Бензоксазинові і бензотіазинові похідні, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція (варіанти), що їх містить

Даний винахід стосується нових антидіабетичних, гіполіпідемічних, гіпохолестеринемічних сполук та засобів проти ожиріння, їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять, способу одержання таких сполук. Конкретніше, даний винахід стосується нових алкілкарбонових кислот, їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять, і способу одержання таких сполук. Даний винахід також стосується нових проміжних сполук, способів їхнього одержання, їхнього використання у виготовленні вищезгаданих сполук та їхнього використання як антидіабетичних, гіполіпідемічних, гіпохолестеринемічних сполук та засобів проти ожиріння. Сполуки за даним винаходом знижують рівні глюкози в плазмі, тригліцеридів, знижують загальний холестерин (ТС) та підвищують ліпопротеїди високої густини (HDL) і знижують ліпопротеїди низької густини (LDL), що забезпечує корисний ефект при ішемічній хворобі серця та атеросклерозі. Сполуки за даним винаходом є корисними для зниження ваги тіла та для лікування та/або профілактики хвороб, таких як атеросклероз, інсульт, периферичні судинні хвороби та споріднені розлади. Ці сполуки є придатними для лікування гіперліпідемії, гіперглікемії, гіперхолестеринемії, зниження атерогенних ліпопротеїдів, VLDL (ліпопротеїди дуже низької густини) та LDL. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування деяких ниркових хвороб, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз та нефропатію. Вказані сполуки є також придатними . для лікування та/або профілактики лептинорезистентності, порушеної толерантності до глюкози, розладів, споріднених із синдромом X, таких як гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, ішемічна хвороба серця та інші серцево-судинні розлади. Ці сполуки можуть також бути корисними як інгібітори альдозоредуктази, для поліпшення пізнавальних функцій при деменції, лікування діабетичних ускладнень, розладів, пов'язаних з активацією ендотеліальних клітин, псоріазу, синдрому полікістозних яєчників (PCOS), запальної хвороби кишечнику, остеопорозу, міотонічної дистрофії, панкреатиту, артеріосклерозу, ретинопатії, ксантоми, розладів харчування, запалення та для лікування раку. Сполуки за даним винаходом є також корисними у лікуванні та/або профілактиці вищезгаданих хвороб у комбінації/супутно з одним чи кількома інгібіторами HMG СоАредуктази, гіполіпідемічними/гіполіпопротеїнемічними агентами, такими як похідні фібринової кислоти, нікотинова кислота, холестирамін, колестипол та пробукол; інсулін, сульфонілсечовина, метформін. Атеросклероз та інші периферичні судинні хвороби впливають на якість життя мільйонів людей. Тому значна увага приділяється розумінню етіології гіперхолестеринемії та гіперліпідемії і розробці ефективних терапевтичних стратегій. Гіперхолестеринемія визначається як рівень холестерину в плазмі, який перевищує значення, довільно назване "нормальним" рівнем. Нещодавно було визнано, що "ідеальні" рівні холестерину в плазмі є набагато нижчими за "нормальний" рівень холестерину у загальній популяції, і що ризик хвороби коронарних артерій (CAD) зростає з підвищенням рівню холестерину вище "оптимального" (або "ідеального") значення. Існує безсумнівний причинно-наслідковий зв'язок між гіперхолестеринемією та CAD, особливо для осіб з численними факторами ризику. Більша частина холестерину знаходиться у етерифікованих формах з різними ліпопротеїдами, такими як ліпопротеїди низької густини (LDL), ліпопротеїди проміжної густини (IDL), ліпопротеїди високої густини (HDL) і, частково, ліпопротеїди дуже низької густини (VLDL). Дослідження чітко вказують на наявність зворотного співвідношення між CAD та атеросклерозом з концентраціями HDLхолестерину у сироватці [Stampfer et al., N. Engl. J. Меd., 325 (1991), 373-381], причому ризик CAD зростає з підвищенням рівнів LDL та VLDL. При CAD звичайно спостерігаються "жирові смужки" у сонній, коронарній та мозковій артеріях, які складаються переважно з вільного та етерифікованого холестерину. Miller et al. (Br. Med. J., 282 (1981), 17411744) показали, що підвищення кількості частинок HDL може зменшити кількість ділянок стенозу у коронарних артеріях людини, а високий рівень HDL-холестерину може запобігати розвитку атеросклерозу. Picardo et al., Arteriosclerosis 6 (1986) 434-441, показали в експериментах in vitro, що HDL є здатним видаляти холестерин з клітин. Вони -припустили, що HDL може очищати тканини від надлишку вільного холестерину та переносити його до печінки, що відомо як зворотний транспорт холестерину (Macikinnon et al., J. Biol. Chem. 261 (1986), 2548-2552). Таким чином, агенти, що підвищують рівень холестерину HDL, будуть мати терапевтичну значущість для лікування гіперхолестеринемії та ішемічної хвороби серця (CHD). Ожиріння є хворобою, дуже поширеною у суспільствах з високим достатком та у країнах, що розвиваються, і є важливою причиною захворюваності та смертності. Воно є станом накопичення в організмі надлишкового жиру. Причини ожиріння точно невідомі. Вважається, що воно має генетичну природу або промотується взаємодією між генотипом та навколишнім середовищем. Незалежно від причини, результатом є відкладання жиру внаслідок дисбалансу між споживанням енергії та витрачанням енергії. Частиною курсу лікування ожиріння є дієта, фізичні вправи та пригнічення апетиту. Існує потреба в ефективній терапії для боротьби з цією хворобою, оскільки вона може спричинювати ішемічну хворобу серця, діабет, інсульт, гіперліпідемію, подагру, остеоартрит, знижену фертильність та багато інших психологічних та соціальних проблем. Діабет та інсулінорезистентність є іншою хворобою, що сильно впливає на якість життя великої кількості людей у світі. Інсулінорезистентність є зменшеною здатністю інсуліну виявляти свою біологічну дію в широкому інтервалі концентрацій. При інсулінорезистентності організм секретує аномально високу кількість інсуліну для компенсації цього дефекту; при неспроможності досягти цього, концентрація глюкози в плазмі неминучо підвищується та призводить до розвитку діабету. У країнах, що розвиваються, цукровий діабет є дуже поширеною проблемою; він асоційований з різними аномаліями, включаючи ожиріння, гіпертензію, гіперліпідемію (J. Clin. Invest, 75 (1985) 809-817; N. Engl. J. Med., 317 (1987) 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., 66 (1988) 580-583; J. Clin. Invest, 68 (1975) 957-969) та інші ниркові ускладнення [патентна публікація №WO 95/21608]. Зараз дедалі більшого визнання набуває думка про те, що інсулінорезистентність та відносна гіперінсулінемія відіграють певну роль в ожирінні, гіпертензії, атеросклерозі та цукровому діабеті типу 2. Зв'язок інсулінорезистентності з ожирінням, гіпертензією та стенокардією був описаний як синдром, центральною патогенною ланкою якого є інсулінорезистентність - синдром X. Гіперліпідемія є головною причиною серцево-судинних захворювань (CVD) та інших хвороб периферичних судин. Високий ризик CVD пов'язаний з підвищеними значеннями LDL (ліпопротеїди низької густини) та VLDL (ліпопротеїди дуже низької густини), що спостерігаються при гіперліпідемії. Пацієнти з нестерпністю до глюкози/інсулінорезистентністю, на додаток до гіперліпідемії мають підвищений ризик CVD. Численні дослідження у минулому показали, що зниження тригліцеридів плазми та загального холестерину, зокрема, LDL та VLDL, і підвищення холестерину HDL допомагає запобіганню серцево-судинних хвороб. Рецептори, активовані проліфератором пероксисом (PPAR), є членами надсімейства ядерних рецепторів. Вважається, що гамма-ізоформа (g) PPAR (PPARg) бере участь у регулюванні диференціації адипоцитів (Endocrinology, 135 (1994) 798-800) та енергетичному гомеостазі (Cell, 83 (1995) 803-812), у той час як альфаізоформа (a) PPAR (PPARa) медіює оксидацію жирних кислот (Trend. Endocrin. Metab., 4 (1993) 291-296), тим самим спричинюючи відновлення циркулюючих вільних жирних кислот у плазмі (Current Biol., 5 (1995) 618621). Було знайдено, що агоністи PPARa є придатними для лікування ожиріння (WO 97/36579). Як нещодавно повідомлялося, висунуте припущення про те, що сполуки, які є агоністами як для PPARa, так і для PPARg, можуть бути придатними для лікування синдрому X [WO 97/25042]. Спостерігався аналогічний ефект взаємодії між сенсибілізатором інсуліну (агоніст PPARg) та інгібітором HMG СоА-редуктази, який може бути корисним для лікування атеросклерозу та ксантоми [ЕР 0753298]. Відомо, що PPARg відіграє важливу роль у диференціації адипоцитів (Cell, 87 (1996) 377-389). Активація PPAR лігандами є достатньою для того, щоб спричинити повну термінальну диференціацію (Cell, 79 (1994) 1147-1156), включаючи припинення клітинного циклу. PPARg стабільно експресується у певних клітинах, і активація цього ядерного рецептора агоністами PPARg буде стимулювати термінальну диференціацію прекурсорів адипоцитів та спричинювати морфологічні та молекулярні зміни характеристик більш диференційованого, менш злоякісного стану (Molecular Cell, (1998), 465-470; Carcinogenesis, (1998), 1949:53; Proc. Natl. Acad. Sci., 94 (1997) 237-241) та інгібувати експресію тканини раку простати (Cancer Research, 58 (1998) 3344-3352). Це може бути корисним при лікуванні певних типів раку, що експресують PPARg, і може забезпечити цілком нетоксичну хіміотерапію. . Лептинорезистентність є станом, при якому цільові клітини є нездатними відповідати на лептиновий сигнал. Це може викликати ожиріння внаслідок надлишкового приймання їжі та зменшеного витрачання енергії і спричинювати порушення толерантності до глюкози, діабет типу 2, серцево-судинні хвороби та інші подібні взаємозв'язані ускладнення. Kallen et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., (1996) 93, 5793-5796) повідомили, що сенсибілізатори інсуліну, можливо, завдяки експресії агоністів PPAR, знижують концентрацію лептину у плазмі. Однак, нещодавно повідомлялося, що сполуки, які мають властивості сенсибілізаторів інсуліну, мають також здатність до сенсибілізації лептину. Вони знижують концентрацію лептину, циркулюючого в плазмі, за рахунок поліпшення реакції цільових клітин на лептин [WO 98/02159]. Повідомлялося, що кілька алкілкарбонових кислот, їхніх похідних та їхніх аналогів, є придатними для лікування гіперглікемії та гіперхолестеринемії. Деякі з таких сполук описані у відомому рівні техніки і вказані нижче: і) У нашій [міжнародній публікація №WO 99/08501] ми розкрили сполуки загальної формули (IIа) (IIa) у якій групи R1, R2, R3, R4 та групи R5 і R6, якщо вони приєднані до атома карбону, можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген, галоген, гідроксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, форміл або незаміщені чи заміщені групи, вибрані з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкілу, аралкоксигрупи, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, ацилу, ацилоксигрупи, аміногрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкілтіогрупи, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, аралкоксикарбоніламіногрупи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її похідних; один чи обидва з R5 та R6 можуть також позначати оксогрупу, якщо вони приєднані до атома карбону; R5 та R6, якщо вони приєднані до атома нітрогену, позначають гідроген, гідроксильну групу, форміл або незаміщені чи заміщені групи, вибрані з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, аміногрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, алкоксикарбонілу,·арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкілтіогрупи, похідних карбонової кислоти чи похідних сульфонової кислоти; X позначає гетероатом, вибраний з оксигену, сульфуру, або NR11, де R11 позначає гідроген або незаміщені чи заміщені групи, вибрані з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, ацильної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної чи аралкоксикарбонільної груп; Ar позначає незаміщену чи заміщену двовалентну моноциклічну чи конденсовану ароматичну чи гетероциклічну групу; R7 позначає атом гідрогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, нижчий алкіл, незаміщену чи заміщену аралкільну групу, або утворює зв'язок разом із сусідньою групою R8; R8 позначає гідроген, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, нижчу алкільну групу, ацил, незаміщений чи заміщений аралкіл, або R8 утворює зв'язок разом з R7; R9 позначає гідроген, незаміщені чи заміщені групи, вибрані з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламінокарбонільної, ацильної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи гетероаралкільної групи; R10 позначає гідроген, незаміщені чи заміщені групи, вибрані з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламінокарбонільної, ацильної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи гетероаралкільної групи; Υ позначає оксиген чи NR12, де R12 позначає гідроген,-алкільну, арильну, гідроксіалкільну, аралкільну, одновалентну гетероциклічну, гетероарильну, гетероаралкільну групи; R10 та R12 разом можуть утворювати 5- чи 6-членну циклічну структуру, яка містить атоми карбону та, щонайменше, один атом нітрогену, і яка може необов'язково містити один чи кілька додаткових гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену; причому з'єднувальна група, позначена -(СН2)n(О)m-, може бути приєднана через атом нітрогену або атом карбону; n позначає ціле число в інтервалі 1-4 і m позначає ціле число 0 чи 1,, Приклад цих сполук представлений формулою (lIb) (IIb) іі) [Міжнародна публікація №WO 00/64888] розкриває сполуки загальної формули (IIc) (IIc) у якій Аr1 та Аr2 незалежно позначають арил, конденсований арилциклоалкеніл, конденсований арилциклоалкіл, конденсований арилгетероцикленіл, конденсований арилгетероцикліл, гетероарил, конденсований гетероарилциклоалкеніл, конденсований гетероарилциклоалкіл, конденсований гетероарилцикленіл чи конденсованмй гетероарилгетероцикліл; А позначає О, S, SO, SO2, NR13, C(O), NR14C(O),-C(O)NR14, NR14C(O)N(R15), C(R14)=N; хімічний зв'язок і т.п.; В позначає О, S, NR19, хімічний зв'язок, С(О), N(R20)C(O) чи C(O)N(R20); Ε позначає хімічний зв'язок чи етиленову групу; а дорівнює 0-6; b дорівнює 0-4; с дорівнює 0-4; d дорівнює 0-6; g дорівнює 1-5; h дорівнює 1-4; R1, R3, R5 та R7 позначають незалежно гідроген, галоген, алкіл, карбоніл, алкоксикарбоніл чи аралкіл; R2, R4, R6 та R8 незалежно позначають -(СН2)q-Х; q дорівнює 0-3; X позначає гідроген, галоген, алкіл, алкеніл, циклоалкіл, одновалентний гетероциклічний радикал, арил, гетероарил, аралкіл, гетероаралкіл, гідроксильну групу, алкоксигрупу, аралкоксигрупу, гетероаралкоксигрупу, карбоніл, алкоксикарбоніл, тетразоліл, ацил, ацил-HNSО2 і т.п.; Ζ позначає R21O2C, R21OC, циклоімід; CN, R21O2SHNCO, R21O2SNH, R21NCO, R21O-2,4-тiaзoлiдинoнiл чи тетразоліл. Приклад цих сполук представлений формулою (lId) (IId) ііі) [Міжнародні публікації №№WO 95/03038 та WO 96/04260] розкривають сполуки формули (IIе) (IIe) a у якій R позначає 2-бензоксазоліл чи 2-піридил, a Rb позначає CF3, CH2OCH3 чи СН3. Типовим прикладом є (S)-3-[4-[2-[N-(2-бензоксазоліл)-N-метиламіно]етокси]-феніл]-2-(2,2,2-трифлюоретокси)пропіонова кислота (llf). (IIf) iν) [Міжнародні публікації №№WO 94/13650, WO 94/01420 та WO 95/17394] розкривають сполуки загальної формули (llg) (IIg) у якій А1 позначає ароматичний гетероцикл, А2 позначає заміщене бензольне кільце і А 3 позначає фрагмент формули (CH2)m-CH-(OR1), де R1 позначає алкільні групи, m позначає ціле число в інтервалі 1-5; X позначає заміщений чи незаміщений Ν; Υ позначає С = чи C=S, R2 позначає OR3, де R3 може бути О гідрогеном, алкільною, аралкільною чи арильною групою, і n позначає ціле число в інтервалі 2-6. Приклад цих сполук представлений формулою (llh) (IIh) ν) [Міжнародна публікація №WO 00/49005] розкривають сполуки загальної формули (IIі) (IIi) у якій Het позначає необов'язково заміщене, насичене, частково насичене чи цілком ненасичене 8-10членне біциклічне кільце, R1 позначає необов'язково заміщений арил чи необов'язково заміщений гетероарил, R2 позначає гідроген, галоген, нижчий алкіл чи нижчу алкоксигрупу, L1 позначає зв'язок -R3-R4, де R3 позначає алкілен, алкенілен чи алкінілен і R4 позначає простий зв'язок, циклоалкілен, гетероциклоалкілен, арилен, гетероарилідиніл, -C(=Z2)-NR5, NR5-C(=Z 2), -Z2-, -C(=O), -C(=NOR5)-, -NR5-, NR5-C(=Z 2)-NR5, SO2-NR5 NR5-SO2, O-C(=O)-, -C(=O)-O, -O-C(=O)-NR5, -NR5-C(=O)-O-; L2 позначає необов'язково заміщений алкілен чи алкенілен, Υ позначає карбоксильну групу чи біоізостеру кислоти і Ζ 1 позначає NR5 і відповідні N-оксиди, та їхні проліки і фармацевтично прийнятні солі та сольвати. Приклад цих сполук представлений формулою (llj) (IIj) vi) [Міжнародна публікація №WO 94/12181] розкриває сполуки загальної формули (Ilk) (IIk) Арил позначає 6-членне ароматичне кільце, яке містить 0, 1, 2 чи 3 атоми нітрогену і є незаміщеним чи заміщеним R8 та R9; X позначає NH2, NH-C(=NH)- і т.