Похідні гетероциклічних оксимів, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, яка їх містить, проміжна сполука

1. Сполуки формули (І): 2 80814 1 (13) (54) ПОХІДНІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ ОКСИМІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ (ВАРІАНТИ), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЯКА ЇХ МІСТИТЬ, ПРОМІЖНА СПОЛУКА C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 лінійна або розгалужена, арилоксигрупу, арил-(С1С6)алкілоксигрупу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, лінійну або розгалужену (С1С6)алкоксигрупу, гідроксигрупу, аміногрупу, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкіламіногрупу або ді-(С1С6)алкіламіногрупу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, або R1 і R2 разом утворюють оксо, тіоксо або іміногрупу, можливим також є те, що R2 разом з R'2 утворюють додатковий зв'язок, А являє собою (С1-С6)алкіленовий ланцюг, в якому одна СН2 група може бути заміщена гетероатомом, який вибирають з кисню і сірки, або групою NRa (де Ra являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу), або феніленовою або нафтиленовою групою, R3 і R4, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або галогену або групу R, OR або NRR' (де R і R', які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1С6)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2С6)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2С6)алкінільну групу, арильну групу, арил-(С1С6)алкільну групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, арил-(С2-С6)алкенільну групу, в якій алкенільна частина лінійна або розгалужена, арил-(С2-С6)алкінільну групу, в якій алкінільна частина лінійна або розгалужена, гетероарильну групу, гетероарил-(С1-С6)алкільну групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, гетероарил-(С2-С6)алкенільну групу, в якій алкенільна частина лінійна або розгалужена, гетероарил-(С2-С6)алкінільну групу, в якій алкінільна частина лінійна або розгалужена, (С3С8)циклоалкільну групу, (С3-С8)циклоалкіл-(С1С6)алкільну групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, або лінійну або розгалужену (С1С6)полігалоалкільну групу), або R3 і R4, разом з атомами вуглецю, які несуть їх, коли їх несуть два сусідніх атоми вуглецю, утворюють кільце, яке має 5 або 6 кільцевих членів і може містити гетероатом, який вибирають з кисню, сірки і азоту, R5 і R6, які можуть бути однаковими або різними, кожний може мати ті ж значення, що і R, як визначено вище, D являє собою: ядро бензолу, у випадку якого Х не може являти R'2 CH собою групу , як визначено вище, або D являє собою ядро піридину, піразину, піримідину або піридазину, В являє собою лінійну або розгалужену (С1С6)алкільну групу або лінійну або розгалужену (С2С6)алкенільну групу, які заміщені: групою формули (II): R7 R8 де: , (II) 80814 4 z R7 являє z собою OR , z NRR' C C групу N(R)C , R' або z N(R)C OR' , де Z являє собою атом кисню або сірки, і R і R', які можуть бути однаковими або різними, є такими, як визначено вище, і R8 являє собою арильну групу, арилалкільну групу, де алкільна частина містить від 1 до 6 атомів вуглецю і може бути лінійною або розгалуженою, гетероарильну групу, гетероарилалкільну групу, де алкільна частина містить від 1 до 6 атомів вуглецю і може бути лінійною або розгалуженою, CN, тетразол, -OR, N(R)C OR' N(R)C R' Z Z NRR’, або , де Z є таким, як визначено вище, і R і R', які можуть бути однаковими або різними, є такими, як визначено вище, або групою R9, де R9 являє собою CN, тетразол, N(R)C OR' N(R)C R' Z Z , O (CH 2)n або R11 R10 C COOR групу, де Z є таким, як визначено вище, і R і R', які можуть бути однаковими або різними, є такими, як визначено вище, n являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і R10 і R11, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, маючи на увазі, що R10 і R11 не можуть одночасно являти собою атом водню, або В являє собою групу формули (II) або групу R9, як визначено вище, де: оксим R6-C(=N-OR5)- може мати Z або Е конфігурацію, арил означає фенільну, нафтильну або біфенільну групу, які можуть бути частково гідровані, гетероарил означає будь-яку моно- або біциклічну ароматичну групу, яка містить від 5 до 10 членів, які можуть бути частково гідровані в одному з кілець у випадку біциклічних гетероарилів, і яка містить від 1 до 3 гетероатомів, вибираних з кисню, азоту і сірки, арильна і гетероарильна групи, визначені тут, можуть бути заміщені від 1 до 3 груп, вибираних з лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)полігалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкокси, гідрокси, карбокси, формілу, NRbRc (де Rb і Rс, які 5 можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу), ефіру, амідо, нітро, ціано і атомів галогену, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 2. Сполуки формули (І) за п. 1, де R1 і R2 разом утворюють оксогрупу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 3. Сполуки формули (І) за п. 1, де R3 і R4 являють собою атом водню, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 4. Сполуки формули (І) за п. 1, де А являє собою етиленоксигрупу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 5. Сполуки формули (І) за п. 1, де D являє собою ядро бензолу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 6. Сполуки формули (І) за п. 1, де Х являє собою атом сірки, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 7. Сполуки формули (І) за п. 1, де R5 являє собою атом водню, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 8. Сполуки формули (І) за п. 1, де R5 являє собою алкільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 9. Сполуки формули (І) за п. 1, де R6 являє собою незаміщену фенільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 10. Сполуки формули (І) за п. 1, де R6 являє собою заміщену фенільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 11. Сполуки формули (І) за п. 1, де R6 являє собою фенільну групу, заміщену атомом галогену, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 12. Сполуки формули (І) за п. 1, де В являє собою COORx ORy алкільну групу, заміщену групою , де Rx і Ry, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або алкільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 80814 6 13. Сполуки формули (І) за п. 1, де В являє собою алкільну групу, заміщену групою COORx NHCOORy , де Rx і Ry, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або алкільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 14. Сполуки формули (І) за п. 1, де В являє собою COORx NRyRz алкільну групу, заміщену групою , де Rx, Ry і Rz, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або алкільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 15. Сполуки формули (І) за п. 1, де В являє собою COORx CH2 ORy групу , де Rx і Ry, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або алкільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 16. Сполуки формули (І) за п. 1, де В являє собою COORx CH2 NHCOORy групу , де Rx і Ry, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або алкільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 17. Сполуки формули (І) за п. 1, де В являє собою COORx CH2 NRyRz групу , де Rx, Ry і Rz, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або алкільну групу, їх енантіомери і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. 18. Сполуки формули (І) за п. 1, які являють собою метил 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаноат, метил 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(2,2,2-трифторетокси)пропаноат, метил 3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропаноат, 2-етокси-3-{4-[2-(6 7 [(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл)пропанова кислота, 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)іл)етокси]феніл}пропанова кислота, 2-етокси-3-{4[2-(6-[(Е)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота енантіомер 1, 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл)пропанова кислота енантіомер 2, 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота енантіомер 1, 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл)пропанова кислота енантіомер 2, 2-етокси-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропанова кислота, метил 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(3хлорфеніл)(гідроксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат, метил 2-метокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, 3-{4[2-(6-[(Z)-(3-хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота, 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота, 3-(4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота, 3-{4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота енантіомер 1, 3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота енантіомер 2, 3-{4-[2-(6-[(Z)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота, 3-{4-[2-(6-[(Z)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота енантіомер 1, 3-{4-[2-(6-[(Z)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота енантіомер 2, 3-{4-[2-(6-[(трет-бутоксііміно)(феніл)метил] -2-оксо1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота. 19. Сполуки формули (І) за п. 1, які являють собою метил 2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, метил 2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, 80814 8 метил 2-[(бутоксикарбоніл)аміно]-3-(4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(феноксикарбоніл)аміно]пропаноат, метил 2{[(бензилокси)карбоніл]аміно}-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, метил 2-[(трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно]-3-{4[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, N(трет-бутоксикарбоніл)-4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін, N-(третбутоксикарбоніл)-4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін. 20. Сполуки формули (І) за п. 1, які являють собою метил 2-аміно-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаноат, метил 2-аміно-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(метиламіно)пропаноат. 21. Спосіб одержання сполук формули (І) за п.1, який відрізняється тим, що як вихідну речовину використовують сполуку формули (III): H N R1 X R6 R2 D O , (III) де D, R1, R2, R6 і Х є такими, як визначено для формули (І), з якою конденсують, у середовищі основи, сполуку формули (IV): R3 B Hal A R4 , (IV) де А, В, R3 і R4 є такими ж, як визначено для формули (І), і Hal являє собою атом галогену, з одержанням сполуки формули (V): R3 B A R4 N R6 R1 X R2 D O , (V) де R1, R2, R3, R4, R6, А, В, D і Х є такими ж, як визначено для формули (І), 9 80814 10 яку піддають дії сполуки формули R5O-NH2 , де R5 є таким же, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (І): R3 B A R1 X R2 NOR5 , (I) яка може бути очищена відповідно до звичайної техніки розділення, перетворена, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і розділена, якщо прийнятно, на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення. 22. