елюювального діолу (500мг, Ваriаn Іnс.) (дихлорметан-метанол=20:1) з утворенням Сполуки 15 (5,4мг, 90%) як безбарвної твердої речовини. Фізико-хімічні властивості Сполуки 15 Молекулярна вага 667 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 668 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (в метанолі d-4) значення хімічного зсуву δ: 0,89 (3Н, т, J=7Гц), 1,14-1,38 (14Н, м), 1,42-1,58 (4Н, м), 1,89-2,01 (2Н, м), 2,37-2,44 (4Н, м), 2,62 (1Н, д, J=16Гц), 2,88-3,04 (2Н, м), 3,20-3,30 59 (2Н, м), 4,67 (1Н, дд, J=9,5Гц), 5,30-5,65 (2Н, м), 6,87 (2Н, д J=9Гц), 6,94 (2Н, д, J=8Гц), 7,08 (1Н, т, J=8Гц), 7,20 (2Н, д, J=9Гц), 7,33 (2Н, т, J=8Гц) Сполуки Прикладів 2-97, описаних нижче, можна синтезувати з відповідних сполук за допомогою методики подібної приведеній в Прикладі 1, вище Відповідні сполуки може синтезувати фахівець в цій галузі з відомих сполук і сполук, які може легко синтезувати з відомих сполук фахівець в цій галузі. Приклад 2 92134 60 Згадана вище Сполука 18 була синтезована використовуючи Сполуку 18-4 на Стадії 1-13 Загального способу одержання 1. Сполука 18-4 була синтезована за допомогою наступних стадій виходячи з Сполуки 18-1. Синтез сполуки 18-4 а) Синтез Сполуки 18-2 Фізико-хімічні властивості Сполуки 16 Молекулярна вага: 589 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 590 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (в метанолі d-4) значення хімічного зсуву δ: 0,90 (3Н, т, J=7Гц), 1,20-1,35 (14Н, м), 1,46-1,58 (4Н, м), 1,96 (2Н, к, J=5,4Гц), 2,27 (3Н, с), 2,40-2,52 (5Н, м), 2,84 (1Н, д, J=16Гц), 2,89 (1Н, д, J=16Гц), 2,92 (1Н, дд, J=14, 9Гц), 3,04-3,25 (2Н, м), 4,65 (1Н, дд, J=9, 5Гц), 5,45-5,64 (2Н, м), 7,03-7,12 (4Н, м) Приклад 3 Фізико-хімічні властивості Сполуки 17 Молекулярна вага: 681 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 682 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (в метанолі d-4) значення хімічного зсуву δ: 0,89 (3Н, т, J=7Гц), 1,20-1,35 (14Н, м), 1,41-1,59 (4Н, м), 1,86-2,20 (2Н, м), 2,30-2,48 (4Н, м), 2,58 (1Н, д, J=16Гц), 2,78-2,90 (2Н, м), 3,11-3,25 (2Н, м), 4,64 (1Н, дд, J=9, 4Гц), 5,43-5,60 (2Н, м), 6,85-7,44 (9Н, м) Приклад 4 Фізико-хімічні властивості Сполуки 18 Молекулярна вага: 643 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 644 (М+Н+) 1 R-ЯМР (в метанолі d-4) значення хімічного зсуву δ: 0,90 (3Н, т, J=7Гц), 1,19-1,38 (14Н, м), 1,42-1,60 (4Н, м), 1,82 (3Н, т, J='2Гц), 1,89-2,02 (2Н, м), 2,44 (4Н, т, J=7Гц), 2,58 (1Н, д, J=16Гц), 2,782,98 (2Н, м), 3,09-3,23 (2Н, м), 4,53-4,67 (3Н, м), 5,39-5,61 (2Н, м), 6,83 (2Н, д, J=9Гц), 7,13 (2Н, д, J=9Гц) Після додавання ди-т-бутил дикарбонату (6,55г, 30ммоль) до суспензії (44мл) т-бутилового естеру L-тірозину (7,12г, 30ммоль) в абсолютному метанолі, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційний розчин концентрували, одержане таким чином масло очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі. Сполуку 18-2 (9,62г, 95%) одержували як безбарвний порошок шляхом обробки масло одержаного з елюювальної частини нгексан/етилацетат (2:1 1:1) нгексан/етилацетатом (10:1). Фізико-хімічні властивості Сполуки 18-2 Молекулярна вага 337 ЕСІ (РХ/МС позитивний метод) 338 (М+Н+) 1 Н-ЯМР (в дейтерохлороформі) значення хімічного зсуву δ: 1,41 (9Н, с), 1,42 (9Н, с), 2,90-3,01 (2Н, м), 4,36-4,45 (1Н, м), 5,01 (1Н, д, J=7,5Гц), 5,67 (1Н, с), 6,73 (2Н, д, J=8,5Гц), 7,01 (2Н, д, J=8,5Гц) б) Синтез сполуки 18-3 Карбонат калію (173мг, 1,25ммоль) і 1-бром-2бутин (147мг, 1,1ммоль) додавали до розчину (2,0мл) згаданої вище Сполуки 18-2 (338мг, 1,0ммоль) в безводному Ν,Ν-диметилформаміді, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. До реакційного розчину додавали етилацетат (30мл) і розчин потім промивали три рази водою (20мл) і потім насиченим розсолом (20мл). Етилацетатний шар дегідратували і сушили безводним сульфатом натрію і потім розчинник відганяли при пониженому тиску, одержане таким чином масло очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі. Сполуку 18-3 (370мг, 95%) одержували як безбарвне масло з елюювальної частини н-гексан/етилацетат (5:1). Фізико-хімічні властивості Сполуки 18-3 Молекулярна вага 389