Модулятори atф-зв’язувальних касетних транспортерів

Реферат: Сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні композиції, що їх містять, використовують як модулятори АТФ-зв'язувальних касетних (ABC) транспортерів або їх фрагменти, включаючи регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі (CFTR). Крім того, даний винахід стосується способів лікування опосередкованих ABC-транспортерами захворювань, в яких використовують сполуку за даним винаходом. UA 104876 C2 (12) UA 104876 C2 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ За даною заявкою запитується пріоритет на основі патентних заявок США № 61/112152 і 61/112145, обидві з яких подані 6 листопада 2008 року. Повний зміст цих заявок включений в даний опис в повному обсязі. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід належить до модуляторів АТФ-зв'язувальних касетних ("ABC") транспортерів або їх фрагментів, включаючи регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі ("CFTR"), композицій на їх основі і пов'язаних з ними способів. Крім того, даний винахід належить до способів лікування опосередкованих АВС-транспортером захворювань, що використовують вищезгадані модулятори. ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ АВС-транспортери являють собою сімейство мембранних білків-переносників, які регулюють транспорт великої кількості фармакологічних засобів, потенційно токсичних лікарських засобів і ксенобіотиків, а також аніонів. АВС-транспортери являють собою гомологічні мембранні білки, які зв'язують і використовують клітинний аденозинтрифосфат (АТФ) для виявлення своєї специфічної активності. Деякі з цих транспортерів були розкриті як резистентні до багатьох лікарських засобів білки (подібно до глікопротеїну MDR1-P, або MRP1, білка, асоційованого з множинною лікарською резистентністю), що захищають злоякісні ракові клітини від хіміотерапевтичних засобів. На сьогоднішній день, було ідентифіковано 48 АВС-транспортерів, які були розподілені по 7 класам, виходячи з ідентичності їх послідовності і функціонування. АВС-транспортери регулюють цілий ряд важливих фізіологічних процесів всередині живого організму і забезпечують захист від шкідливих сполук навколишнього середовища. Внаслідок цього, вони являють собою важливі потенційні мішені для лікарських засобів у випадку лікування захворювань, пов'язаних з дефектами транспортера, запобігання перенесенню лікарського засобу з клітини-мішені і втручання в інші захворювання, в яких модуляція активності АВС-транспортера може бути корисною. Одним представником сімейства АВС-транспортерів, зазвичай пов'язаним із захворюванням, є цАМФ/АТФ-опосередкований аніонний канал, CFTR. CFTR експресується в цілому ряді типів клітин, включаючи абсорбуючі і секреторні епітеліальні клітини, де він регулює аніонний потік через мембрану, а також активність інших іонних каналів і білків. У епітеліальних клітинах нормальне функціонування CFTR є необхідним для підтримки транспорту електролітів по всьому організму, включаючи дихальну і травну тканину. CFTR складається з приблизно 1480 амінокислот, які кодують білок, складений з тамдемної дуплікації трансмембранних доменів, при цьому кожний містить шість трансмембранних спіралей і зв'язувальний нуклеотид домен. Два трансмембранні домени зв'язані великим, полярним, регуляторним (R)-доменом з множинними сайтами фосфорилування, які регулюють активність каналу і направлену міграцію клітин. Був ідентифікований і секвенований ген, що кодує CFTR (див. Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073). Дефект в цьому гені викликає мутації в CFTR, що призводять до муковісцидозу ("CF"), найбільш поширеного фатального генетичного захворювання у людей. Муковісцидоз вражає приблизного кожного з 2500 дітей молодшого віку в США. Якщо взяти населення США загалом, то аж до 10 мільйонів людей є носіями однієї копії дефектного гена без очевидних згубних наслідків. На противагу цьому, індивідууми з двома копіями гена, що асоціюється з CF, страждають від викликаючих слабкість і летальних впливів CF, включаючи хронічне захворювання легень. У пацієнтів з муковісцидозом, мутації в CFTR, що ендогенно експресується в респіраторних епітеліях, призводять до зниження секреції аніона на поверхні апікальної мембрани, викликаючи дисбаланс в перенесенні іонів і рідини. Виникаюче зниження в перенесенні аніона сприяє підвищенню накопичення слизу в легені