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідну речовину використовують сполуку формули (III): H N R1 X R2 D O , (III) де D, R , R , R і Х є такими ж, як визначено для формули (І), з якою конденсують сполуку формули R5O-NH2, де R5 є таким же, як визначено для формули (І), з одержанням сполуки формули (VI): H 1 2 6 N R1 X R6 R2 D NOR5 , (IV) де R1, R2, R5, R6, D і Х є такими ж, як визначено для формули (І), з якою конденсують, в середовищі основи, сполуку формули (IV): R3 B Hal A R4 , (IV) де А, В, R і R є такими ж, як визначено для формули (І), і Hal являє собою атом галогену, з одержанням сполуки формули (І): 3 4 A R4 N R1 X R2 D R4 D R6 B R6 N R6 R3 NOR5 , (I) яка може бути очищена відповідно до звичайної техніки розділення, перетворена, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і розділена, якщо прийнятно, на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення. 23. Сполуки формули (V) за п. 21: R3 B A R4 N R6 R1 X R2 D O , (V) де R6, D, X, A, R 1, R2, R3, R4 і В є такими ж, як визначено у п. 1, для застосування як посередників для синтезу сполук формули І. 24. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-20 або 23 або її адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, одну або в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами. 25. Фармацевтична композиція за п. 24 для застосування у приготуванні ліків для лікування і/або профілактики гіперглікемії, дисліпідемії і, більш конкретно, у лікуванні інсуліннезалежного діабету другого типу, резистентності до інсуліну, непереносимості глюкози, розладів, пов'язаних з синдромом X, коронарної хвороби та інших серцево-судинних хвороб, ниркових розладів, ретинопатії, розладів, пов'язаних з активацією ендотеліальних клітин, псоріазу, синдрому полікістозного яєчника, недоумства, остеопорозу, запальних розладів кишечнику, міотонічної дистрофії, панкреатиту, артеріосклерозу, ксантоми, але також для лікування або запобігання діабету першого типу, ожиріння, регуляції апетиту, анорексії, булімії, нервової анорексії, також як і патологій раку і особливо гормонзалежних раків, таких як рак молочної залози або рак ободової кишки, і як інгібітори ангіогенезу. Даний винахід відноситься до нових гетероциклічних оксимових похідних, способу їх приготування і фармацевтичних композицій, які їх містять. Сполуки, описані в даному винаході, є новими і володіють фармакологічними властивостями, які представляють особливу цікавість: вони являють собою відмінні гіпоглікемічні і гіполіпідемічні засоби. Лікування інсуліннезалежного діабету другого типу досі залишається незадовільним, незважаючи на введення на ринок великої кількості гіпоглікемічних похідних орального застосування, створених, щоб полегшити виділення інсуліну і підвищити його дію у периферійних цільових тканинах. Протягом останніх десяти років, клас сполук, які мають структуру тіазолідиндіону [US 5 089 514, US 5 306 726], виявив помітну антидіабетичну активність шляхом підвищення чутливості до інсуліну в цільових периферійних тканинах (скелетний м'яз, печінка, жирова тканина) тваринних моделей, які мають інсуліннезалежний діабет другого тину. Такі сполуки також знижують рівні інсуліну і рівні ліпідів в тих же тваринних моделях та індукують 1N vitro диференціювання переджирових клітинних ліній в жирові клітинні лінії [A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R.F.Kleitzen et al, Мол. Pharmacol., 1992, 41, 393-398]. Лікування переджирових клітинних ліній розиглітазоном тіазолідиндіону викликає індукування експресії специфічних генів ліпідного метаболізму, таких як аР2 і адипсин, а також експресії переносників глюкози GLUT1 і GLUT4, означаючи, що вплив тіадіазолідиндіонів, який спостерігається 1N vivo, може бути опосередкований через жирову тканину. Такого особливого впливу досягають стимулюванням ядерних транскрипційних факторів: "пероксисомний проліфератор-активований гамма рецептор" (PPARg2). Такі похідні здатні до відновлення сприйнятливості до інсуліну в периферійних тканинах, таких як жирова тканина або скелетний м'яз [J.E.Gerich, Новий Engl. Med., 19, 321, 1231-1245]. Похідні, які мають структуру тіазолідиндіону (троглітазону, розиглітазону), виявляють обурюючі побічні ефекти у людини, однак, включаючи проблеми з печінкою [Script No.2470,1999, Sept. 8th, 25]. Цілий ряд гіпоглікемічних засобів виявляють значні побічні ефекти (печінкові, серцеві, гематопоетичні), що обмежує тривалість їх застосування у лікуванні інсуліннезалежного діабету другого типу. Розробка нових терапевтичних засобів, які є менш токсичними і активні протягом тривалого періоду, є абсолютно необхідною у лікуванні цієї патології. Більш того, гіперліпідемія часто спостерігається у страждаючих діабетом [Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93]. Поєднання гіперглікемії і гіперліпідемії збільшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань у страждаючих діабетом. Гіперглікемія, гіперліпідемія і ожиріння стали патологіями сучасного світу, який відзначається споживанням їжі у великій кількості і хронічній відсутності фізичних вправ. Зростання частоти появитаких патологій вимагає розробки нових терапевтичних засобів, активних у лікуванні таких розладів: сполуки, які володіють гіпоглікемічною або гіполіпідемічною активністю, уникаючи побічних ефектів, які спостерігаються у тіазолідиндіонів, є таким чином дуже вигідними у лікуванні і/або профілактиці таких патологій, і вимагаються особливо у лікуванні інсуліннезалежного діабету другого тину для зменшення периферійної резистентності до інсуліну і для нормалізування контролю рівня глюкози. В доповнення до того факту, що вони нові, сполуки за даним винаходом задовольняють вищезазначеним фармакологічним критеріям і є відмінними гіпоглікемічними і гіполіпідемічними засобами. Даний винахід більш конкретно відноситься до сполук формули (І): (I) де: - X являє собою атом кисню або сірки, або групу СН2 або (де R'2 разом з R2 утворює додатковий зв'язок), - R1 і R2, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, арильну групу, арил-(С1-С6)алкільну групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, арилокси групу, арил-(С1-С6)алкілокси групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкокси групу, гідроксигрупу, аміногрупу, лінійну або розгалужену (С1С6)алкіламіно групу або ді-(С1-С6)алкіламіно групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, або R1 і R2 разом утворюють оксо, тіоксо або іміно групу, можливим також є те, що R2 разом з R'2 утворюють додатковий зв'язок, - А являє собою (С1-С6)алкіленовий ланцюг, в якому одна СН2 група може бути заміщена гетероатомом, який вибирають з кисню і сірки, або групою NRa (де Ra являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу), або феніленовою або нафтиленовою групою, - R3 і R4, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або галогену або групу R, OR або NRR' (де R і R', які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-С6)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-С6)алкінільну групу, арильну групу, арил-(С1-С6)алкільну групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, арил-(С2С6)алкенільну групу, в якій алкенільна частина 13 80814 лінійна або розгалужена, арил-(С2-С6)алкінільну групу, в якій алкінільна частина лінійна або розгалужена, гетероарильну групу, гетероарил(С1-С6)алкільну групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, гетероарил-(С2С6)алкенільну групу, в якій алкенільна частина лінійна або розгалужена, гетероарил-(С2С6)алкінільну групу, в якій алкінільна частина лінійна або розгалужена, (С3-С8)циклоалкільну групу, (С3-С8)циклоалкіл-(С1-С6)алкільну групу, в якій алкільна частина лінійна або розгалужена, або лінійну або розгалужену (С1С6)полігалоалкільну групу), або R3 і R4, разом з атомами вуглецю, які несуть їх, коли їх несуть два сусідніх атоми вуглецю, утворюють кільце, яке має 5 або 6 кільцевих членів і може містити гетероатом, який вибирають з кисню, сірки і азоту, - R5 і R6, які можуть бути однаковими або різними, кожний може мати ті ж значення, що і R, як визначено вище, - D являє собою: ядро бензолу, у випадку якого X не може являти собою групу , як визначено вище, або D являє собою ядро піридину, піразину, піримідину або піридазину, - В являє собою лінійну або розгалужену (С1С6)алкільну групу або лінійну або розгалужену (С2С6)алкенільну групу, які заміщені: групою формули (II): (ІI) де: - R7 являє собою групу , , де Ζ являє собою атом кисню або сірки, і R і R', які можуть бути однаковими або різними, є такими, як визначено вище, - і R8 являє собою арильну групу, арилалкільну групу, де алкільна частина містить від 1 до 6 атомів вуглецю і може бути лінійною або розгалуженою, гетероарильну групу, гетероарилалкільну групу, де алкільна частина містить від 1 до 6 атомів вуглецю і може бути лінійною або розгалуженою, CN, тетразол, -OR, NRR', , де Ζ є таким, як визначено вище, і R і R', які можуть бути однаковими або різними, є такими, як визначено вище, або групою R9, де R9 являє собою CN, тетразол, групу, 14 де Ζ є таким, як визначено вище, і R і R', які можуть бути однаковими або різними, є такими, як визначено вище, n являє собою 0, 1,2, 3, 4, 5 або 6, і R10 і R11, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, маючи на увазі, що R10 і R11 не можуть одночасно являти собою атом водню, або В являє собою групу формули (II) або групу R9, як визначено вище, зрозумілим є те, що: - оксим R6-C(=N-OR5)- може мати Ζ або Ε конфігурацію, - арил означає фенільну, нафтильну або біфенільну групу, які можуть бути частково гідровані, - гетероарил означає будь-яку моно- або біциклічну ароматичну групу, яка містить від 5 до 10 членів, які можуть бути частково гідровані в одному з кілець у випадку біциклічних гетероарилів, і яка містить від 1 до 3 гетероатомів, вибираних з кисню, азоту і сірки, арильна і гетероарильна групи можуть бути заміщені від 1 до 3 груп, вибираних з лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)полігалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкокси, гідрокси, карбокси, формілу, NRbRc (де Rb і Rc, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1С6)алкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу), ефіру, амідо, нітро, ціано і атомів галогену, до їх енантіомерів і діастереоізомерів, а також їх адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота, щавлева кислота і т.д. Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.д. Переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), де R1 і R2 разом утворюють оксогрупу. Перевага надається групам R3 і R4, які являють собою атоми водню. А переважно являє собою алкіленовий ланцюг, де один СН2 може бути заміщений гетероатомом, більш конкретно атомом кисню. Винахід відноситься більш конкретно до сполук формули (І), де А являє собою етиленокси групу. Переважні групи D являють собою ядро бензолу і ядро піридину, більш конкретно ядро бензолу. 