п. або 4-10-членну моно- чи поліциклічну ароматичну чи неароматичну кільцеву систему, що містить 0, 1, 2, 3 чи 4 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο чи S, і є незаміщеною чи заміщеною; Υ вибраний з С0-8-алкілу, С4-10-циклоалкілу, С0-8-алкіл-NR3-СО-С0-8-алкілу, С0-8-алкіл-СОNR3-С0-8алкілу, С0-8-алкіл-0-С0-8-алкілу, С0-8-алкіл-S(O)п-С0-8-алкілу, (СН2 )0-8-арил-(СН2)0-8, (СН2 )0-6-арил-SОn-, (СН2)0-8арил-СО-(СН2)0-8, (СН2 )0-6-арил-SO2(СН2)0-6-, (CH2)0-6 -NR3-(CH2)0-6-, (СН2)0-6-арил-СН(ОН)-(CH2)0-6-, (CH2)0-8CONH-(CH2)0-8-, C0-8-aлкiл-SO2-NR3-C0-8-aлкiл, С0-8-алкіл-СО-С0-8-алкілу, С0-8-алкіл-СН(ОН)-С0-8-алкілу, де n позначає ціле число 0-2; Ζ та А незалежно вибирають з (СН2)m, (СН2)mO(СН2)n, (CH2)mNR3(CH2)n, (CH2)mNR3(CH2)n, (CH2 )mCONR11(CH2)n, (CH2)mCO(CH2)n, (CH2)mCS(CH2)n, (CH2)mSO2(CH2)n, (CH2)mS(CH2)n, (CH2)mSO2(CH2)n, (CH2)mSO(CH2)n, (CH2)mSO2NR3(CH2)n, (CH2)mNR3SO2(CH2)n, (CH2)mCR3=CR4(CH2)n, (CH2)mOC(CH2)n, (CH2)mCH(OH)(CH2)n; де m та n кожний незалежно позначають ціле число від 0 до 6; арил позначає 6-членну ароматичну кільцеву систему, що містить 0, 1, 2, 3 чи 4 атоми N і є незаміщеною чи заміщеною R5, за умови, що коли А позначає (СН2)m, арильне кільце, зв'язане з Ζ та А, повинно містити щонайменше один гетероатом; В позначає R6, R7, R8, R9, R10 та R11 незалежно вибирають з гідрогену, флюору, (С1-8)-алкілу, гідроксильної групи, гідроксі-(С1-6)-алкілу, карбоксі-(С0-6)-алкілу, (С1-6)-алкілоксигрупи, арил-(С0-6)-алкілоксигрупи, (С3-8)-Циклоалкілу, арил-(С0-6)-алкілу, (С1-6)-алкілкарбонілоксигрупи, (С0-6)-алкіламіно-(С0-6)-алкілу і т.п.; R12 вибирають з гідроксильної групи, (С1-8)-алкілоксигрупи, арил-(С0-6)-алкілу і т.п.; Приклад цих сполук представлений формулою (II І) (II l) vii) [Міжнародна публікація №WO 93/16697 та патент США №5227490] розкривають сполуки загальної формули (IIm) (IIm) R1 вибирають з гідрогену, С1-6-алкілу, арил-С1-10-алкілу, арилу, карбоксильної групи, С1-6-алкілоксигрупи, карбоксі-С0-6-алкілу, карбоксі-С1-6-алкілоксигрупи, гідроксі-С0-6-алкілу, С1-4-алкілсульфоніл-С0-6-алкілу, С0-4алкіламіно-С0-6-алкілу, арил-С0-10-алкіламіно-Со-є-алкілу, Сг-ю-ациламіно-Со-б-алкілу, Сі-4-карбоалкоксі-Со-6алкілу, галогену, R2 незалежно вибирають з гідрогену, галогену, гідроксильної групи, С1-6-алкілу, де алкільна група є заміщеною чи незаміщеною, С1-6-алкілоксигрупи, арил-С-4-алкілу, арил-С0-6-алкілоксигрупи і т.п.; R3 позначає гідроген, С1-6-алкіл, арил-С1-10-алкіл; Ζ позначає NR4R5 чи 4-9-членну моно- чи біциклічну кільцеву систему, що містить 1, 2 чи 3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο чи S, і є незаміщеною чи заміщеною; Υ позначає Сів-алкіл, який є незаміщеним чи заміщеним, С4-8-циклоалкіл, арил, -C(=O)NH-, -NH(C=O)- і т.п.; X позначає О, SO, SO2, S, CO, -NR4CO-, CONR4-, CH2 і т.п. Приклад цих сполук представлений формулою (IIn) (IIn) Були описані кілька похідних β-феніл-a-оксизаміщеної пропіонової кислоти, що використовувалися як проміжні сполуки для синтезу цільових молекул. Деякі з таких сполук, описаних у відомому рівні техніки, вказані нижче: і) [Європейська патентна заявка ЕРО 816316] розкриває сполуку формули (IIо) (IIo) Сполуку формули (va) далі перетворюють на похідне 1,2-етандіолу формули (IIр) (IIp) Ці похідні 1,2-етандіолу сільськогосподарськіх хімікатів. є корисними проміжними сполуками для фармацевтичних та іі) [Японська патентна заявка JP 10017540] розкриває сполуку формули (llq) (IIq) Сполуку формули (IIr) далі перетворюють на сполуку формули (vd) (IIr) З метою одержання нових сполук для лікування та/або профілактики хвороб, зв'язаних з підвищеними рівнями ліпідів, особливо, для лікування гіпертригліцеридемії та зниження рівня вільних жирних кислот, для лікування та/або профілактики хвороб, описаних як синдром X, які включають гіперліпідемію, .гіперінсулінемію, ожиріння, інсулінорезистентність, інсулінорезистентність, що спричинює діабет типу 2 та його діабетичні ускладнення, для лікування хвороб, у яких інсулінорезистентність є патофізіологічним механізмом, для лікування гіпертензії, атеросклерозу та хвороби коронарних артерій з кращою ефективністю, дієвістю та меншою токсичністю, ми сфокусували наші дослідження на одержанні нових сполук, ефективних для лікування вищезгаданих хвороб. Тому, головною метою даного винаходу є створення нових β-арил-α-оксизаміщених алкілкарбонових кислот та їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій, що їх містять, чи їхніх сумішей. Іншою метою даного винаходу є створення нових β-арил-α-оксизаміщених алкілкарбонових кислот, їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій, що їх містять, чи їхніх сумішей, які можуть виявляти агоністичну активність проти PPARa та/або PPARg і, необов'язково, інгібувати HMG СоА-редуктазу на додаток до агоністичної активності проти PPARa та/або PPARg. Іншою метою даного винаходу є створення нових β-арил-α-оксизаміщених алкілкарбонових кислот та їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій, що їх містять, чи їхніх сумішей, які мають підвищену активність, без токсичного ефекту чи зі зменшеним токсичним ефектом. Ще іншою метою даного винаходу є створення способу одержання β-арил-α-оксизаміщених алкілкарбонових кислот, їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей та їхніх фармацевтично прийнятних сольватів. Ще іншою метою даного винаходу є створення фармацевтичних композицій β-арил-α-оксизаміщених алкілкарбонових кислот, їхніх аналогів, їхніх похідних, їхніх таутомерів, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх солей, сольватів чи їхніх сумішей, у комбінації є придатними носіями, розчинниками, розріджувачами та іншими засобами, що звичайно використовуються для виготовлення таких композицій. Іншою метою даного винаходу є створення нових проміжних сполук, способу їхнього одержання та використання проміжних сполук у способі одержання β-арил-α-оксизаміщених алкоксикарбонових кислот, їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерів, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх солей та їхніх фармацевтично прийнятних сольватів, та їхнього використання як антидіабетичних, гіполіпідемічних, гіпохолестеринемічних сполук та засобів проти ожиріння. β-Арил-α-оксизаміщені пропіонові кислоти за даним винаходом, які мають загальну формулу (І) (I) їхні похідні, їхні аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфи, їхні фармацевтично прийнятні солі, їхні фармацевтично прийнятні сольвати, де R1, R2 та R3, R4, якщо вони приєднані до атома карбону, можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген, галоген, гідроксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, форміл або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкілу, аралкоксигрупи, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкілу, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, аралкоксикарбоніламіногрупи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її похідних; один чи обидва з R3 та R4 можуть позначати оксогрупу чи тіоксогрупу, якщо вони приєднані до атома карбону; R3 та R4, якщо вони приєднані до атома нітрогену, позначають гідроген, гідроксильну групу, форміл або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкілу, циклоалкілу, алкоксильної групи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, похідних карбонової кислоти чи похідних сульфонової кислоти; X позначає гетероатом, вибраний з оксигену чи сульфуру; W позначає NR12, -C(=O)-(CR10R11)о-NR12, -O-арил-(CR10R11)oNR12, де R12 позначає гідроген або заміщену чи незаміщену групу, вибрану з алкільної, арильної чи аралкільної груп; о позначає ціле число в інтервалі 0-6; R10 та R11 можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген або незаміщену чи заміщену групу, вибрану з алкільної, алкоксильної, арильної чи аралкільної групи; Ar позначає заміщену чи незаміщену двовалентну моноциклічну чи конденсовану ароматичну чи гетероциклічну групу; R5 позначає атом гідрогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, алкіл, заміщену чи незаміщену аралкільну групу або утворює зв'язок разом із сусідньою групою R6; R6 позначає гідроген, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, алкільну групу, ацил, заміщений чи незаміщений аралкіл, або R6 утворює зв'язок разом з R5; R7 може бути гідрогеном або заміщеними чи незаміщеними групами, вибраними з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, алкоксіалкільної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламінокарбонільної, ацильної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної, гетероаралкільної груп; R8 може бути гідрогеном або заміщеними чи незаміщеними групами, вибраними з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи гетероаралкільної груп; Υ позначає оксиген, сульфур чи NR9, де R9 позначає гідроген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільної, арильної, гідроксіалкільної, аралкільної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи гетероаралкільної груп, або NR9 позначає хіральний амін, хіральні аміноспирти, похідні від хіральної амінокислоти; R8 та R9 разом можуть утворювати заміщену чи незаміщену 5- чи 6-членну циклічну структуру, що містить атоми карбону, яка може необов'язково містити один чи кілька гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену; m та n є цілими числами в інтервалі 0-6. Придатні групи, представлені R1, R2, R3, R4, можуть бути вибрані з гідрогену, атома галогену, такого як флюор, хлор, бром чи йод; гідроксильної групи, ціаногрупи, нітрогрупи, формілу, заміщеної чи незаміщеної (С1-С12)-алкільної групи, особливо, лінійної чи розгалуженої (С1-С10)-алкільної групи, такої як метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил і т.п.; цикло-(С3-С6)алкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; (С1-С6)-алкоксильної групи, такої як метоксигрупа, етоксигрупа, пропілоксигрупа, бутилоксигрупи, ізопропілоксигрупа і т.п., які можуть бути заміщеними; цикло-(С3-С6)-алкоксильної групи, такої як циклопропілоксигрупа, циклобутилоксигрупа, циклопентилоксигрупа, циклогексилоксигрупа і т.п., причому циклоалкоксигрупа може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; арилоксигрупи, такої як феноксигрупа, нафтилоксигрупа і т.п., причому арилоксигрупа може бути заміщеною; аралкілу, такого як бензил, фенетил, С6Н5СН2СН2СН2, нафтилметил і т.п., причому аралкільна група може бути заміщеною; аралкоксигрупи, такої як бензилоксигрупа, фенетилоксигрупа, нафтилметилоксигрупа, фенілпропілоксигрупа і т.п., причому аралкоксигрупа може бути заміщеною; одновалентної гетероциклічної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл і т.п., причому одновалентна гетероциклічна група може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, бензопіраніл, бензофурил і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; гетероарилоксигрупи та гетероаралкоксигрупи, де гетероарильний та гетероаралкільний фрагменти були визначені вище і можуть бути заміщеними; ацильної групи, такої як ацетил, пропіоніл, бензоїл і т.п., причому ацильна група може бути заміщеною; ацилоксигрупи, такої як ООСМе, OOCEt, OOCPh і т.п., яка може бути заміщеною; ациламіногруп, таких як NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5 і т.п., які можуть бути заміщеними; моноалкіламіногрупи, такої як –NHCH3, NНС2Н5, NHC3H7 , NHC6H13 і т.п., яка може бути заміщеною; діалкіламіногрупи, такої як N(CH3)2, NCH3(C2H5), N(C2H5)2 і т.п., яка може бути заміщеною; ариламіногрупи, такої як HNC6H5, NCH3(C6H5), NHC6H4CH3, NHC6H4 -Hal і т.п., яка може бути заміщеною; аралкіламіногрупи, такої як C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2 NCH3 і т.п., що мож бути заміщеною; аміногрупи; алкоксикарбонілу, такого як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.п., що може бути заміщеним; арилоксикарбонільної групи, такої як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п., причому арилоксикарбонільна група може бути заміщеною; аралкоксикарбонільної групи, такої як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл і т.п., яка може бути заміщеною; алкоксіалкільної групи, такої як метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксіетил і т.п., причому алкоксіалкільна група може бути заміщеною; арилоксіалкільної групи, такої як С 6Н5ОСН2, С6Н5ОСН2СН2, нафтилоксиметил і т.п., яка може бути заміщеною; аралкоксіалкільної групи, такої як С6Н5СН2ОСН2, С6Н5СН2ОСН2СН2 і т.п., яка може бути заміщеною; гідроксі-(С1-С6)-алкілу, який може бути заміщеним; тіо-(С1-С6)-алкілу, який може бути заміщеним; (С1-С6)-алкілтіогрупи, яка може бути заміщеною; алкоксикарбоніламіногрупи, такої як NHCOOC2H5, NHCOOCH3 і т.п., яка може бути заміщеною; арилоксикарбоніламіногрупи, такої як NHCOOC6H5, NCH3COOC6H5, NC2H5COOC6H5, NHCOOC6H4CH3, NHCOOC6H4OCH3 і т.п., яка може бути заміщеною; аралкоксикарбоніламіногрупи, такої як NHCOOCH2C6H5, NHCOOCH2CH2C6H5, N(CH3)COOCH2C6H5, N(C2H5)COOCH2C6H5, NHCOOCH2C6H4CH3, NHCOOCH2C6H4OCH3 і т.п., яка може бути заміщеною; карбонової кислоти чи її похідних, таких як аміди, наприклад, CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh і т.п., причому похідні карбонової кислоти можуть бути заміщеними; сульфонової кислоти чи її похідних, таких як SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 і т.п., причому похідні сульфонової кислоти можуть бути заміщеними. Якщо групи, представлені R1-R4, є заміщеними, то замісники можуть бути вибрані з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи, тіогрупи або незаміщених чи заміщених груп, вибраних з алкілу, циклоалкілу, алкоксильної групи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, алкоксикарбонілу, алкіламіногрупи, алкілтіогрупи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її похідних. Ці групи були визначені вище. Краще, замісники на R1-R4 позначають атом галогену, такий як флюор, хлор чи бром; алкільну групу, таку як метил, етил, ізопропіл, н-пропіл, н-бутил; циклоалкільну групу, таку як циклопропіл; арильну групу, таку як феніл; аралкільну групу, таку як бензил; (С1-С3)-алкоксигрупу, бензилоксигрупу, гідроксильну групу, ацильну чи ацилоксигрупи. Придатні групи, позначені X, можуть бути вибрані з оксигену чи сульфуру. Придатні групи, позначені Аr, можуть бути вибрані із заміщених чи незаміщених груп, вибраних з двовалентних фенілену, нафтилену, піролу, піридилу, хінолінілу, бензофурилу, дигідробензофурилу, бензопіранілу, дигідробензопіранілу, індолілу, індолінілу, азаіндолілу, азаіндолінілу, піразолілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу і т.п. Замісники на групі, позначеній Аr, можуть бути вибрані з лінійного чи розгалуженого необов'язково галогенованого (С1-С6)-алкілу, необов'язково галогенованої (С1-С3)-алкоксигрупи, галогену, ацилу, аміногрупи, ациламіногрупи, тіогрупи або карбонової чи сульфонової кислот та їхніх похідних. Замісники мають значення, визначені для R1-R4. Краще, Ar позначає заміщені чи незаміщені двовалентні феніленову, нафтиленову, бензофурильну, індолільну, індолінільну, хінолінільну, азаіндолільну, азаіндолінільну, бензотіазолільну чи бензоксазолільну групи. Придатні групи, представлені R5, можуть бути вибрані з гідрогену, гідроксильної групи, (С1-С6)-алкільних груп, таких як метил, етил, пропіл і т.п.; (С1-С3)-алкоксильної групи, такої як метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа і т.п.; атома галогену, такого як флюор, хлор, бром чи йод; аралкілу, такого як бензил, фенетил і т.п., який може бути незаміщеним чи заміщеним, або R5 разом з R6 позначає зв'язок. Замісники вибирають з галогену, гідроксильної чи алкільних груп. Придатними R6 можуть бути гідроген, гідроксильна група, (С1-С6)-алкільні групи, такі як метил, етил, пропіл і т.п.; (С1-С3)-алкоксигрупа, така як метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа і т.п.; атом галогену, такий як флюор, хлор, бром чи йод; (С2-С10)-ацильна група, така як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл, бензоїл і т.п.; аралкіл, такий як бензил, фенетил і т.п., який може бути незаміщеним чи заміщеним, або R6 разом з R5 утворює зв'язок. Замісники вибирають з галогену, гідроксильної чи алкільних груп. Придатні групи, представлені R7, можуть бути вибрані з гідрогену, лінійного чи розгалуженого (С1-С16)алкілу, краще, (С1-С12)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, гексил, октил і т.п., причому алкільна група може бути заміщеною; (С3-С7)-циклоалкільної групи, такої як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; аралкільної групи, такої як бензил, фенетил і т.п., у якій алкільний фрагмент може містити (С1-С6) атомів, а арильний фрагмент може бути заміщеним; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, піроліл, фурил і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; одновалентної гетероциклічної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., причому одновалентна гетероциклічна група може бути заміщеною; лінійної чи розгалуженої (С2-С16)-ацильної групи, такої як ацетил, пропаноїл, бутаноїл, бензоїл, октаноїл, деканоїл і т.п., яка може бути заміщеною; (С1-С6)-алкоксикарбонільної групи, такої як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.п., причому алкоксикарбонільна група може бути заміщеною; арилоксикарбонілу, такого як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; (С1-С6)-алкіламінокарбонілу, причому алкільна група може бути заміщеною; ариламінокарбонілу, такого як PhNHCO, нафтиламінокарбоніл і т.