і бактеріальним інфекціям, які супутні цьому, які, зрештою, викликають смерть у пацієнтів з CF. Крім респіраторного захворювання, пацієнти з CF зазвичай страждають на проблеми, пов'язані з шлунково-кишковим трактом і недостатністю підшлункової залози, що при відсутності лікування призводить до смерті. Крім того, більша частина чоловіків з муковісцидозом - безплідні, а серед жінок з муковісцидозом знижується фертильність. На противагу серйозним наслідкам наявності двох піків гена, що асоціюється з CF, індивідууми з однією копією гена, що асоціюється з CF, демонструють підвищену резистентність до холери і дегідратації, що є наслідком діареї, що, можливо, пояснює відносно високу частоту наявності гена CF серед населення. Аналіз послідовності гена CFTR хромосом CF виявив цілий ряд мутацій, що викликають хворобу (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and 1 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). На сьогоднішній день було ідентифіковано >1000 викликаючих захворювання мутацій в гені CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Найбільш широко поширеною мутацією є делеція фенілаланіну в положенні 508 амінокислотної послідовності CFTR, і її зазвичай називають ΔF508-CFTR. Ця мутація відбувається в приблизно 70 % випадків муковісцидозу і пов'язана з серйозним захворюванням. Делеція залишку 508 в ΔF508-CFTR заважає здійсненню правильного укладання білка, що народжується. Це призводить до нездатності мутантного білка вийти з ER (ендоплазматичного ретикулуму) і мігрувати в плазматичну мембрану. Внаслідок цього кількість каналів, присутніх в мембрані, виявляється значно менше, ніж спостерігається в клітинах, що експресують CFTR дикого типу. Крім порушення направленої міграції, мутація призводить до пошкодження ворітного механізму іонних каналів. Разом, зниження кількості каналів в мембрані і порушення ворітного механізму іонних каналів призводять до зниження транспорту аніонів через епітелії, що, в свою чергу, призводить до недостатнього перенесення іонів і рідини. (Quinton, P.M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Дослідження показали, однак, що знижені кількості ΔF508-CFTR в мембрані є функціональними, хоча і менше, ніж у CFTR дикого типу. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond, 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Крім ΔF508-CFTR, інші викликаючі захворювання мутації в CFTR, які призводять до порушення направленої міграції, синтезу і/або ворітного механізму іонних каналів, можуть бути активовані або інгібовані з метою зміни секреції аніонів і коректування прогресування і/або ступеню тяжкості захворювання. Хоча CFTR переносить цілий ряд молекул крім аніонів, очевидно, що ця його роль (перенесення аніонів) є лише одним елементом в найважливішому механізмі транспортування + + - + іонів і води через епітелій. Інші елементи включають епітеліальний Na канал, ENaC, Na /2Cl /К + + співтранспортер, Na -К -АТФ-азний насос і вазолатеральні мембранні K+ канали, які відповідальні за поглинання хлориду в клітині. Ці елементи працюють разом, забезпечуючи досягнення направленого транспорту через епітелій за допомогою їх селективної експресії і локалізації всередині клітини. Абсорбція хлориду відбувається завдяки скоординованій активності ENaC і CFTR, присутній на апікальній + + мембрані, і Na -К -АТФ-азному насосу і Cl каналам, що експресуються на базолатеральній поверхні клітини. Вторинний активний транспорт хлориду з люмінальної сторони призводить до накопичення внутрішньоклітинного хлориду, який може потім пасивно покинути клітину через Cl + - + + канали, призводячи до векторного транспорту. Розташування Na /2Cl /К співтранспортера, Na + + К -АТФ-азного насоса і вазолатеральних мембранних K каналів на базолатеральній поверхні і CFTR на люмінальній стороні координують секрецію хлориду через CFTR на люмінальній стороні. Оскільки вода, ймовірно, ніколи активно не переноситься сама по собі, її потік через епітелій залежить від дуже маленьких трансепітеліальних осмотичних градієнтів, що генеруються об'ємним потоком натрію і хлориду. Крім муковісцидозу, модуляція активності CFTR може бути корисною для лікування інших захворювань, що не викликаються безпосередньо мутаціями в CFTR, таких як секреторні захворювання і інші захворювання, пов'язані з фолдингом білка [укладанням білків в спіральну структуру], опосередковані CFTR. Ці