Похідні 1,2-анельованого хіноліну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, що їх містить, проміжна сполука та спосіб її одержання

1. Похідні 1,2-анельованого хіноліну формули (І) 2 (19) 1 3 71592 4 алкілоксикарбоніл-С1-6-алкіл або радикал формули -О-СН2-О- (а-1), -АІk-ОR13 чи -А1k-NR14R15 , -О-СН2-СН2-О- (а-2), R11 означає гідроген, С1-6-алкіл, арил чи арил-С 1-6-О-СН=СН- (а-3), алкіл, -O-СН2-СН2- (а-4), R12 означає гідроген, С1-6-алкіл, арил, гідроксильну -О-СН2-СН2-СН2- (а-5) або груп у, аміногрупу, С1-6-алкілоксигрупу, С1-6-СН=СН-СН=СН- (а-6), алкілкарбоніл-С 1-6-алкіл, арил-С 1-6-алкіл, С1-6R16 означає гідроген, галоїд, арил, С1-6-алкіл, гідалкілкарбоніламіногрупу, моночи ді-(С1-6роксі-С1-6-алкіл, С1-6-алкілоксі-С 1-6-алкіл, С1-6алкіл)аміногрупу, С1-6-алкілкарбоніл, амінокарбоалкілоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, аміногрупу, моніл, арилкарбоніл, галоїд-С1-6-алкілкарбоніл, арилно- чи ді-(С1-4-алкіл)аміногрупу, гідроксикарбоніл, С1-6-алкілкарбоніл, С1-6-алкілоксикарбоніл, С1-6С1-6-алкілоксикарбоніл, С1-6-алкілтіо-С 1-6-алкіл, С1алкілоксі-С 1-6-алкілкарбоніл, моно- чи ді-(С1-6чи С 1-6-алкіл-S(О)2-С1-66-алкіл-S(О)-С 1-6-алкіл алкіл)амінокарбоніл, у якому алкільний фрагмент алкіл, може необов'язково бути заміщеним одним чи R16 може також бути зв'язаним з одним із атомів кількома замісниками, незалежно вибраними з нітрогену у імідазольному кільці формули (с-1), арилу чи С1-3-алкілоксикарбонілу, амінокарбонілпричому значення R16, якщо він є зв'язаним з ніткарбоніл, моночи ді-(С1-6-алкіл)аміно-С 1-6рогеном, обмежені гідрогеном, арилом, С1-6алкілкарбоніл або радикал формули -Аlk-ОR13 чи алкілом, гідроксі-С 1-6-алкілом, С1-6-алкілоксі-С 1-6Аlk-NR14R15 , алкілом, С1-6-алкілоксикарбонілом, С1-6-алкіл-S(О)у якому Аlk означає С 1-6-алкандіїл, алкілом чи С 1-6-алкіл-S(О)2-С1-6-алкілом, R13 означає гідроген, С1-6-алкіл, С1-6-алкілкарбоніл, R17 означає гідроген, С1-6-алкіл, трифторметил чи гідроксі-С 1-6-алкіл, арил чи арил-С1-6-алкіл, ді-(С1-6-алкіл)аміносульфоніл. R14 означає гідроген, С1-6-алкіл, арил чи арил-С 1-63. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, яка відрізняєтьалкіл, ся тим, що =Х1-Х2-Х3- означає тривалентний радиR15 означає гідроген, С1-6-алкіл, С1-6-алкілкарбоніл, кал формули (х-1), (х-2), (х-3), (х-4) чи (х-9), у яких арил чи арил-С1-6-алкіл, кожен R6 незалежно означає гідроген, С1-4-алкіл, 4 R означає радикал формули С1-4-алкілоксикарбоніл, аміногрупу чи арил, і R7 означає гідроген, >Y1-Y2- означає тривалентний радикал формули (у-1), (у-2), (у-3) чи (у-4), у якому кожен R9 незалежно означає гідроген, галоїд, карбоксил, С1-4-алкіл чи С1-4-алкілоксикарбоніл, r доріу яких R16 означає гідроген, галоїд, арил, С1-6внює 0, 1 чи 2, s дорівнює 0 чи 1, t дорівнює 0, R1 алкіл, гідроксі-С 1-6-алкіл, С1-6-алкілоксі-С 1-6-алкіл, означає галоїд, С1-6-алкіл, або два замісника R1, С1-6-алкілоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, аміногрупу, розташовані у орто-положенні один до одного на моно- чи ді-(С1-4-алкіл)аміногрупу, гідроксикарбофенільному кільці, можуть незалежно утворювати ніл, С1-6-алкілоксикарбоніл, С1-6-алкілтіо-С 1-6-алкіл, разом бівалентний радикал формули (а-1), R2 С1-6-алкіл-S(О)-С1-6-алкіл чи С1-6-алкіл-S(О)2-С1-6означає галоїд, R3 означає галоїд чи радикал фоалкіл, рмули (b-1) чи (b-3), у якому R10 означає гідроген R16 може також бути зв'язаним з одним із атомів чи радикал формули -Аlk-ОR13, R11 означає гідронітрогену у імідазольному кільці формули (с-1) чи ген, R12 означає гідроген, С1-6-алкіл, С1-6(с-2), причому значення R16, якщо він є зв'язаним з алкілкарбоніл, гідроксильну груп у, С1-6нітрогеном, обмежені гідрогеном, арилом, С1-6алкоксигрупу або моно- чи ді-(С1-6-алкіл)аміно-С 1-6алкілом, гідроксі-С 1-6-алкілом, С1-6-алкілоксі-С 1-6алкілкарбоніл, Аlk означає С1-6-алкандіїл, і R13 алкілом, С1-6-алкілоксикарбонілом, С1-6-алкіл-S(О)означає гідроген, R4 означає радикал формули (салкілом чи С 1-6-алкіл-S(О)2-С1-6-алкілом, 1) чи (с-2), у якому R16 означає гідроген, галоїд або R17 означає гідроген, С1-6-алкіл, С1-6-алкілоксі-С 1-6моно- чи ді-(С1-6-алкіл)аміногрупу, R17 означає гідалкіл, арил-С1-6-алкіл, трифторметил чи ді-(С1-6роген чи С1-6-алкіл, арил означає феніл. алкіл)аміносульфоніл, 5 4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, яка відрізняється R означає С 1-6-алкіл, С1-6-алкілоксигрупу чи галотим, що =Х1-Х2-Х3- означає тривалентний радикал їд, арил означає феніл, нафталеніл чи феніл, заформули (х-1), >Y1-Y2- означає тривалентний раміщений одним чи кількома замісниками, кожен з дикал формули (у-4), r дорівнює 0 чи 1, s дорівнює яких незалежно вибирають з галоїду, С1-6-алкілу, 1, t дорівнює 0, R1 означає 3-хлор, R2 означає 4С1-6-алкілоксигрупи чи трифторметилу. хлор чи 4-фтор, R3 означає гідроген чи радикал 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кожен формули (b-1) чи (b-3), R4 означає радикал фор1 2 R та R незалежно означає гідроксильну групу, мули (с-1) чи (с-2), R6 означає гідроген, R7 означає галоїд, ціаногрупу, С1-6-алкіл, тригалоїдметил, тригідроген, R9 означає гідроген, R10 означає гідроген, галоїдметоксигрупу, С2- 6-алкеніл, С1-6R11 означає гідроген і R12 означає гідроген. алкілоксигрупу, гідроксі-С1-6-алкілоксигрупу, С1-65. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється алкілтіогрупу, С1-6-алкілоксі-С 1-6-алкілоксигрупу, С1тим, що =Х1-Х2-Х3- означає тривалентний радикал аміно-С 1-6-алкілоксигрупу, 6-алкілоксикарбоніл, формули (х-2) чи (х-3), >Y1-Y2- означає тривалентмоно- чи ді-(С1-6-алкіл)аміногрупу, моно- чи ді-(С1-6ний радикал формули (у-2), (у-3) чи (у-4), r та s алкіл)аміно-С1-6-алкілоксигрупу, арил, арил-С 1-6дорівнюють 1, t дорівнює 0, R1 означає 3-хлор чи алкіл, арилоксигрупу чи арил-С 1-6-алкілоксигрупу, 3-метил, R2 означає 4-хлор, R3 означає радикал гідроксикарбоніл, С1-6-алкілоксикарбоніл, або формули (b-1) чи (b-3), R4 означає радикал фордва суміжні один з одним на фенольному кільці мули (с-2), R6 означає С 1-4-алкіл, R9 означає гідрозамісники R1 чи R2 можуть незалежно утворювати разом бівалентний радикал формули 5 71592 6 ген, R10 та R11 означають гідроген, і R12 означає означає гідроген, шляхом перемішування сполук гідроген чи гідроксильну груп у. формули (I-8) у оцтовій кислоті у присутності фор6. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, вибрана з: маміду: 7-[(4-фторфеніл)(1Н-імідазол-1-іл)метил]-5фенілімідазо[1,2-а]хіноліну, a -(4-хлорфеніл)- a (1-метил-1Н-імідазол-5-іл)-5-фенілімідазо[1,2а]хінолін-7-метанолу, 5-(3-хлорфеніл)- a -(4хлорфеніл)- a -(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)імідазо[1,2-а]хінолін-7-метанолу, 5-(3-хлорфеніл)a -(4-хлорфеніл)- a -(1-метил-1Н-імідазол-5-іл), імідазо[1,2-а]хінолін-7-метанаміну, 5-(3причому у наведеній вище схемі реакції =Х1-Х2-Х3-, хлорфеніл)- a -(4-хлорфеніл)- a -(1-метил-1Н>Y1-Y2-, R 1, R2 , R5, R16, R17 , r, s, t мають значення, імідазол-5-іл)тетразоло[1,5-а]хінолін-7-метанаміну, вказані у п. 1 формули, 5-(3-хлорфеніл)- a -(4-хлорфеніл)-1-метил- a -(1або, якщо треба, сполуку формули (І) перетворюметил-1Н-імідазол-5-іл)-1,2,4-триазоло[4,3ють на фармацевтично прийнятну кислотноа]хінолін-7-метанолу, 5-(3-хлорфеніл)- a -(4адитивну сіль чи, навпаки, кислотно-адитивну сіль хлорфеніл)- a -(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)сполуки формули (І) перетворюють на форму вітетразоло[1,5-а]хінолін-7-метанаміну, 5-(3льної основи за допомогою лугу, і, якщо треба, хлорфеніл)- a -(4-хлорфеніл)- a -(1-метил-1Нодержують їх стереохімічно ізомерні форми. імідазол-5-іл)-тетразоло[1,5-а]хіназолін-711. Спосіб одержання сполуки за п. 1, у якому спометанолу, 5-(3-хлорфеніл)- a -(4-хлорфеніл)-4,5луки формули (I-8) перетворюють на сполуки формули (І-8-b), у якій R4 означає галоїд, шляхом дигідро- a -(1-метил-1Н-імідазол-5проведення реакції сполук формули (I-8) з галогеіл)тетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанолу, 5-(3нувальним агентом, після цього, сполуки формули хлорфеніл)- a -(4-хлорфеніл)- a -(1-метил-1Н(І-8-b) обробляють реагентом формули Н-NR11R12, імідазол-5-іл)тетразоло[1,5-а]хіназолін-7одержуючи при цьому сполуки формули (І-8-с): метанаміну, 5-(3-хлорфеніл)- a -(4-хлорфеніл)-Nгідрокси- a -(1-метил-1Н-імідазол-5іл)тетрагідро[1,5-а]хінолін-7-метанаміну, a -(4хлорфеніл)- a -(1-метил-ІН-імідазол-5-іл)-5-(3метилфеніл)тетразоло[1,5-а]хінолін-7-метанаміну, їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей чи стереохімічно ізомерних форм. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, призначена для використання як лікарський засіб. 8. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично прийнятний носій та як активний інгредієнт - терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-6. 9. Проміжна сполука формули (II) її кислотно-адитивна сіль чи стереохімічно ізомерна форма, у якій пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок, W1 означає відхідну гр уп у, відмінну від гідроксильної групи; r, s, t, >Y1-Y2-, R1, R2 , R3, R4 та R5 мають значення, вказані у п.1 формули. 10. Спосіб одержання сполуки за п. 1, у якому сполуки формули (I-8), де R3 означає радикал формули (с-2) і R4 означає гідроксильну груп у, перетворюють на сполуки формули (І-8-а), у якій R4 , причому у наведеній вище схемі реакції =Х1-Х2-Х3-, >Y1-Y2-, R1 , R2, R5 , R11 , R12 , R16 , R17 , r, s, t мають значення, вказані у п. 1 формули, або, якщо треба, сполуку формули (І) перетворюють на фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль чи, навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють на форму вільної основи за допомогою лугу, і, якщо треба, одержують їх стереохімічно ізомерні форми. 12. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (II) за п. 9, у якому проводять реакцію проміжної сполуки формули (XV) з галогенувальним реагентом: , де >Y1-Y2-, R1, R2, R 3, R4 , R5 мають значення, вказані у п. 1 формули, а W1 означає Cl. 7 71592 Даний винахід стосується нових 1,2анельованих похідних хіноліну, їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять вказані нові сполуки, та використання цих сполук як лікарського засобу, а також способів лікування шляхом введення вказаних сполук. Онкогени часто кодують протеїнові компоненти шляхів сигнальної трансдукції, що приводить до стимулювання клітинного росту та мута генезу. Експресія онкогену у культурах клітин приводить до трансформації клітин, яка характеризується здатністю клітин до росту у м'якому агарі та росту у вигляді щільних локусів, що не виявляють контактного інгібування, яке спостерігається для нетрансформованих клітин. Мутацію та/або надлишкову експресію певних онкогенів часто асоціюють з раком людини. Одна з груп онкогенів відома під назвою ras і була ідентифікована у ссавців, птахів, комах, молюсків, рослин, грибів та дріжджів. Сімейство онкогенів ras ссавців складається з трьох основних членів («ізоформ»): онкогенів H-ras, Kras та N-ras. Ці онкогени ras кодують близько споріднені протеїни, відомі під загальною назвою р21ras. Після зв'язування з плазматичними мембранами, мутантні чи онкогенні форми p21ras продукують сигнал до трансформації та неконтрольованого росту злоякісних пухлинних клітин. Для того, щоб набути цей потенціал до трансформації, прекурсор онкопротеїну p21ras повинен зазнати ферментативно каталізованого фарнезилювання цистеїнового залишку, розташованого у тетрапептиді карбоксильного кінця. Таким чином, інгібітори ензимів, які каталізують цю модифікацію, тобто фарнезилтрансферази, будуть запобігати зв'язуванню р21ras з мембраною та блокувати аномальний ріст ras-трансформованих пухлин. Отже, фа хівці загалом визнають, що інгібітори фарнезилтрансферази можуть бути дуже корисними як протиракові агенти для пухлин, у яких ras бере участь у трансформації. Було виявлено, що домінантною ізоформою, яка мутує у раках людини, зокрема, у раках товстої кишки (поширеність 50%) та підшлункової залози (поширеність 90%) є ізоформа K-ras В. Однак, було також знайдено, що активація протеїну ras у раках, трансформованих ізоформою K-ras В, є =N-CR6=CR7=N-N=CR6=N-NH-C(=O) =N-N=N=N-CR6=N (x-1), (x-2), (х-3), (x-4), (х-5), стійкою до інгібування фарнезилтрансферази. Ця ізоформа надає стійкості до інгібіторів фарнезилтрансферази, але також робить цю ізоформу субстратом геранілгеранілтрансферази І. Отже, інгібітори геранілгеранілтрансферази можуть інгібувати аномальний ріст K-ras-трансформованих пухлин, стійких до інгібіторів фарнезилтрансферази. Оскільки мутовані онкогенні форми ras часто зустрічаються у багатьох раках людини, зокрема, у більш ніж 50% випадків карцином товстої кишки та підшлункової залози (Kohl et al., Science, vol.260, 1834-1837, 1993), було висун уто припущення, що інгібітори фарнезилтрансферази можуть бути дуже корисними проти цих типів раку. У ЕР0371564 описано (1H-азол-1-ілметил)заміщений хінолін та похідні хінолінону, які пригнічують елімінацію ретиноєвих кислот з плазми. Деякі з цих сполук мають також здатність інгібувати утворення андрогенів з прогестинів та/або інгібувати дію ферментного комплексу ароматази. У WO97/16443, WO97/21701, WO98/40383 та WO98/49157 описані 2-хінолінові похідні, які виявляють інгібуючу активність щодо фарнезилтрансферази. Несподівано було знайдено, що нові 1,2анельовані хінолінові сполуки за даним винаходом, які несуть зв'язаний з нітрогеном чи карбоном імідазол, виявляють інгібуючу активність щодо фарнезил-протеїнтрансферази та геранілгеранілтрансферази. Даний винахід стосується сполук формули або їх фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей та стереохімічно ізомерних форм, у яких =Х1-Х2-Х3- позначає тривалентний радикал формули =CR6-CR7=CR8=CR6-N=CR7=CR6-NH-C(=O)=CR6-N=N у якому кожен з R6, R7 та R8 незалежно позначає гідроген, С1-4-алкіл, гідроксильну груп у, С1-4алкілоксигрупу, арилоксигрупу, С1-4алкілоксикарбоніл, гідроксі-С 1-4-алкіл, С1-4алкілоксі-С 1-4-алкіл, моно- чи ді(С1-4-алкіл)аміноС1-4-алкіл, ціаногрупу, аміногрупу, тіогруп у, С1-4алкілтіогрупу, арилтіогрупу чи арил, >Υ1-Υ2 - позначає тривалентний радикал формули >CH-CHR9(у-1), >C=N(y-2), >CH-NR9(у-3), або >OCR9(y-4), 8 (х-6), (х-7), (х-8), або (х-9), у якому кожен R9 незалежно позначає гідроген, галоїд, галоїдкарбоніл, амінокарбоніл, гідроксі-С1-4-алкіл, ціаногрупу, карбоксил, С1-4-алкіл, С1С1-4-алкілоксі-С 1-4-алкіл, С1-44-алкілоксигрупу, алкілоксикарбоніл, моночи ді(С1-4алкіл)аміногрупу, моно- чи ді(С1-4-алкіл)аміно-С 1-4алкіл, арил, r та s кожен незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3, 4 чи 5, t дорівнює 0, 1, 2 чи 3, кожен з R1 та R2 незалежно позначає гідроксильну груп у, галоїд, ціаногрупу, С1-6-алкіл, тригалої 9 71592 10 дметил, тригалоїдметоксигрупу, С2-6-алкеніл, С1-6у яких R16 позначає гідроген, галоїд, арил, C1-6алкілоксигрупу, гідроксі-С1-6-алкілоксигрупу, С1-6алкіл, гідроксі-С 1-6-алкіл, С1-6-алкілоксі-С 1-6-алкіл, алкілтіогрупу, С1-6-алкілоксі-С 1-6-алкілоксигрупу, С1С1-6-алкілоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, аміногрупу, аміно-С 1-6-алкілоксигрупу, моно- чи ді-(С1-4-алкіл)аміногрупу, гідроксикарбо6-алкілоксикарбоніл, моно- чи ді-(С1-6-алкіл)аміногрупу, моно- чи ді-(С1-6ніл, С1-6-алкілоксикарбоніл, С1-6-алкілтіо-С 1-6-алкіл, алкіл)аміно-С1-6-алкілоксигрупу, арил, арил-С 1-6С1-6-алкіл-S(О)-С1-6-алкіл чи С1-6-алкіл-S(О)2-С1-6алкіл, арилоксигрупу чи арил-С 1-6-алкілоксигрупу, алкіл, гідроксикарбоніл, С1-6-алкілоксикарбоніл, амінокаR16 може також бути зв'язаним з одним з аторбоніл, аміно-С1-6-алкіл, моно- чи ді-(С1-6мів нітрогену у імідазольному кільці формули (с-1) алкіл)амінокарбоніл, моно- чи ді-(С1-6-алкіл)аміночи (с-2), причому значення R16, якщо він є зв'язаС1-6-алкіл, або два суміжні один з одним на феніним з нітрогеном, обмежені гідрогеном, арилом, льному кільці замісники R1 чи R2 можуть незалежC1-6-алкілом, гідроксі-С 1-6-алкілом, С1-6-алкілоксіно утворювати разом бівалентний радикал форС1-6-алкілом, С1-6-алкілоксикарбонілом, С1-6-алкілмули S(О)-алкілом чи С 1-6-алкіл-S(О)2-С1-6-алкілом, -О-СН2-О(а-1), R17 позначає гідроген, С1-6-алкіл, С1-6-алкілоксі-О-СН2-СН2-О(а-2), С1-6-алкіл, арил-С1-6-алкіл, трифторметил чи ді-(С1-О-СН= СН(а-3), 6-алкіл)аміносульфоніл, -О-СН2-СН2 (а-4), R5 позначає С1-6-алкіл, С1-6-алкілоксигрупу чи -О-СН2-СН2-СН2(а-5), або галоїд, арил позначає феніл, нафталеніл чи феніл, -СН=СН-СН=СН(а-6), заміщений 1 чи кількома замісниками, кожен з яких R3 позначає гідроген, галоїд, С1-6-алкіл, ціаногнезалежно обирають з галоїду, С1-6-алкілу, С1-6рупу, галоїд-С 1-6-алкіл, гідроксі-С 1-6-алкіл, ціаноалкілоксигрупи чи трифторметилу. С1-6-алкіл, аміно-С1-6-алкіл, С1-6-алкілоксі-С 1-6Особлива група сполук містить такі сполуки алкіл, С1-6-алкілтіо-С 1-6-алкіл, амінокарбоніл-С 1-6формули (І), у яких кожен з R1 та R2 незалежно алкіл, гідроксикарбоніл, гідроксикарбоніл-С 1-6позначає гідроксильну груп у, галоїд, ціаногрупу, алкіл, С1-6-алкілоксикарбоніл-С 1-6-алкіл, С1-6С1-6-алкіл, тригалоїдметил, тригалоїдметоксигрупу, алкілкарбоніл-С 1-6-алкіл, С1-6-алкілоксикарбоніл, С2-6-алкеніл, С1-6-алкілоксигрупу, гідроксі-С 1-6арил, арил-С1-6-алкілоксі-С 1-6-алкіл, моно- чи діалкілоксигрупу, С 1-6-алкілтіогрупу, С 1-6-алкілоксі(С1-6-алкіл)аміно-С 1-6-алкіл, або радикал формули С1-6-алкілоксигрупу, С1-6-алкілоксикарбоніл, аміно-O-R10 (b-1), С1-6-алкілоксигрупу, моночи ді-(С1-6-S-R10 (b-2), алкіл)аміногрупу, моно- чи ді-(С1-6-алкіл)аміно-С 1-6-NR11R12 (b-3), алкілоксигрупу, арил, арил-С1-6-алкіл, арилоксигу якому R10 позначає гідроген, С1-6-алкіл, С1-6рупу чи арил-С 1-6-алкілоксигрупу, гідроксикарбоніл, алкілкарбоніл, арил, арил-С1-6-алкіл, С1-6С1-6-алкілоксикарбоніл, або два суміжні один з одалкілоксикарбоніл-С1-6-алкіл, або радикал формуним замісники R1 чи R2 на фенільному кільці мо13 14 15 ли -AIk-OR чи -Alk-NR R , жуть незалежно утворювати разом бівалентами R11 позначає гідроген, С1-6-алкіл, арил чи арилрадикал формули С1-6-алкіл, -О-СН2-О(а-1), R12 позначає гідроген, С1-6-алкіл, арил, гідро-О-СН2-СН2-О(а-2), ксильну груп у, аміногрупу, С1-6-алкілоксигрупу, -О-СН=СН(а-3), С1-6-алкілкарбоніл-С 1-6-алкіл, арил-С 1-6-алкіл, С1-6-О-СН2-СН2(а-4), алкілкарбоніламіногрупу, моночи ді-(С1-6-О-СН2-СН2-СН2(а-5), або алкіл)аміногрупу, С1-6-алкілкарбоніл, амінокарбо-СН=СН-СН=СН(а-6), ніл, арилкарбоніл, галоїд-С1-6-алкілкарбоніл, арилR16 позначає гідроген, галоїд, арил, С1-6-алкіл, С1-6-алкілкарбоніл, С1-6-алкілоксикарбоніл, С1-6гідроксі-С 1-6-алкіл, С1-6-алкілоксі-С 1-6-алкіл, С1-6алкілоксі-С 1-6-алкілкарбоніл, моно- чи ді-(С1-6алкілоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, аміногрупу, моалкіл)амінокарбоніл, у якому алкільний фрагмент но- чи ді-(С1-4-алкіл)аміногрупу, гідроксикарбоніл, може необов'язково бути заміщеним одним чи С1-6-алкілоксикарбоніл, С1-6-алкілтіо-С 1-6-алкіл, кількома замісниками, незалежно обраними з ариС1-6-алкіл-S(О)-С1-6-алкіл чи С1-6-алкіл-І(О)2-С1-6лу чи С1-3-алкілоксикарбонілу, амінокарбонілкаралкіл, боніл, моночи ді-(С1-6-алкіл)аміно-С 1-6R16 може також бути зв'язаним з одним із ато13 алкілкарбоніл або радикал формули -Alk-OR чи мів нітрогену у імідазольному кільці формули (с-1), Alk-NR14R15 , у якому Alk позначає С 1-6-алкандіїл, причому значення R16, якщо він є зв'язаним з нітR13 позначає гідроген, С1-6-алкіл, С1-6рогеном, обмежені гідрогеном, арилом, С1-6алкілкарбоніл, гідроксі-С 1-6-алкіл, арил чи арил-С 1алкілом, гідроксі-С 1-6-алкілом, С1-6-алкілоксі-С 1-6алкілом, С1-6-алкілоксикарбонілом, С1-6-алкіл-S(О)6-алкіл, R14 позначає гідроген, С1-6-алкіл, арил чи арилалкілом чи С 1-6-алкіл-S(О)2-С1-6-алкілом, С1-6-алкіл, R17 позначає гідроген, С1-6-алкіл, трифтормеR15 позначає гідроген, С1-6-алкіл, С1-6тил чи ді-(С1-6-алкіл)аміносульфоніл. алкілкарбоніл, арил чи арил-С1-6-алкіл, У тих значеннях, що використовуються у наR4 позначає радикал формули ведених вище визначеннях та далі у цьому документі, галоїд стосується фтор у, хлор у, брому та йоду; С1-4-алкіл позначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 4 атомів карбону, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 11 71592 12 2-метілпропіл і т.