п., причому арильний фрагмент може бути заміщеним. Замісники можуть бути вибрані з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи або незаміщених чи заміщених груп, вибраних з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, арилоксирупи, аралкоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкіламіногрупи, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її похідних. Замісники мають значення, визначені вище. Придатні групи, позначені R8, можуть бути вибрані з гідрогену, лінійного чи розгалуженого (С1-С16)-алкілу, краще, (С1-С12)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, гексил, октил і т.п., причому алкільна група може бути заміщеною; (С3-С7)-циклоалкілу, такого як циклопропіл, циклопентил, циклогексил і т.п., причому циклоалкільна група може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; гетероарильної групи, такої як піридил, тіеніл, піроліл, фурил і т.п., причому гетероарильна група може бути заміщеною; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п., причому гетероаралкільна група може бути заміщеною; аралкільної групи, такої як бензил, фенетил і т.п., причому аралкільна група може бути заміщеною; одновалентної гетероциклічної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п., причому одновалентна гетероциклічна група може бути заміщеною. Замісники на R8 можуть бути вибрані з галогену, гідроксильної групи, нітрогрупи або незаміщених чи заміщених груп, вибраних з алкілу, циклоалкілу, алкоксильної групи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, аралкоксіалкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, ариламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, алкоксикарбонілу, алкіламіногрупи, алкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її похідних. Замісники мають вказані вище значення. Придатні групи, позначені R9, можуть бути вибрані з гідрогену, лінійної чи розгалуженої (С1-С16)-алкільної, краще, (С1-С12)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, гексил, гептил, октил і т.п.; гідроксі-(С1-С6)-алкілу; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п.; аралкільної групи, такої як бензил, фенетил і т.п.; одновалентної гетероциклічної групи, такої як азиридиніл, піролідиніл, піперидиніл і т.п.; гетероарильної групи, такої як піридил, тієніл, піроліл, фурил і т.п.; гетероаралкільної групи, такої як фуранметил, піридинметил, оксазолметил, оксазолетил і т.п. Замісники можуть бути вибрані з гідроксильної групи, галогену, нітрогрупи, аміногрупи, алкілу, алкоксигрупи чи арилу. Придатні хіральні аміни, позначені NR9, можуть бути вибрані з R(+)-α-етилфеніламіну, нафтилетиламіну, S(+)-фенілетаноламіну, цинхонідину, ефедрину, N-октилглюкараміну, N-метилглюкараміну і т.п.; хіральних аміноспиртів, таких як фенілетаноламін, валін, трет-лейцин і т.п. Придатні кільцеві структури, утворені R8 та R9 разом, можуть бути вибрані з піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу і т.п. Придатні групи, позначені R10 та R11, можуть бути вибрані з гідрогену або заміщеної чи незаміщеної лінійної чи розгалуженої (С1-С12)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і т.п.; (С1-С6)-алкоксигрупи, такої як метоксигрупа, етоксигрупа, пропілоксигрупа, бутилоксигрупа, ізопропілоксигрупа і т.п., яка може бути заміщеною; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; аралкілу, такого як бензил, фенетил, С6Н5СН2СН2СН2, нафтилметил і т.п. Замісники можуть бути вибрані з гідроксильної групи, галогену, нітрогрупи чи аміногрупи. Придатні групи, позначені R12, можуть бути вибрані з гідрогену або заміщеної чи незаміщеної лінійної чи розгалуженої (С1-С12)-алкільної групи, такої як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і т.п.; арильної групи, такої як феніл, нафтил і т.п., причому арильна група може бути заміщеною; аралкільної групи, такої як бензил, фенетил, С6Н5СН2СН2СН2, нафтилметил і т.п. Замісники можуть бути вибрані з гідроксильної групи, галогену, нітрогрупи чи аміногрупи. Придатними значеннями η є цілі числа в інтервалі від 0 до 6. Придатними значеннями m є цілі числа в інтервалі від 0 до 6. Фармацевтично прийнятні солі, що утворюють частину даного винаходу, включають солі, похідні від неорганічних основ, таких як Li, Na, К, Са, Mg, Fe, Cu, Zn, Μn; солі органічних основ, таких як Ν,Ν'діацетилетилендіамін, бетаїн, кофеїн, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, N-етилморфолін, Nетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гідрабамін, ізопропіламін, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, прокаїн, пурини, теобромін, етаноламін, діетиламін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін, адамантиламін, діетаноламін, меглумін, етилендіамін, Ν,Ν'-дифенілетилендіамін, Ν,Ν'-' дибензилетилендіамін, N-бензилфенілетиламін, холін, холінгідроксид, дициклогексиламін, метформін, бензиламін, фенілетиламін, діалкіламін, триалкіламін, тіамін, амінопіримідин, амінопіридин, пурин, спермідин і т.п.; хіральних основ, таких як алкілфеніламін, фенілетаноламін і т.п., солі природних амінокислот, таких як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеїн, метіонін, пролін, гідроксипролін, гістидин, орнітин, лізин, аргінін, серин, треонін, фенілаланін; неприродних амінокислот, таких як D-ізомери чи заміщені амінокислоти; гуанідину, заміщеного гуанідину, у якому замісники вибрані з нітрогрупи, аміногрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, амонію, чи заміщених амонієвих солей та солей алюмінію. Солі у певних випадках можуть включати кислотно-адитивні солі, такі як сульфати, нітрати, фосфати, перхлорати, борати, солі галоїдводневих кислот, ацетати, тартрати, малеати, цитрати, сукцинати, пальмоати, метансульфонати, бензоати, саліцилати, гідроксинафтоати, бензолсульфонати, аскорбати, гліцерофосфати, кетоглутарати і т.п. Фармацевтично прийнятні сольвати можуть бути гідратами або включати інші розчинники кристалізації, такі як спирти. Особливо корисні сполуки за даним винаходом включають: (±)-етил-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонат; (+)-етил-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонат; (-)-етил-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонат; (±)-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (-)-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-етил-3-[4-N-гептил-N-{2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-етиламіно}феніл]-2етоксйпропіонат; (+)-етил-3-[4-N-гептил-N-{2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-етиламіно}феніл]-2етоксипропіонат; (-)-етил-3-[4-N-гептил-N-{2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-етиламіно}феніл]-2етоксипропіонат; (±)-3-[4-N-гептил-N-{2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етиламіно}-феніл]-2етоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[4-N-гептил-N-{2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етиламіно}-феніл]-2етоксипропіонову кислоту чи її солі; (-)-3-[4-N-гептил-N-{2-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етиламіно}-феніл]-2етоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-метил-2-етокси-3-[4-{N-гептил-N-(2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b]оксазин-4-іл)-2оксоетил)амінометил}феніл]пропіонат; (+)-метил-2-етокси-3-[4-{N-гептил-N-(2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b]оксазин-4-іл)-2оксоетил)амінометил}феніл]пропіонат; (-)-метил-2-етокси-3-[4-{N-гептил-N-(2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b]оксазин-4-іл)-2оксоетил)амінометил}феніл]пропіонат; (±)-2-етокси-3-[4-{N-гептил-N-(2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b]оксазин-4-іл)-2-оксоетил)амінометил}феніл]пропіонову кислоту чи її солі; (+)-2-етокси-3-[4-{N-гептил-N-(2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b]оксазин-4-іл)-2-оксоетил) амінометил}феніл]пропіонову кислоту чи її солі; (-)-2-етокси-3-[4-{N-гептил-N-(2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b]оксазин-4-іл)-2-оксоетил)амінометил}феніл]пропіонову кислоту чи її солі; (±)-метил-3-[4-{5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-5-оксопентиламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (+)-метил-3-[4-{5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-5-оксопентиламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (-)-метил-3-[4-{5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[Ь)[1,4]оксазин-4-іл)-5-оксопентиламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (±)-3-[4-{5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-5-оксопентиламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[4-{5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-5-оксопентиламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (-)-3-[4-{5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазуін-4-іл)-5-оксопентиламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-метил-3-[3-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонат; (+)-метил-3:[3-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонат; (-)-метил-3-[3-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонат; (±)-3-[3-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[3-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи їїсолі; (-)-3-[3-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-метил-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (+)-метил-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (-)-метил-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (±)-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (-)-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-метил-2-етокси-3-[4-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}амінофеніл]пропіонат; (+)-метил-2-етокси-3-[4-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}амінофеніл]пропіонат; (-)-метил-2-етокси-3-[4-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}амінофеніл]пропіонат; (±)-метил-2-етокси-3-[3-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}амінофеніл]пропіонат; (+)-метил-2-етокси-3-[3-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}амінофеніл]пропіонат; (-)-метил-2-етокси-3-[3-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}амінофеніл]пропіонат; (±)-2-етокси-3-[4-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}-амінофеніл]пропіонову кислоту чи її солі; (+)-2-етокси-3-[4-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}-амінофеніл]пропіонову кислоту чи її солі; (-)-2-етокси-3-[4-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}-амінофеніл]пропіонову кислоту чи її солі; (+)-2-етокси-3-[3-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}-амінофеніл]пропіонову кислоту чи її солі; (+)-2-етокси-3-[3-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}-амінофеніл]пропіонову кислоту чи її солі; (-)-2-етокси-3-[3-{4-(3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілокси)бензил}-амінофеніл]пропіонову кислоту чи її солі; (±)-етил-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]тіазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]пропіонат; (+)-етил-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]тіазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]пропіонат; (-)-етил-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]тіазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]пропіонат; (±)-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]тіазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-пропіонову кислоту чи її солі; (+)-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]тіазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-пропіонову кислоту чи її солі; (-)-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]тіазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-пропіонову кислоту чи її солі; (±)-етил-2-етокси-3-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етиламіно}-феніл]пропіонат; (+)-етил-2-етокси-3-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етиламіно}-феніл]пропіонат; (-)-етил-2-етокси-3-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етиламіно}-феніл]пропіонат; (±)-2-етокси-3-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етиламіно}феніл]-пропіонову кислоту чи її солі; (+)-2-етокси-3-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етиламіно}феніл]-пропіонову кислоту чи її солі; (-)-2-етокси-3-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етиламіно}феніл]-пропіонову кислоту чи її солі; (±)-метил-2-етокси-3-[4-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етокси}феніламінометил]феніл]пропіонат; (+)-метил-2-етокси-3-[4-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етокси}феніламінометил]феніл]пропіонат; (-)-метил-2-етокси-3-[4-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етокси}феніламінометил]феніл]пропіонат; (±)-2-етокси-3-[4-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етокси}-феніламінометил]феніл]пропіонову кислоту чи її солі; (+)-2-етокси-3-[4-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етокси}-феніламінометил]феніл]пропіонову кислоту чи її солі; (-)-2-етокси-3-[4-[4-{2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етокси}-феніламінометил]феніл]пропіонову кислоту чи її солі; (±)-етил-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (+)-етил-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (-)-етил-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипро'піонат; (±)-етил-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-метоксипропіонат; (+)-етил-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-метоксипропіонат; (-)-етил-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-метоксипропіонат; (±)-3-[4-{3-{7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-метоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[4-{3-{7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-метоксипропіонову кислоту чи її солі; (-)-3-[4-{3-{7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-метоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-етил-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно}феніл]-2етоксипропіонат; (+)-етил-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно}феніл]-2етоксипропіонат; (-)-етил-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно}феніл]-2етоксипропіонат; (±)-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2етоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2етоксипропіонову кислоту чи її солі; (-)-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2етоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-етил-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (+)-етил-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,43оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл ]-2-етоксипропіонат; (-)-етил-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (±)-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (-)-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-етил-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-метоксипропіонат; (+)-етил-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-метоксипропіонат; (-)-етил-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-метоксипропіонат; (±)-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-метоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-метоксипропіонову кислоту чи її солі; (-)-3-[4-{3-(2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-метоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-етил-3[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (+)-етил-3:[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (-)-етил-3:[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2-етоксипропіонат; (±)-3-[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (+)-3-[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (-)-3-[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-етоксипропіонову кислоту чи її солі; (±)-етил-(2S)-3-[4-{3-(2-пропіл-3,4-дипдро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно}феніл]-2метоксипропіонат; (+)-етил-(2S)-3-[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно}феніл]-2метоксипропіонат; (-)-етил-(2S)-3-[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно}феніл]-2метоксипропіонат; (±)-3-[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-метоксипропіонову кислоту та її солі; (+)-3-[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-метоксипропіонову кислоту та її солі; (-)-3-[4-{3-(2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]-2-метоксипропіонову кислоту та її солі; (±)-етил-2-ізопропокси-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]пропюнат; (+)-етил-2-ізопропокси-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]пропіонат; (-)-етил-2-ізопропокси-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}феніл]пропіонат; (±)-2-ізопропокси-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно]феніл]пропіонову кислоту та її солі; (+)-2-ізопропокси-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно]феніл]пропіонову кислоту та її солі; (-)-2-ізопропокси-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно]феніл]пропіонову кислоту та її солі; (±)-етил-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно}феніл]-2метоксипропіонат; (+)-етил-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно}феніл]-2метоксипропіонат; (-)-етил-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропіламіно}феніл]-2метоксипропіонат; (±)-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2метоксипропіонову кислоту та її солі; (+)-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2метоксипропіонову кислоту та її солі; (-)-3-[4-{3-(2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропіламіно}-феніл]-2метоксипропіонову кислоту та її солі; [2S,N(1R)]-N-(2-гідрокси-1-фентетил)-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дипдро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4іл)пропіламіно}феніл]пропанамід; [2R,N(1R)]-N-(2-гідрокси-1-фентетил)-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дипдро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4іл)пропіламіно}фенілпропанамід; [2S,N(1R)]-N-(2-гідрокси-1-фентетил)-2-етокси-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дипдро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4іл)пропіламіно}феніл]пропанамід; [2R,N(1R)]-N-(2-гідрокси-1-фенілетил)-2-етокси-3-[4-{3-(7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4іл)пропіламіно}феніл]пропанамід; [2S,N(1R)]-N-(2-гідрокси-1-фенілетил)-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4іл)пропіламіно}феніл]пропанаміду хлористоводневу сіль; [2R,N(1R)]-N-(2-гідрокси-1-фентетил)-2-етокси-3-[4-{3-(3,4-дип'дро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4іл)пропіламіно}феніл]пропанаміду хлористоводневу сіль. Згідно з іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука загальної формули (І), у якій R5 та R6 разом позначають зв'язок; Υ позначає оксиген чи сульфур, і W позначає NR12, -О-арил-(СR10R11)о-NR12-; а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана одним чи кількома способами, зображеними на Схемі І нижче. Шлях (1): Реакція сполуки загальної формули (ІІІа), у якій L1 позначає відхідну групу, таку як атом галогену, метансульфонат, трифлюорметансульфонат, п-толуолсульфонат, п-нітробензолсульфонат, ацетат, сульфат, фосфат, гідроксил і т.