15 80814 X краще являє собою атом кисню або атом сірки, більш конкретно атом сірки. Переважні групи R5 являють собою атом водню і алкільну групу, наприклад метальну групу. R6 переважно являє собою фенільну групу, яка незаміщена або заміщена групами такими, як атоми алкілу, алкокси і галогену. Переважні групи В являють собою алкільну або алкенільну групи, більш конкретно алкільні групи, заміщені групою , де Rx, Ry і Rz, які можуть бути однаковими або різними, кожний являє собою: атом водню або алкільну групу, наприклад групи метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутану, трет-бутилу, пентилу, ізопентилу, неопентилу або гексилу, полігалоалкільну групу, наприклад групи трифторметилу або трифторетилу, або фенільну або бензильну групу. Винахід відноситься більш конкретно до сполук формули (І), де В являє собою алкільну або алкенільну групу, заміщену групою Rx і Ry є такими, як визначено вище. В також переважно являє собою де групу де n і Rx є такими, як визначено вище. Винахід відноситься дуже переважно до сполук формули (І) де: X являє собою атом сірки, R1 і R2 разом утворюють оксогрупу, А являє собою ланцюг -СН2-СН2-ОR3 і R4 одночасно являють собою атом водню, R5 являє собою атом водню або алкільну групу, R6 являє собою феніл або заміщену фенільну групу, більш конкретно заміщену атомом галогену, D являє собою ядро бензолу, В являє собою групу , де Rx і Ry є такими, як визначено вище. Навіть більш конкретно, винахід відноситься до сполук формули (І), які являють собою: метил 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, метил 2-етокси-3-{4-[2-(6-[Z)(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, - метил 3-{4-[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(2,2,2-трифторетокси)пропаноат, - метил 3-{4-[2-(6-[(гідроксііміно)(феніл)метил]2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(2,2,2-трифторетокси)пропаноат, 2-етокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, 16 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, енантіомер 1, 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3-бензотіазол3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, енантіомер 2, 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, енантіомер 1, 2-eтoкcи-3-{4-[2-(6-[(Z)(мeтoкciiмiнo)(фeнiл)мeтил]-2-oкco-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, енантіомер 2, 2-етокси-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, 2-етокси-3-{4-[2-(6[(Е)(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, 2-етокси-3-{4-[2-(6[(Z)(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, метил 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат, метил 3-{4-[2-(6-[(3хлорфеніл)(гідроксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат, метил 2-метокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота, - 3-{4-[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота, - 3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксііміно)(феніл)метил] -2оксо-1,3 -бензотіазол-3(2Н-іл)етокси]феніл}-2(2,2,2-трифторетокси)пропанова кислота, - 3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(2,2,2-трифторетокси)пропанова кислота, енантіомер 1, - 3-{4-[2-(6-[(Е)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(2,2,2-трифторетокси)пропанова кислота, енантіомер 2, 17 80814 - 3-{4-[2-(6-[(Z)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(2,2,2-трифторетокси)пропанова кислота, - 3-{4-[2-(6-[(7)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(2,2,2-трифторетокси)пропанова кислота, енантіомер 1, - 3-{4-[2-(6-[(Z)-(метоксііміно)(феніл)метил]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(2,2,2-трифторетокси)пропанова кислота, енантіомер 2, - 3-{4-[2-(6-[(трет-бутоксііміно)(феніл)метил]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота, - метил 2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-3-{4-[2(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаноат, - метил 2-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]-3-{4-[2(6-[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаноат, - метил 2-[(бутоксикарбоніл)аміно]-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, - метил 3-{4-[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(феноксикарбоніл)аміно]пропаноат, - метил 2-{[(бензилокси)карбоніл]аміно}-3-{4[2-(6-[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаноат, метил 2-[(третбутоксикарбоніл)(метил)аміно]-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаноат, N-(трет-бутоксикарбоніл)-4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл аланін, N-(трет-бутоксикарбоніл)-4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін, метил 2-аміно-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат, метил 2-аміно-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл)пропаноат, - метил 3-{4-[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(метиламіно)пропаноат. Енантіомери, діастереоізомери і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою переважних сполук за даним винаходом утворюють невід'ємну частину винаходу. Даний винахід відноситься також до способу приготування сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (III): (IІI) де D, R1, R2, R6 і X є такими, як визначено для формули (І), з якою конденсують, у середовищі основи, сполуку формули (IV): 18 (ІV) де А, В, R3 і R4 є такими ж, як визначено для формули (І), і Hal являє собою атом галогену, для одержання сполуки формули (V): (V) де R1, R2, R3, R4, R6, А, В, D і X є такими ж, як визначено для формули (І), яку піддають дії сполуки формули R5O-NH2, де R5 є таким же, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (І): (I) яка може бути очищена відповідно до звичайної техніки розділення, перетворена, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і розділена, якщо прийнятно, на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення. Переважний варіант відноситься до способу приготування сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (III): (IІI) де D, R1, R2, R6 і X є такими ж, як визначено для формули (І), з якою конденсують сполуку формули R5O-NH2, де R5 є таким же, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (VI): (VI) де R1, R2, R5, R6, D і X є такими ж, як визначено для формули (І), з якою конденсують, у середовищі основи, сполуку формули (IV): (IV) 19 80814 де А, В, R3 і R4 є такими ж, як визначено для формули (І), і Hal являє собою атом галогену, для одержання сполуки формули (І): (I) яка може бути очищена відповідно до звичайної техніки розділення, перетворена, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і розділена, якщо прийнятно, на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення. Сполуки формули (III) комерційно доступні або легко доступні фахівцю в даній галузі техніки за допомогою хімічних реакцій, які є звичайними або описані в літературі. Інший аспект винаходу відноситься також до сполук формули (V): (V) де R6, D, X, A, R1, R2, R3, R4 і В є такими ж, як визначено для сполук формули (І), для використання як проміжних сполук для синтезу сполук формули І і як гіпоглікемічних і гіполіпідемічних агентів. Сполуки за даним винаходом володіють дуже цінними фармакологічними властивостями. Сполуки демонструють особливо відмінну активність у зниженні рівнів глюкози в крові. В результаті таких властивостей вони можуть використовуватись терапевтично у лікуванні і/або профілактиці гіперглікемії, дисліпідемії і, більш конкретно, у лікуванні інсуліннезалежного діабету другого типу, непереносимості глюкози, розладів, пов'язаних з синдромом X (включаючи підвищений кров'яний тиск, ожиріння, резистентність до інсуліну, атеросклероз, гіперліпідемію), коронарної хвороби та інших серцево-судинних хвороб (включаючи артеріальний підвищений кров'яний тиск, серцеву недостатність, венозну недостатність), ниркових розладів (включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертонічний склероз нирок), ретинопатії, розладів, пов'язаних з активацією ендотеліальних клітин, псоріазу, синдрому полікістозного яєчника, недоумства, ускладнень діабету і остеопорозу. Вони можуть бути використані як інгібітори альдозоредуктази для поліпшення когнітивних функцій при недоумстві і ускладненнях діабету, запальних розладах кишечнику, міотонічній дистрофії, панкреатиті, артеріосклерозі, ксантомі. 20 Активність цих сполук також рекомендовано для лікування і/або профілактики інших хвороб, включаючи діабет першого типу, гіпертригліцеридемію, синдром X, резистентність до інсуліну, дисліпідемію у хворих на діабет, гіперліпідемію, гіперхолестеринемію, артеріальний підвищений кров'яний тиск, серцеву недостатність і серцево-судинну хворобу, особливо атеросклероз. Сполуки до того ж призначені для застосування у регуляції апетиту, особливо у регуляції споживання їжі у осіб, які страждають такими розладами, як ожиріння, анорексія, булімія і нервова анорексія. Сполуки можуть відповідно використовуватись у запобіганні або лікуванні гіперхолестеринемії, ожиріння з переважними впливами на гіперліпідемію, гіперглікемію, остеопороз, непереносимість глюкози, резистентність до інсуліну або розлади, в яких резистентність до інсуліну є вторинними фізіопатологічним механізмом. Застосування таких сполук дає можливість знизити загальний рівень холестерину, вагу тіла, резистентність до лептину, глюкози в плазмі, тригліцеридів, ЛПНЩ, ЛПДНЩ і також вільних жирних кислот в плазмі. Сполуки можуть бути застосовані разом з інгібіторами HMG СоА редуктази, фібратами, нікотиновою кислотою, холестеринаміном, колстиполом, пробуколом, GLP1, метформіном, бігуанідином або інгібіторами реабсорбції глюкози і можуть бути введені пацієнту, який піддається лікуванню, разом або окремо, щоб діяти сумісно. Вони до того ж виявляють активність в патологіях раку і особливо гормон-залежних раків, таких як рак молочної залози або рак ободової кишки, і також чинять інгібуючий вплив на процеси ангіогенезу, залучені до таких патологій. Серед фармацевтичних композицій відповідно до винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального, парентерального, назального, під- або черезшкірного, ректального, під'язикового, очного або дихального введення і особливо таблетки і драже, під'язикові таблетки, саше, порошки, капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі і питні ампули або ампули для ін'єкцій. Корисне дозування змінюється в залежності від статі, віку і ваги пацієнта, шляху введення, природи терапевтичного призначення і будь-якого пов'язаного лікування, і знаходиться в межах від 0.1мг до 1г на 24 год. за одне або більше введень. Наступні Приклади ілюструють винахід і не призначені для його обмеження будь-яким чином. Приклад 1: Метил 2-етокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Стадія А: Метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2етокси-2-пропеноат До 150мл свіжодистильованого тетрагідрофурану, вміщеного у ванну з льодяною водою при 0°С, під аргоном, додають гідрид натрію (0,0473мол) і потім метил 2-етокси-2діетилфосфоноацетат (0,0394мол), підтримуючи 21 температуру на рівні 0°С. Після помішування протягом 1 години додають 4-(2хлоретокси)бензальдегід (0,0394мол), розчинений у мінімальній кількості свіжодистильованого тетрагідрофурану, під аргоном при 0°С. Розчин