п.; С1-6-алкіл включає С 1-4-алкіл та Група цікавих сполук складається з таких споїх ви щі гомологи, що мають 5-6 атомів карбону, лук формули (І), на які поширюється одно чи кілька такі як, наприклад, пентил, 2-метилбутил, гексил, з таких обмежень: 2-метилпентил і т.п.; С1-6-алкіндіїл позначає біва-=Х1-Х2-Х3- позначає тривалентний радикал лентні насичені вуглеводневі радикали з лінійним формули (х-1), (х-2), (х-3), (х-4) чи (х-9), у яких кочи розгалуженим ланцюгом, які мають від 1 до 6 жен R6 незалежно позначає гідроген, С1-4-алкіл, атомів карбону, такі як, наприклад, метилен, 1,2С1-4-алкілоксикарбоніл, аміногрупу чи арил, a R7 етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5позначає гідроген, пентандіїл, 1,6-гександіїл та їх розгалужені ізоме->Υ1-Υ2- позначає тривалентний радикал форри; С2-6-алкеніл позначає вуглеводневі радикали з мули (у-1), (у-2), (у-3) чи (у-4), у якому кожен R9 лінійним та розгалуженим ланцюгом, які містять незалежно позначає гідроген, галоїд, карбоксил, один подвійний зв'язок та від 2 до 6 атомів карбоС1-4-алкіл чи С 1-4-алкілоксикарбоніл, ну, такі як, наприклад, етеніл, 2-пропеніл, 3- r дорівнює 0, 1 чи 2, бутеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 3-метил-2-бутеніл і - s дорівнює 0 чи 1, т.п. Термін «S(O)» стосується сульфоксиду, a - t дорівнює 0, «S(O)2» - сульфону. - R1 позначає галоїд, С1-6-алкіл, або два замісФармацевтично прийнятні кислотно-адитивні ника R1, розташовані у орто-положенні один до солі, що згадувались вище, мають включати тераодного на фенільному кільці, можуть незалежно певтично активні нетоксичні кислотно-адитивні утворювати разом бівалентний радикал формули сольові форми, які є здатними утворити сполуки (а-1), формули (І). Сполуки формули (І), які мають осно- R2 позначає галоїд, вні властивості, можуть бути перетворені на фар- R3 позначає галоїд чи радикал формули (b-1) мацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі чи (b-3), у якому шляхом обробки вказаної основної форми відповіR10 позначає гідроген чи радикал формули дною кислотою. Придатні кислоти включають, наAlk-OR13, приклад, неорганічні кислоти, такі як галоїдводневі R11 позначає гідроген, кислоти, наприклад, хлористоводневу чи бромисR12 позначає гідроген, С1-6-алкіл, С1-6товодневу кислоту, сірчану, азотну, фосфорну і алкілкарбоніл, гідроксильну груп у, С1-6т.п. кислоти, або органічні кислоти, такі як, наприалкоксигрупу або моно- чи ді-(С1-6-алкіл)аміно-С 1-6клад, оцтову, пропанову, оксіоцтову, молочну, піалкілкарбоніл, ровиноградну, щавлеву, малонову, бурштинову Alk позначає С1-6-алкандіїл і R13 позначає гід(тобто, бутандикислоту), малеїнову, фумарову, роген, яблучну, винну, лимонну, метансульфонову, етан- R4 позначає радикал формули (с-1) чи (с-2), у сульфонову, бензолсульфонову, пякому толуолсульфонову, цикламову, саліцилову, пR16 позначає гідроген, галоїд або моно- чи діаміносаліцилову, памоєву та подібні кислоти. (С1-6-алкіламіногрупу), Термін кислотно-адитивні солі також включає R17 позначає гідроген чи С 1-6-алкіл, - арил погідрати та форми приєднання розчинника, які є значає феніл. здатними утворити сполуки формули (І). ПриклаОсоблива група сполук складається з таких дами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголясполук формули (І), у яких =Х1-Х2-X3 - позначає ти і т.п. тривалентний радикал формули (х-1), (х-2), (х-3) Термін стереохімічно ізомерні форми сполук чи (х-9), >Y1-Y2 - позначає тривалентний радикал формули (І), у тому значенні, що було використано формули (у-2), (у-3) чи (у-4), r дорівнює 0 чи 1, s вище, стосується усіх можливих сполук, які складорівнює 1, t дорівнює 0, R1 позначає галоїд, С1-4даються з одних й ти х самих атомів, зв'язаних таалкіл чи форми бівалентного радикала формули кою саме послідовністю зв'язків, але мають різні (a-1), R2 позначає галоїд чи С1-4-алкіл, R3 позначає тривимірні структури, що не є взаємозамінними, гідроген чи радикал формули (b-1) чи (b-3), R4 поякі можуть мати сполуки формули (І). Якщо не вказначає радикал формули (с-1) чи (с-2), R6 позначає зано чи не згадується інше, хімічне визначення гідроген, С1-4-алкіл чи феніл, R7 позначає гідроген, сполуки охоплює суміш усіх можливих стереохіміR9 позначає гідроген чи С 1-4-алкіл, R10 позначає чно ізомерних форм, які може мати вказана сполугідроген чи -Alk-OR13, R11 позначає гідроген, R12 ка. Вказана суміш може містити усі діастереомери позначає гідроген чи С1-6-алкілкарбоніл, і R13 пота/або енантіомери базової молекулярної структузначає гідроген. ри вказаної сполуки. Усі стереохімічно ізомерні Кращими сполуками є такі сполуки формули форми сполук формули (І), як у чистій формі, так і (І), у яких =Х1-X2-X3 - позначає тривалентний радиу суміші одна з одною, повинні вважатись такими, кал формули (х-1), >Y1-Y2 - позначає тривалентний що входять до обсягу даного винаходу. радикал формули (у-4), r дорівнює 0 чи 1, s дорівДеякі зі сполук формули (І) можуть також існунює 1, t дорівнює 0, R1 позначає галоїд, краще вати у та утомерних формах. Такі форми, навіть хлор, і найкраще 3-хлор, R2 позначає галоїд, краякщо вони не визначені явно у вказаній вище фоще, 4-хлор чи 4-фтор, R3 позначає гідроген чи рармулі, повинні вважатись такими, що входять до дикал формули (b-1) чи (b-3), R 4 позначає радикал обсягу даного винаходу. формули (с-1) чи (с-2), R 6 позначає гідроген, R7 Далі у цьому документі термін «сполуки форпозначає гідроген, R9 позначає гідроген, R10 познамули (І)» повинен вважатись таким, що включає чає гідроген, R11 позначає гідроген і R12 позначає також фармацевтично прийнятні кислотногідроген. адитивні солі та усі стереоізомерні форми. Іншими кращими сполуками є такі сполуки фо 13 71592 14 рмули (І), у яких =Х1-Х2-Х3 - позначає тривалентформули (х-1), >Y1-Y2- позначає тривалентний ний радикал формули (х-2) чи (х-3), >Υ1-Υ2 - порадикал формули (у-4), R9 позначає гідроген і R6 значає тривалентний радикал формули (у-2), (у-3) та/або R7 не є гідрогеном, представлені формулою 1 чи (у-4), r та s дорівнюють 1, t дорівнює 0, R по(І-1-а), можуть бути одержані шляхом проведення значає галоїд, краще хлор, і, найкраще, 3-хлор, реакції сполуки формули (IV) з реагентом формуабо R1 позначає С1-4-алкіл, краще 3-метил, R2 поли (V), з подальшим здійсненням внутрішньомолезначає галоїд, краще хлор, і, найкраще, 4-хлор, R3 кулярної циклізації, яка може бути проведена у позначає радикал формули (b-1) чи (b-3), R4 поінертному щодо реакції розчиннику, такому як етазначає радикал формули (с-2), R6 позначає С1-4нол. Реакція може бути зручно проведена при теалкіл, R9 позначає гідроген, R10 та R11 позначають мпературі у інтервалі від кімнатної температури до гідроген, і R12 позначає гідроген чи гідроксильну 80°С. груп у. Найкращими сполуками формули (І) є: 7-[(4-фторфеніл)(1H-імідазол-1-іл)метил]-5фенілімідазо[1,2-а]хінолін, a-(4-хлорфеніл)-a-(1метил-1H-імідазол-5-іл)-5-фенілімідазо[1,2а]хінолін-7-метанол, 5-(3-хлорфеніл)-a-(4хлорфеніл)-a-(1-метил-1H-імідазол-5-іл)імідазо[1,2-а]хінолін-7-метанол, 5-(3-хлорфеніл)-aСполуки формули (І), у якій =Х1-Х2-Х3- позна(4-хлорфеніл)-a-(1-метил-1H-імідазол-5-іл)чає тривалентний радикал формули (х-2), предімідазо[1,2-а]хінолін-7-метанамін, 5-(3-хлорфеніл)ставлені сполуками формули (I-2), можуть бути a-(4-хлорфеніл)-a-(1-метил-1H-імідазол-5-іл)загалом одержані шляхом проведення реакції тетразоло[1,5-a]хінолін-7-метанамін, 5-(3сполуки формули (II) з проміжною сполукою форхлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-1-метил-a-(1-метилмули (VI). Вказана реакція може бути проведена у 1H-імідазол-5-іл)-1,2,4-триазоло[4,3-а]хінолін-7придатному розчиннику, такому як 1-бутанол, при метанол, 5-(3-хлорфеніл)-a>(4-хлорфеніл)-a-(1підвищеній температурі у інтервалі від 80°С до метил-1H-імідазол-5-іл)-тетразоло[1,5-а]хінолін-7температури кипіння зі зворотним холодильником. За іншим варіантом, сполуки формули (I-2) метанамін, 5-(3-хлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-a-(1можуть бути одержані шляхом проведення реакції метил-1H-імідазол-5-іл)-тетразоло[1,5-a]хіназолінсполуки формули (VIII) з проміжною сполукою фо7-метанол, 5-(3-хлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-4,5рмули (VII). Вказана реакція може бути проведена дигідро-a-(1-метил-1H-імідазол-5-іл)у придатному розчиннику, такому як н-бутанол, тетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанол, 5-(3при температурі у інтервалі від кімнатної темперахлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-a-(1-метил-1Hтури до температури кипіння зі зворотним холодиімідазол-5-іл)-тетразоло[1,5-а]хіназолін-7льником. Проміжні сполуки формули (VII) можуть метанамін, 5-(3-хлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-Nбути одержані шляхом проведення реакції проміжгідрокси-a-(1-метил-1H-імідазол-5-іл)ної сполуки формули (II) з N2H4. Вказана реакція тетрагідро[1,5-a]хінолін-7-метанамін, a-(4може бути проведена у інертному щодо реакції хлорфеніл)-a-(1-метил-1H-імідазол-5-іл)-5-(3розчиннику, такому як діоксан. Реакція може бути метилфеніл)-тетразоло[1,5-а]хінолін-7-метанамін, зручно проведена при температурі у інтервалі від їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні кімнатної температури до 100°С. солі та стереохімічно ізомерні форми. 