п., а всі інші символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (ІІІb), у якій W позначає NR12, -О-арил-(СR10R11)о-NR12-; і всі інші символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки загальної формули (І), де всі символи мають вказані вище значення, може бути проведена у присутності основи, такої як карбонати металів, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, карбонат цезію і т.п.; бікарбонати металів, наприклад, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, бікарбонат цезію і т.п.; гідриди металів, наприклад, NaH чи KН; гідроксиди металів, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид цезію і т.п.; алкоксиди, такі як NaOMe, NaOEt, K+BuO- і т.п.; органічні основи, такі як гуанідин, триетиламін, піридин, N-метилморфолін і т.п., чи їхніх сумішей. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, DME, толуол, бензол, ацетон, диметилацетамід, ацетонітрил і т.п. чи їхніх сумішей. Можуть бути використані каталізатори фазового перенесення, такі як галогеніди чи гідроксиди тетраалкіламонію. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від 0°С до 150°С, краще, в інтервалі від 10°С до 120°С. Якщо L1 позначає гідроксильну групу, то реакція може також бути проведена в умовах Mitsunobu з використанням таких реагентів, як DEAD, DIAD і т.п. Сполука формули (ІІІа) була одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (IVc) (IVc) де всі символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (IVd) (IVd) де L1 та всі інші символи мають вказані вище значення. Шлях (2): Реакція сполуки загальної формули (ІІІс), у якій всі символи мають вказані вище значення, зі сполукою загальної формули (IIId), у якій L1 позначає відхідну групу, таку як атом галогену, метансульфонат, трифлюорметансульфонат, п-толуолсульфонат, п-нітробензолсульфонат, ацетат, сульфат, фосфат, гідроксил і т.п., а всі інші символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки загальної формули (І), у якій всі символи мають вказані вище значення, може бути проведена у присутності основи, такої як карбонати металів, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, карбонат цезію і т.п.; бікарбонати металів, наприклад, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, бікарбонат цезію і т.п.; гідриди металів, наприклад, NaH чи KН; гідроксиди металів, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид цезію і т.п.; алкоксиди, такі як NaOMe, NaOEt, K+BuO- і т.п.; органічні основи, такі як гуанідин, триетиламін, піридин, N-метилморфолін і т.п., чи їхніх сумішей. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, DME, толуол, бензол, ацетон, диметилацетамід, ацетонітрил і т.п. чи їхніх сумішей. Може бути використаний каталізатор фазового перенесення, такий як галогеніди чи гідроксиди тетраалкіламонію. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від 0°С до 150°С, краще, в інтервалі від 10°С до 100°С. Якщо L 1 позначає гідроксильну групу, то реакція може бути також проведена в умовах Mitsunobu з використанням таких реагентів, як DEAD, DIAD і т.п. Шлях (3): Реакція сполуки загальної формули (ІІІе), у якій всі символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (Illf), у якій R13 позначає (С1-С6)-алкільну групу, а всі інші символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки загальної формули (І), де R5 та R6 разом позначають зв'язок, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути проведена у присутності основи, такої як гідрид металу, наприклад, NaH чи КН; літійорганічних реагентів, таких як СН3Li BuLi і т.п.; алкоксидів, таких як NaOMe, NaOEt, K+BuO- і т.п., чи їхніх сумішей. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, DME, диметилацетамід і т.п. чи їхніх сумішей. Як співрозчинник може бути використаний НМРА. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від -78°С до 50°С, краще, в інтервалі температур від -10°С до 30°С. Реакція проходить більш ефективно в безводних умовах. Сполука загальної формули (Illf) може бути одержана згідно з процедурою, [описаною у літературі (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699)]. У відповідності до іншого варіанта втілення даного винаходу, сполука загальної формули (І), у якій R5 позначає атом гідрогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, алкіл, заміщену чи незаміщену аралкільну групу; R6 позначає гідроген, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, алкільну групу, ацил, заміщений чи незаміщений аралкіл; Υ позначає оксиген і W позначає NR12, -О-арил-(СR10R11)о-NR12-; а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана згідно з одним чи кількома процесами, зображеними на Схемі II нижче. Шлях (4): Відновлення сполуки формули (IVa), що є сполукою формули (І), у якій R5 та R6 позначають зв'язок, Υ позначає атом оксигену, а всі інші символи мають вказані вище значення, одержаної, як описано вище на Схемі І, з утворенням сполуки загальної формули (І), у якій кожний з R5 та R6 позначає атом гідрогену і всі символи мають вказані вище значення, може бути проведене у присутності газоподібного водню та каталізатора, такого як Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п. Можуть бути використані суміші каталізаторів. Реакція може також бути проведена у присутності розчинників, таких як діоксан, оцтова кислота, етилацетат, метанол, етанол, ізопропанол і т.п. Може бути використаний тиск в інтервалі від атмосферного тиску до 0,55МПа (80psi). Високий тиск може бути використаний для скорочення часу реакції. Каталізатором може бути, краще, 5-10% Pd/C, а кількість використаного каталізатора може знаходитися в інтервалі 1-50% мас./мас. Реакція може також бути проведена шляхом відновлення у розчиннику металом, таким як магній, самарій у спирту, або амальгамою натрію у спирту, краще, метанолі. Гідрування може бути проведене у присутності металевих каталізаторів, що містять хіральні ліганди, для одержання сполуки формули (І) в оптично активній формі. Металевий каталізатор може містити родій, рутеній, індій і т.п. Хіральні ліганди можуть бути, краще, хіральними фосфінами, такими як (2S,3S)-біс(дифенілфосфіно)бутан, 1,2-біс(дифенілфосфіно)етан, 1,2-біс(2метоксифенілфенілфосфіно)етан, (-)-2,3-ізопропіліден-2,3-дигідрокси-1,4-біс(дифенілфосфіно)бутан і т.п. Можуть бути використані будь-які придатні хіральні каталізатори, які забезпечують бажану оптичну чистоту продукту (І). Шлях (5): Реакція сполуки загальної формули (ІІІе), у якій L1 позначає відхідну групу, таку як атом галогену, метансульфонат, трифлюорметансульфонат, п-толуолсульфонат, п-нітробензолсульфонат, ацетат, сульфат, фосфат, гідроксильну групу і т.п., і всі інші символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (IVb), у якій R5 позначає гідроген і всі інші символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки загальної формули (І), у якій R5 та R6 позначають атом гідрогену, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути проведена у присутності основи, такої як гідрид металу, наприклад, NaH чи KН; літійорганічних реагентів, таких як CH3Li, LiN(iPr)2, LiHMDS, LiN(Et)2, NaHMDS, KHMDS, BuLi і т.п.; алкоксидів, таких як NaOMe, NaOEt, t-BuOK+ і т.п., чи їхніх сумішей. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, DME, диметилацетамід і т.п. чи їхніх сумішей. Як співрозчинник може бути використаний НМРА. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від -78°С до 50°С, краще, в інтервалі від -10°С до 30°С. Реакція проходить більш ефективно в безводних умовах. У відповідності до іншого варіанта втілення даного винаходу, сполука загальної формули (І), у якій Υ позначає оксиген чи сульфур, і W позначає -С(=О)-(CR10R11)o-NR12-, де о позначає ціле число в інтервалі 0-6 і всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули (IIIg) (IIIg) де L1 позначає відхідну групу, таку як атом галогену, метансульфонат, трифлюорометансульфонат, птолуолсульфонат, п-нітробензолсульфонат, ацетат, сульфат, фосфат, гідроксил і т.п., а всі інші символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули(ІІІb) (IIIb) де W позначає NR12, R12 позначає гідроген і всі інші символи мають вказані вище значення, у присутності основи, такої як карбонати металів, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, карбонат цезію і т.п.; бікарбонати металів, наприклад, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, бікарбонат цезію і т.п.; гідриди металів, наприклад, NaH чи КН; гідроксиди металів, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію і т.п.; алкоксиди, такі як NaOMe, NaOEt, K+BuO- і т.п.; органічні основи, такі як гуанідин, триетиламін, піридин, N-метилморфолін і т.п., чи їхніх сумішей. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, DME, толуол, бензол, ацетон, диметилацетамід, ацетонітрил і т.п. чи їхніх сумішей. Може бути використаний каталізатор фазового перенесення, такий як галогеніди чи гідроксиди тетраалкіламонію. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від 0°С до 150°С, краще, в інтервалі від 10°С до 120°С. Якщо L1 позначає гідроксильну групу, то реакція може бути також проведена в умовах Mitsunobu з використанням таких реагентів, як DEAD, DIAD і т.п. У відповідності до ще іншого варіанта втілення даного винаходу, сполука загальної формули (І), у якій Υ позначає оксиген і W позначає -О-арил-(СR10R11)о-NR12-; а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана у спосіб, який включає проведення реакції сполуки формули (ІІІі) (IIIi) у якій n та p є цілими числами в інтервалі значень 0-6, G1 позначає ΝΗ2 чи форміл, і всі інші символи мають вказані вище значення, зі сполукою формули (Illh) (IIIh) у якій q позначає ціле число в інтервалі значень 0-6, G2 позначає NH2 чи форміл, а всі інші символи мають вказані вище значення, з використанням розчинників, таких як СН2СІ 2, СНСІ 3, хлорбензол, бензол, ТГФ, у присутності каталізатора, такого як п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, TFA, TfOH, BF3OEt2 і т.п. Реакція може також бути проведена з використанням активованих молекулярних сит. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від 10°С до 100°С, краще, в інтервалі від 10°С до 60°С. Одержаний спочатку іміновий продукт може бути відновлений з використанням Na(CN)BH3-HCI [див.: Hutchins, R. О, et al., J. Org. Chem., 1983, vol.48, 3433-3428], H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Pb/C і т.п. у розчинниках, таких як метанол, етанол і т.п. Сполука формули (І), у якій R8 позначає атом гідрогену, може бути одержана шляхом гідролізу, з використанням звичайних методів, сполуки формули (І), у якій R8 позначає всі визначені вище групи, за винятком гідрогену. Гідроліз може бути проведений у присутності основи, такої як Nа2СО3, та придатного розчинника, такого як метанол, етанол і т.п. чи їхніх сумішей. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі 20°С-40°С, краще, при 25°С-30°С. Час реакції може складати від 2 до 12год., краще, від 4 до 8год. Сполука загальної формули (І), у якій Υ позначає оксиген, a R8 позначає гідроген чи нижчу алкільну групу, може бути перетворена на сполуку формули (І), у якій Υ позначає NR9, за реакцією з відповідними амінами формули NHR8R9, де R8 та R9 мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (І), у якій Υ позначає NR9, а всі інші символи мають вказані вище значення. За іншим варіантом, сполука формули (І), у якій YR8 позначає ОН, може бути перетворена на галоїдангідрид кислоти, краще, YR8=СІ, шляхом проведення реакції з відповідними реагентами, такими як оксалілхлорид, тіонілхлорид і т.п., з наступною обробкою амінами формули NHR8R9, де R8 та R9 мають вказані вище значення. За іншим варіантом, зі сполуки формули (І), у якій YR8 позначає ОН, а всі інші символи мають вказані вище значення, можуть бути також одержані змішані ангідриди шляхом обробки галоїдангідридами кислот, такими як ацетилхлорид, ацетилбромід, півалоїлхлорид, дихлорбензоїлхлорид і т.п. Реакція може бути проведена у присутності придатної основи, такої як піридин, t триетиламін, діізопропілетиламін і т.п. Можуть бути використані розчинники, такі як галогеновані вуглеводні, наприклад, СНСІ 3 чи СН2СІ 2; вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол і т.п. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі від -40°С до 40°С, краще, при температурі в інтервалі від 0°С до 20°С. Одержаний у такий спосіб галоїдангідрид кислоти чи змішаний ангідрид можуть бути далі оброблені відповідними амінами формули NHR8R9, де R8 та R9 мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (І), у якій Υ позначає NR9, а всі інші символи мають вказані вище значення. Ще інший варіант втілення даного винаходу передбачає нові проміжні сполуки формули (ІІІb) (IIIb) їхні похідні, їхні аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні солі, їхні сольвати, де W позначає NR12, R12 позначає гідроген, R10 та R11 можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген або заміщену чи незаміщену групу, вибрану з алкільної, алкоксильної, арильної чи аралкільної групи; Ar позначає заміщену чи незаміщену двовалентну моночиклічну чи конденсовану ароматичну чи гетероциклічну групу; R5 позначає атом гідрогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, алкіл, заміщену чи незаміщену аралкільну групу, або утворює зв'язок разом із сусідньою групою R6; R6 позначає гідроген, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, нижчу алкільну групу, ацил, заміщений чи незаміщений аралкіл, або R6 утворює зв'язок разом з R5; R7 може бути гідрогеном або заміщеними чи незаміщеними групами, вибраними з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, алкоксіалкільної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламінокарбонільної, ацильної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної, гетероаралкільної групи; R8 може бути гідрогеном або заміщеними чи незаміщеними групами, вибраними з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи гетероаралкільної груп; Υ позначає оксиген, сульфур чи NR13, де R13 позначає гідроген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільної, арильної, гідроксіалкільної, аралкільної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи гетероаралкільної групи; R8 та R13 разом можуть утворювати заміщену чи незаміщену 5- чи 6-членну циклічну структуру, що містить атоми карбону, яка може необов'язково містити один чи кілька гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену; m та n є цілими числами в інтервалі 0-6. Нові проміжні сполуки формули (IIIb), у якій m дорівнює 0, а всі інші символи мають вказані вище значення, можуть бути одержані відновленням сполуки формули (Illj) (IIIj) де R7, R8 та Ar мають вказані вище значення, у присутності газоподібного водню та каталізатора, такого як Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п. Можуть бути використані суміші каталізаторів. Реакція може також бути проведена у присутності розчинників, таких як діоксан, оцтова кислота, етилацетат і т.