перемішують протягом 1 години при 0°С. Розчину дають повернутись до температури навколишнього середовища, перемішуючи його протягом 16 годин. Випарюють тетрагідрофуран. Додають 100мл води і потім екстрагують 100мл дихлорметану двічі. Органічну фазу промивають водою, висушують над MgSO4 і потім випаровують. Маслянистий продукт очищають над колонкою силікагелю, використовуючи суміш елюенту: петролейний ефір/дихлорметан (1/1). Сполуку, вказану у заголовку, одержують у формі олії. Стадія В: Метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноат До 100мл тетрагідрофурану додають сполуку, одержану на Стадії А (0,0175мол), і потім паладійна-вуглеці (0,2г). Перемішують при температурі навколишнього середовища під воднем протягом 1 дня. Відфільтровують паладій-на-вуглеці і потім фільтрат випаровують. Маслянистий продукт очищують на колонці силікагелю, використовуючи суміш елюентів: петролейний ефір/дихлорметан (1/1). Вказану у заголовку сполуку одержують у формі олії. Стадія С: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат До 20мл диметилформаміду додають карбонат калію (0,01044мол) і потім 6бензоїлбензотіазолінон (0,00453мол). Нагрівають при 100°С протягом 1 години. Додають сполуку, одержану на Стадії В (0,00348мол), і нагрівають при 150°С протягом 16 годин. Випаровують диметилформамід. Залишок додають в 50мл води і потім екстрагують двічі з 50мл дихлорметану. Органічну фазу висушують над MgSO4 і потім випаровують. Залишок перекристалізовують з метанолу і одержують вказану у заголовку сполуку у формі твердої речовини. Точка плавлення: 118-119°С Стадія D: Метил 2-етокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат До 30мл метанолу додають сполуку, одержану на Стадії С (0,00198мол), гідрохлорид О-метилгідроксиламіну (0,00594мол) і піридин (0,00594мол). Нагрівають зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Випаровують досуха. Додають 100мл хлористоводневої кислоти (IN) і потім екстрагують двічі з 50мл дихлорметану. Органічну фазу висушують над MgSO4 і потім випаровують для одержання вказаної у заголовку сполуки. Приклад 1а: Метил 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Сполуку, одержану на Стадії D Прикладу 1, додають в діетиловий ефір і вказану у заголовку сполуку вибірково осаджують і відфільтровують для одержання (Е)ізомера. 80814 22 Точка плавлення: 122-123°С Приклад 1b: Метил 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3 бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Фільтрат, одержаний у Прикладі 1а, випаровують і одержаний залишок перекристалізовують для одержання вказаної у заголовку сполуки. Приклад 2: Метил 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-феніл}-2етоксипропаноат До 20мл диметилформаміду додають карбонат (калію 0,01044мол) і потім 6бензоїлбензотіазолінону (0,00453мол). Нагрівають при 100°С протягом 1 години. Додають сполуку, одержану на Стадії В Прикладу 1 (0,00348мол), і нагрівають при 150°С протягом 16 годин. Випаровують диметилформамід. Залишок додають до 50мл води і потім екстрагують двічі з 50мл дихлорметану. Органічну фазу висушують над MgSO4 і потім випаровують. Залишок переклисталізовують з метанолу і одержують вказану у заголовку сполуку у формі твердої речовини. Точка плавлення: 118-119°С Стадія В: Метил 2-етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат До 30мл метанолу додають сполуку одержану на Стадії А (0,00198мол), гідрохлорид гідроксиламіну (0,00594мол) і піридину (0,00594мол). Нагрівають зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Випаровують досуха. Додають 100мл хлористоводневої кислоти (1N) і потім екстрагують двічі з 50мл дихлорметану. Органічну фазу висушують над MgSO4 і потім випаровують. (Е)сполуку осаджують, використовуючи діетиловий ефір. Фільтрат потім випаровують для одержання (Z)сполуки, вказаної у заголовку, яку перекристалізовують з метанолу. Точка плавлення: 114-115°С Приклад 3: Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)-пропаноат Стадія А: Метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2(2,2,2-трифторетокси)-2-пропеноат Методика є такою ж, як і для Стадії А Прикладу 1, із заміною 2-етокси-2діетилфосфоноацетату на 2-(2,2,2трифторметокси)-2-діетилфосфоноацетат. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 50-51°С Стадія В: Метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2(2,2,2-трифторетокси)пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 1. Олія. Стадія С: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропаноат 23 Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В, методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1. Тверда речовина. Точка плавлення: 46-47°С. Стадія D: Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії С, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Тверда речовина. Точка плавлення: 67-68°С. Приклад 4: Метил 3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії С Прикладу 3, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Тверда речовина. Точка плавлення: 55-56°С. Приклад 5: 2-Етокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота Вказану у заголовку сполуку одержують гідролізом сполуки, одержаної у Прикладі 1, використовуючи КОН в суміші метанол/вода. Приклад 5а: 2-Етокси-3-(4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота Вказану у заголовку сполуку одержують гідролізом сполуки, одержаної у Прикладі 1а, з використанням КОН у суміші метанол/вода. Тверда речовина. Точка плавлення: 151-152°С. Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 5 а, Приклади 5а(1) і 5а(2) одержують хіральним розділеннями на CHIRALPAK AD, використовуючи суміш н-гептан/ізопропанол/трифтороцтова кислота (750/250/1) і виявлення при 280нм. Приклад 5а(1): 2-Етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, енантіомер 1 Вказану у заголовку сполуку одержують з оптичною чистотою більше, ніж 99%. Приклад 5а(2): 2-Етокси-3-{4-[2-(6-[(Е)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, енантіомер 2 Вказану у заголовку сполуку одержують з оптичною чистотою 98,6%. Приклад 5b: 2-Етокси-3-{4-[2-(6-[(Z)(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота Вказану у заголовку сполуку одержують гідролізом сполуки, одержаної у Прикладі 1b, використовуючи КОН в суміші метанол/вода. Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 5b, Приклади 5b(1) і 5b(2) одержують за 80814 24 допомогою хірального хроматографічного розділення. Приклад 5b(1): 2-Етокси-3-(4-[2-[6-[(Z)(метоксііміно)('Феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, енантіомер 1 Приклад 5b(2): 2-Етокси-3-(4-[2-(6-[(Z)(метоксііміно)(феніл)метил1-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота, енантіомер 2 Приклад 6: 2-Етокси-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота Починаючи з (Z, Е)суміші, одержаної у Прикладі 2, методика є такою ж, як і для Прикладу 5. Точка плавлення: 84-85°С Приклад 6а: 2-Етокси-3-{4-[2-(6[(Е)(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота Починаючи з (Е)сполуки, одержаної у Прикладі 2, методика є такою ж, як і для Прикладу 5. Приклад 6b: 2-Етокси-3-{4-[2-(6[(Z)(гідроксііміно)(феніл)метил]}-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота Починаючи з (Z)сполуки, одержаної у Прикладі 2, методика є такою ж, як і для Прикладу 5. Приклад 7: Метил 3-{4-{2-(6-[(-Z)-(3хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-(3-хлорбензоїл)-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною 6-бензоїлбензотіазолінону на 6-(3хлор)бензоїлбензотіазолінон. Точка плавлення: 100-101°С. Стадія В: Метил 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Тверда речовина. Точка плавлення: 113-114°С. Приклад 8: Метил 3-{4-[2-(6-[(3хлорфеніл)(гідроксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 7, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Дві (Z) і (Е) сполуки не розділяють. Тверда речовина. Точка плавлення: 146-147°С. Приклад 9: Метил 2-метокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Методика є такою ж, як і для Прикладу 1, із заміною 2-етокси-2-діетилфосфоноацетату на 2метокси-2-діетилфосфоноацетат. 25 Точка плавлення: 142-144°С Приклад 10: Метил 2-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаноат Стадія А: Метил 2-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-3-(4-гідроксифеніл)пропаноат 25г метил 2-аміно-3-(4гідроксифеніл)пропіонату (128ммол) розчиняють у 110мл метанолу. Температуру знижують до 0°С, і підряд додають 53,4мл триетиламіну, а потім 30,73г ди-трет-бутил дикарбонату. Суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і реакційну суміш перемішують протягом ночі. Розчинник випаровують і залишок очищають хроматографією на колонці силікагелю (елюент: циклогексан/етилацетат 7/3) для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білої твердої речовини. Точка плавлення: 106-108°С. Стадія В: Метил 2-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-3-[4-(2-хлоретокси)феніл]пропаноат 5г (16,94ммол) сполуки, одержаної на Стадії А, розчиняють в 100мл ацетону і додають 7,02г карбонату калію. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником і перемішують протягом 1 години; потім додають 24,29г 1-бром-2-хлоретану і реакційну суміш перемішують зі зворотним холодильником протягом 12 днів. Суміш фільтрують і фільтрат випаровують. Одержаний залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: петролейний ефір/AcOEt 8/2) для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі твердої білої речовини. Точка плавлення: 52-54°С. Стадія С: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-[(третбутоксикарбоніл)аміно]пропаноат 3,6г 6-бензоїлтіазолінону розчиняють у 40мл диметилформаміду, і потім додають 4,87г карбонату калію і температуру доводять до 80°С протягом 1 години. Потім додають 6,05г сполуки, одержаної на Стадії В, і реакційну суміш перемішують при 100°С протягом ночі. Суміш фільтрують і розчинник випаровують досуха. Залишок додають у етилацетат і промивають насиченим розчином гірокарбонату натрію. Об'єднані органічні фази висушують над сульфатом магнію і концентрують. Другий залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: петролейний ефір/AcOEt 6/4). Вказану у заголовку сполуку одержують у формі жовтої твердої речовини. Точка плавлення: 76-79°С. Стадія D: Метил 2-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-3-{4-[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії С, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Олія. 80814 26 Приклад 11: Метил 2-[(третбутоксикарбоніл)аміно]-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії С Прикладу 10, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Дві (Z) і (Е) сполуки не розділяють. Точка плавлення: 80-82°С. Приклад 12: Метил 2-[(бутоксикарбоніл)аміно]3-{4-[2-(6-[(метоксііміно)-(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Стадія А: Метил 2-аміно-3-{4-[2-(6-бензоїл-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноаттрифторацетат 4г сполуки, одержаної на Стадії С Прикладу 10, розчиняють в 200мл дихлорметану і температуру знижують до 0°С. Потім додають 