1 2 3 Сполуки формули (І), у якій =Х -X -X - позначає тривалентний радикал формули (х-1), a R6 та R7 позначають гідроген, представлені сполуками формули (I-а), можуть бути загалом одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (II) з реагентом формули (III) чи його функціональним похідним, у якому W1 позначає відповідну відхідну гр упу, таку як хлор, з подальшою внутрішньомолекулярною циклізацією, яка може бути проведена у інертному щодо реакції розчиннику, такому як ксилол, та у присутності придатної кислоти, наприклад, оцтової кислоти. Реакція може бути зручно проведена при підвищеній температурі, у інтервалі від 80°С до температури кипіння зі зворотним холодильником. За іншим варіантом, сполуки формули (І), у якій =Х1-Х2-Х3- позначає тривалентний радикал Сполуки формули (I-2), у якій R6 позначає амін, представлені сполуками формули (І-2-а), можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (VII) з BrCN у розчиннику, інертному щодо реакції, такому як метанол. Реакція може бути зручно проведена при температурі у інтервалі від 0°С до 100°С. 15 71592 16 одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (XVIII) з NaNO2 у кислому водному середовищі, такому як, наприклад, НС1 у воді. Сполуки формули (І), у якій =Х1-X2-Х3 - позначає тривалентний радикал формули (х-3), представлені сполуками формули (I-3), можуть бути загалом одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (VII) зі сполукою формули (IX) у розчиннику, інертному щодо реакції, такому як тетрагідрофуран. Реакція може бути зручно проведена при температурі у інтервалі від 0°С до 50°С. За іншим варіантом, сполуки формули (I-3) можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки формули (X) з проміжною сполукою формули (II). Вказана реакція може бути проведена у придатному розчиннику, такому як 1-бутанол, при підвищеній температурі у інтервалі від 80°С до температури кипіння зі зворотним холодильником. Сполуки формули (І), у якій =Х1-Х2-Х3- позначає тривалентний радикал формули (х-4), представлені сполуками формули (I-4), можуть бути загалом одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки (II) з NaN3 у інертному щодо реакції розчиннику, такому як Ν,Νдиметилформамід. Реакція може бути зручно проведена при підвищеній температурі у інтервалі від 60°С до 150°С. Сполуки формули (I-4) можуть бути також Сполуки формули (І), у якій =Х1-X2-X3 - позначає тривалентний радикал формули (х-9), >Υ1-Υ2 позначає тривалентний радикал формули (у-4) і R9 позначає гідроген, представлені сполуками формули (I-5), можуть бути загалом одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (XI) зі сполукою формули (XII) у розчиннику, який є інертним щодо реакції, такому як метанол. Зручно температура реакції находиться у інтервалі від кімнатної температури до 80°С. Проміжні сполуки формули (XI) можуть бути одержані шляхом проведення проміжної сполуки формули (XIII) з SеО 2 у інертному щодо реакції розчиннику, такому як діоксан. Реакція може бути зручно проведена при підвищеній температурі у інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. Проміжні сполуки формули (XIII) можуть бути загалом одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (XIV) з 2пропаноном у кислому розчині, такому як суміш оцтової кислоти та H2SO 4. Реакція може бути зручно проведена при підвищеній температурі у інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. 17 71592 18 Сполуки формули (I-6), що визначаються як при цьому сполук формули (І-8-с). сполуки формули (І), у якій >Y1-Υ2 - позначає тривалентний радикал формули (у-2) чи (у-4), можуть бути перетворені на відповідні сполуки формули (I-7), у якій >Υ1–Υ2 - позначає тривалентний радикал формули (у-3) чи (у-1) і R9 позначає гідроген з використанням відомим фахівцям методик, таких як обробка NaBH4 чи LiA1H4 у придатному розчиннику, такому як метанол чи тетрагідрофуран. Проміжні сполуки формули (II) можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (XV) з придатним галогенувальним реагентом, таким як РОСІ3. Навпаки, сполуки формули (I-7) можуть бути перетворені на відповідні сполуки формули (I-6) за допомогою відомих фа хівцям методів оксидації, таким як оксидація МnО2 у інертному щодо реакції розчиннику, такому як дихлорметан. Також, сполуки формули (I-7) можуть бути перетворені на сполуки формули (I-7-а), у якій >Y1-Y2 - позначає тривалентний радикал формули (у-3) чи (у-1) і R9 відрізняється від гідрогену, шляхом проведення реакції цих сполук формули (I-7) з реагентом формули R9-W2, у якій W2 позначає відповідну відхідну гр упу, таку як йод, у інертному щодо реакції розчиннику, такому як диметилформамід, та у присутності NaH. Реакція може бути зручно проведена при температурі у інтервалі від 0°С до кімнатної температури. Сполуки формули (І), у якій R3 позначає радикал формули (с-2) і R4 позначає гідроксильну групу, представлені сполуками формули (I-8), можуть бути перетворені на сполуки формули (І-8-а), у якій R4 позначає гідроген, шляхом вміщення сполук формули (I-8) до відповідних відновних умов, таких як перемішування у оцтовій кислоті у присутності формаміду. Крім того, сполуки формули (I-8) можуть бути перетворені на сполуки формули (I-8-b), у якій R 4 позначає галоїд, шляхом проведення реакції сполук формули (I-8) з придатним галогенувальним агентом, таким як тіонілхлорид чи трибромід фосфору. Після цього, сполуки формули (I-8-b) можуть бути оброблені реагентом формули H-NR11R12 у інертному щодо реакції розчиннику з одержанням Проміжні сполуки формули (XV), у якій >Υ1-Υ2 має формулу (у-1) чи (у-4), а R 4 має формулу (с-1), можуть бути одержані, як описано у WO97/16443 з рядка 16 сторінки 6 по рядок 3 сторінки 16. Проміжні сполуки формули (XV), у якій >Υ1-Υ2 має формулу (у-1) чи (у-4), а R 4 має формулу (с-2), можуть бути одержані, як описано у WO97/21701 з рядка 28 сторінки 7 по рядок 3 сторінки 16. Проміжні сполуки формули (XV), у якій >Υ1-Υ2 має формулу (у-2) чи (у-3), а R4 має формулу (с-1) чи (с-2), можуть бути одержані, як описано у WO98/49157 з рядка 27 сторінки 6 по рядок 14 сторінки 13. За іншим варіантом, проміжні сполуки формули (II), у якій W1 позначає хлор, а R3 позначає гідроксильну груп у, представлені проміжними сполуками формули (II-а), можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (XVI), у якій W3 позначає придатну відхідну гр упу, таку як Вr, з проміжним кетоном формули (XVII). Цю реакцію проводять шляхом перетворення проміжної сполуки формули (XVI) на металоорганічну сполуку шля хом її перемішування з сильною основою, такою як бутиллітій та подальшого додання проміжного кетону формули (XVII). Гідроксилвмісне похідне може бути згодом перетворене на інші проміжні сполуки, у яких R 4 має інші значення, шляхом здійснення відомих фа хівцям перетворень функціональних гр уп. Проміжні сполуки формули (IV) можуть бути одержані шляхом проведення реакції проміжної сполуки формули (XIV) з CH3CN у присутності NaH та придатної основи, такої як піридин. Реакція може бути зручно проведена при підвищеній температурі у інтервалі від 50°С та 100°С. Проміжні сполуки формули (XIV) можуть бути 19 71592 20 одержані способами, описаними у WO97/16443 та Даний винахід також пропонує спосіб інгібуWO97/21701. вання росту пухлин шляхом введення ефективної Сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки кількості сполуки за даним винаходом суб'єкту, мають у своїй структурі принаймні один стереонаприклад, ссавцю (і, зокрема, людині), який погенний центр. Стереогенний центр може знаходитребує такого лікування. Зокрема, даний винахід тись у R- чи у S-конфігурації. пропонує спосіб інгібування росту пухлин, що ексСполуки формули (І), одержані за описаними пресують активований онкоген ras, шляхом ввевище способами, є звичайно рацемічними сумідення ефективної кількості сполук за даним винашами енантіомерів, які можуть бути відокремлені ходом. Приклади пухлин, які можуть бути один від одного відомими фахівцям способами інгібовані, включають, без обмеження, рак легень розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть (наприклад, аденокарциному), раки підшлункової бути перетворені на відповідні діастереомерні созалози (наприклад, карцинома підшлункової залольові форми шляхом проведення реакції з придатзи, така як, наприклад, екзокринна карцинома підною хіральною сіллю. Вказані діастереомерні сошлункової залози), раки товстої кишки (наприклад, льові форми згодом розділяють, наприклад, колоректальні карциноми, такі як, наприклад, адешляхом селективної чи фракційної кристалізації і нокарцинома товстої кишки та аденома товстої енантіомери вивільняють з них за допомогою лукишки), гемопоетичні пухлини лімфоїдного похогів. Альтернативний варіант розділення енантіодження (наприклад, гострий