п. Може бути використаний тиск від атмосферного тиску до 0,55МПа (80psi). Каталізатором може бути, краще, 5-10% Pd/C, а кількість використаного каталізатора може складати 1-50% мас/мас. Реакція може також бути проведена шляхом відновлення у розчиннику металом, таким як магній, ферум, олово, самарій у спирту, чи амальгамою натрію у спирту, краще, метанолі. Гідрування може бути проведене у присутності металевих каталізаторів, які містять хіральні ліганди для одержання сполуки формули (І) в оптично активній формі. Металевий каталізатор може містити родій, рутеній, індій і т.п. Хіральні ліганди можуть, краще, бути хіральними фосфінами, такими як (2S,3S)-біс(дифенілфосфіно)бутан, 1,2-біс(дифенілфосфіно)етан, 1,2-біс(2-метоксифенілфенілфосфіно)етан, (-)-2,3-ізопропіліден-2,3-дигідрокси-1,4-біс(дифенілфосфіно)бутан і т.п. [див.: Principles of AsymmetricSynthesis, Tet. Org. Chem. Series, Vol.14, pp.311-316, Ed. Baldwin J. E.]. Сполука формули (Illj) може бути одержана шляхом проведення реакції сполуки формули (IIIm) (IIIm) де Ar має вказані вище значення, зі сполукою формули (Illf) (IIIf) де R13 позначає (С1-С6)-алкільну групу, а всі інші символи мають вказані вище значення, у присутності основи, такої як гідрид металу, наприклад, NaH чи КН; літійорганічні реагенти, такі як СН3Li BuLi і т.п.; алкоксиди, такі як NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+ і т.п., чи їхніх сумішей. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, DME, диметилацетамід і т.п. чи їхніх сумішей. Як співрозчинник може бути використаний НМРА. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від -78°С до 50°С, краще, в інтервалі від -10°С до 30°С. Реакція проходить більш ефективно в безводних умовах. Сполука загальної формули (ІІІb) може бути одержана згідно з процедурою, [описаною у літературі (Annalen. Chemie, (1996) 53, 699)]. За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука формули (ІІІb), у якій m дорівнює 0, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана шляхом діазотування сполуки формули (IIIk) до сполуки формули (ІІІІ) та відновлення сполуки формули (ІІІІ) з утворенням сполуки формули (ІІІb). Реакція зображена на Схемі III нижче: Діазотування сполуки формули (IIIk) з утворенням сполуки формули (ІІІІ) може бути проведене з використанням агента діазотування, такого як нітрит натрію, ізоамілнітрит, нітрит калію, нітрит амонію і т.п. в кислих умовах з використанням кислоти, такої як сірчана кислота, НСІ, оцтова кислота і т.п., в органічному розчиннику, такому як спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол і т.п.; 1,4-діоксан, ТГФ, ацетон і т.п. Залишок етерифікують за допомогою алкілсульфатів, таких як діетилсульфат, диметилсульфат і т.п., чи алкілгалогенідів, таких як етилйодид, метилйодид і т.п., у розчинниках, таких як вуглеводні, наприклад, толуол, бензол і т.п., чи ДМФ, ДМСО, ацетонітрил, ТГФ, метилізобутилкетон (МІВК) і т.п., у присутності лужних основ, таких як карбонат натрію, карбонат калію, метоксид натрію, гідрид натрію, гідрид калію і т.п. Відновлення сполуки формули (ІІІІ) з утворенням сполуки загальної формули (ІІІb) може бути проведене у присутності газоподібного водню та каталізатора, такого як Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п. Можуть бути використані суміші каталізаторів. Реакція може також бути проведена у присутності розчинників, таких як діоксан, оцтова кислота, етилацетат і т.п. Може бути використаний тиск від атмосферного тиску до 0,55МПа (80psi). Каталізатором може бути, краще, 5-10% Pd/C, а кількість використаного каталізатора може складати 150% мас/мас. Реакція може також бути проведена шляхом відновлення у розчиннику металом, таким як магній, залізо, олово, самарій у спирту, чи амальгамою натрію у спирту, краще, метанолі. Гідрування може бути проведене у присутності металевих каталізаторів, що містять хіральні ліганди, для одержання сполуки формули (І) в оптично активній формі. Металевий каталізатор може містити родій, рутеній, індій і т.п. Хіральні ліганди можуть, краще, бути хіральними фосфінами, такими як (2S,3S)-біс(дифенілфосфіно)бутан, 1,2біс(дифенілфосфіно)етан, 1,2-біс(2-метоксифенілфенілфосфіно)етан, (-)-2,3-ізопропіліден-2,3-дигідрокси-1,4біс(дифенілфосфіно)бутан і т.п. [див.: Principles of Asymmetric Synthesis, Tet. Org. Chem. Series, Vol.14, pp.311316, Ed. Baldwin J. E.]. За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука формули (ІІІb), у якій m дорівнює 1-6, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана у спосіб, зображений на Схемі IV нижче: Реакція сполуки загальної формули (Illf), визначеної вище, зі сполукою формули (ІІІп) з утворенням сполуки формули (IIIо) може бути проведена у присутності основи, такої як гідрид металу, наприклад, NaH чи КН; літійорганічні реагенти, такі як CH3Li, BuLi і т.п.; алкоксиди, такі як NaOMe, NaOEt, t-BuO-K+ і т.п., чи їхніх сумішей. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як діетиловий ефір, ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, DMB, диметилацетамід і т.п. чи їхніх сумішей. Як співрозчинник може бути використаний НМРА. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від -78°С до 50°С, краще, в інтервалі від -10°С до 30°С. Відновлення сполуки формули (ІІІо) з утворенням сполуки формули (IIIр) може бути проведене у присутності газоподібного водню та каталізатора, такого як Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п. Можуть бути використані суміші каталізаторів. Реакція може також бути проведена у присутності розчинників, таких як діоксан, оцтова кислота, етилацетат і т.п. Може бути використаний тиск від атмосферного тиску до 0,55МПа (80psi). Каталізатором може бути, краще, 5-10% Pd/C, a кількість використаного каталізатора може становити 1-50% мас/мас. Реакція може також бути проведена шляхом відновлення у розчиннику металом, таким як магній, залізо, олово, самарій у спирту, чи амальгамою натрію у спирту, краще, метанолі. Гідрування може бути проведене у присутності металевих каталізаторів, що містять хіральні ліганди, для одержання сполуки формули (І) в оптично активній формі. Металевий каталізатор може містити родій, рутеній, індій і τ π. Хіральні ліганди можуть, краще, бути хіральними фосфінами, такими як (2S,3S)-біс(дифенілфосфіно)бутан, 1,2біс(дифенілфосфіно)етан, 1,2-біс(2-метоксифенілфенілфосфіно)етан, (-)-2,3-ізопропіліден-2,3-дигідрокси-1,4біс(дифенілфосфіно)бутан і т.п. Реакція сполуки загальної формули (IIIр) зі сполукою формули (Illq) може бути проведена з використанням розчинників, таких як СН2СІ 2, СНСІ 3, хлорбензол, бензол, ТГФ, у присутності каталізатора, такого як птолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, TFA, TfOH, BF3-OEt2 і т.п. Реакція може також бути проведена з використанням активованих молекулярних сит. Температура реакції може знаходитися в інтервалі від 10°С до 100°С, краще, в інтервалі від 10°С до 60°С. Одержаний спочатку іміновий продукт може бути відновлений з використанням Na(CN)BH3-HCI [див.: Hutchins, R.O. et al. J. Org. Chem., 1983, vol.48, 34333428], H2-Pd/C, H2-Pt/C, H2-Ph/C і т.п. у розчинниках, таких як метанол, етанол і т.п. За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука формули (ІІІb), у якій m дорівнює 0 чи 1, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана шляхом діазотування сполуки формули (IIIk) до сполуки формули (Va), розкладання сполуки формули (Va) до сполуки формули (IIII) у присутності спирту, такого як R7OH, та відновлення сполуки формули (ІIIІ) з утворенням сполуки формули (ІІІb). Послідовність реакції зображена на схемі V нижче: Діазотування сполуки формули (IIIk), у якій m дорівнює 0, R6 позначає гідроген, а всі інші символи мають вказані вище значення, з одержанням сполуки формули (Va) може бути проведене з використанням агента діазотування, такого як нітрит натрію, ізоамілнітрит, нітрит калію, нітрит амонію і т.п., у присутності каталітичної кількості карбонової кислоти, такої як оцтова кислота, пропіонова кислота і т.п., у придатному розчиннику, такому як хлороформ, хлорбензол, дихлоретан і т.п. чи їхня суміш, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником використаного розчинника, протягом періоду часу від 0,5 до 16год. Розкладання арилалкілдіазоацетату формули (Va) з утворенням сполуки формули (ІІІІ), де R7 має вказані вище значення, за винятком гідрогену, а всі інші символи мають вказані вище значення, можна промотувати за допомогою придатного каталізатора, такого як ацетат Rh(ll), сіль/комплекс Cu(l) чи Rh(ll) і т.п., [Вio. Org. Med. Chem. Lett, 1996, 2121-2126] у присутності спирту формули R7OH. Відновлення сполуки формули (ІІІІ) з утворенням сполуки загальної формули (ІІІЬ), у якій всі символи мають вказані вище значення, може бути проведене у присутності газоподібного водню та каталізатора, такого як Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п. Можуть бути використані суміші каталізаторів. Реакція може також бути проведена у присутності розчинників, таких як діоксан, оцтова кислота, етилацетат і т.п. Може бути використаний тиск від атмосферного тиску до 0,55МПа (80psi). Каталізатором може бути, краще, 5-10% Pd/C, a кількість використаного каталізатора може становити 1-50% мас/мас. Реакція може також бути проведена шляхом відновлення у розчиннику металом, таким як магній, залізо, олово, самарій у спирту, чи амальгамою натрію у спирту, краще, метанолі. Гідрування може також бути проведене з використанням форміату амонію, донора гідрогену типу циклогекса-1,4-дієну в умовах, сприятливих для застосування Pd/C, з використанням розчинників, таких як метанол, етанол, етилацетат і т.п. За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука формули (ІІІb) в її енантіомерно чистій формі, де m дорівнює 0, R5=R6=Н, і всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана у спосіб, зображений на Схемі VI нижче: Діазотування сполуки формули (VIa), у якій всі символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (Vlb), може бути проведене з використанням агента діазотування, такого як нітрит натрію, ізоамілнітрит, нітрит калію, нітрит амонію і т.п., у присутності водної кислоти з використанням таких кислот, як сірчана кислота, НСІ, оцтова кислота і т.п., в органічному розчиннику, такому як спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол і т.п.; 1,4-діоксан, ТГФ, ацетон і т.п. Проведення в одній посудині естерифікації та етерифікації сполуки загальної формули (Vlb) до сполуки загальної формули (VIc) може бути проведене шляхом спочатку дидепротонування (Vlb) з використанням придатної основи, такої як NaH, KН, KОН і т.п., у придатному розчиннику, такому як толуол, бензол, діетиловий ефір, ТГФ, ДМФ, DME, НМРА і т.п., з подальшою обробкою алкіл галогенідом, таким як етилйодид чи метилйодид і т.п. Можуть також бути використані інші алкілувальні агенти, такі як Et3O+BF4-, Ме3О+ВР4діалкілсульфат. Температура реакції може змінюватися від 0°С до 100°С. Нітрування сполуки формули (VIc) до сполуки формули (Vld), у якій n дорівнює 0, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути проведене з використанням нітрувальних агентів, таких як димляча азотна кислота, Ν2Ο5, суміш конц.азотної кислоти та конц.сірчаної кислоти або суміш азотної кислоти та оцтового ангідриду у присутності розчинника або у нерозведеному стані при температурі в інтервалі від -10°С до кімнатної температури протягом періоду часу від 0,5 до 4год. [див.: Org. Synth. Col. Vol.1, 396]. Відновлення сполуки формули (Vld) до сполуки формули (ІІІb) може бути проведене у присутності газоподібного водню чи донорів гідрогену, таких як форміат амонію, циклогекса-1,4-дієн і т.п., та каталізатора, такого як Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п. Можуть бути використані суміші каталізаторів у присутності розчинників, таких як метанол, етанол, діоксан, оцтова кислота, етилацетат і т.п. Може бути використаний тиск від атмосферного тиску до 0,55МПа (80psi). Каталізатором може бути, краще, 5-10% Pd/C, а кількість використаного каталізатора може становити 1-50% мас/мас. За іншим варіантом, реакція може також бути проведена шляхом відновлення у розчиннику металом, таким як магній, залізо, олово, самарій, індій, амальгама натрію, у спирту чи іншому придатному розчиннику, краще, метанолі. За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука формули (ІІІb) в її енантіомерно чистій формі, де m дорівнює 0, R5=R6=Н, і всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана у спосіб, зображений на Схемі VII нижче: Діазотування сполуки формули (VIla), у якій всі символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (Vllb) може бути проведене з використанням агентів діазотування, таких як нітрит натрію, ізоамілнітрит, нітрит калію, нітрит амонію і т.п. у присутності водної кислоти з використанням таких кислот, як сірчана кислота, хлористоводнева кислота, оцтова кислота і т.п., необов'язково, у присутності співрозчинника, такого як спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол і т.п.; або прості ефіри, наприклад, 1,4-діоксан, ТГФ, і т.п.; або кетони, наприклад, ацетон, метилетилкетон і т.п. Естерифікація сполуки формули (Vllb) до сполуки формули (VIlc) може бути здійснена з використанням відповідного спирту формули R8-OH, де R8 позначає нижчі алкільні групи, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил і т.п., у присутності придатного каталізатора, такого як конц.сірчана кислота, сухий НСІ, BF3-OEt2, і т.п. Реакція може бути проведена при температурі кипіння зі зворотним холодильником використаного спирту. За іншим варіантом, для естерифікації можуть також бути використані такі реагенти, як діазометан або Et3O+BF4- чи Me3O+BF4- і т.п. Селективне О-алкілування сполуки формули (VIlc) до сполуки формули (VIId) може бути здійснене з використанням алкілсульфатів, таких як діетилсульфат, диметилсульфат і т.п., чи алкілгалогенідів, таких як етил йодид, метилйодид, н-пропілйодид, н-пропілбромід, ізопропілйодид і т.п., у розчинниках, таких як вуглеводні, наприклад, толуол, бензол і т.п., чи ацетонітрил, тетрагідрофуран, диметилформамід, диметилсульфоксид, і т.п., у присутності молекулярних сит та лужної основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, метоксид натрію, гідрид натрію, гідрид калію, гідроксид натрію чи калію і т.п. Оксиди важких металів, такі як Аg2О, РbО, НgО і т.п., можуть бути особливо корисними для проведення алкілування при використанні як алкілувального реагента алкілгалогенідів. Можуть також бути використані каталізатори фазового перенесення, такі як гідроксид тетраалкіламонію чи галогеніди тетраалкіламонію, наприклад, тетрабутиламоній хлорид, тетрабутиламоній бромід і т.п. Відновлення сполуки формули (Vlld) до сполуки формули (IIIb) може бути проведене у присутності газоподібного водню чи донорів гідрогену, таких як форміат амонію, циклогекса-1,4-дієн і т.п., та каталізатора, такого як Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п. Можуть бути використані суміші каталізаторів у присутності розчинників, таких як метанол, етанол, діоксан, оцтова кислота, етилацетат і т.п. Може бути використаний тиск в інтервалі від атмосферного тиску до 0,55МПа (80psi). Каталізатором може бути, краще, 5-10% Pd/C, а кількість використаного каталізатора може складати 1-50% мас/мас. За іншим варіантом, реакція може також бути проведена шляхом відновлення у розчиннику металом, таким як магній, залізо, олово, самарій, індій, амальгама натрію, у спирту чи інших придатних розчинниках, краще, метанолі. За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, сполука формули (ІІІb) в її енантіомерно чистій формі, де m дорівнює 0, R5=R6=Н, а всі інші символи мають вказані вище значення, може бути одержана у спосіб, зображений на Схемі VIII нижче: Діазотування сполуки формули (VIla), у якій всі символи мають вказані вище значення, з утворенням сполуки формули (Vllb), може бути проведене з використанням агентів діазотування, таких як нітрит натрію, ізоамілнітрит, нітрит калію, нітрит амонію і т.п., у присутності водної кислоти, з використанням такої кислоти, як сірчана кислота, хлористоводнева кислота, оцтова кислота і т.п., необов'язково, у присутності співрозчинника, такого як спирти, наприклад, метанол, етанол, пропанол і т.п.; або прості ефіри, наприклад, 1,4-діоксан, ТГФ, і т.п.; або кетони, наприклад, ацетон, метилетилкетон і т.п. Естерифікація сполуки формули (Vllb) до сполуки формули (VIlc) може бути здійснена з використанням відповідного спирту формули R8-OH, де R8 позначає нижчі алкільні групи, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил і т.п., у присутності придатного каталізатора, такого як конц.сірчана кислота, сухий НСІ, BF3-OEt2 і т.п. Реакція може бути проведена при температурі кипіння зі зворотним холодильником використаного спирту. За іншим варіантом, для естерифікації можуть також бути використані такі реагенти, як діазометан або Et3O+BF4- чи Me3O+BF4- і т.п. Відновлення сполуки формули (VIlc) до сполуки формули (VIlla), може бути проведене у присутності газоподібного водню чи донорів гідрогену, таких як форміат амонію, циклогекса-1,4-дієн і т.