хвороби включають, але ними не обмежуючись, хронічну обструктивну хворобу легень (COPD), хворобу сухих очей і синдром Шегрена. COPD характеризується обмеженням прохідності дихальних шляхів, яке є прогресуючим і не повністю оборотним. Обмеження провідності дихальних шляхів зумовлене гіперсекрецією слизу, емфіземою і бронхіолітом. Активатори мутантного CFTR або CFTR дикого типу пропонують потенційне лікування гіперсекреції слизу і порушення мукоциліарного кліренсу, що є звичайним при COPD. Зокрема, збільшення секреції аніонів через CFTR може полегшити транспорт рідини в поверхневу рідину дихальних шляхів, що призводить до гідратації слизу і оптимізації в'язкості перциліарної рідини. Це може призвести до підвищення мукоциліарного кліренсу і зниження тяжкості симптомів, пов'язаних з COPD. Хвороба сухих очей характеризується зниженням продукування слізної рідини і аномальними профілями ліпіду, білка і слизу слізної плівки. Є багато причин для появи сухого ока, деякі з яких включають вік, наслідки операції очей з метою корекції зору з використанням лазера, артрит, лікарські препарати, хімічний/термічний опіки, алергії і хвороби, такі як муковісцидоз і синдром Шегрена. Збільшення секреції аніона через CFTR може посилити транспорт рідини з клітин ендотелію рогівки і секреторних залоз, що оточують око, підвищуючи гідратацію рогівки. Це може сприяти пом'якшенню симптомів, пов'язаних з хворобою сухих очей. Синдром Шегрена є аутоімунним захворюванням, в якому імунна система атакує вологопродукуючі залози по всьому організму, включаючи очі, рот, шкіру, респіраторну тканину, печінку, піхву і кишку. Симптоми включають 2 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сухе око, рот і піхву, а також хворобу легень. Хворобу також пов'язують з ревматоїдним артритом, системним червоним вовчаком, системним (прогресуючим) склерозом і поліміозит/дерматоміозитом. Порушена міграція білка, як вважають, викликає хворобу, для якої варіанти лікування обмежені. Модулятори активності CFTR можуть гідратувати різні органи, уражені хворобою, і сприяти пом'якшенню симптомів, пов'язаних із захворюванням. Як обговорювалося вище, вважають, що делеція залишку 508 в ΔF508-CFTR заважає здійсненню правильного укладання білка, який народжується, що призводить до нездатності цього мутантного білка вийти з ER і мігрувати в плазматичну мембрану. Внаслідок цього, недостатні кількості зрілого білка присутні в плазматичній мембрані і транспорт хлориду всередині епітеліальних тканин суттєво знижується. Насправді, цей клітинний феномен порушення процесингу в ER АВС-транспортерів за допомогою ER апарату, як було показано, лежить в основі не тільки захворювання CF, але і цілого ряду інших ізольованих і спадкових хвороб. Є два шляхи, які можуть призвести до порушення функціонування ER апарату, це або втрата зв'язку з ER експортом білків, що призводить до деградації, або накопичення в ER цих дефектних/не здатних до укладання в спіральну структуру білків [Aridor M., et al., Nature Med., 5(7), pp.745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp.1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp.211-222 (2002); Morello, J.P. et al., TIPS, 21, pp.466469 (2000); Bross Р., et al., Human Mut., 14, pp.186-198 (1999)]. Захворюваннями, пов'язаними з першим класом порушення функції ER, є муковісцидоз (зумовлений наявністю не здатних до правильного укладання молекул білка ΔF508-CFTR, як обговорено вище), спадкова емфізема (зумовлена α1-антитрипсином; не Piz варіанти), спадковий гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, така як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефекти в процесингу ліпідів, такий як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомні хвороби, такі як хвороба клітинних включень (муколіпідоз)/Хюрлера, мукополісахаридози (зумовлені лізосомальними ферментами процесингу), хвороба Сандхоффа/Тея-Сакс (зумовлена βгексозамінідазою), хвороба Кріглера-Няйяра II типу (зумовлена UDP-глюкуроніл-сіаліктрансферазою), поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет (зумовлений інсуліновим рецептором), карликовість Ларона (зумовлена рецептором гормону росту), дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм (зумовлений препропаратиреоїдним гормоном), меланома (зумовлена тирозиназою). Хворобами, пов'язаними з останнім класом порушення функції ER, є глікогеноз CDG 1 типу, спадкова емфізема (зумовлена α1антитрипсином (PiZ варіант), природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез (зумовлений проколагеном I, II, IV типу), спадкова гіпофібриногенемія (зумовлена фібриногеном), недостатність ACT (зумовлена α1-антихімотрипсином), нецукровий діабет (DI), нейрофізіологічний DI (зумовлений гормон вазопресин/V2-рецептором), нефрогенний DI (зумовлений аквапорином II), синдром Шарко-Марі-Тута (зумовлена периферичним мієліновим білком 22), хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні хвороби, такі як хвороба Альцгеймера (зумовлена βAPP і пресенілінами), хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні порушення, пов'язані з обміном поліглутаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія I типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, Дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба (зумовлена дефектом в процесингу пріонного білка), хвороба Фабрі (зумовлена лізосомальною α-галактозидазою А) і синдром Штраусслера-Шейнкера (зумовлений дефектом в процесингу Prp). Крім позитивної регуляції активності CFTR, зниження секреції аніонів модуляторами CFTR може бути корисним для лікування секреторних діарей, в яких транспорт епітеліальної води драматично зростає внаслідок активованого стимулятором секреції транспорту хлориду. Механізм включає елевацію цАМФ і стимуляцію CFTR. Хоча існує множина причин для виникнення діареї, головні наслідки діарейних захворювань, що є результатом надмірного транспорту хлориду, є загальними для всіх і включають дегідратацію, ацидоз, порушення росту і смерть. Гострі і хронічні діареї є гострою медичною проблемою в багатьох країнах світу. Діареї, обидві вищезгадані, як правило, виникають при недостатності або порушенні харчування, і є головною причиною смерті (5000000 смертей/рік) у дітей молодше п'яти років. Секреторні діареї також є небезпечним станом для пацієнтів з синдромом надбаного імунного дефіциту (СНІД) і хронічним запальним захворюванням товстої кишки (IBD). Кожний рік у 16 мільйонів мандрівників по країнах, що розвиваються, з промислово розвинених країн виявляють діарею, причому серйозність захворювання і кількість випадків діареї варіюється 3 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 залежно від країни і регіону, вибраного для подорожі. Діарея у тварин, що містяться в хліву, і домашніх тварин, таких як корови, свині і коні, вівці, кози, кішки і собаки, також відома як понос, є основною причиною смерті у цих тварин. Діарея може бути результатом будь-якого різкого переходу з одного стану в інший, такого як віддалення дитини від грудей або фізичний рух, а також у відповідь на цілий ряд бактеріальних і вірусних інфекцій і зазвичай відбувається в межах перших декількох часів життя тварини. Найбільш поширеною бактерією, що викликає діарею, є ентеропатогенна E.coli (ETEC), що має K99 pilus антиген. Загальні вірусні причини діареї включають ротавірус і коронавірус. Інші збудники інфекції включають Cryptosporidium, giardia lamblia і сальмонелу, серед інших. Симптоми ротавірусної інфекції включають екскрецію рідких фекалій, дегідратацію і слабкість. Коронавірус викликає більш важку хворобу у новонароджених тварин, і ця інфекція має більш високий коефіцієнт смертності, ніж ротавірусна інфекція. Часто, однак, молода тварина може бути інфікована більш ніж одним вірусом або комбінацією вірусних і бактеріальних мікроорганізмів одночасно. Така ситуація драматично ускладнює серйозність захворювання. Таким чином, існує потреба в модуляторах активності АВС-транспортерів, і композиціях, їх що містять, які можуть бути використані для модуляції активності АВС-транспортера в клітинній мембрані ссавця. Існує потреба в способах лікування опосередкованих АВС-транспортером захворювань, що використовують модулятори активності АВС-транспортерів. Існує потреба в способах модуляції активності АВС-транспортера в ex vivo клітинній мембрані ссавця. Існує потреба в модуляторах активності CFTR, які можуть бути використані для модуляції активності CFTR в клітинній мембрані ссавця. Існує потреба в способах лікування CFTR-опосередкованих захворювань, що використовують такі модулятори активності CFTR. Існує потреба в способах модуляції активності CFTR в ex vivo клітинній мембрані ссавця. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Авторами даного винаходу було виявлено, що сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні композиції, що їх містять, є корисними як модулятори активності АВС-транспортерів, зокрема, активності CTFR. Ці сполуки являють собою 4 UA 104876 C2 і У деяких варіантах сполука являє собою 5 UA 104876 C2 В інших варіантах сполука являє собою У наступних варіантах сполука являє собою 5 10 15 20 25 30 35 Сполуки і фармацевтично прийнятні композиції використовують для лікування або пом'якшення ступеню тяжкості цілого ряду захворювань, розладів або станів, включаючи, але ними не обмежуючись, муковісцидоз, спадкову емфізему, спадковий гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, такі як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефекти в процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомні хвороби, такі як хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/ТеяСакс, хвороба Кріглера-Найяра II типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз CDG 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність ACT, нецукровий діабет (di), нейрофізіологічний, нефрогенний, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні порушення, пов'язані з обміном поліглутаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія I типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), хвороба сухих очей і синдром Шегрена. Несподівано було виявлено, що сполуки за даним винаходом мають терапевтично корисні властивості. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ I. ВИЗНАЧЕННЯ У даному описі, якщо не обумовлено інакше, використовуються нижченаведені визначення. Термін "АВС-транспортер", що використовується в даному описі, означає білок АВСтранспортера або його фрагмент, що містить щонайменше один зв'язуючий домен, і цей вищезгаданий білок або його фрагмент присутній in vivo або in vitro. Термін "зв'язуючий домен", що використовується в даному описі, означає домен на АВС-транспортері, який може зв'язуватися з модулятором. Див., наприклад, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90. Термін "CFTR", що використовується в даному описі, означає регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі або його мутацію, здатний регулювати активність, що включає, 6 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 але не обмежуючись ними, ΔF508 CFTR і G551D CFTR (див., наприклад, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, для мутацій CFTR). Термін "модуляція", що використовується в даному описі, означає збільшення або зменшення, наприклад, активність на вимірювану величину. Сполуки, які модулюють активність АВС-транспортера, таку як активність CFTR, збільшуючи активність АВС-транспортера, наприклад, аніонного каналу CFTR, називають агоністами. Сполуки, які моделюють активність АВС-транспортера, таку як активність CFTR, знижуючи активність АВС-транспортера, наприклад, аніонного каналу CFTR, називають антагоністами. Агоніст взаємодіє з АВСтранспортером, таким як аніонний канал CFTR, підвищуючи здатність рецептора передавати внутрішньоклітинний сигнал у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду. Антагоніст взаємодіє з АВС-транспортером, таким як аніонний канал CFTR, і конкурує з ендогенним лігандом(ами) або субстрат(ами) за сайт(и) зв'язування на рецепторі, знижуючи тим самим здатність рецептора передавати внутрішньоклітинний сигнал у відповідь на зв'язування ендогенного ліганду. Вираз "лікування або зниження ступеню тяжкості захворювання, опосередкованого АВСтранспортером" належить як до лікувань захворювань, які безпосередньо викликані активністю АВС-транспортера і/або CFTR, так і пом'якшення симптомів плину захворювань, не викликаних безпосередньо активністю АВС-транспортерів і/або аніонного каналу CFTR. Приклади захворювань, симптоми яких можуть зазнавати впливу активності АВС-транспортера і/або CFTR, включають, але не обмежуючись ними, муковісцидоз, спадковою емфізему, спадковим гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, такі як дефіцит білка С, спадковий ангіоневротичний набряк типу 1, дефекти в процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомні хвороби, такі як хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакс, хвороба Кріглера-Найяра II типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз CDG 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність ACT, нецукровий діабет (DI), нейрофізіологічний DI, нефрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні порушення, пов'язані з обміном поліглутаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія 1 типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), хвороба сухих очей и синдром Шегрена. Для цього винаходу хімічні елементи ідентифіковані відповідно до Періодичної системи хімічних елементів, CAS версія, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, повний зміст яких тим самим включений в даний опис у вигляді посилання. Як описано в даному описі, сполуки за даним винаходом можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, такими як ілюстровані в загальних рисах вище або представлені конкретними класами, підкласами і різновидом даного винаходу. Термін "аліфатик", що використовується в даному описі, охоплює терміни "алкіл", "алкеніл", "алкініл", кожний з яких є необов'язково заміщеним, як викладено нижче. Як використовується в даному описі, "алкільна" група належить до насиченої аліфатичної вуглецьневої групи, що містить 1-12 (наприклад, 1-8, 1-6 або 1-4) вуглецевих атомів. алкільна група може бути прямою або розгалуженою. Приклади алкільної групи включають, але цим не обмежуючись, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил або 2-етилгексил. алкільна група може бути заміщеною (тобто необов'язково заміщеною) одним або декількома замісниками, такими як галоген, фосфо, циклоаліфатичний замісник [наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл], гетероциклоаліфатичний замісник [наприклад, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл], арил, гетероарил, алкокси, ароїл, гетероароїл, ацил [наприклад, (аліфатик)карбоніл, (циклоаліфатик)карбоніл або (гетероциклоаліфатик(карбоніл], нітро, ціано, амідо [наприклад, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, 7 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл або гетероариламінокарбоніл], аміно [наприклад, аліфатикаміно, циклоаліфатикаміно або гетероциклоаліфатикаміно], сульфоніл [наприклад, аліфатик-SO2-], сульфініл, сульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо, карбокси, карбамоїл, циклоаліфатикокси, гетероциклоаліфатикокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси або гідрокси. Без обмеження, деякі приклади заміщених алкілів включають карбоксіалкіл (такий як НООС-алкіл, алкоксикарбонілалкіл і алкілкарбонілоксіалкіл), ціаноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, ацилалкіл, аралкіл, (алкоксіарил)алкіл, (сульфоніламіно)алкіл (такий як (алкіл-SO2-аміно)алкіл), аміноалкіл, амідоалкіл, (циклоаліфатик)алкіл або галогеналкіл. Як використовується в даному описі, "алкенільна" група належить до аліфатичної вуглецевої групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-12, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів і щонайменше один подвійний зв'язок. Подібно до алкільної групі, алкенільна група може бути прямою або розгалуженою. Приклади алкенільної групи включають, але ними не обмежуючись, аліл, ізопреніл, 2-бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як галоген, фосфо, циклоаліфатичний замісник [наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл], гетероциклоаліфатик [наприклад, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл], арил, гетероарил, алкокси, ароїл, гетероароїл, ацил [наприклад, (аліфатик)карбоніл, (циклоаліфатик)карбоніл або (гетероциклоаліфатик)карбоніл], нітро, ціано, амідо [наприклад, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл або гетероариламінокарбоніл], аміно [наприклад, аліфатикаміно, циклоаліфатикаміно, гетероциклоаліфатикаміно або аліфатиксульфоніламіно], сульфоніл [наприклад, алкіл-SО2-, циклоаліфатик-SО2- або арил-SО2-], сульфініл, сульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо, карбокси, карбамоїл, циклоаліфатикокси, гетероциклоаліфатикокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси або гідрокси. Без обмеження, деякі приклади заміщених алкенілів включають ціаноалкеніл, алкоксіалкеніл, ацилалкеніл, гідроксіалкеніл, аралкеніл, (алкоксіарил)алкеніл, (сульфоніламіно)алкеніл (такий як (алкіл-SО2-аміно)алкеніл), аміноалкеніл, амідоалкеніл, (циклоаліфатик)алкеніл або галогеналкеніл. Термін "алкінільна" група, що використовується в даному описі, належить до аліфатичної вуглецевої групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-12, 2-6 або 2-4) вуглецевих атомів і має щонайменше один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути прямою або розгалуженою. Приклади