лімфоцитарний леймерних форм сполук формули (І) включає викорикоз, лімфома В-клітин, лімфома Беркітта), мієлоїдстання рідинної хроматографії з використанням ні лейкози (наприклад, гострий мієлогенний лейкоз хіральної нерухомої фази. Вказані чисті стереохі(AML), фолікулярний рак щитоподібної залози, мічно ізомерні форми можуть бути також одержані мієлодиспластичний синдром (MDS), пухлини мез відповідних чистих стереохімічно ізомерних зенхімального походження (наприклад, фібросарформ відповідних ви хідних матеріалів, за умови, коми та рабдоміосаркоми), меланоми, тератокарщо реакція відбувається стереоспецифічно. Якщо циноми, нейробластоми, гліоми, доброякісну потрібен конкретний стереоізомер, то вказану спопухлину шкіри (наприклад, кератоакантоми), карлуку краще синтезують стереоспецифічними мециному молочної залози, карциному нирок, карцитодами одержання. Ці методи краще використономи яєчнику, карциному сечового міхура та епівують енантіомерно чисті вихідні матеріали. дермальну карциному. Сполуки формули (І), їх фармацевтично приДаний винахід також пропонує спосіб інгібуйнятні кислотно-адитивні солі та стереоізомерні вання проліферативних хвороб, як доброякісних, форми мають цінні фармакологічні властивості, так і злоякісних, у яких відбувається аберантна оскільки вони несподівано виявляють інгібуючу дію активація протеїнів ras в результаті онкогенної щодо як фарнезил-протеїнтрансферази (FPТази), мутації генів. При цьому вказане інгібування здійстак і геранілгеранілтрансферази (GGTaзи). нюється шляхом введення ефективної кількості Крім того, сполуки формули (І), зокрема, такі описаних тут сполук суб'єкту, який потребує такого сполуки формули (І), у яких =Х1-Х2-Х3- позначає лікування. Наприклад, доброякісний проліфератитривалентний радикал формули (х-4), виявляють вний розлад нейрофіброматоз - або пухлини, у сильну інгібуючу дію щодо GGTaзи. яких відбувається активація ras внаслідок мутації Інші сполуки формули (І) були знайдені особчи надлишкової експресії тирозинкіназних онкогеливо корисними для інгібування активності нів, можуть бути інгібовані сполуками за даним FPТази. винаходом. Даний винахід пропонує спосіб інгібування Сполуки за даним винаходом є особливо коаномального росту клітин, включаючи трансфоррисними для лікування проліферативних хвороб, мовані клітини, шляхом введення ефективної кільяк доброякісних, так і злоякісних, у яких відбувакості сполуки за винаходом. Аномальний ріст кліється активація ізоформи K-ras В в результаті онтин стосується росту клітин незалежно від когенної мутації. нормальних регуляторних механізмів (тобто, втраОтже, даний винахід розкриває сполуки форту контактного інгібування). Це включає аномальмули (І), придатні для використання як лікарський ний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлин), що експрезасіб, а також використання цих сполук формули сують активований онкоген ras; (2) пухлинних (І) для виробництва лікарського засобу для лікуклітин, у яких протеїн ras активується в результаті вання одного чи кількох з вищевказаних станів. онкогенної мутації іншого гена; (3) доброякісних та Враховуючи їх корисні фармакологічні властизлоякісних клітин інших проліферативних хвороб, у вості, сполуки за даним винаходом можуть бути яких відбувається аберантна активація ras. Крім використані для виготовлення різних фармацевтитого, у літературі було висунуто припущення про чних форм, призначених для введення. те, що онкогени ras причетні до росту п ухлин in Для виготовлення фармацевтичних композиvi vo не лише внаслідок прямого впливу на ріст цій за даним винаходом, ефективна кількість певпухлинних клітин, але й опосередковано, тобто ної сполуки, у формі основи чи кислотно-адитивної шляхом сприяння пухлина-індукованому ангіогесолі, як активний інгредієнт, змішується до одернезу (Rak J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, жання однорідної суміші з фармацевтично прийня1995). Отже, можна очікувати, що фармакологічні тним носієм, причому цей носій може мати різнозасоби, здатні зв'язувати мутантні онкогени ras, манітні форми, у залежності від форми препарату, будуть ймовірно пригнічувати ріст солідних пухлин яка є кращою для введення. Ці фармацевтичні in vivo, зокрема, завдяки інгібуванню пухлинакомпозиції краще мають вигляд разових дозованих індукованого ангіогенезу. лікарських форм, придатних, краще, для введення 21 71592 22 орально, ректально, черезшкірно чи шляхом пареприклад, від 0,5 до 500мг, зокрема, від 1 до 200мг нтеральної ін'єкції. Наприклад, для виготовлення активного інгредієнта на разову дозовану лікарськомпозицій у вигляді дозованих форм для оральку форму. ного прийому, можуть бути використані будь-які Наведені далі приклади призначені для ілюстзвичайні фармацевтичні носії, такі як, наприклад, рації. вода, гліколі, олії, спирти і т.п. у випадку рідких Експериментальна частина препаратів для перорального введення, таких як Тут та надалі «ТГФ» позначає тетрагідрофусуспензії, сиропи, еліксири та розчини, або тверді ран, «ДІПЕ» позначає діізопропіловий ефір, носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні «ДМЕ» позначає 1,2-диметоксіетан, і «ЕtOАс» поречовини, зв'язуючі, розпушувальні агенти і т.п. у значає етилацетат. випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. Одержання проміжних сполук Найкращою разовою дозованою лікарською форПриклад А1 мою для перорального введення є таблетки та a) Суміш (±)-6-[(4-фторфеніл)(1H-імідазол-1капсули внаслідок простоти їх введення, і у цьому іл)метил]-4феніл-2(1H)-хінолінон (0,0253моль) у випадку, очевидно, використовуються тверді фархлорангідриді фосфорної кислоти (30мл) нагрівамацевтичні носії. Для парентеральних композицій ють до кипіння зі зворотним холодильником протяносій буде звичайно включати стерильну воду, гом 1 год. Суміш упарюють до сухого залишку і принаймні більшою частиною, хоч можуть бути продукт використовують без додаткової очистки, використані інші інгредієнти, наприклад, для поодержуючи 10,4г (99%) (±)-2-хлор-6-[(4ліпшення розчинності. Наприклад, можуть бути фтор феніл)(1H-імідазол-1-іл)метил]-4виготовлені розчини для ін'єкцій, у яких носій фенілхіноліну (проміжна сполука 1). включає сольовий розчин, розчин глюкози чи суb) Суміш проміжної сполуки (1) (0,0251моль) у міш сольового розчину та розчину глюкози. Мо2,2-диметоксіетиламіні (20мл) перемішують при жуть бути також виготовлені суспензії для ін'єкцій, 120°С протягом 12 годин. Суміш виливають у льодля чого можуть бути використані відповідні рідкі дяну воду і екстрагують СН 2СI2. Органічний шар носії, суспендувальні агенти і т.п. У композиціях, осушають (MgSO 4) і упарюють до сухого залишку. придатних для черезшкірного введення, носій неМаслянистий залишок (21г) очищають методом обов'язково включає агент для поліпшення пронихроматографії на колонці з силікагелем. Чисті кності та/або придатний змочувальний агент, нефракції збирають та упарюють, одержуючи 10г обов'язково у поєднанні з узятими у невеликій (83%) (±)-N-(2,2-диметоксіетил)-6-[(4кількості придатними домішками будь-якої прирофтор феніл)(1H-імідазол-1-іл)метил]-4-феніл-2ди, які не викликають суттєвих шкідливих ефектів хінолінамін (проміжна сполука 2). для шкіри. Вказані домішки можуть сприяти ввеПриклад А2 денню до шкіри та/або можуть полегшувати вигоа) Одержання проміжної сполуки (3) товлення бажаних композицій. Ці композиції можуть бути введені у різні способи, наприклад, як трансдермальний пластир, препарат для локального введення чи мазь. Особливо кращим є виготовлення вищезгаданих фармацевтичних композицій у вигляді дозованих лікарських форм для простоти введення та однаковості доз. Дозована лікарська форма у тому значенні, що використовуГідрид натрію (0,0384моль) додають порціями ється у цьому описі та формулі винаходу, стосудо суміші (±)-[2-аміно-5-[(4-хлорфеніл)-гідрокси-(1ється фізично розділених порцій, придатних для метил-1H-імідазол-5-іл)метил]феніл]-(3використання як одиничні дози, причому кожна хлорфеніл)-метанону (0,00961моль) та ацетонітпорція містить попередньо визначену кількість рилу (0,058моль) у піридині (30мл). Суміш переміактивного інгредієнта, розраховану на те, щоб шують при 90°С протягом 6 годин, а потім охолоспричинити бажаний терапевтичний ефект, у поджують. Додають Н 2О. Розчинник упарюють. єднанні з бажаним фармацевтичним носієм. ПриЗалишок розводять у СН2СI2. Органічний розчин кладами таких дозованих лікарських форм є табпромивають Н2О, висушують (MgSO4), фільтр ують летки (включаючи таблетки пролонгованої дії чи з і розчинник упарюють. Залишок (6,1г) очищають оболонкою, капсули, пілюлі, пакетики з порошкахроматографією на колонці з силікагелем. Чисті ми, облатки, розчини чи суспензії для ін'єкцій, пафракції збирають і розчинник упарюють, одержуюкетики з рідкими лікарськими формами ємністю у чи 2,9г (63%) проміжної сполуки 3. чайну чи столову ложку і т.