п., та каталізатора, такого як Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п. Може бути використана суміш каталізаторів у присутності розчинників, таких як метанол, етанол, діоксан, оцтова кислота, етилацетат і т.п. Може бути використаний тиск від атмосферного тиску до 0,55МПа (80psi). Каталізатором може бути, краще, 5-10% Pd/C, а кількість використаного каталізатора може складати 1-50% мас/мас. За іншим варіантом, реакція може також бути проведена шляхом відновлення у розчиннику металом, таким як магній, залізо, олово, самарій, індій, амальгама натрію, у спирту чи іншому придатному розчиннику, краще, метанолі. Ν,Ν-Дибензилювання сполуки формули (VIlla) до сполуки формули (Vlllb) може бути здійснене з використанням бензилгалогенідів, таких як бензилбромід, бензилхлорид і т.п., у розчинниках, таких як вуглеводні, наприклад, толуол, бензол і т.п., або ацетонітрил, тетрагідрофуран, диметилформамід, диметилсульфоксид і т.п., у присутності лужної основи, такої як карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію чи калію і т.п. Можуть також бути використані каталізатори фазового перенесення, такі як гідроксид тетраалкіламонію чи галогеніди тетраалкіламонію, наприклад, хлорид тетрабутиламонію, бромід тетрабутиламонію і т.п. Реакція може бути проведена в інтервалі від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником використаного розчинника. Гідроліз сполуки формули (Vlllb) до сполуки формули (Vlllc) проводять з використанням водної основи лужного металу, такої як карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію чи бікарбонат калію, гідроксид літію, гідроксид натрію чи гідроксид калію і т.п., у придатних співрозчинниках, таких як метанол, етанол, ТГФ і т.п. чи їхніх сумішах. Час реакції може складати від 0,5год. до 24год., краще, від 0,5год до 3-4год., а температура реакції може становити від 0°С до 80°С. Естерифікація та етерифікація в одній посудині сполуки формули (Vlllc) до сполуки формули (Vllld), де R5=R6, може бути здійснена шляхом обробки основою, такою як гідрид натрію, гідрид калію, гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію і т.п., у розчинниках, таких як вуглеводні, наприклад, толуол, бензол і т.п., прості діалкілові ефіри, наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран і т.п., чи диметилформамід, НМРА, з наступною обробкою алкілгалогенідами, такими як етилйодид, метил йодид, нпропілйодид, н-пропілбромід, ізопропілйодид і т.п., або алкілсульфатами, такими як діетилсульфат, диметилсульфат і т.п., або алкілувальними агентами, такими як Et3O+BF4-, Me3O+BF4- і т.п. Час реакції може складати від 2год. до 20год., а температура реакції може становити від 0°С до 80°С. Дебензилювання сполуки формули (Vllld) до сполуки формули (ІІІb) може бути проведене у присутності газоподібного водню чи донорів гідрогену, таких як форміат амонію, циклогекса-1,4-дієн і т.п., та каталізатора, такого як Pd/C, Rh/C, Pt/C, нікель Ренея і т.п. Може бути використана суміш каталізаторів у присутності розчинників, таких як метанол, етанол, діоксан, оцтова кислота, етилацетат і т.п. Може бути використаний тиск в інтервалі від атмосферного тиску до 0,55МПа (80psi). Каталізатором може бути, краще, 5-10% Pd/C, а кількість використаного каталізатора може складати 1-50% мас/мас. Нова проміжна сполука формули (IIIb), у якій W позначає NR12 і R12 позначає гідроген, яка може бути використана для одержання сполук за даним винаходом, та спосіб одержання проміжної сполуки (ІІІb) описані та заявлені у нашій заявці РСТ під назвою "Нові β-феніл-α-оксизаміщені пропіонові похідні: спосіб їхнього одержання та їхнє використання для одержання фармацевтично важливих сполук", поданій в один день з даною заявкою. За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, передбачається нова проміжна сполука формули (IIId) (IIId) її похідні, її аналоги, її таутомерні форми, її стереоізомери, її поліморфи, її фармацевтично прийнятні солі, її фармацевтично прийнятні сольвати, у якій L1 позначає відхідну групу, таку як атом галогену, метансульфонат, трифлюорметансульфонат, п-толуолсульфонат, п-нітробензолсульфонат, ацетат, сульфат, фосфат чи гідроксильну групу; W позначає NR12, -C(=O)-(CR10R11)o-NR12, -O-apил-(CR10R11)o-NR12, де R12 позначає гідроген або заміщену чи незаміщену групу, вибрану з алкільної, арильної чи аралкільної групи; о позначає ціле число в інтервалі 0-4; R10 та R11 можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген або незаміщену чи заміщену групу, вибрану з алкільної, алкоксильної, арильної чи аралкільної груп; Ar позначає заміщену чи незаміщену двовалентну моноциклічну чи конденсовану ароматичну чи гетероциклічну групу; R5 позначає атом гідрогену, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, алкіл, заміщену чи незаміщену аралкільну групу або утворює зв'язок разом з сусідньою групою R6; R6 позначає гідроген, гідроксильну групу, алкоксигрупу, галоген, нижчу алкільну групу, ацил, 1 заміщений чи незаміщений аралкіл, або R6 утворює зв'язок разом з R5; R7 може бути гідрогеном або заміщеними чи незаміщеними групами, вибраними з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, алкоксіалкільної, алкоксикарбонільної, арилоксикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламінокарбонільної, ацильної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної, гетероаралкільної групи; R8 може бути гідрогеном або заміщеними чи незаміщеними групами, вибраними з алкільної, циклоалкільної, арильної, аралкільної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи гетероаралкільної груп; Υ позначає оксиген, сульфур чи NR9, де R9 позначає гідроген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкільної, арильної, гідроксіалкільної, аралкільної, одновалентної гетероциклічної, гетероарильної чи гетероаралкільної групи; R8 та R9 разом можуть утворювати заміщену чи незаміщену 5- чи 6-членну циклічну структуру, що містить атоми карбону, яка може необов'язково містити один чи кілька гетероатомів, вибраних з оксигену, сульфуру чи нітрогену; m та n є цілими числами в інтервалі значень 0-6. За ще іншим варіантом втілення даного винаходу передбачається нова проміжна сполука формули (IIIg) (IIIg) її похідні, її аналоги, її таутомерні форми, її стереоізомери, її поліморфи, її фармацевтично прийнятні солі, її фармацевтично прийнятні сольвати, у якій R1, R2 та R3, R4, якщо вони приєднані до атома карбону, можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген, галоген, гідроксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, форміл або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкілу, аралкоксигрупи, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкілу, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, аралкоксикарбоніламіногрупи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її похідних; причому один чи обидва з R3 та R4 можуть позначати оксогрупу чи тіоксогрупу, якщо вони приєднані до атома карбону; R3 та R4, якщо вони приєднані до атома нітрогену, позначають гідроген, гідроксильну групу, форміл або необов'язково заміщені групи, вибрані з алкілу, циклоалкілу, алкоксильної групи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, похідних карбонової кислоти чи похідних сульфонової кислоти; X позначає гетероатом, вибраний з оксигену чи сульфуру; R10 та R11 можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген або заміщену чи незаміщену групу, вибрану з алкільної, алкоксильної, арильної чи аралкільної групи; L 1 позначає відхідну групу, таку як атом галогену, метансульфонат, трифлюорметансульфонат, п-толуолсульфонат, п-нітробензолсульфонат, ацетат, сульфат, фосфат чи гідроксильна група; η та о є цілими числами в інтервалі значень 0-6. За ще іншим варіантом втілення даного винаходу, передбачається нова проміжна сполука формули (ІIIі) (IIIi) її похідні, її аналоги, її таутомерні форми, її стереоізомери, її поліморфи, її фармацевтично прийнятні солі, її фармацевтично прийнятні сольвати, у якій R1, R2 та R3, R4, якщо вони приєднані до атома карбону, можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген, галоген, гідроксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, форміл або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, арилоксигрупи, аралкілу, аралкоксигрупи, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкілу, алкоксикарбоніламіногрупи, арилоксикарбоніламіногрупи, аралкоксикарбоніламіногрупи, карбонової кислоти чи її похідних або сульфонової кислоти чи її похідних; причому один чи обидва з R3 та R4 можуть позначати оксогрупу чи тіоксогрупу, якщо вони приєднані до атома карбону; R3 та R4, якщо вони приєднані до атома нітрогену, позначають гідроген, гідроксильну групу, форміл або необов'язково заміщені групи, вибрані з алкілу, циклоалкілу, алкоксигрупи, циклоалкоксигрупи, арилу, аралкілу, одновалентного гетероциклічного радикала, гетероарилу, гетероаралкілу, ацилу, ацилоксигрупи, гідроксіалкілу, аміногрупи, ациламіногрупи, моноалкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ариламіногрупи, аралкіламіногрупи, аміноалкілу, арилоксигрупи, аралкоксигрупи, гетероарилоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіогрупи, тіоалкільної групи, похідних карбонової кислоти чи похідних сульфонової кислоти; X позначає гетероатом, вибраний з оксигену чи сульфуру; R10 та R11 можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген або заміщену чи незаміщену групу, вибрану з алкільної, алкоксильної, арильної чи аралкільної груп; G1 позначає СНО чи ΝΗ2, n та p є , цілими числами в інтервалі значень 0-6. Передбачається, що в будь-якій з вищезгаданих реакцій будь-яка реакційноздатна група у молекулі субстрата може бути захищена у відповідності до звичайної хімічної практики. Придатними захисними групами в будь-якій з вищезгаданих реакцій є трет-бутилдиметилсилілхлорид, метоксиметилхлорид і т.д. для захисту гідроксильної групи, N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc і т.д. для захисту аміногрупи, ацетальний захист для альдегіду, кетальний захист для кетону і т.п. Методи утворення та видалення таких захисних груп є звичайними методами, що залежать від молекули, яку захищають. Фармацевтично прийнятні солі одержують шляхом проведення реакції сполуки формули (І) з 1-4 еквівалентами основи, такої як гідроксид натрію, метоксид натрію, гідрид натрію, гідроксид калію, т-бутоксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію і т.п., у розчинниках, таких як ефір, ТГФ, метанол, трет-бутанол, діоксан, ізопропанол, етанол, толуол і т.д. Можуть бути використані суміші розчинників. Можуть також бути використані органічні основи, такі як лізин, аргінін, діетаноламін, холін, гуанідин, адамантиламін та їхні похідні і т.д. За іншим варіантом, у належних випадках одержують кислотно-адитивні солі шляхом обробки кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, саліцилова кислота, оксинафтойна кислота, аскорбінова кислота, пальмітинова кислота, бурштинова кислота, бензойна кислота, бензолсульфонова кислота, винна кислота і т.п., у розчинниках, таких як етилацетат, ефір, спирти, ацетон, ТГФ, діоксан і т.п. Можуть також бути використані суміші розчинників. Стереоізомери сполук, що входять до складу даного винаходу, можуть бути одержані шляхом використання у способі, якщо це можливо, реагентів у формі окремих енантіомерів, або шляхом проведення реакції у присутності реагентів чи каталізаторів в їхніх окремих енантіомерних формах, або шляхом розділення суміші стереоізомерів звичайними методами. Деякі з кращих методів включають застосування мікробного розділення, розділення діастереомерних солей, утворених, у належних випадках, з хіральними кислотами, такими як мигдалева кислота, камфорсульфонова кислота, винна кислота, молочна кислота і т.п., або хіральними основами, такими як бруцин, алкалоїди хінного дерева та їхні похідні і т.п. Звичайно використовувані методи розглянуті Jaques et al. у "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Конкретніше, сполука формули (І), у якій YR8 позначає ОН, може бути перетворена на 1:1 суміш діастереомерних амідів шляхом обробки хіральними амінами, амінокислотами, аміноспиртами, похідними від амінокислот; для перетворення кислоти на амід можуть бути використані звичайні реакційні умови; діастереомери можуть бути розділені фракційною кристалізацією чи хроматографією, і стереоізомери сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом гідролізу чмстого діастереомерного аміду. Фармацевтично прийнятні сольвати сполук формули (І), що входять до складу даного винаходу, можуть бути одержані звичайними методами, такими як розчинення сполуки формули (І) у розчинниках, таких як вода, метанол, етанол і т.п., краще, вода, та перекристалізації з використанням різних методик кристалізації. Різні поліморфи сполуки загальної формули (І), що входять до складу даного винаходу, можуть бути одержані шляхом кристалізації сполуки формули (І) у різних умовах. Наприклад, з використанням для перекристалізації різних звичайних розчинників чи їхніх сумішей; шляхом кристалізації при різних температурах; з різними режимами охолодження, від дуже швидкого до дуже повільного охолодження під час кристалізації. Поліморфи можуть також бути одержані шляхом нагрівання чи розплавлення сполуки з наступним поступовим чи швидким охолодженням. Присутність поліморфів може бути визначена методами твердофазової ЯМР спектроскопії, ІЧ-спектроскопії, диференційної скануючої калориметрії, порошкової рентгенівської дифракції чи іншими подібними методами. Даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуки загальної формули (І), визначеної вище, їхні похідні, їхні аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфи, їхні фармацевтично прийнятні солі чи їхні фармацевтично прийнятні сольвати, у комбінації зі звичайними фармацевтично застосовними носіями, розріджувачами і т.п., придатну для лікування та/або профілактики таких хвороб, як гіпертензія, ішемічна хвороба серця, атеросклероз, інсульт, периферичні судинні хвороби та споріднені розлади. Ці сполуки є придатними для лікування гіперліпідемії, гіперглікемії, сімейної гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, зниження атерогенних ліпопротеїдів, VLDL та LDL. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для лікування певних ниркових хвороб, включаючи гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз, нефропатію. Сполуки загальної формули (І) є також придатними для лікування/профілактики інсулінуорезистентності (діабет типу II), лептинорезистентності, порушеної толерантності до глюкози, дисліпідемії, розладів, споріднених із синдромом X, таких як гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, ішемічна хвороба серця та інші серцево-судинні розлади. Ці сполуки можуть також бути корисними як інгібітори альдозоредуктази, для поліпшення пізнавальної функції при деменції, для лікування діабетичних ускладнень, розладів, пов'язаних з активацією ендотеліальних клітин, псоріазу, синдрому полікістозних яєчників (PCOS), запальних хвороб кишечнику, остеопорозу, міотонічної дистрофії, панкреатиту, ретинопатії, артеріосклерозу, ксантоми, запалення, та для лікування раку. Сполуки за даним винаходом є корисними при лікуванні та/або профілактиці вищеназваних хвороби у комбінації/супутно з одним чи кількома інгібіторами HMG СоА-редуктази; інгібіторами всмоктування холестерину; засобами для лікування ожиріння; засобами для лікування ліпопротеїдних розладів; гіпоглікемічними агентами; інсуліном; бігуанідами; сульфонілсечовинами; тіазолідиндіонами; подвійними PPARα та g чи їхніми сумішами. Сполуки за даним винаходом у комбінації з інгібіторами HMG СоАредуктази, інгібіторами всмоктування холестерину, засобами для лікування ожиріння, гіпоглікемічними агентами можуть вводитися одночасно чи протягом такого періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію. Даний винахід пропонує також фармацевтичну композицію, яка містить сполуки загальної формули (І), визначені вище, їхні похідні, їхні аналоги, їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні поліморфи, їхні фармацевтично прийнятні солі чи їхні фармацевтично прийнятні сольвати та один чи кілька інгібіторів HMG СоА-редуктази; інгібіторів всмоктування холестерину; засобів проти ожиріння; засобів для лікування ліпопротеїдних розладів; гіпоглікемічних агентів: інсуліну; бігуанідів; сульфонілсечовин; тіазолідиндіонів; подвійних PPARα та g чи їхню суміш у комбінації зі звичайними фармацевтично застосовними носіями, розріджувачами і т.п. Фармацевтична композиція може знаходитися у звичайно застосовуваних формах, таких як таблетки, капсули, порошки, сиропи, розчини, суспензії і т.п., може містити смакові агенти, підсолоджувачі і т.д. у придатних твердих чи рідких носіях чи розріджувачах, чи у придатному стерильному середовищі для утворення розчинів чи суспензій для ін'єкцій. Такі композиції типово містять від 1 до 20%, краще, від 1 до 10% мас, активної сполуки, а решта композиції складається з фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів чи розчинників. Придатні фармацевтично прийнятні носії включають тверді наповнювачі чи розріджувачі та стерильні водні чи органічні розчини. Активний інгредієнт входить до складу таких фармацевтичних композицій у кількості, достатній для забезпечення бажаної дози в указаному вище інтервалі значень. Так, для орального введення, сполука формули (І) може бути поєднана з придатним твердим чи рідким носієм чи розріджувачем з утворенням капсул, таблеток, порошків, сиропів, розчинів, суспензій і т.