12,47мл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Розчинник випаровують, суміш виливають у воду воді і рН доводять до 7-8. Водну фазу екстрагують дихлорметаном; органічні фази потім висушують (MgSO4) і випаровують. Залишок порошкують в діетиловому ефірі і фільтрують всмоктуванням для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі твердої білої речовини. Точка плавлення: 130-132°С. Стадія В: Метил 3-{4-[2-(6-бегооїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(бутоксикарбоніл)аміно]пропаноат 700мг сполуки, одержаної на Стадії А, розчиняють у 10мл етилацетату; потім додають 0,494мл триетиламіну і температуру знижують до 0°С. Додають 0,229мл бутил хлорформіат і суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: петролейний ефір/AcOEt 7/3). Вказану у заголовку сполуку одержують у формі білої твердої речовини. Точка плавлення: 74-76°С. Стадія С: Метил 2-[(бутоксикарбоніл)аміно]-3{4-[2-(6-[(метоксііміно)(феніл)-метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Приклад 13: Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(феноксикарбоніл)аміно]пропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-феніл}-2[(феноксикарбоніл)аміно]пропаноат 1,5г сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 12, розчиняють в 20мл етилацетату; потім додають 1,06мл триетиламіну і температуру знижують до 0°С. Потім додають 0,637мл феніл хлорформіату і суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок 27 очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: петролейний ефір/AcOEt 6/4). Вказану у заголовку сполуку одержують у формі білої твердої речовини. Точка плавлення: 74-76°С. Стадія В: Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(феноксикарбоніл)аміно]пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Приклад 14: Метил 2{[(бензилокси)карбоніл]аміно}-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н-іл)етокси]феніл}-пропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо4,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-феніл}-2{[(бензилокси)карбоніл]аміно}пропаноат 1,5г сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 12, розчиняють в 20мл етилацетату; потім додають 1,06мл триетиламіну і температуру знижують до 0°С. Додають 0,725мл бензил хлорформіату і суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці силікагелю (елюент: петролейний ефір/AcOEt 6/4). Вказану у заголовку сполуку одержують у формі твердої білої речовини. Точка плавлення: 64-68°С. Стадія В: Метил 2{[(бензилокси)карбоніл]аміно}-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)-(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-З (2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 15: Метил 2-(ацетиламіно)-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)-метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Стадія А: Метил 2-(ацетиламіно)-3-{4-[2-(6бензоїл-2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)іл)етокси]феніл}пропаноат 500мг сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 12, розчиняють в 10мл етилацетату; потім додають 0,353мл триетиламіну і температуру знижують до 0°С. Додають 0,121мл ацетил хлориду і суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок перекристалізовують з суміші толуол/ізопропанол (95/5). Вказану у заголовку сполуку одержують у формі білої твердої речовини. Точка плавлення: 142-144°С. Стадія В: Метил 2-(ацеталаміно)-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. 80814 28 Приклад 16: Метил 2-(бутириламіно)-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)-метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-феніл}-2(бутириламіно)пропаноат 500мг сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 12, розчиняють в 10мл етилацетату; потім додають 0,353мл триетиламіну і температуру знижують до 0°С. Додають 0,177мл бутирил хлориду і суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: петролейний ефір/AcOEt 6/4). Вказану у заголовку сполуку одержують у формі білої твердої речовини. Точка плавлення: 67-69°С. Стадія В: Метил 2-(бутириламіно)-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 17: Метил 2-(бензоїламіно)-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)-метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Стадія А: Метил 2-(бензоїламіно)-3-{4-[2-(6бензоїл-2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)іл)етокси]феніл}пропаноат 500мг сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 12, розчиняють в 10мл етилацетату; потім додають 0,353мл триетиламіну і температуру знижують до 0°С. Додають 0,197мл бензоїл хлориду і суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: петролейний ефір/AcOEt 7/3). Вказану у заголовку сполуку одержують у формі білої твердої речовини. Точка плавлення: 124-126°С. Стадія В: Метил 2-(бензоїламіно)-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 18: Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(фенілацетил)аміно]пропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(фенілацетил)аміно]пропаноат 500мг сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 12, розчиняють в 10мл етилацетату; потім додають 0,353мл триетиламіну і температуру знижують до 0°С. Додають 0,226мл фенілацетил хлориду і суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концентрують. Залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю (елюент: петролейний ефір/AcOEt 8/2). Вказану у 29 заголовку сполуку одержують у формі білої твердої речовини. Точка плавлення: 122-124°С. Стадія В: Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(фенілацетил)аміно]пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Приклад 19: Метил 2-аміно-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Розчиняють сполуку, одержану у Прикладі 10 (1екв.), у 250мл безводного DCM і краплями додають TFA (20екв.). Перемішують протягом 5 годин і випаровують. Виливають у воду і підлуговують з використанням 10% K2СО3. Екстрагують етилацетатом. Промивають органічні фази водою, висушують над MgSO4, фільтрують і випаровують. Додають у мінімальну кількість метанолу і барботують НСI газ сумішшю протягом 30 хвилин. Випаровують досуха і додають в діізопропіловий ефір. Відфільтровують осад і перекристалізовують з діетилового ефіру. Точка плавлення: 112-114°С. Приклад 20: Метил 2-аміно-3-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3 бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 11, методика є такою ж, як і для Прикладу 19. Точка плавлення: 119-122°С. Приклад 21: Метил 2-[(третбутоксикарбоніл)(метил)аміно]-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-феніл}-2-[(третбутоксикарбоніл)(метил)аміно]пропаноат Розчиняють сполуку, одержану на Стадії С Прикладу 10 (1екв.), і СН3І (2екв.) у 55мл безводного DMF і вміщують у льодяну баню при 0°С. Додають NaH (1,5екв.) порціями. Дають повернутись до температури навколишнього середовища. Гідролізують, ацилюють 1N HCI і фільтрують. Одержаний сирий продукт очищують хроматографією на силікагелі (елюент: діетиловий ефір/толуол 2/8). Олія. Стадія В: Метил 2-[(третбутоксикарбоніл)(метил)аміно]-3-{4-[2-(6-[(метоксиіміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)іл)етокси]феніл}-пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Приклад 22: Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2(метиламіно)пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 21, методика є такою ж, як і для Прикладу 19. Приклад 23: Метил 2-(2-гідроксифеніл)-3-{4-[2(6-[(метоксііміно)(феніл)-метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат 80814 30 Перший спосіб: Стадія А: 6-Бензоїл-3-(2-{4-[(2-оксо-2,3дигідро-1-бензофуран-3-іл)метил]фенокси}етил)1,3-бензотіазол-2(3Н)-он Починаючи з 6-бензоїлбензотіазолінону і 3-[4(2-хлоретокси)бензил]-1-бензофуран-2(3Н)-ону, методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1. Стадія В: 6-[(Метоксііміно)(феніл)метил]-3-(2{4-[(2-оксо-2,3-дигідро-1-бензофуран-3іл)метил]фенокси}етил)-1,3-бензотіазол-2(3Н)-он Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Стадія С: Метил 2-(2-гідроксифеніл)-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат 1,5г сполуки, одержаної на Стадії В, у 50мл метанолу і 0,1мл концентрованої сірчаної кислоти нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник потім випаровують, залишок гідролізують і одержаний осад хроматографують на силікагелі (елюент: AcOEt/толуол 5/95). Точка плавлення: 80-82°С. Другий спосіб: Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н-іл)етокси]феніл}-2-(2гідроксифеніл)пропаноат Починаючи з 6-бензоїлбензотіазолінону і метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2-(2гідроксифеніл)пропаноату, методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1. Точка плавлення: 119-121°С. Стадія В: Метил 2-(2-гідроксифеніл)-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3 бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Точка плавлення: 80-82°С. Приклад 24:2-(2-Гідроксифеніл)-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил] -2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота Вказану у заголовку сполуку одержують після гідролізу сполуки, одержаної у Прикладі 23, використовуючи суміш NaOH/діоксан. Приклад 25: Метил 2-бензил-3-{4-[2-(6[(метокспміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Стадія А: Метил 2-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]бензил}-3феніл}пропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил [(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на метил 2-бензил-3-[4-(2хлоретокси)-фенілпропаноат. Вказану у заголовку сполуку одержують у формі твердої бежевої речовини. Точка плавлення: 65-67°С. Стадія В: Метил 2-беюил-3-{4-[2-(6[(метоксіїміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. 31 Приклад 26: Метил 2-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]бензил}-4фенілбутаноат Стадія А: Метил 2-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-бензил}-4фенілбутаноат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною [(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на метил 2-[4-(2хлоретокси)бензил]-4-фенілбутаноат. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 51-54°С. Стадія В: Метил 2-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]бензил}-4фенілбутаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Дві (Z) і (Е) сполуки не розділяють. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 80-83°С. Приклад 27: Метил 2-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]бензил}-4фенілбутаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 26, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Дві (Z) і (Е) сполуки не розділяють. Бежева тверда речовина. Точка плавлення: 58-60°С. Приклад 28: Метил 2-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)меитл]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]бензил}-5фенілпентаноат Стадія А: Метил 2-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-бензил}-5фенілпентаноат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на метил 2-[4-(2хлоретокси)бензил]-5-енілпентаноат. Бежева тверда речовина. Точка плавлення: 55-57°С. Стадія В: Метил 2-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]бензил}-5фенілпентаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 29: N-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)-метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл аланін Вказану у заголовку сполуку одержують гідролізом, у середовищі основи, сполуки, одержаної у Прикладі 11. Точка плавлення: Розкладання після 250°С. Приклад 30: N-трет-Бутоксикарбоніл)-4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)-метил]-2-оксо-1,3 бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін Вказану у заголовку сполуку одержують гідролізом, у середовищі основи, сполуки, одержаної у Прикладі 10. 