п., та кратні до них b) Одержання проміжної сполуки (4) множинні дози. Фахівці у цій галузі можуть легко визначити ефективну кількість з наведених далі результатів випробувань. Загалом передбачається, що ефективна кількість буде становити від 0,01мг/кг до 100мг/кг ваги тіла, зокрема, від 0,05мг/кг до 10мг/кг ваги тіла. Може бути слушним введення потрібної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох чи більше субдоз через відповідні проміжки часу протягом дня. Вказані субдози можуть бути виготовлені у вигляді разових дозованих форм, які містять, на 23 71592 24 Етилбромпіруват (0,0023моль) додають до суміші проміжної сполуки (3) (0,0019моль) у ДМЕ (5мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 19 годин. Смолянисту речовину збирають на фільтрі, промивають діетиловим ефіром і використовують без додаткової очистки, одержуючи проміжну сполуку (4). Приклад A3 Суміш (±)-6-[(4-хлорфеніл)-1H-імідазол-1Суміш (±)-[2-аміно-5-[(4-хлорфеніл)-гідроксиілметил]-4-феніл-2(1H)-хінолінон (0,022моль) у (1-метил-1H-імідазол-5-іл)-метил]феніл]-(3хлорфеніл)метанону (0,0415моль) та 2-пропанону хлорангідриді фосфорної кислоти (100мл) перемі(0,124моль) у сірчаній кислоті (0,6мл) та оцтовій шують і нагрівають до кипіння зі зворотним холокислоті (55мл) перемішують і нагрівають до кипіндильником протягом 2 годин. Суміш упарюють під вакуумом, залишок розводять у СН 2СI2 і підлугоня зі зворотним холодильником протягом ночі, вують К2СО3 (10%). Органічний шар осушають доводять до кімнатної температури, виливають на лід, підлуговують NH4OH і екстрагують СН 2СI2. (MgSO4), фільтрують і упарюють. Продукт викориОрганічний шар відокремлюють, осушають стовують без додаткової очистки, одержуючи 8г (MgSO4), фільтрують і розчинник упарюють. Зали(85%) (±)-2-хлор-6-[(4-хлорфеніл)-1H-імідазол-1ілметил]-4-фенілхіноліну (проміжна сполука 5). шок (30г) очищають хроматографією на колонці з силікагелем. Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи 12г (60%) продукту. Частину цієї фракції (2г) кристалізують з CH3CN. Осад відокремлюють на фільтрі і висушують, одержуючи 1,25г (37,5%) проміжної сполуки (10). Суміш проміжної сполуки (6) (0,00242моль) у гідразингідраті (120мл) та діоксані (240мл) перемішують при 70°С протягом ночі, а потім доводять до кімнатної температури. Додають Н 2О і екстрагують суміш СН 2СІ2. Органічний шар відокремлюють, промивають насиченим розчином NaCl, осушають (MgSO4), фільтрують і упарюють розчинник, одержуючи 11,8г проміжної сполуки 7. Розчин бутиллітію у гексані (1,6М) (74,4мл) додають по краплях при -70°С під током N 2 до суміші 1-метилімідазолу (0,119моль) у ТГФ (200мл). Суміш перемішують при -70°С протягом 30 хвилин. Додають хлортриетилсилан (0,119моль). Суміш повільно доводять до 10°С і знов охолоджують до -70°С. Додають по краплях розчин бутиллітію у гексані (1,6М) (74,4мл). Суміш перемішують при 70°С протягом 1 години, доводять до -15°С і знов охолоджують до -70°С. Додають по краплях суміш проміжної сполуки (8) (0,052моль) у ТГФ (200мл). Суміш перемішують при -70°С протягом 30 хвилин, гідролізують, екстрагують ЕtOАс і декантують. Органічний шар осушають (MgSO 4), фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем. Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи 12г (46,5%) проміжної сполуки (9). Суміш проміжної сполуки (10) (0,0116моль) та діоксиду селену (0,0116моль) у діоксані (55мл) та воді (5,5мл) перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Суміш охолоджують, фільтрують крізь целіт, промивають СН2СI2, осушають (MgSO 4), фільтрують і розчинник упарюють, одержуючи 5,66г проміжної сполуки (11). Бутиллітій у гексані (1,6М) (5,3мл) додають по краплях при -70°С до суміші проміжної сполуки (12) (0,0071моль) у тетрагідрофурані (25мл). Суміш перемішують при -70°С протягом 30 хвилин. Додають по краплях розчин проміжної сполуки (13) (0,0078моль) у ТГФ (10мл). Суміш перемішують протягом 1 години, гідролізують і екстрагують ЕtOАс. Органічний шар відокремлюють, осушають (MgSO4), фільтрують і розчинник випарюють до сухого залишку. Залишок (3,9г) очищають хроматографією на колонці з силікагелем. Збирають дві чисті фракції і їх розчинники упарюють, одержуючи 1,3г (65%, вихідний матеріал (проміжна сполука 13) та 0,71г (19%) проміжної сполуки (14). 25 71592 26 Суміш (4-хлорфеніл)-[2-хлор-4-(3-хлорфеніл)6-хінолініл]метанону (0,016моль) та NaN3 (0,024моль) у ДМФ (50мл) перемішують при 100°С протягом 8 годин, доводять до кімнатної температури і виливають на лід. Осад збирають на фільтрі, промивають Н2О і розводять у СН2СI2 . Органічний шар відокремлюють, висушують і розчинник Суміш 6-бром-2-хлор-4-(3-хлорфеніл)хіноліну упарюють. Залишок розводять у CH3CN. Осад (0,0276моль) у ТГФ (30мл) охолоджують до -70°С збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 5,1г під током N2. Додають по краплях 1,6Н BuLi у гекпроміжної сполуки (15) (76%). сані (0,033моль) при -70°С. Суміш перемішують при -70°С протягом 1 години. Додають по краплях розчин 2,4-дифторбензальдегіду (0,0276моль) у ТГФ (100мл) при -70°С. Суміш перемішують при 70°С протягом 1 години, гідролізують у холодному стані і екстрагують ЕtOАс. Органічний шар відокремлюють, промивають Н2О, осушають (MgSO4), фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очиСуміш (4-хлорфеніл)-[2-хлор-4-(3-хлорфеніл)щають хроматографією на колонці з силікагелем 6-хінолініл]метанону моногідрохлориду (елюент: СН2СI2/СН3ОН 99,5/0,5; 20-45мкм). Чисті (0,0349моль) та гідразинкарбоксальдегіду фракції збирають і розчинник упарюють. Вихід: (0,0524моль) у 1-бутанолі (180мл) перемішують та 5,2г проміжної сполуки (17) (46%). кип'ятять зі зворотним холодильником протягом вихідних днів. Розчинник упарюють. Додають ТГФ (100мл) та 3Н НСI (200мл). Суміш перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Суміш охолоджують, виливають на лід, підлуговують NH4OH, фільтрують крізь целіт, промивають ЕtOАс і декантують. Органічний шар осушають (MgSO4), фільтрують і розчинник упарюють. Залишок (11,8г) очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 20-45мкм). Чисті фракції збираютьі розчинник упарюють. Вихід: 5г проміжної сполуки 16 (34%). а) Суміш (4-хлорфеніл)(4-нітрофеніл)метанону (0,0382моль), 1,2-етандіолу (0,0764моль) та птолуолсульфокислоти (0,19моль) у толуолі Додають МnО2 (0,0374моль) до суміші проміжної сполуки (17) (0,0125моль) у діоксані (50мл). Суміш перемішують при 80°С протягом ночі, доводять до кімнатної температури, фільтрують крізь целіт і промивають СН 2СІ2. Фільтрат упарюють. Вихід: 5г проміжної сполуки (18) (96%). (150мл) перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником у апараті Діна-Старка протягом 24 год. Суміш промивають 10%-вим К2СО3, а потім 27 71592 28 водою. Органічний шар осушають, фільтрують і (10мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним хоупарюють, одержуючи проміжну сполуку 19 (98%). лодильником протягом 3 годин. Суміш фільтрують b) Проміжну сполуку 19, а потім 3у теплому стані крізь целіт, промивають Н2О та хлорбензолацетонітрил (0,147моль) додають до СН2СI2 і декантують. Органічний шар осушають, суміші NaOH (0,409моль) у метанолі (100мл). Суфільтрують і розчинник випаровують. Залишок міш перемішують і кип'ятять зі зворотним холодиочищають хроматографією на колонці з силікагельником. Додають лід, а потім етанол. Дають сулем (елюент: циклогексан/ЕtOАс 80/20). Чисті міші викристалізуватися. Осад збирають на фракції збирають і розчинник упарюють, одержуюфільтрі, промивають етанолом і висушують, одерчи 4,68г (5%) проміжної сполуки 24. жуючи проміжну сполуку 20. g) Суміш проміжної сполуки 24 (0,0104моль) та c) ТіСI3 (15% у Н2О, 308мл) додають при кім4-метилбензолсульфокислоти, гідразиду натній температурі до суміші проміжної сполуки 20 (0,0114моль) у метанолі (60мл) перемішують при (0,124моль) у ТГФ (308мл). Суміш перемішують 50°С протягом ночі. Суміші дають охолонути до при кімнатній температурі протягом 48 год. Додакімнатної температури. Осад збирають на фільтрі, ють воду і суміш екстрагують СН2СI2. Органічний промивають етанолом і висушують, одержуючи шар відокремлюють, промивають 10%-вим К2СО3, 4,09г (85%) проміжної сполуки 25. осушають, фільтрують і упарюють розчинник, одеh) Суміш проміжної сполуки 25 (0,00865моль) у ржуючи проміжну сполуку 21. 6Н НСI (40мл) та ТГФ (140мл) перемішують при d) Суміш проміжної сполуки 21 (0,097моль) та кімнатній температурі протягом 48 годин. Суміш 2-пропанону (0,291моль) у H2SO4 (1мл) та оцтовій виливають на лід, підлуговують 10%-вим К2СО3 і кислоті (100мл) перемішують і кип'ятять зі зворотекстрагують ЕtOАс. Органічний шар відокремлюним холодильником протягом 24 год. С уміш вилиють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. вають на лід з NH4OH і двічі екстрагують СН 2СI2. Залишок очищають хроматографією на колонці з Об'єднані органічні шари відокремлюють, осушасилікагелем (елюент: СН2СI2/ЕtOАс 95/5). Чисті ють, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок фракції збирають і розчинник упарюють, одержуюрозводять у CH3CN, фільтрують і висушують, одечи 1,2г (33%) проміжної сполуки 26. ржуючи 24г (63%) проміжної сполуки 22. і) NaBH4 (0,00344моль) додають при кімнатній e) Суміш проміжної сполуки 22 (0,0255моль), температурі до розчину проміжної сполуки 26 1,2-етандіолу (0,102моль) та п-толуолсульфонової (0,00286моль) у ТГФ (10мл) та метанолі (10мл). кислоти (0,0305моль) у толуолі (200мл) перемішуСуміш перемішують при кімнатній температурі ють і кип'ятять зі зворотним холодильником протяпротягом 15хв. Додають Н 2О і суміш екстрагують гом 16 годин. Суміш виливають на лід. Додають СН2СІ2. Органічний шар відокремлюють, осуша10%-вий К2СО3 і суміш двічі екстрагують СН 2СI2. ють, фільтрують і розчинник упарюють, одержуючи Об'єднані органічні шари осушають, фільтрують і 1,2г проміжної сполуки 27. розчинник упарюють. Залишок кристалізують з j) Суміш проміжної сполуки 27 (0,00286моль) у ДІПЕ та пентану. Осад збирають на фільтрі і виСН2СI2 (20мл) перемішують при 0°С під N2. Додасушують, одержуючи 9г (80%) проміжної ють SOCI2 (5мл). Суміш перемішують при 10°С сполуки 23. протягом 1 години. Розчинник упарюють, одержуf) Суміш проміжної сполуки 23 (0,0206моль) та ючи проміжну сполуку 28. SeO2 (0,0206моль) у діоксані (100мл) та Н2О a) Суміш проміжної сполуки 29, одержаної аналогічно до прикладу А1 (0,0727моль), у оцтовій кислоті (90мл) та ксилолі (300мл) перемішують протягом 72год. Розчинник упарюють. Залишок розводять у CH2CI2, додають 10%-вий К2СО3 і фільтрують крізь целіт. Органічний шар декантують, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СН2СI2/СН3ОН 99/1). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок перекристалізовують з CH3CN. Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 6,7г (56%) промі 29 71592 30 жної сполуки 30. b) NaBH 4 (0,0086моль) додають порціями при 10°С до розчину проміжної сполуки 30 (0,00719моль) у метанолі (30мл) та ТГФ (20мл). Суміш перемішують при °С протягом 15хв. Додають воду і суміш концентрують. Концентрат розводять у СН2СI2. Органічний шар відокремлюють, промивають водою, осушають, фільтрують і розСуміш проміжної сполуки (4) (0,0019моль) у чинник упарюють. Залишок кристалізують з 2етанолі (5мл) перемішують при 80°С протягом 5 пропанону. Осад збирають на фільтрі і висушують, годин, а потім охолоджують і розводять СН 2СI2. одержуючи 1,45г (48%) проміжної сполуки 31. Органічний розчин промивають К2СО3 (10%), осуc) Суміш проміжної сполуки 30 (0,0096моль) у шають, фільтрують і розчинник упарюють. Залиформаміді (19мл) та оцтовій кислоті (20мл) перешок очищають хроматографією на колонці з силімішують при 160°С протягом 48 годин. Суміш охокагелем. Чисті фракції збирають і розчинник лоджують. Додають лід. Суміш екстрагують СН 2СI2 упарюють. Залишок кристалізують з 2-пропанону і декантують. Органічний шар осушають, фільтрута ДІПЕ. осад збирають на фільтрі і висушують, ють і розчинник упарюють, одержуючи 4,2г проміодержуючи 0,14г (12%) сполуки (95), т.пл. 143°С. жної сполуки 32. Приклад В3 d) Суміш проміжної сполуки 32 (0,0096моль) у Суміш проміжної сполуки (5) (0,029моль) та 3Η НСI (60мл) та 2-пропанолі (60мл) перемішують формілгідразину (0,043моль) у 1-бутанолі (150мл) при 80°С протягом 2,5 годин. Суміш виливають на перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильнилід, підлуговують ΝΗ 4ΟΗ і екстрагують СН 2С2. Орком протягом 48 годин. Суміш упарюють, залишок ганічний шар відокремлюють, . осушають, фільтрозводять у СН 2СІ2 і промивають водою. Органічрують і розчинник упарюють. Залишок очищають ний шар осушають, фільтрують і упарюють. Залихроматографією на колонці з силікагелем (елюент: шок очищають хроматографією на колонці з силіCH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Чисті фракції збикагелем. Чисті фракції збирають і упарюють. рають і розчинник упарюють. Залишок кристалізуЗалишок розчиняють у 2-пропаноні і перетворюють з CH3CN та ДІПЕ. Осад збирають на фільтрі і ють на кислу сіль етандикислоти (2:3), одержуючи висушують, одержуючи 1,15г (29%) проміжної спо4,4г (26,1%) (±)-7-[(4-хлорфеніл)-1H-імідазол-1луки 33. ілметил]-5-феніл[1,2,4]триазоло[4,3-а]хіноліну етандіоату(2:3) напівгідрату (сполука 5). Приклад В4 Суміш проміжної сполуки (7) (0,0071моль) та триетилортоацетату (0,0086моль) у н-бутанолі (35мл) перемішують при 100°С протягом ночі. Розчинник упарюють. Залишок розводять у СН 2СI2, промивають Н2О та насиченим розчином NaCl, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. ЗаСуміш проміжної сполуки 29 (0,0472моль) у лишок очищають хроматографією на колонці з оцтовій кислоті (30мл) та ксилолах (200мл) пересилікагелем. Чисті фракції збирають і розчинник мішують та кип'ятять зі зворотним холодильником упарюють. Залишок кристалізують з 2-пропанону. протягом 48 годин. Розчинник упарюють. Залишок Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи розводять у СН 2СI2, промивають 10;-вим К2СО3, 1,95г (53%) (±)-5-(3-хлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-1фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очиметил-a-(1-метил-1H-імідазол-5-іл)-1,2,4щають хроматографією на колонці з силікагелем триазоло[4,3-a]хінолін-7-метанолу (сполука 19). (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють, одержуючи 15,6г (75%) проміжної сполуки 34. В. Одержання кінцевих сполук Приклад В1 Суміш проміжної сполуки (2) (0,0207моль) у оцтовій кислоті (10мл) та змішаних ксилолах (100мл) перемішують та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 12 годин і охолоджують. Суміш упарюють і залишок розводять у воді, підлуБромціан (0,00815моль) додають порціяговують NaOH (2H) і екстрагують СН 2СІ2. Залишок ми при 5°С до розчину проміжної сполуки (7) очищають хроматографією на колонці з силікаге(0,00815моль) у метанолі (80мл). Суміш перемілем. Чисті фракції збирають і упарюють. Залишок шують при 60 °С протягом 10 хвилин, а потім доперетворюють на кислу сіль етандикислоти (2:3) у водять до кімнатної температури. Розчинник упаС2Н5OН/СН3ОН/2-пропаноні, одержуючи 3,5г (30%) рюють. Залишок розводять у 10%-вому К2СО3, (±)-7-[(4-фторфеніл)(1H-імідазол-1-іл)метил]-5фільтрують, промивають К2СО3 (10%) і Н2О і вифенілімідазо[1,2-а]хіноліну етандіоату (2:3) напівсушують. Залишок очищають хроматографією на гідрату, т.пл. 204,3°С (сполука 3). колонці з силікагелем. Чисті фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок кристалізують з ТГФ/ДІПЕ. Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 1,45г (34%) сполуки (20). 31 71592 32 мішують при 5°С протягом 1 години, гідролізують, екстрагують СН 2СI2 і декантують. Органічний шар осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок кристалізують з 2-пропанону. Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 1,8г (44,6%) (±)-5-(3-хлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-4,5дигідро-a-(1-метил-1H-імідазол-5-іл)1,1’-Карбонілбіс-1H-імідазол (0,0055моль) дотетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанолу, т.пл. 212°С дають при кімнатній температурі до розчину про(сполука 30). міжної сполуки (7) (0,00367моль) у ТГФ (30мл) і Приклад В11 суміш перемішують при кімнатній температурі проДисперсію гідриду натрію (80%) у мінеральнотягом 30 хвилин. Додають лід, а потім воду, і суму маслі (0,0083моль) додають при 5°С під током міш двічі екстрагують ЕtOАс. Об'єднані органічні N2 до суміші проміжної сполуки (10) (0,007моль) у шари відокремлюють, осушають, фільтр ують і ДМФ (33мл). Суміш перемішують при 5°С протярозчинник упарюють. Залишок розводять у СН2СІ2. гом 30хв. Додають йодметан (0,008моль). Суміш Осад збирають на фільтрі і висушують. Залишок перемішують при 5°С протягом 30хв., а потім гідкристалізують з ТГФ/діетилового ефіру. Осад збиролізують. Осад збирають на фільтрі, промивають рають на фільтрі і висушують, одержуючи 0,85г Н2О і розводять у СН2СI2. Органічний розчин осу(45%) сполуки (22). шають, фільтрують і розчинник упарюють. ЗалиПриклад В7 шок очищають хроматографією на колонці з силіСуміш проміжної сполуки (5) (0,029моль) та кагелем. Чисті фракції збирають і розчинник етилкарбазату (0,0436моль) у 1-бутанолі (150мл) упарюють. Залишок кристалізують з CH3CN та перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильниДІПЕ. Осад збирають на фільтрі і висушують, одеком протягом однієї ночі. Суміш упарюють під варжуючи 0,8г (22%) (±)-5-(3-хлорфеніл)-a-(4куумом, залишок розводять у СН2СI2 і промивають хлорфеніл)-4,5-дигідро-4-метил-а-(1-метил-1Hводою. Органічний шар осушають, фільтрують і імідазол-5-іл)-тетразоло[1,5-а]хіназолін-7упарюють. Залишок очищають хроматографією на метанолу, т.пл. 235°С (сполука 33). колонці з силікагелем. Чисті фракції збирають і упарюють. Залишок розчиняють у 2-пропаноні і перетворюють на сіль етандикислоти (1:1), одержуючи 1г (6,3%) (±)-7-[(4-хлорфеніл)-1H-імідазол1-ілметил]-5-феніл[1,2,4]триазоло[4,3-а]хінолін1(2H)-ону етандіоату (1:1) напівгідрату, т.пл. 198,3°С (сполука 7). Приклад В8 Суміш (±)-5-(3-хлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-aСуміш проміжної сполуки (9) (0,006моль) та (1-метил-1H-імідазол-5-іл)азиду натрію (0,018моль) у ДМФ (20мл) перемішутетразоло[1,5-а]хінолін-7-метанолу ють при 140°С протягом 4 годин. Суміш охоло(0,005моль) у формаміді (10мл) та оцтовій кислоті джують до кімнатної температури і виливають у (20мл) перемішують при 160°С протягом 5 годин, льодяну воду. Осад збирають на фільтрі, промивиливають на лід, підлуговують NH4OH і екстрагувають Н2О і розводять у СН2СІ 2. Органічний розють СН2СІ2. Ор ганічний шар відокремлюють, осучин осушають, фільтрують і розчинник упарюють. шають, фільтрують і розчинник упарюють. ЗалиЗалишок кристалізують з CH3CN та 2-пропанону. шок очищають хроматографією на колонці з Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи силікагелем. Чисті фракції збирають і розчинник 1,2г (38,2%) (±)-5-(3-хлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-aупарюють. Залишок кристалізують з CH3CN та (1-метил-1H-імідазол-5-іл)-тетразоло[1,5діетилового ефіру. Осад збирають на фільтрі і a]хіназолін-7-метанолу, т.пл. 139°С (сполука 29). висушують, одержуючи 0,84г (35%) сполуки (94), Приклад В9 т.пл. 166°С. Суміш проміжної сполуки (11) (0,0116моль) та Приклад В13 п-толуолсуль фонгідразиду (0,0128моль) у СН3ОН (60мл) перемішують при 60°С протягом 2 годин, а потім доводять до кімнатної температури. Додають Н2О. Суміш екстрагують СН 2СI2. Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем. Збирають дві Сполуку (29) (0,006моль) додають при ничисті фракції і їх розчинники упарюють. Потрібну зькій температурі до тіонілхлориду (30мл). Суміш фракцію кристалізують з 2-пропанону та CH3CN. перемішують при 40°С протягом 2 годин. РозчинОсад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи ник упарюють, одержуючи сполуку (31). 