п. Фармацевтичні композиції можуть, якщо бажано, містити додаткові компоненти, такі як смакові агенти, підсолоджувачі, ексципієнти і т.п. Для парентерального введення, поліморфна форма може бути поєднана зі стерильним водним чи органічним середовищем для одержання розчинів чи суспензій для ін'єкцій. Наприклад, можуть бути використані розчини у кунжутній чи арахісовій олії, водному пропіленгліколі і т.п., а також водні розчини водорозчинних фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей чи солей основних форм сполук. У розчинах для ін'єкцій можуть також бути використані водні розчини з активним інгредієнтом, розчиненим у полігідроксилованій рициновій олії. Розчини для ін'єкцій, виготовлені у такий спосіб, можуть бути потім введені внутрішньовенно, внутрішньочеревинно, підшкірно чи внутрішньом'язово, причому кращим для людей є внутрішньом'язове введення. Для назального введення, препарат може містити поліморфні форми за даним винаходом, розчинені чи суспендовані у рідкому носії, зокрема, водному носії, для аерозольного застосування. Носій може містити добавки, такі як солюбілізатори, наприклад, пропіленгліколь, поверхнево-активні речовини, засоби, що посилюють всмоктування, такі як лецитин (фосфатидилхолін) чи циклодекстрин, або консерванти, такі як парабени. Особливо придатними для будь-якого орального застосування є таблетки, драже чи капсули, що містять зв'язуючий носій на основі тальку та/або вуглеводу і т.п. Краще, носії для таблеток, драже чи капсул включають лактозу, кукурудзяний крохмаль та/або картопляний крохмаль. У випадках, коли може бути застосований підсолоджений носій, можуть бути використані сироп чи еліксир. Типовий приклад виготовлення таблеток наведений нижче: Приклад виготовлення таблеток а) 1) Активний інгредієнт 30г 2) Лактоза 95г 3) Кукурудзяний крохмаль 30г 4) Карбоксиметилцелюлоза 44г 5) Стеарат магнію 1г 200г для 1000 таблеток Інгредієнти 1-3 рівномірно перемішують з водою та гранулюють після висушування при зниженому тиску. Інгредієнти 4 та 5 добре перемішують з : гранулами та пресують за допомогою таблетувальної машини для виготовлення 1000 таблеток, кожна з яких містить 30мг активного інгредієнта. а) 1) Активний інгредієнт 30г 2) Фосфат кальцію 90г 3) Лактоза 40г 4) Кукурудзяний крохмаль 35г 5) Полівінілпіролідон 3,5г 5) Стеарат магнію 1,5г 200г для 1000 таблеток Інгредієнти 1-4 рівномірно зволожують водним розчином 5 і гранулюють після висушування при зниженому тиску. Додають інгредієнт 6 і гранули пресують за допомогою таблетувальної машини для виготовлення 1000 таблеток, що містять 30мг інгредієнта 1. Сполуку формули (І), визначеної вище, клінічно вводять ссавцям, включаючи людину, оральним, назальним, легеневим, трансдермальним чи парентеральним шляхом, ректально, у виді депо, підшкірно, внутрішньовенно, інтрауретрально, внутрішньом'язово, інтраназально, у виді очного розчину чи мазі. Кращим є введення оральним шляхом, як більш зручне та таке, що дозволяє уникнути болю та подразнення, можливих при ін'єкції. Однак, якщо пацієнт не може проковтнути лікарський засіб або порушене всмоктування після орального введення, будь то внаслідок хвороби чи іншої аномалії, лікарський засіб має бути введений парентерально. При будь-якому шляху введення, дозу, що знаходиться в інтервалі від близько 0,01 до близько 100мг/кг ваги тіла суб'єкта на добу чи, краще, від близько 0,01 до близько 30мг/кг ваги тіла на добу, вводять у виді разової чи кратних доз. Однак, оптимальну дозу для кожного суб'єкта, що отримує лікування, визначає особа, відповідальна за лікування, причому звичайно спочатку вводять менші дози, якіпотім поступово збільшують для визначення найбільш придатної дози. Винахід пояснюється детальніше у наведених нижче прикладах, які даються лише для ілюстрації і тому не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг винаходу. Синтез 1 Етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат Стадія (і) Одержують сіль Віттіга з триетил-2-етоксифосфоноацетату (26,5г, 1,5екв., 99,3ммоль) та NaH (50% у маслі) (5,3г, 2екв., 132,4ммоль) у ТГФ (350мл) при О°С. Додають до неї твердий 4-нітробензальдегід (10г, 1екв., 66,2ммоль) порціями при 0°С і одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водним NH4CI. Сировий продукт містить етил4-нітро-2-етоксициннамат у виді суміші Z- та Е-стереоізомерів (11г). Стадія (іі) Етил-4-нітро-2-етоксициннамат, одержаний на стадії (і), гідрують з використанням Pd (10%)/С - Н2 (414кПа (60psi)) (11г) в етилацетаті (150мл) при кімнатній температурі та піддають хроматографії з використанням суміші етилацетат/гексан, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої маслянистої рідини (9,41г, вихід 60%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,16 (т, J=7,0Гц, 3Н), 1,22 (т, J=7,0Гц, 3Н), 2,90 (д, J=6,3Гц, 2Н), 3,30 (шир.с, 2Н, NH2), 3,35 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,94 (т, J=6,3Гц, 1Н), 4,15 (кв, J=7,0Гц, 2Н), 6,62 (д, J=8,3Гц, 2Н), 7,03 (д, J=8,0Гц, 2Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 3372, 1738. Маса m/z (хімічна іонізація (СІ)): 238 (М+1), 192 (М-ОС2Н5). Синтез 2 3-(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілбромід Суміш 3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазину (3,0г, 1екв., 22,2ммоль), 1,3-дибромпропану (22,5мл, 10екв., 222ммоль) та безводного карбонату натрію (7,05г, 3екв., 66,6ммоль) у сухому ДМФ (200мл) нагрівають при 70°С протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом і промивають водою та розсолом. Залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названі у заголовку сполуки у вигляді рідкої маси (2,6г, 47%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 2,10-2,30 (м, 2Н), 3,37 (т, J=4,4Гц, 2Н), 3,40-3,56 (м, 4Н), 4,25 (т, J=4,3Гц, 2Н), 6,60-6,90 (м, ароматичне ядро, 4Н). Маса m/z (СІ): 255 (M(79Br)), 256 (M(79Br)+1), 257 (M(Br81)), 258 (M(Br81)+1). Синтез 3 Етил-2-етокси-3-[4-{N-гептил-N-(2'-брометил)}амінофеніл]пропіонат Стадія (і) Суміш етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонату (5г, 1екв., 21ммоль), одержаного у синтезі 1, гептилброміду (18,8г, 5екв., 105ммоль), та безводного K2СО3 (14,5г, 5екв., 105ммоль), нагрівають при 70°С у ДМФ (100мл) протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом, промивають водою та розсолом. Залишок піддають хроматографії з використанням суміші етилацетату та гексану як елюенту, одержуючи моногептилований продукт у вигляді в'язкої рідини (3,85г, вихід 55%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI3) δ: 0,88 (шир.т, J=6,3Гц, 3Н), 1,05-1,42 (м, 15Н), 1,42-1,68 (м, 2Н), 2,90 (д, J=6,6Гц, 2Н), 3,08 (т, J=6,8Гц, 2Н), 3,22-2,42 (м, 1Н), 3,44-3,64 (м, 1Н), 3,94 (т, J=6,8Гц, 1Н), 4,1 (кв, J=7,0Гц, 2Н), 6,55 (д, J=8,3Гц, 2Н), 7,04 (д, J=8,3Гц, 2Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 3396, 1747. Маса m/z (СІ): 335 (М+1), 290 (М-ОС2Н5). Стадія (іі) Моногептилований продукт (3г, 1екв., 8,98ммоль), одержаний на стадії (і), обробляють надлишком диброметану (10екв.) у присутності безводного K2СО3 (3,72г, 3 єна., 27ммоль) у ДМФ (40мл), і нагрівають при 70°С протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом, промивають водою та розсолом. Залишок піддають хроматографії з використанням суміші етилацетату та гексану як елюенту, одержуючи етил-2-етокси 3-[4-{N-гептил-N-(2'-брометил)}амінофеніл]-пропіонат у вигляді в'язкої рідини (1,98г, вихід 50%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI3) δ: 0,88 (шир.т, J=6,3Гц, 3Н), 1,05-1,42 (м, 14Н), 1,42-1,68 (м, 2Н), 2,90 (д, J=6,6Гц, 2Н), 3,28 (т, J=7,3Гц, 2Н), 3,30-3,45 (м, 3Н), 3,50-3,70 (м, 3Η),·3,96 (т, J=6,8Гц, 1Н), 4,17 (кв, J=7,0Гц, 2Н), 6,57 (д, J=8,3Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,3Гц, 2Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 1747. Маса m/z (СІ): 442 (M(79Br)+1), 444 (M(Br81)+1). Синтез 4 2-(3,4-Дигідро-1Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)карбоксиметилхлорид 3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин (1,52г, 1екв., 11,3ммоль), триетиламін (4,73мл, 3екв., 33,9ммоль) та каталітичну кількість DMAP розводять у сухому ДХМ (50мл). До цієї суміші додають 2-хлорацетилхлорид (1,8мл, 2екв., 22,6ммоль) при 0°С і реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 4год. Реакційну суміш розводять ДХМ та промивають розв. водною НСІ, а потім NaHCО3 та розсолом. Органічний шар осушають над безводним Na2SO4 і концентрують на обертовому випарнику. Сирову сполуку піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названі у заголовку сполуки у вигляді воскоподібної твердої речовини (1,54г, вихід 65%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 3,98 (т, J=4,4Гц, 2Н), 4,25-4,40 (м, 4Н), 6,90-7,20 (ароматичне ядро, 4Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 1655. Маса m/z (СІ): 212 (М(35СІ)+1), 214 (М(СІ 37)+1). Синтез 5 Метил-3-[4-формілфеніл]-2-етоксипропіонат Стадія (і) Одержують сіль Віттіга з триетил-2-етоксифосфоноацетату (25,6г, 2,0екв., 96ммоль) та NaH (3,84г, 2екв., 96ммоль) у ТГФ (240мл) при 0°С. Додають до неї по краплях монодіетилацеталь терефталевого альдегіду (10г, 1екв., 48ммоль) при 0°С. Одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 24год. Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водним NH4CI. Залишок піддають хроматографії (етилацетат та гексан), одержуючи етил-4'-(діетоксиметил)-2-етоксициннамат у вигляді суміші Z- та Естереоізомерів (13,9г, вихід 90%). Стадія (іі) Сухий метанольний (20мл) розчин етил-4'-(діетоксиметил)-2-етоксициннамату (5г, 1екв., 15,5ммоль), одержаного на стадії (і), додають до сухого метанолу (60мл), що містить активовану магнієву стружку (7,44г, 20екв., 310ммоль) та залишають при перемішуванні. Поступово реакційна суміш починає вирувати, що потребує використання зворотного холодильника. Після витрачання магнію з утворенням Мg(ОМе)2 (потребує 3-4год.), її перемішують при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш обережно підкислюють за допомогою конц. НСІ та перемішують протягом 2год. при кімнатній температурі. Зрештою, додають етилацетат і органічний шар ретельно промивають водою та розсолом і осушають над безводним Na2SO4. Залишок піддають хроматографії (ЕtOАс/гексан), одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої ' маслянистої рідини (2,92г, вихід 80%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,14 (т, J=6,8Гц, 3Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 3,22-3,41 (м, 1Н), 3,48-3,67 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 4,06 (дд, J=7,8, 5,4Гц, 1Н), 6,40 (д, J=8,3Гц, 2Н), 7,81 (д, J=8,3Гц, 2Н), 9,99 (с, 1Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 1751, 1701. Маса m/z(CI): 237 [М+1]. Синтез 6 Мотил-2-етокси-3-[4-(N-гептиламінометил)феніл]пропіонат Стадія (і) Метил-3-[4-формілфеніл]-2-етоксипропіонат (2г, 1екв., 8,51ммоль) одержаний у синтезі 5, гептиламін (978мг, 1екв., 8,51ммоль) та кат. кількість п-TsOH×H2O розводять у ДХМ (40мл), разом з кількома шматочками активованих молекулярних сит (4Å). Через 24год. реакційну суміш фільтрують крізь целіт при кімнатній температурі і фільтрат розводять ДХМ, промивають водним бікарбонатом натрію та осушають над безводним сульфатом натрію, одержуючи сировий метил-2-етокси-3-[4-([\І-гептилімінометил)феніл]пропіонат. Стадія (іі) Сировий метил-2-етокси-3-[4-(N-гептилімінометил)феніл]пропіонат (2,95г), одержаний на стадії (і) вище, розчиняють у метанолі (40мл) і обробляють конц. НСІ (850мкл, 1екв., 8,51ммоль) та ціаноборгідридом натрію (535мг, 1екв., 8,51ммоль) при 0°С. Перебіг реакції контролюють методом ТШХ. Через 2-3год. реакційну суміш розводять етилацетатом, промивають водним бікарбонатом натрію та осушають над безводним сульфатом натрію. Залишок піддають хроматографії, використовуючи метанол та хлороформ, одержуючи названу у заголовку сполуку (1,71г, вихід 60%) у вигляді в'язкої рідини. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 0,86 (шир.т, J=6,3Гц, 3Н), 1,14 (т, J=6,8Гц, 3Н), 1,20-1.40 (м, 9Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 2,60 (т, J=7,4Гц, 2Н), 2,98 (д, J=6,3Гц 2Н), 3,22-3.41 (м, 1Н), 3,48-3,67 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 4,02 (т, J=6,3Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,8Гц, 2Н), 7,30 (д, J=7,8Гц, 2Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 3500 (шир.), 1748. Маса m/z (Сl); 336 [М+1]. Синтез 7 Метил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат Етил-4-нітро-2-етоксициннамат (10г, 1екв., 37,7ммоль), одержаний на стадії (і) синтезу 1, обробляють активованою магнієвою стружкою (18г, 20екв., 754ммоль) у сухому метанолі (400мл). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2-3год. і залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом і гасять холодним водним хлоридом амонію. Органічний шар промивають водою та розсолом. Залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді рідини (6г, вихід 72%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,64 (т, J=6,8Гц, 3Н), 2,90 (д, J=6,3Гц, 2Н), 3,22-3,42 (м, 1Н), 3,42-3,65 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,96 (т, J=6,8Гц, 1Н), 6,61 (д, J=8,3Гц, '. 2Н), 7,00 (д, J=8,3Гц, 2Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 3350 (шир.), 1735. Maca m/z (CI): 224 [M+1]. Синтез 8 5-(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-5-оксопентилбромід Стадія (і) До суміші 5-бромпентанової кислоти (4,63г, 1екв., 25,6ммоль) та оксалілхлориду (11,2мл, 5екв., 128ммоль) у гексані (5мл) додають ДМФ (10мкл) і реакційну суміш нагрівають при 70°С протягом 3год. Надлишок оксалілхлориду та гексану видаляють дистиляцією і залишок дистилюють під високим вакуумом, одержуючи 5бромпентаноїлхлорид у вигляді світло-жовтої рідини (2,1г, вихід 41%). Стадія (іі) До розчину 3,4-дигідро-2Н-бензо[b]оксазину (500мг, 1екв., 3,7ммоль), триетиламіну (1,54мл, 3екв., 11,1ммоль) та каталітичної кількості DMAP у сухому ДХМ (20мл) додають 5-бромпентаноїлхлорид (870мкл, 2екв., 7,40ммоль) при 0°С. Реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 4год., а потім розводять надлишком етилацетату. Шар етилацетату промивають розв.НСІ, водою, а потім розсолом. Залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названу у заголовку сполуку (535мг, вихід 53%) у вигляді в'язкої рідини. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,70-2,00 (м, 4Н), 2,63 (шир.т, J=5,9Гц, 2Н), 3,39 (т, J=5,8Гц, головний ротамер 1,2Н), 3,53 (т, J=6,3Гц, ротамер, присутній у меншій кількості, 0,8Н), 3,94 (т, J=4,4Гц, 2Н), 4,29 (т, J=4,9Гц, 2Н), 6,80-7,20 (ароматичне ядро, 4Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 2936, 1660. Маса m/z (СІ): 298 [M(79Br)+1], 300 [M(81Br)+1]. Синтез 9 Метил-2-етокси-3-{3-амінофеніл)пропіонат Стадія (і) Одержують сіль Віттіга з триетил-2-етоксифосфоноацетату (34,3мл, 2екв., 132ммоль) та NaH (50% у маслі) (6,28г, 2екв., 132ммоль) у ТГФ (350мл) при 0°С. До неї додають порціями при 0°С твердий 3нітробензальдегід (10г, 1екв., 66ммоль). Одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водним NH4CI. Сировий продукт містить етил4-нітро-2-етоксициннамат у виді суміші Z- та Е-стереоізомерів (15г, вихід 86%). Стадія (іі) Сирову сполуку (15г, 1екв., 56,6ммоль), одержану на стадії (і), розчиняють у метанолі (250мл). Додають до неї форміат амонію (35,6г, 10екв., 566ммоль) та 10% Pd/C (40г) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16год. Каталізатор відокремлюють на фільтрі і метанол концентрують на ротаційному випарнику. Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водою і розсолом. Залишок піддають хроматографії, одержуючи метил-2-етоксиметааміноциннамату вигляді суміші (Е)- та (Z)-ізомерів (10г, вихід 75%). Стадія (ііі) Метил-2-етоксиметааміноциннамат (10г, 1екв., 42,5ммоль), одержаний на стадії (іі), обробляють магнієм (20,4г, 20екв., 850ммоль) та сухим метанолом (500мл). Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2-3год. та залишають при перемішуванні при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом та гасять холодним водним хлоридом амонію. Органічний шар промивають водою та розсолом. Залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (8,06г, вихід 80%). 