80814 32 Приклад 31: Етил 2-{4-[2-(6[(метоксиміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Стадія А: Етил 2-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат До розчину, який нагрівають при 80°С протягом 2 годин, 6-бензоїл-бензотіазолінону (6,7ммол) у присутності N2СО3 у 20мл DMF додають етил 2-[4-(2-хлоретокси)фенокси]-2метилпропаноат. Реакційну суміш нагрівають при 120°С протягом 5 днів, охолоджують, гідролізують, використовуючи 100мл води, і підлуговують з використанням 1N NaOH. Одержаний осад відфільтровують і потім перекристалізовують з циклогексану для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Точка плавлення: 120-121°С. Стадія В: Етил 2-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Розчин сполуки, одержаної на Стадії А (500мг), і О-метилгідроксиламін гідрохлориду (165мг) в 15мл піридину нагрівають зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Реакційну суміш гідролізують, використовуючи 100мл льодяної води, ацилюють з використанням 6N НСI і потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію і випаровують досуха під зменшеним тиском. Залишок очищують на колонці силікагелю, елюент AcOEt/PE 2/8, для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого масла (віск). Приклад 32: Етил 2-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Розчин сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 31 (500мг), і гідрохлорид гідроксиламіну (137мг) в 10мл піридину нагрівають зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Реакційну суміш гідролізують, використовуючи 100мл льодяної води і ацилюють, використовуючи 6N НСI. Одержаний осад потім відфільтровують, промивають водою і потім петролейним ефіром і очищують на силікагелі (елюент AcOEt/PE 2/8) для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Точка плавлення: 60-62°С. Приклад 33: 2-{4-[2-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропанова кислота До розчину сполуки, одержаної на Стадії В Прикладу 31 (0,8г), в 5мл етанолу 95° додають гідроксид калію (100мг), розчинений в 1мл етанолу 95°. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища розчин ацилюють, використовуючи 1N НСІ. Одержаний осад потім фільтрують і очищують з оберненою фазою, RP18, елюент МеОН/Н2О 6/4 33 для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Точка плавлення: Розкладання після 170°С. Приклад 34: 2-{4-[2-(6[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропанова кислота До розчину сполуки, одержаної у Прикладі 32 (0,5г), в 5мл етанолу 95° додають гідроксил калію (107мг), розчинений в 1мл етанолу 95°. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища, розчин ацилюють, використовуючи 1N НСІ. Одержаний осад потім фільтрують і очищують з оберненою фазою, RP18, елюент МеОН/Н2О 6/4, для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Точка плавлення: Розкладання після 170°С. Приклад 35: Етил 2-{4-[2-(6-[(3хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Стадія А: Етил 2-{4-[2-(6-(3-хлорбензоїл)-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат До розчину, який нагрівають при 80°С протягом 2 годин, 6-(3'-хлорбензоїл)бензотіазолінону (1,8г) у присутності K2СО3 (1,72г) в 20мл DMF додають етил 2-[4-(2хлоретокси)фенокси]-2-метилпропаноат (1,96г). Реакційну суміш нагрівають при 120°С протягом 5 днів, охолоджують, гідролізують, використовуючи 100мл води, і підлуговують, використовуючи 1N NaOH. Одержаний осад відфільтровують і потім перекристалізовують з циклогексану для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Точка плавлення: 125-126°С. Стадія В: Етил 2-{4-[2-(6-[(3хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Розчин сполуки, одержаної на Стадії А (1,00г), і гідрохлориду О-метилгідроксиламіну (309мг) в 15мл піридину нагрівають зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Реакційну суміш гідролізують, використовуючи 100мл льодяної води, і ацилюють, використовуючи 6N НСI. Одержаний осад відфільтровують, промивають водою і потім перекристалізовують з петролейного ефіру за допомогою охолодження у морозильній камері для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Точка плавлення: 93-98°С. Приклад 36: 2-{4-[2-(6-[(3Хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропанова кислота До розчину сполуки, одержаної у Прикладі 35 (0,4г), в 5мл етанолу 95° додають гідроксид калію (40мг), розчинений в 1мл етанолу 95°. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища, розчин ацилюють, використовуючи 1N НСI. Одержаний осад потім 80814 34 відфільтровують і очищають з оберненою фазою, RP18, елюент МеОН/Н2О 6/4 для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Точка плавлення: Розкладання починається після 230°С. Приклад 37: Етил 2-{4-[2-(6-[(3хлорфеніл)(гідроксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Розчин сполуки, одержаної на Стадії А Прикладу 35 (1,30г), і гідрохлориду гідроксиламіну (335мг) в 10мл піридину нагрівають зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Реакційну суміш гідролізують, використовуючи 100мл льодяної води і ацилюють, використовуючи 6N НСI. Одержаний осад потім фільтрують, промивають водою і потім петролейним ефіром, а потім очищують з оберненою фазою, RP18, елюент МеОН/Н2О 6/4 для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Приклад 38: 2-{4-[2-(6-[(3ХлорфенілХгідроксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропанова кислота До розчину сполуки, одержаної у Прикладі 37 (0,6г), в 5мл етанолу 95° додають гідроксил калію (90мг), розчинений в 1мл етанолу 95°. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження до температури навколишнього середовища, розчин ацилюють, використовуючи 1N НСI. Одержаний осад потім фільтрують і очищують з оберненою фазою, RP18, елюент МеОН/Н2О 6/4, для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Точка плавлення: Розкладання починається після 170°С. Приклад 39: Етил 5-{4-[2-(6((гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2,2диметилпропаноат Стадія А: Етил 5-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2,2диметилпропаноат До розчину, який нагрівають при 80°С протягом 2 годин, 6-бензоїл-бензотіазолінону (1г) у присутності K2СО3 (1,08г) в 10мл DMF додають етил 5-[4-(2-хлоретокси)фенокси]-2,2диметилпропаноат (1,41г). Реакційну суміш нагрівають при 120°С протягом 5 днів і потім гідролізують, використовуючи 100мл води. Розчин екстрагують етилацетатом, висушують над сульфатом магнію і потім випаровують досуха під зниженим тиском. Залишок очищують на силікагелі, елюент AcOEt/PE 2/8, для одержання вказаної у заголовку сполуки у формі білого порошку. Точка плавлення: 82-84°С. Стадія В: Етил 5-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2,2диметилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і для Прикладу 37. Точка плавлення: 66-68°С. 35 Приклад 40: {4-[2-(6[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}ацетонітрил Стадія А: {4-[2-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-ацетонітрил Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на [4-(2хлоретокси)феніл]ацетонітрил. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 160-162°С. Стадія В: {4-[2-(6-[(Гідроксііміно)(феніл)метил]2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)іл)етокси]феніл}ацетонітрил Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і для Прикладу 37. Приклад 41: 3-{4-[2-(6[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаннітрил Стадія А: 3-{4-[2-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-пропаннітрил Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на 3-[4-(2хлоретокси)феніл]пропаннітрил. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 106-108°С. Стадія В: 3-{4-[2-(6[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаннітрил Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і для Прикладу 37. Приклад 42: 6-[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-3{2-[4-(1H-тетразол-5-ілметил)-фенокси]етил}-1,3бензотіазол-2(3Н)-он Стадія А: 6-Бензоїл-3-{2-[4-(Ш-тетразол-5ілметил)фенокси]етил}-1,3-бензотіазол-2(3Н)-он Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на 5-[4-(2-хлоретокси)бензил]1Н-тетразол. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 140-142°С. Стадія В: 6-[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-3-{2[4-(1Н-тетразол-5-ілметил)-фенокси]етил}-1,3бензотіазол-2(3Н)-он Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і для Прикладу 37. Приклад 43: 6-[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-3(2-{4-[2-(1Н-тетразол-5-іл)етил]фенокси}етил)-1,3бензотіазол-2(3Н)-он Стадія А: 6-Бензоїл-3-(2-{4-[2-(1Н-тетразол-5іл)етил]фенокси}етил)-1,3-бензотіазол-2(3Н)-он Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на 5-{2-[4-(2хлоретокси)феніл]етил}-1Н-тетразол. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 120-124°С. Стадія В: 6-[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-3-(2{4-[2-(1Н-тетразол-5-іл)етил]-фенокси}етил)-1,3бензотіазол-2(3Н)-он Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і для Прикладу 37. 80814 36 Приклад 44: трет-Бутил 2-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}етилкарбамат Стадія А: трет-Бутил 2-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}етилкарбамат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на трет-бутил 2-[4-(2хлоретокси)феніл]-етилкарбамат. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 114-116°С. Стадія В: трет-Бутил 2-{4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}етилкарбамат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і для Прикладу 37. Приклад 45: N-(2-{4-[2-(6[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}етил)ацетамід Стадія А: N-(2-{4-[2-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-феніл}етил)ацетамід Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил 3-[4-(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на N-{2-[4-(2хлоретокси)феніл]етил}-ацетамід. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 108-110°С. Стадія В: N-2-{4-[2-(6[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}етил)ацетамід Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і для Прикладу 37. Приклад 46: Етил 2-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}пропаноат Стадія А: Етил 2-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-фенокси}пропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил [(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на етил 2-[4-(2хлоретокси)фенокси]-пропаноат. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 100-101°С. Стадія В: Етил 2-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-і л)етокси]фенокси}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Приклад 47: Етил 2-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}бутаноат Стадія А: Етил 2-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси} бутаноат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил [(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на етил 2-[4-(2хлоретокси)фенокси]-бутаноат. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 113-114°С. Стадія В: Етил 2-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси} бутаноат 37 Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Приклад 48: 2-{4-[2-(6[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}пропанова кислота Стадія А: 2-{4-[2-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-фенокси}пропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 46, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 159-160°С. Стадія В: 2-{4-[2-(6[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}пропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 49: Етил 2-{4-[2-(6-[Nметоксіетанімідоїл]-2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)іл)етокси]фенокси}-2-метилпропаноат Стадія А: Етил 2-{4-[2-(6-ацетил-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-фенокси}-2метилпропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною метил [(2-хлоретокси)феніл]-2етоксипропаноату на етил 2-[4-(2хлоретокси)фенокси]-2-метилпропаноат, і заміною 6-бензоїлбензотіазолінону на 6ацетилбензотіазолінон. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 112-113°С. Стадія В: Етил 2-{4-[2-(6-[Nметоксіетанімідоїл]-2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)іл)етокси]фенокси}-2-метилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Дві (Z) і (Е) сполуки не розділяють. Безбарвна олія. Приклад 50: 2-(4-Г2-(6-[N-метоксіетанімідоїл]2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2H)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Перший спосіб: Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 49, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 145-148°С. Другий спосіб: Стадія А: 2-{4-[2-(6-Ацетил-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А Прикладу 49, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 175,5-177,5°С. Стадія В: 2-{4-[2-(6-[N-Метоксіетанімідоїл]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Біла тверда речовина. 80814 38 Точка плавлення: 145-148°С. Приклад 51: Етил 2-{4-[2-(6-[Nгідроксіетанімідоїл]-2-оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)іл)етокси]фенокси}-2-метилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 49, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 52: 2-{4-[2-(6-[N-гідроксіетанімідоїл]-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 51, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Біла тверда речовина. Точка плавлення: 185-187°С. Приклад 53: Метил 3-{4-[2-(6[циклопропіл(гідроксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6(циклопропілкарбоніл)-2-оксо-1,3-бензотіазол3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною 6-бензоїлбензотіазолінону на 6(циклопропілкарбоніл)бензотіазолінон. Точка плавлення: 97-98°С. Стадія В: Метил 3-{4-[2-(6[циклопропіл(гідроксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 54: Метил 3-{4-[2-(6-[(3хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-(3-хлорбензоїл)-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії С Прикладу 1, із заміною 6-бензоїлбензотіазолінону на 6-(3хлорбензоїл)бензотіазолінон. Стадія В: Метил 3-{4-[2-(6-[(3хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-метилгідроксиламін. Приклад 55: 3-{4-[2-(6-[(3Хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 53, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 96-98°С. Приклад 56: Метил 3-{4-[2-(6-[(3хлорфеніл)(гідроксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Методика є такою ж, як і для Прикладу 54, із заміною на Стадії В О-метилгідроксиламіну на гідроксиламін. Приклад 57: Метил 3-{4-[2-(6-[(третбутоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3-бензотіазол3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропаноат 39 Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії С Прикладу 1, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на О-(третбутил)гідроксиламін. Приклад 58: 3{4-[2-(6-[(третБутоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3-бензотіазол3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 57, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 80-81°С. Приклад 59: Метил 3-{4-[2-(6[[(Бензилоксі)іміно](феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії С Прикладу 1, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2, із заміною гідроксиламіну на Обензилгідроксиламін. Приклад 60: 3-{4-[2-(6[[(Бензилоксі)іміно](феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 59, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 105-106°С. Приклад 61: 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3Хлорфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 7, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 96-98°С. Приклад 62: 3-{4-[2-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 3, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 56-57°С. Приклад 62а: 3-{4-[2-(6-[(Е)(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота Сполуку, одержану у Прикладі 62, додають у діетиловий ефір. Вказану у заголовку сполуку вибірково осаджують і відфільтровують. Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 62а, Приклади 62а(1) і 62а(2) одержують хіральним розділенням на CHIRALPAK AD, використовуючи суміш метанол/вода/трифтороцтова кислота (1000/5/1) і детектування при 285нм. Приклад 62а(2): 3-{4-[2-(6-[(Е)(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота, енантіомер 1 Вказану у заголовку сполуку одержують з оптичною чистотою більшою, ніж 99%. Приклад 62а(2): 3-{4-[2-(6-[(Е)(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота, енантіомер 2 Вказану у заголовку сполуку одержують з оптичною чистотою більшою, ніж або яка дорівнює 98%. 80814 40 Приклад 62b: 3-{4-[2-(6-[(Z)(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота Сполуку, одержану у Прикладі 62, додають у діетиловий ефірі. Фільтрат відновлюють і випаровують для одержання вказаної у заголовку сполуки. Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 62b, Приклади 62b(2) і 62b(2) одержують розділенням на хіральній колонці. Приклад 62b(1): 3-{4-[2-(6-[(Z)(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етоксі]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота, енантіомер 1 Приклад 62b(2): 3-{4-[2-(6-[(Z)(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропанова кислота, енантіомер 2 Приклад 63: Метил 2-ізопропокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2ізопропоксипропаноат Методика є такою ж, як і для Прикладу 1, Стадії А, В і С, із заміною метил 2-етокси-2діетилфосфоноацетату на Стадії А на метил 2ізопропокси-2-діетилфосфоноацетат. Стадія В: Метил 2-ізопропокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 64: 2-Ізопропокси-3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}пропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 63, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 72-74°С. Приклад 65: Етил 3-{4-[2-(6-[(3бромфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Стадія А: Етил 3-{4-[2-(6-(3-бромбензоїл)-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)-етокси]феніл}-2етоксипропаноат Методика є такою ж, як і для Прикладу 1, Стадії А, В і С, із заміною метил 2-етокси-2діетилфосфоноацетату на Стадії А на етил 2етокси-2-діетилфосфоноацетат і заміною 6бензоїлбензотіазолінону на Стадії С на 6-(3бромбензоїл)бензотіазолінон. Стадія В: Етил 3-{4-[2-(6-[(3бромфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Олія. Приклад 66: Етил 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3бромфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат 41 Сполуку, одержану у Прикладі 65, додають у діетиловий ефір і вказану у заголовку сполуку вибірково осаджують і відфільтровують для одержання (Z) ізомеру. Точка плавлення: 86-88°С. Приклад 67: Етил 5-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2,2диметилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 39, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Точка плавлення: 82-84°С. Приклад 68: 5-{4-[2-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2,2диметилпентанова кислота Перший спосіб: Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 67, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 127-129°С. Другий спосіб: Стадія А: 5-{4-[2-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-фенокси}-2,2диметилпентанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 39, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 90-92°С. Стадія В: 5-{4-[2-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2,2диметилпентанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Точка плавлення: 127-129°С. Приклад 69: 3-{4-[2-(6-[(3Бромфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 65, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 58-60°С. Приклад 70: 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3Бромфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота Сполуку, одержану у Прикладі 69, додають у діетиловий ефір і вказану у заголовку сполуку вибірково осаджують і відфільтровують для одержання (Z) ізомеру. Точка плавлення: 74-76°С. Приклад 71: 5-{4-[2-(6[(Гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2,2диметилпентанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 39, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 148-150°С. Приклад 72: Етил 3-{4-[2-(6-[(2бромфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат 80814 42 Стадія А: Етил 3-{4-[2-(6-(2-бромбензоїл)-2оксо-1,3-бензотіазол-3(2Н)-іл)-етокси]феніл}-2етоксипропаноат Методика є такою ж, як і для Прикладу 1, Стадії А, В і С, із заміною метил 2-етокси-2діетилфосфоноацетату на Стадії А на етил 2етокси-2-діетилфосфоноацетат і заміною 6бензоїлбензотіазолінону на Стадії С на 6-(2бромбензоїл)бензотіазолінон. Олія. Стадія В: Етил 3-{4-[2-(6-[(2Бромфеніл)(метокгііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Олія. Приклад 73: 3-{4-[2-(6-[(2Бромфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота Перший спосіб: Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 72, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Другий спосіб: Стадія А: 3-{4-[2-(6-(2-Бромбензоїл)-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-феніл}-2етоксипропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 72, методика є такою ж, як і у Прикладі 33. Точка плавлення: 64-66°С. Стадія В: 3-{4-[2-(6-[(2Бромфеніл)(метоксііміно)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2етоксипропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 