1,25г (21%) (±)-5-(3-хлорфеніл)-a-(4-хлорфеніл)-aПриклад В14 (1-метил-1H-імідазол-5-іл)-[1,2,3]триазоло[1,5-а]Суміш 2-пропанолу та NH3 (35мл) швидко дохінолін-7-метанолу, т.пл. 222°С (сполука 26). дають по краплях при 0°С до суміші сполуки (31) Приклад В10 (0,006моль) у ТГФ (35мл). Суміш перемішують при Суміш сполуки (29) (0,008моль) у метанолі 5°С протягом 30хв., а потім доводять до кімнатної (60мл) охолоджують до 5°С. Додають порціями температури. Розчинник упарюють. Залишок розтетрагідроборат натрію (0,008моль). Суміш переводять у СН2СІ2 та Н2О і суміш декантують. Орга 33 71592 34 нічний шар осушають, фільтрують і розчинник рагують ЕtOАс. Органічний шар відокремлюють, упарюють. Залишок очищають хроматографією на промивають Н2О, осушають, фільтрують і розчинколонці з силікагелем. Чисті фракції збирають і ник упарюють. Залишок очищають хроматографірозчинник упарюють. Залишок кристалізують з єю на колонці з силікагелем (елюент: СН2СІ2 та ДІПЕ. Осад збирають на фільтрі і висуCH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1, 15-40мкм). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють. Цю фракшують, одержуючи 0,6г (20%) (±)-5-(3-хлорфеніл)цію кристалізують з CH3CN та ДІПЕ. Осад збираa-(4-хлорфеніл)-a-(1-метил-1H-імідазол-5-іл)ють на фільтрі і висушують, одержуючи 0,11г спотетразоло[1,5-а]хіназолін-7-метанамін, т.пл. 159°С луки (144) (44%). (сполука 32). Приклад В18 Приклад В15 Суміш сполуки 53 (0,00464моль) у SOCI2 a-Бутиллітій (0,0129моль) додають повільно (30мл) перемішують при 60°С протягом 6 годин. при -70°С під током N2 до розчину 1Розчинник упарюють, одержуючи сполуку 76. метилімідазолу (0,0129моль) у ТГФ (25мл). Суміш Приклад В19 перемішують протягом 30хв. Додають хлортриеСуміш сполуки 16 (0,0022моль) у 1,2-етандіолі тилсилан (0,0129моль). Суміші дають нагрітися до (15мл) та H2SO4 (конц.) (5 крапель) перемішують і кімнатної температури, а потім охолоджують до кип'ятять зі зворотним холодильником при 125°С 70°С. Додають н-бутиллітій (0,0129моль). Суміш протягом 6 годин. Додають 10%-вий К2СО3 і суміш перемішують при -70°С протягом 1 години, потім екстрагують СН 2СI2. Органічний шар відокремлюдають їй нагрітись до -15°С і охолоджують до ють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. 70°С. Додають розчин (±)-a-(4-хлорфеніл)-5Залишок очищають хроматографією на колонці з фенілімідазо[1,2-а]хінолін-7-метанону силікагелем (елюент: толуол/2-пропанол/NH4OH (0,0107моль) у ТГФ (12мл). Суміш перемішують 88/12/0,8). Чисті фракції збирають і розчинник упапри -70°С протягом 1 години. Додають воду. С уміш рюють. Залишок перетворюють на кислу сіль етаекстрагують ЕtOАс. Органічний шар відокремлюндикислоти (1:1) у 2-пропаноні і кристалізують з ють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. CH3CN/2-nponaHOHy. Осад збирають на фільтрі і Залишок очищають хроматографією на колонці з висушують, одержуючи 0,5г сполуки 41 (35%), силікагелем. Чисті фракції збирають і розчинник ' т.пл. 150°С. упарюють. Залишок кристалізують з 2-пропанону. Приклад В20 Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 4-(3-Хлорфеніл)-a 6-(4-хлорфеніл)-2-гідразино0,9г (18%) (±)-a-(4-хлорфеніл)-а-(1-метил-1H6 a -(1-метил-1H-імідазол-5-іл)-3,6імідазол-5-іл)-5-фенілімідазо[1,2-а]хінолін-7хіноліндиметанолу (0,00371моль) додають до 1Н метанолу (сполука 11). НСI (25мл) і перемішують при кімнатній температурі. Додають по краплях розчин NaNO2 (0,00408моль) у Н2О (5мл) і одержану реакційну суміш перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом однієї години. Суміші дають охолонути до кімнатної температури, потім виливають і воду з льодом і збирають осад на фільтрі, промивають водою, промивають діетиловим ефіСуміш проміжної сполуки 28 (0,00286моль) та ром і висушують, одержуючи 1,95г сполуки 82 1H-імідазолу (0,017моль) у CH3CN (20мл) перемі(92%, т.пл. >280°С). шують і кип'ятять зі зворотним холодильником Приклад В21 протягом 48 годин, а потім доводять до кімнатної По краплях додають ЗН НС1 (20 мл) до розчитемператури. Додають Н 2О. Суміш екстрагують ну сполуки 51 (0,0123 моль) у Н2О (80 мл) (до СН2СI2. Органічний шар відокремлюють, осушар№=2). Суміш перемішують протягом 1 години, ють, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи очищають хроматографією на колонці з силікаге5 г сполуки 53 (70%), т.пл. >260 °С. лем (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). ЧисПриклад В22 ті фракції збирають і розчинник упарюють. ЗалиПри кімнатній температурі по краплях додають шок кристалізують з CH3CN та ДІПЕ. Осад NH2CH3 (2,5мл) до суміші сполуки 25 та сполуки 47 збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 0,55г (0,0086моль) у ТГФ (45мл). Суміш перемішують сполуки 25 (40%). при 40°С протягом 30хв., гідролізують і екстрагують СН2СI2. Ор ганічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: толуол/2-пропанол/NН4ОН 85/15/1). Збирають три фракції і їх розчинники упарюють. Фракцію 1 кристалізують з CH 3CN та ДІПЕ. Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 0,4г сполуки 48 (9%), т.пл. 167°С. Фракцію Концентровану H2SO4 (0,1мл) додають по кра2 кристалізують з CH3CN та діетилового ефіру. плях до CH3CN (5мл). Потім додають порціями Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи сполуку (142) (0,00042моль). Суміш перемішують 0,6г сполуки 49 (13%), т.пл. 206°С. при 80°С протягом 2 годин, доводять до кімнатної Приклад В23 температури і виливають у льодяну воду. Додають Додають (R)-1-(1-ізофіанатоетил)нафталін ЕtOАс. Суміш підлуговують 10%-вим К2СО3 і екст 35 71592 36 (0,0039моль) до суміші сполуки 18 (0,00196моль) у фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок ТГФ (10мл). Суміш перемішують і кип'ятять із звокристалізують з ТГФ та діетилового ефіру. Осад ротним холодильником протягом 18 годин, гідролізбирають на фільтрі і висушують, одержуючи 1,1г зуютьі екстрагують СН2СI2. Органічний шар відосполуки 121 (48%), т.пл. 224°С. кремлюють, осушають, фільтрують і розчинник Приклад В28 упарюють. Залишок очищають хроматографією на До ТГФ (30мл) при 5°С під током N 2 додають колонці з силікагелем (елюент: циклогексан/2LiAlH4 (0,00663моль). Потім порціями додають пропанол/NH4OH 70/30/1). Чисті фракції збирають і сполуку 52 (0,00331моль). Суміш перемішують при розчинник упарюють. Осад кристалізують з CH3CN кімнатній температурі протягом 1 години. Додають та ДІПЕ. Осад збирають на фільтрі і висушують, ЕtOАс. С уміш гідролізують у холодному стані, фіодержуючи 0,55г сполуки 135 (40%). льтрують крізь целіт і промивають ЕtOАс. Фільтрат Приклад В24 екстрагують ЕtOАс. Органічний шар відокремлюСполуку 18 (0,008моль) очищають і розділяють, промивають Н 2О, осушають, фільтрують і ють на її енантіомери методом хіральної хроматорозчинник упарюють. Залишок очищають хроматографії на колонці з Chiralcel OD (елюент: етанол графією на колонці з силікагелем (елюент: цикло100%). Збирають дві чисті фракції і їх розчинники гексан/2-пропанол/NН4ОН 80/20/1). Чисті фракції упарюють. Фракцію 1 перетворюють на кислу сіль збирають і розчинник упарюють. Цю фракцію крисетандикислоти (1:1). осад збирають на фільтрі і талізують з 2-пропанону та діетилового ефіру, висушують, одержуючи 1,59г сполуки 28 (34%), осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи т.пл. 180°С. Фракцію 2 перетворюють на кислу сіль 0,98г сполуки 75 (51%). етандикислоти (1:1) і кристалізують з етанолу, Вказані далі сполуки були одержані аналогічно осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи до одного з наведених вище прикладів (номер 1,85г сполуки 27 (39%), т.пл. 172°С. прикладу, аналогічно якому вони були одержані, Приклад В25 вказаний у квадратних дужках після номеру сполуДодають при 5°С К2СО3 (0,096моль) до суміші ки). гідроксиламіну гідрохлориду (0,09моль) у Н2О (10мл). Суміш перемішують протягом 15хв. Додають по краплях розчин сполуки 69 (0,003моль) у ТГФ (15мл). Суміш перемішують при 5°С протягом 30хв. Додають льодяну воду і суміш екстрагують СН2СI2. Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СН2СI2/СН3ОН/NН4ОН 95/5/0,3). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок кристалізують з ЕtOАс. Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 0,17г сполуки 98 (11%), т.пл. 191°С. Приклад В26 До суміші сполуки 76 (0,00464моль) у ТГФ (20мл) додають по краплях при 5°С конц. NH4OH (10мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливають на лід і екстрагують СН 2СІ2 . Органічний шар відокремлюють, висушують, фільтрують і упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1). Збирають дві чисті фракції і їх розчинники упарюють. Фракцію 1 кристалізують з CH3CN та ДІПЕ. Осад збирають на фільтрі та висушують, одержуючи 0,55г сполуки 77 (21%), т.пл. >250°С. Фракцію 2 очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5, 2045мкм). Чисті фракції збирають і розчинник упарюють. Залишок кристалізують з CH3CN. Осад збирають на фільтрі і висушують, одержуючи 0,17г сполуки 80 (6%), т.пл. >250°С. Приклад В27 Метанамін (30мл, 40% у Н2О) додають до суміші сполуки 119 (0,004моль) у ТГФ (20мл). Суміш перемішують протягом 1 години. Додають 10%-вий К2СО3 і суміш екстрагують СН2СI2. Органічний шар відокремлюють, осушають, фільтрують і розчинник упарюють. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,1 та 80/20/0,1). Чисті 37 71592 38 39 71592 40 41 71592 42 43 71592 44 45 71592 46 47 71592 48 49 71592 50 51 71592 52 53 71592 54 55 71592 56 57 71592 58 59 71592 60