алкінільної групи включають, але ними не обмежуються, пропаргіл і бутиніл. Алкінільна група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як ароїл, гетероароїл, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, сульфаніл [наприклад, аліфатиксульфаніл або циклоаліфатиксульфаніл], сульфініл [наприклад, аліфатиксульфініл або циклоаліфатиксульфініл], сульфоніл [наприклад, аліфатик-SО2-, аліфатикаміно-SО2або циклоаліфатик-SО2-], амідо [наприклад, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, циклоалкілкарбоніламіно, ариламінокарбоніл, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно або гетероариламінокарбоніл], сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, циклоаліфатичний замісник, гетероциклоаліфатичний замісник, арил, гетероарил, ацил [наприклад, (циклоаліфатик)карбоніл або (гетероциклоаліфатик)карбоніл], аміно [наприклад, аліфатикаміно], сульфокси, оксо, карбокси, карбамоїл, (циклоаліфатик)окси, (гетероциклоаліфатик)окси або (гетероарил)алкокси. Термін "амідо", що використовується в даному описі, охоплює як "амінокарбоніл", так і "карбоніламіно". Ці терміни, при використанні поодинці або в зв'язку з іншою групою, належать х у х х до амідогрупи, такої як -N(R )-С(О)-R або -C(О)-N(R )2, при використанні на кінці, і -C(О)-N(R )х х у або -N(R )-С(О)- при використанні всередині, в якій R і R такі, як визначені нижче. Приклади амідогруп включають алкіламідо (таку як алкілкарбоніламіно або алкіламінокарбоніл), (гетероциклоаліфатик)амідо, (гетероаралкіл)амідо, (гетероарил)амідо, (гетероциклоалкіл)алкіламідо, ариламідо, аралкіламідо, (циклоалкіл)алкіламідо або циклоалкіламідо. х у Термін "аміно" група, що використовується в даному описі, належить до -NR R , в якій 8 UA 104876 C2 х 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 у кожний з R і R являє собою незалежно водень, аліфатичну групу, циклоаліфатичну групу, (циклоаліфатик)аліфатичну групу, арил, араліфатичну групу, гетероциклоаліфатичну групу, (гетероциклоаліфатик)аліфатичну групу, гетероарил, карбокси, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, (аліфатик)карбоніл, (циклоаліфатик)карбоніл, (циклоаліфатикаліфатик)карбоніл, арилкарбоніл, (араліфатик)карбоніл, (гетероциклоаліфатик)карбоніл, (гетероциклоаліфатикаліфатик)карбоніл, (гетероарил)карбоніл або (гетероараліфатик)карбоніл, при цьому кожна з них є визначеною в даному описі і необов'язково заміщеною. Приклади аміногруп включають алкіламіно, діалкіламіно або ариламіно. Якщо термін "аміно" не є кінцевою х х групою (наприклад, алкілкарбоніламіно), то він представляється групою -NR -. R має таке ж визначення, як визначене вище. Термін "арильна" група, що використовується в даному описі, який використовується поодинці або як частина більшої складаючої групи як у випадку "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксіалкіл", належить до моноциклічних (наприклад, феніл); біциклічних (наприклад, інденіл, нафталініл, тетрагідронафтил, тетрагідроінденіл); і трициклічних (наприклад, флуореніл, тетрагідрофлуореніл або тетрагідроантраценіл, антраценіл) структур, в яких моноциклічна структура є ароматичною або в яких щонайменше один з циклів в біциклічній або трициклічній структурі є ароматичним. Біциклічні і трициклічні групи включають бензоконденсовані 2-3-членні карбоциклічні структури. Наприклад, бензоконденсована група включає феніл, конденсований з двома або більшою кількістю C 4-8 карбоциклічних частин. Арил є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, включаючи аліфатичний [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл]; циклоаліфатичний; (циклоаліфатик)аліфатик; гетероциклоаліфатик; (гетероциклоаліфатик)аліфатик; арил; гетероарил; алкокси; (циклоаліфатик)окси; (гетероциклоаліфатик)окси; арилокси; гетероарилокси; (араліфатик)окси; (гетероараліфатик)окси; ароїл; гетероароїл; аміно; оксо (на неароматичному карбоциклі бензоконденсованого біциклічного або трициклічного арилу); нітро; карбокси; амідо; ацил [наприклад, (аліфатик)карбоніл; (циклоаліфатик)карбоніл; ((циклоаліфатик)аліфатик)карбоніл; (араліфатик)карбоніл; (гетероциклоаліфатик)карбоніл; ((гетероциклоаліфатик)аліфатик)карбоніл; або (гетероараліфатик)карбоніл]; сульфоніл [наприклад, аліфатик-SО2- або аміно-SО2-]; сульфініл [наприклад, аліфатик-S(О)- або циклоаліфатик-S(О)-]; сульфаніл [наприклад, аліфатик-S-]; ціано; галоген; гідрокси; меркапто; сульфокси; сечовина; тіосечовина; сульфамоїл; сульфамід; або