1 Η ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,15 (т, J=6,8Гц, 3Н), 2,96 (д, J=6,9Гц, 2Н), 3,22-3,42 (м, 1Н), 3,42-3,65 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 4,01 (т, J=6,4Гц, 1Н), 6,50-6,62 (ароматичне ядро, 3Н), 7,06 (т, J=7,8Гц, 1 Η). ІЧ (чиста речовина) см-1: 3360, 1738. Maca m/z (CI): 224 (M+1). Синтез 10 3-(7-Флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілбромід Стадія (і) До розчину 2-нітро-5-флюорфенолу (5г, 1екв., 31,6ммоль) та етил-2-бромацетату (3,8мл, 1,1екв., 34,8ммоль) у сухому ацетоні (160мл) додають безводний карбонат калію (8,7г, 2екв., 63,2ммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт, а потім концентрують на обертовому випарнику. Залишок розводять етилацетатом і промивають водою та розсолом, одержуючи сирову сполуку (6г, вихід 78%), яку використовують на стадії (іі). Стадія (іі) Сирову сполуку, одержану на стадії (і) (6г, 1екв., 28,8ммоль), розводять у сухому метанолі (150мл). Додають до неї залізо у порошку (8,06г, 5екв., 144ммоль) та льодяну оцтову кислоту (25мл, 15екв., 432ммоль) і нагрівають при 110°С протягом 4год. Розчинники видаляють з реакційної суміші та розводять її етилацетатом. Етилацетатний шар промивають водним хлоридом амонію, водою та розсолом. Залишок піддають хроматографії, одержуючи 3-оксо-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин у вигляді твердої речовини (2,2г, т.пл.: 204-206°С, вихід 46%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCl3+ДМСО-d6) δ: 4,52 (с, 2Н), 6,60-6,70 (м, 2Н), 6,88 (дд, J=8,3 та 5,8Гц, 1Н), 10,63 (шир.с, 1Н). ІЧ (ΚΒr) см-1: 1677, 1622. Маса m/z (СІ): 168 (М+1). Стадія (ііі) 3-Оксо-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин (2,2г, 1екв., 13,1ммоль), одержаний на стадії (іі), у сухому ТГФ (10мл) додають по краплях до ТГФ (60мл), що містить LAH (1,5г, 3екв., 39,5ммоль), при кипінні зі зворотним холодильником. Продовжують нагрівання до кипіння зі зворотним холодильником протягом ще 3год. і гасять етилацетатом. До цієї суміші додають по черзі воду (1,5мл), 15%-ний гідроксид натрію (1,5мл) та воду (4,5мл). Після утворення осаду АІ(ОН)3-Н2О, суміш фільтрують крізь целіт. Фільтрат концентрують на ротаційному випарнику і піддають хроматографії (етилацетат та гексан), одержуючи 7-флюор-3,4-дипдро-2Нбензо[b][1,4]оксазин (1,3г, вихід 65%) у вигляді жовтої маслянистої рідини. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 2,80 (шир.с, 1Н), 3,38 (т, J=4,4Гц, 2Н), 4,24 (т, J=4,4Гц, 2Н), 6,48-6,56 (ароматичне ядро, 3Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 3395 (шир.), 2957, 1606. Маса m/z (СІ): 154 (М+1). Стадія (iv) Суміш 7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазину (1,3г, 1екв., 8,49ммоль), одержану на стадії (ііі) вище, 1,3-дибромпропану (8,6мл, 10екв., 84,9ммоль) та безводного карбонату натрію (2,7г, 3екв., 25,4ммоль) у сухому ДМФ (85мл) нагрівають при 70°С протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водою і розсолом. Залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названу у заголовку сполуку (1,1г, вихід 47%) у вигляді в'язкої маслянистої рідини. 1 Η ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 2,10-2,28 (м, 2Н), 3,30 (т, J=4,4Гц, 2Н), 3,38 (т, J=6,7Гц, 2Н), 3,49 (т, J=6,2Гц, 2Н), 4,24 (т, J=4,4Гц, 2Н), 6,50-6 70 (ароматичне ядро, 3Н). Маса m/z (СІ): 274 [M(79Br)+1], 276 [M(81Br)+1]. Синтез 11 N-{(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b]оксазин-4-іл)пропіл}бензиламін Моногідрат гідроксиду цезію (288мг, 1,1екв., 1,72ммоль) та розмелені молекулярні сита 4А (500мг) перемішують при кімнатній температурі у сухому ДМФ (7мл) протягом 15хв. До цієї суміші додають бензиламін (510мкл, 3екв., 4,68ммоль), після чого перемішують протягом ще 30хв. Зрештою, додають 3-(3,4-дипдро-2Нбензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілбромід (400мг, 1екв., 1,50ммоль), одержаний у Синтезі 2, у ДМФ (3мл). Після перемішування протягом 16год. при кімнатній температурі реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водою і розсолом. Органічний шар концентрують і піддають хроматографії з використанням суміші хлороформ/метанол, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (307мг, вихід 70%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCl3) δ: 1,77 (кв, J=6,8Гц, 2Н), 2,00 (шир.с, 1Н), 2,67 (т, J=7,3Гц, 2Н), 3,20-3,28 (м, 4Н), 3,76 (с, 2Н), 4,16 (т, J=4,4Гц, 2Н), 6,50-6,82 (ароматичне ядро, 4Н), 7,18-7,38 (ароматичне ядро, 5Н). ІЧ (чиста речовина) см-1: 3311 (шир.), 2931, 1669. Maca m/z (CI): 283 (M+1). Синтез 12 Метил-2-етокси-3-{4-(4-гідроксибензил)амінофеніл}пропіонат Метил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат (500мг, 1екв., 2,24ммоль) одержаний у синтезі 7, 4гідроксибензальдегід (273мг, 1екв., 2,24ммоль) та каталітичну кількість п-TsOH розводять у ДХМ (5мл), разом з кількома шматочками молекулярних сит (4А). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі .протягом 24год., розводять надлишковою кількістю етилацетату та промивають водним бікарбонатом натрію. Шар ЕtOАс осушають над безводним сульфатом натрію, а потім концентрують на обертовому випарнику. Сирову речовину розчиняють у метанолі (10мл) і обробляють Nа(СN)ВН3 (166мг, 1,2екв., 2,64ммоль) у присутності конц. НСІ (220мл) при 0°С та перемішують протягом 2год. Реакційну суміш розводять надлишковою кількістю етилацетату, промивають водою та розсолом. Шар ЕtOАс осушають над безводним сульфатом натрію, а потім концентрують на обертовому випарнику. Залишок піддають хроматографії з використанням суміші ЕtOАс/гексан, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді твердої маси (405мг, вихід 55%, т.пл.: 109-110°С). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,17 (т, J=6,9Гц, 3Н), 2,89 (д, J=6,4Гц, 2Н), 3,22-3,42 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 1Н), 3,70 (шир.с, 5Н, СО2Ме, -ОН, -NH-), 3,98 (т, J=6,8Гц, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 6,56 (д, J=8,3Гц, 2Н), 6,78 (д, J=8,3Гц, 2Н), 7,03 (д, J=8,3Гц, 2Н), 7,21 (д, J=8,3Гц, 2Н). ІЧ (KВr) см-1: 3369, 1680. Маса m/z (СІ): 330 [М+1]. Синтез 13 Метил-2-етокси-3-{3-(4-гідроксибензил)амінофеніл}пропіонат Метил-2-етокси-3-(3-амінофеніл)пропіонат (1,0мг, 1екв., 4,4ммоль), одержаний у Синтезі 9, 4гідроксибензальдегід (547мг, 1екв., 4,4ммоль), та кат. кількість п-TsOH розмішують у СН2СІ 2 (25мл) разом з кількома шматочками активованих молекулярних сит (4А). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24год., а потім розводять надлишковою кількістю етилацетату та промивають водним бікарбонатом натрію. Шар ЕtOАс осушають над безводним сульфатом натрію, а потім концентрують на обертовому випарнику. Сирову речовину розчиняють у МеОН (20мл) і обробляють Na(CN)BH3 (415мг, 1,5екв., 6,6ммоль) у присутності конц. НСІ (528мкл) при 0°С. Після 2год. перемішування, реакційну суміш знов розводять надлишковою кількістю етилацетату та промивають водою і розсолом. Шар ЕtOАс осушають над безводним сульфатом натрію, а потім концентрують на обертовому випарнику. Залишок піддають хроматографії з використанням суміші ЕtOАс/гексани, одержуючи названу у заголовку сполуку (450мг, 30% вихід) у вигляді в'язкої рідини. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,19 (т, J=7,0Гц, 3Н), 1,29 (с, 1Н, N-H), 2,96 (д, J=6,3Гц, 2Н), 3,30-3,50 (м, 1Н), 3,50-3,70 (м, 1Н), 3,73 (шир.с, 3Н), 4,07 (т, J=6,6Гц, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 6,50-6,70 (м, 3Н), 6,81 (д, J=8,3Гц, 2Н), 7,11 (т, J=7,8, 1Н), 7,22 (д, J=8,3Гц, 2Н), 7,39 (с, 1Н.-ОН). ІЧ (чиста речовина) см-1: 3391, 1738, 1607. Маса m/z (CI): 330 [М+1]. Синтез 14 3-(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]тіазин-4-іл)пропілбромід Суміш 3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]тіазину (2,0г, 1,0екв., 13,24ммоль), 1,3-дибромпропану (14мл, 10екв., 132,4ммоль) та безводного Nа2СО3 (4,21г, 3,0екв., 39,7ммоль) у сухому ДМФ (130мл) нагрівають при 70°С протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом (200мл) та промивають водою і розсолом. Органічний шар осушають (Na2SO4), концентрують, і залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексанів, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді жовтої масляниєтої рідини (2,13г, вихід 59%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 2,11-2,25 (м, 2Н), 3,02 (т, J=4,4Гц, 2Н), 3,20-3,28 (м, 4Н), 3,62 (т, J=4,4Гц, 2Н), 6,60-6,72 (ароматичне ядро, 2Н), 6,90-7,20 (ароматичне ядро, 2Н). Маса m/z (СІ): 271 [Μ (79Br)], 272 [Μ (79Br)+1], 273 [Μ (81Br)], 271 [Μ (81Br)+1]. Синтез 15 2-(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етилбромід Суміш 3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазину (1,5г, 1,0екв., 11,12ммоль), 1,3-диброметану (10мл, 10екв., 111,2ммоль) та безводного K2СО3 (4,6г, 3,0екв., 33,36ммоль) у сухому ДМФ (110мл) нагрівають при 70°С протягом 16 год. Реакційну суміш розводять етилацетатом (200мл), промивають водою та розсолом. Органічний шар осушають (Na2SO4), концентрують, і залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді жовтої маслянистої рідини (940г, 34%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCl3) δ: 3,45 (т, J=4,4Гц, 2Н), 3,50-3,72 (м, 4Н), 4,24 (т, J=4,4Гц, 2Н), 6,65 (т, J=7,8Гц, 2Н), 6,78-6,90 (ароматичне ядро, 2Н). Маса m/z (СІ): 241 [Μ (79Br)], 242 [Μ (79Br)+1], 243 [Μ (81Br)], 244 [Μ (81Br)+1]. Синтез 16 4-{2-(3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етоксі}анілін Стадія (і) Суміш 2-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)етилброміду (500мг, 1,0екв., 2,07ммоль), одержаного у Синтезі 15, 4-нітрофенолу (288мг, 1екв., 2,07'ммоль) та безводного K2СО3 (857мг, 3,0екв., 6,21ммоль) у сухому ацетоні (12мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом (200мл), промивають водою та розсолом. Органічний шар осушають (Na2SO4), концентрують. Сирову масу використовують для стадії (іi). Стадія (іі) Метанольний розчин (10мл) сирового продукту (600мг, 1екв., 2,0ммоль), одержаного на стадії (і), гідрують при кімнатній температурі при атмосферному тиску, використовуючи форміат амонію (2,6г, 20екв., 40ммоль) та 10% Pd/C як каталізатор (500мг). Після 6год. перемішування ТШХ показала відсутність вихідного матеріалу. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт та концентрують. Залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді в'язкої рідини (355мг, 66%). 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 3,40 (шир.с, -ΝΗ2), 3,51 (т, J=4,4Гц, 2Н), 3,65 (т, J=5,8Гц, 2Н), 4,10 (т, J=5,6Гц, 2Н). 4,23 (т, J=4,4Гц, 2Н), 6,50-6,90 (ароматичне ядро, 4Н). Маса m/z (СІ): 270 [Μ], 271 [Μ+1]. Синтез 17 3-(2-Метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)-пропілбромід Стадія (і) До розчину 2-нітро-5-флюорфенолу (1,0г, 1екв., 6,36ммоль) та етил-2-бромпропіонату (0,91мл, 1,1екв., 6,99ммоль) у сухому ацетоні (32мл) додають безводний карбонат калію (2,63г, 3екв., 19,08ммоль) і реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16год. Реакційну суміш фільтрують крізь целіт, а потім концентрують на обертовому випарнику. Залишок розводять етилацетатом та промивають водою і розсолом, одержуючи етил-2-(2-нітро-5-флюорфенокси)пропіонат як сирову речовину (1,6г, вихід 98%), яку використовують на стадії (іі). Стадія (іі) Сирову сполуку, одержану на стадії (і) (1,6г, 1екв., 6,22ммоль), розводять у сухому метанолі (150мл). Додають до неї залізо у порошку (5,23г, 15екв., 93,37ммоль) та льодяну оцтову кислоту (5,6мл, 15екв., 93,37ммоль) і нагрівають при 110°С протягом 4год. Розчинники видаляють з реакційної суміші та розводять етилацетатом. Етилацетатний шар промивають водним хлоридом амонію, водою та розсолом. Залишок піддають хроматографії, одержуючи 2-метил-3-оксо-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин у вигляді твердої речовини (1,0г, вихід 88%). Т.пл.: 166-168°С. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,59 (д, J=6,9Гц, 3Н), 4,67 (кв, J=6,9Гц, 1Н), 6,60-6,80 (ароматичне ядро, 3Н), 8,61 (шир.с, 1Н). ІЧ (KВr)см-1: 1677, 1610. Маса m/z (СІ): 182 (М+1). Стадія (ііі) 2-Метил-3-оксо-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин (4,8г, 1екв., 26,5ммоль), одержаний на стадії (іі), у сухому ТГФ (60мл) додають по краплях до ΤΓΦ (200мл), що містить LAH (6,05г, 6екв., 159,1ммоль), при кипінні зі зворотним холодильником. Продовжують кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ще Згод. та гасять етилацетатом і гідролізують насиченим водн. сульфатом натрію. Після утворення осаду АІ(ОН)3Н2О, суміш фільтрують крізь целіт. Фільтрат концентрують на ротаційному випарнику і піддають хроматографії (етилацетат та гексан), одержуючи 2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин (4,3г, вихід 97%) у вигляді жовтої маслянистої рідини. Сировий продукт використовують для наступної реакції. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,36 (д, J=6,5Гц, 3Н), 3,05 (дд, J=11,3, 8,0Гц, 1Н), 3,32 (д, J=11,8Гц, 1Н), 3,60 (шир.с, 1Н, N-H), 4,18-4,30 (м, 1Н), 6,40-6,60 (ароматичне ядро, 3Н). ІЧ (KВr) см-1: 3387, 2977, 2933, 1605, 1510. Maca m/z (CI): 168 (М+1). Стадія (iv) Суміш 2-метил-7-флюор-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазину (4,3г, 1екв., 25,74ммоль), одержаного на стадії (ііі) вище, 1,3-дибромпропану (26,1мл, 10екв.,ммоль) та безводного карбонату натрію (8,2г, 3екв., 77,2ммоль) у сухому ДМФ (260мл) нагрівають при 70°С протягом 16год. Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають водою і розсолом. Залишок піддають хроматографії з використанням етилацетату та гексану, одержуючи названу у заголовку сполуку (3,5г, вихід 48%) у вигляді в'язкої маслянистої рідини. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,35 (д, J=6,7Гц, 3Н); 2,02-2,22 (м, 2Н); 3,01 (дд, J=11,3, 8,3Гц, 1Н); 3,32 (дд, J=11,6, 2,3Гц, 1Н); 3,22-3,58 (м, 4Н); 4,18-4,35 (м, 1Н), 6,42-6,62 (ароматичне ядро, 3Н). Маса m/z (СІ): 288 [M(79Br)+1], 290 [М(81Вr)+1]. Синтез 18 3-(2-Метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілбромід Стадія (і) Починаючи з 2-нітрофенолу (10г, 1екв., 71,9ммоль) та етил-2-бромпропіонату (10,2мл, 1,1екв., 79,09ммоль), виконують процедуру стадії (і) Синтезу 17, одержуючи етил-2-(2-нітрофенокси)пропіонат у сировій формі (16г), який використовують для стадії (іі). Стадія (іі) Сирову сполуку, одержану на стадії (і) (16г, 1екв., 62,2ммоль), перетворюють на 2-метил-3-оксо-3,4дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин у вигляді твердої речовини (10,0г, вихід 98%) за процедурою стадії (іі) Синтезу 17. Т.пл.: 164-166°С. 1 Η ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 1,59 (д, J=6,7Гц, 3Н); 4,67 (кв, J=6,7Гц, 1Н), 6,80-7,00 (ароматичне ядро, 4Н), 9,45 (шир.с, 1Н). ІЧ (KВr) см-1; 3500, 3198, 2917, 1675, 1608, 1501. Macam/z(CI): 164 (М+1). Стадія (ііі) 2-Метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин (5,0г, 1екв., 30,6ммоль), одержаний на стадії (іі), відновлюють до 2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазину (4,3г, вихід 90%) у вигляді жовтої маслянистої рідини за процедурою стадії (ііі) Синтезу 17. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3).6: 1,37 (д, J=6,1Гц, 3Н); 3,10 (дд, J=11,3, 8,1Гц, 1Н); 3,34 (д, J=11,6, 2,5Гц, 1Н); 3,60 (шир.с, 1Н, N-H); 4,18-4,30 (м, 1Н), 6,50-6,80 (ароматичне ядро, 4Н). ІЧ (KВr) см-1: 3389, 2977, 2976, 1608, 1503. Maca m/z (CI): 150 (М+1). Стадія (iv) З 2-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазину (4,5г, 1екв., 30,2ммоль), одержаного на стадії (ііі) вище, та 1,3-дибромпропану (30мл, 10екв., 300ммоль) одержують за процедурою стадії (iv) Синтезу 17 названу у заголовку сполуку (3,5г, вихід 48%) у вигляді в'язкої маслянистої рідини. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI3) δ: 1,29 (д, J=6,4Гц, 3Н); 2,05-2,25 (м, 2Н); 3,07 (дд, J=11,3, 8,3Гц, 1Н); 3,24 (дд, J=11,6, 2,3Гц, 1Н); 3,30-3,58 (м, 4Н); 4,18-4,35 (м, 1H), 6,50-6,82 (ароматичне ядро, 4Н). Маса m/z (СІ): 270 [М(79Вr)+1], 272 [М(81Вr)+1]. Синтез 19 3-(2-Пропіл-3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-іл)пропілбромід Стадія (і) Починаючи з 2-нітрофенолу (1,0г, 1екв., 7,19ммоль) та етил-2-бромпентаноату (2,97мл, 3,0екв., 21,54ммоль), виконують процедуру стадії (і) Синтезу 17, одержуючи етил-2-(2-нітрофенокси)пентаноат (2,0г) як сировий продукт, який використовують для стадії (іі). Стадія (іі) Сирову сполуку, одержану на стадії (і) (1,7г, 1екв., 6,36ммоль) перетворюють на 2-пропіл-3-оксо-3,4дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин у вигляді твердої речовини (1,2г, вихід 87% за 2 стадії) за процедурою стадії (іі) Синтезу 17. Т.пл.: 172-174°С. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 0,98 (д, J=7,0Гц, 3Н); 1,40-1,70 (м, 2Н); 1,70-1,98 (м, 2Н); 4,59 (т, J=6,4Гц, 1Н); 6,84-7,00 (ароматичне ядро, 4Н), 9,00 (шир.с, 1Н). ІЧ (KВr) см-1: 3198, 2917, 1677, 1611, 1502. Маса m/z (СІ): 192 (М+1). Стадія (ііі) 2-Пропіл-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин (2,0г, 1екв., 10,4ммоль), одержаний на стадії (іі), відновлюють до 2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазину (1,65г, вихід 90%) у виді сирового продукту за процедурою стадії (ііі) Синтезу 17 та переходять до наступної реакції. Маса m/z (СІ): 178 (М+1). Стадія (iv) З 2-пропіл-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазину (1,65г, 1екв., 9,3ммоль), одержаного на стадії (ііі) вище, та 1,3-дибромпропану (9,4мл, 10екв., 93ммоль) за процедурою стадії (iv) Синтезу 17 одержують названу у заголовку сполуку (915мг, вихід 33%) у вигляді в'язкої маслянистої рідини. 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3) δ: 0,97 (т, J=7,0Гц, 3Н); 1,40-1,80 (м, 4Н); 2,00-2,25 (м, 2Н); 3,10 (дд, J=11,6, 8,0Гц, 1Н); 3,27 (дд, J=11,6, 2,4Гц, 1Н); 3,35-3,58 (м, 4Н); 4,00-4,18 (м, 1Н), 6,50-6,90 (ароматичне ядро, 4Н). Маса m/z (СІ): 298 [M(79Br)+1], 300 [M(81Br)+1]. Синтез 20 (S)-Етил-2-етокси-3-(4-амінофеніл)пропіонат