74: Метил 2-{4-[3-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропаноат Стадія А: Метил 2-{4-[3-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу 31, із заміною етил 2-[4-(2-хлор-етокси)фенокси]-2метилпропаноату на метил 2-[4-(3хлорпропокси)фенокси]-2-метилпропаноат. Стадія В: Метил 2-{4-[3-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 75: 2-{4-[3-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Перший спосіб: Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 74, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Другий спосіб: 43 Стадія А: 2-{4-[3-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]-фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 74, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 121-122°С. Стадія В: 2-{4-[3-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 76: Метил 2-{3-[3-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропаноат Стадія А: Метил 2-(3-[3-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]-фенокси}-2метилпропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу 31, із заміною етил 2-[4-(2-хлоретокси)фенокси]-2метилпропаноату на метил 2-[3-(3хлорпропокси)фенокси]-2-метилпропаноат. Стадія В: Метил 2-{3-[3-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 77: 2-{3-[3-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Перший спосіб: Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 76, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Другий спосіб: Стадія А: 2-{3-[3-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]-фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 76, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 79-80°С. Стадія В: 2-{3-[3-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 78: Метил 2-{3-[4-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)бутокси]фенокси}-2метилпропаноат Стадія А: Метил 2-{3-[4-(6-бегаоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)бутокси]-фенокси}-2метилпропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу 31, із заміною етил 2-[4-(2-хлоретокси)фенокси]-2метилпропаноату на метил 2-[3-(4хлорбутокси)фенокси]-2-метилпропаноат. Стадія В: Метиловий 2-{3-[4-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3 80814 44 бензотіазол-3(2Н)-іл)бутокси]фенокси}-2метилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 79: 2-{3-[4-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)бутокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Перший спосіб: Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 78, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Другий спосіб: Стадія А: 2-{3-[4-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)бутокси]-фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 78, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 70-71°С. Стадія В: 2-{3-[4-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)бутокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 80: Етил 2-{4-[3-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропаноат Стадія А: Етил 2-{4-[3-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]-фенокси}-2метилпропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу 31, із заміною етил 2-[4-(2-хлоретокси)фенокси]-2метилпропаноату на етил 2-[4-(3хлорпропокси)фенокси]-2-метилпропаноат. Віск. Стадія В: Етил 2-{4-[3-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 81: Етил 2-{3-[4-(6[(метоксиміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)бутокси]фенокси}-2метилпропаноат Стадія А: Етил 2-{3-[4-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)бутокси]фенокси}-2метилпропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу 31, із заміною етил 2-[4-(2-хлор-етокси)фенокси]-2метилпропаноату на етил 2-[3-(4хлорбутокси)фенокси]-2-метилпропаноат. Точка плавлення: 99-101°С. Стадія В: Етил 2-{3-[4-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)бутокси]фенокси}-2метилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 82: Етил 2-{3-[3-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропаноат 45 Стадія А: Етил 2-{3-[3-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]-фенокси}-2метилпропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу 31, із заміною етил 2-[4-(2-хлоретокси)фенокси]-2метилпропаноату на етил 2-[3-(3хлорпропокси)фенокси]-2-метилпропаноат. Віск. Стадія В: Етил 2-{3-[3-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)пропокси]фенокси}-2метилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 83: N-Бутирил-4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін Стадія А: 4-[2-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-N-бутирилфеніл аланін Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 16, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 146-148°С. Стадія В: N-Бутирил-4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 84: Метил 2-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Стадія А: Метил 2-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-фенокси}-2метилпропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу 31, із заміною етил 2-[4-(2-хлоретокси)фенокси]-2метилпропаноату на метил 2-[4-(2хлоретокси)фенокси]-2-метил пропаноат. Точка плавлення: 97-98°С. Стадія В: Метил 2-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2-метил пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 31. Приклад 85: Етил 2-{3-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Стадія А: Етил 2-{3-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу 31, із заміною 2-[4-(2-хлор-етокси)фенокси]-2метилпропаноату на етил 2-[3-(2хлоретокси)фенокси]-2-метилпропаноат. Точка плавлення: 115-116°С. Стадія В: Етил 2-{3-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 31. 80814 46 Приклад 86: 2-{3-[2-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Перший спосіб: Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 85, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Другий спосіб: Стадія А: 2-{3-[2-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 85, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 130-131°С. Стадія В: 2-{3-[2-(6[(Метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенокси}-2метилпропанова кислота Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії D Прикладу 1. Приклад 87: N-Бензоїл-4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін Перший спосіб: Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 17, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Другий спосіб: Стадія А: М-Бензоїл-4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 17, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 108-110°С. Стадія В: N-Бензоїл-4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 88: N-[(Бензилокси)карбоніл]-4-[2-(6[(гідроксііміно)(феніл)-метил]-2-оксо-1,3бензотіахол-3(2Н)-іл)етокси]феніл аланін Перший спосіб: Починаючи зі сполуки, одержаної у Прикладі 14, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Другий спосіб: Стадія А: 4-[2-(6-Бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]-N[(бензилокси)карбоніл]фенілаланін Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії Прикладу 14, методика є такою ж, як і для Прикладу 33. Точка плавлення: 74-76°С. Стадія В: Метил N-[(Бензилокси)карбоніл]-4-[2(6-[(гідроксііміно)(феніл)-метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]фенілаланін Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Приклад 89: Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3-бенотіазол3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(трифторацетил)аміно]пропаноат Стадія А: Метил 3-{4-[2-(6-бензоїл-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(трифторацетил)аміно]пропаноат 47 Методика є такою ж, як і на Стадії Прикладу 15, із заміною ацетил хлориду на трифторацетил хлорид. Точка плавлення: 60-62°С. Стадія В: Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2[(трифторацетил)аміно] пропаноат Починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А, методика є такою ж, як і на Стадії В Прикладу 2. Фармакологічні дослідження Приклад А: Дослідження гострої токсичності Гостру токсичність оцінювали після орального введення групам, кожна з яких містить 8 мишей (26±2г). Тварин обстежували з регулярними проміжками часу протягом першого дня, і щодня протягом двох наступних тижнів лікування. Вимірювали LD50 (доза, яка викликає смерть 50% тварин), і вона демонструвала низьку токсичність сполук за даним винаходом. Приклад В: Ефективність на генетичних моделях Мутації у лабораторних тварин, а також різні чутливості до дієтичних режимів спричиняли зростання кількості тваринних моделей, які мають інсуліннезалежні діабети і гіперліпідемію, пов'язану з ожирінням і резистентністю до інсуліну. Генетичні моделі мишей (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) і миші Цукера (fa/fa) вирощувались різними лабораторіями для того, щоб зрозуміти фізіопатологію таких хвороб і дослідити ефективність нових анти діабетичних сполук (Diabetes, 1983,32. 830-838). Антидіабетичний і гіполіпідемічний вплив на мишей ob/ob Для in vivo тестувань використовували десятитижневих самиць мишей ob/ob (Harlan). Тварин утримували в циклі світло-темрява протягом 12 годин при 25°С. Миша має базальну гіперглікемію 2 г/л. Тварин випадково відбирали за проявом їх глікемії для формування групи з шести тварин. Сполуки, які тестують внутрішньоочеревинним шляхом введення, розчиняють в суміші диметил сульфоксиду (10%) і Солютолу (15%) для введення при 10мг/кг в обсязі 2,5мл/кг двічі на день протягом чотирьох днів. При введенні перорально сполуки тестують при 30мг/кг, введених в обсязі 2,5мл/кг 1% НЕС двічі на день протягом чотирьох днів. Контрольні групи отримують розчинники в тих же умовах, як і групи, які піддають лікуванню. Активність продуктів оцінюють шляхом вимірювання глікемії через 24 години після останнього введення і шляхом щоденного вимірювання ваги тіла. Сполуки за даним винаходом проявляють дуже хорошу здатність до зниження глікемії, яка порівняна до випливу розиглітазону, який використовуються як посилальна речовина, але з незначними змінами ваги тіла, тоді як у тих же умовах розиглітазон спричиняє значне збільшення за чотири дні. До того ж, протягом in vivo тестувань не спостерігалось побічних ефектів. Як приклад, сполука Прикладу 3 зменшує глікемію на 51% у порівнянні з контрольною групою, що порівнюється з 61% для Розиглітазону 80814 48 в тих же умовах. Крім того, тварини, яких лікують Розиглітазоном, виявляють зростання ваги тіла на 33% у порівнянні зі зростанням ваги тіла в контрольній групі, тоді як сполука Прикладу 3, в тих же умовах, виявляє зниження на 80% збільшеної ваги у порівнянні з контрольною групою. Приклад С: Фармацевтична композиція 1000 таблеток, кожна з яких містить 5мг активного інгредієнта Метил 3-{4-[2-(6[(метоксііміно)(феніл)метил]-2-оксо-1,3бензотіазол-3(2Н)-іл)етокси]феніл}-2-(2,2,2трифторетокси)пропаноат (Приклад 3) 5г пшеничний крохмаль 20г маїсовий крохмаль 20г лактоза 30г стеарат магнію 2г силікагель 1г гідроксипропілцелюлоза 2г.