карбамоїл. Альтернативно, арил може бути незаміщеним. Необмежувальні приклади заміщених арилів включають галогенарил [наприклад, моно-, ди(такі як п, м-дигалогенарил), і (тригалоген)арил]; (карбоксі)арил [наприклад, (алкоксикарбоніл)арил, (аралкілкарбонілоксі)арил і (алкоксикарбоніл)арил]; (амідо)арил [наприклад, (амінокарбоніл)арил, (((алкіламіно)алкіл])амінокарбоніл)арил, (алкілкарбоніл)аміноарил, (ариламінокарбоніл)арил і (((гетероарил)аміно)карбоніл)арил]; аміноарил [наприклад, ((алкілсульфоніл)аміно)арил або ((діалкіл)аміно)арил]; (ціаноалкіл)арил; (алкоксі)арил; (сульфамоїл)арил [наприклад, (аміносульфоніл)арил]; (алкілсульфоніл)арил; (ціано)арил; (гідроксіалкіл)арил; ((алкоксі)алкіл)арил; (гідроксі)арил, (карбоксі)алкіл)арил; (((діалкіл)аміно)алкіл)арил; (нітроалкіл)арил; (((алкілсульфоніл)аміно)алкіл)арил; ((гетероциклоаліфатик)карбоніл)арил; ((алкілсульфоніл)алкіл)арил; (ціаноалкіл)арил; (гідроксіалкіл)арил; (алкілкарбоніл)арил; алкіларил; (тригалогеналкіл)арил; п-аміно-малкоксикарбоніларил; п-аміно-м-ціаноарил; п-галоген-м-аміноарил; або (м(гетероциклоаліфатик)-о-(алкіл)арил. Термін "араліфатик", що використовується в даному описі, такий як "аралкільна" група, належить до аліфатичної групи (наприклад, C1-4 алкільна група), яка заміщена арильною групою. "Аліфатик", "алкіл" і "арил" такі, як визначені в даному описі. Прикладом араліфатичної групи, такої як аралкільна група, є бензил. Термін "аралкільна" група, що використовується в даному описі, належить до алкільної групи (наприклад, C1-4 алкільна група), яка заміщена арильною групою. Як "алкіл", так і "арил" були визначені вище. Прикладом аралкільної групи є бензил. Аралкіл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, такими як аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл, включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл або галогеналкіл, такий як трифторметил], циклоаліфатик [наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл], (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амідо [наприклад, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, 9 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно або гетероаралкілкарбоніламіно], ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Термін "біциклічна структура", що використовується в даному описі, включає 8-12 (наприклад, (9-, 10- або 11)-членні структури, які утворюють два цикли, в яких два цикли мають щонайменше один атом спільно (наприклад, 2 атоми спільно). Біциклічні структури включають біциклоаліфатичні структури (наприклад, біциклоалкіл або біциклоалкеніл), біциклогетероаліфатичні структури, біциклічні арили і біциклічні гетероарили. Як використовується в даному описі, "карбоцикл" або "циклоаліфатична" група охоплює "циклоалкільну" групу і "циклоалкенільну" групу, причому кожна з них є необов'язково заміщеною, як викладено нижче. Як використовується в даному описі, "циклоалкільна" група належить до насиченої карбоциклічної моно- або біциклічної (конденсованої або з'єднаної місточковим зв'язком) структури з 3-10 (наприклад,5-10) вуглецевих атомів. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборніл, кубіл, октагідроінденіл, декагідронафтил, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.3.1]ноніл, біцикло[3.3.2]децил, біцикло[2.2.2]октил, адамантил або ((амінокарбоніл)циклоалкіл)циклоалкіл. "Циклоалкенільна" група, що використовується в даному описі, належить до неароматичної карбоциклічної структури з 3-10 (наприклад, 4-8) вуглецевих атомів, що має один або декілька подвійних зв'язків. Приклади циклоалкенільних груп включають циклопентеніл, 1,4циклогексадієніл, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроінденіл, октагідронафтил, циклогексеніл, циклопентеніл, біцикло[2.2.2]октеніл або біцикло[3.3.1]ноненіл. Циклоалкільна або циклоалкенільна група може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як фосфор, аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл], циклоаліфатична група, (циклоаліфатик)аліфатик, гетероциклоаліфатик, (гетероциклоаліфатик)аліфатик, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатик)окси, (гетероциклоаліфатик)окси, арилокси, гетероарилокси, (араліфатик)окси, (гетероараліфатик)окси, ароїл, гетероароїл, аміно, амідо [наприклад, (аліфатик]карбоніламіно, (циклоаліфатик)карбоніламіно, ((циклоаліфатик)аліфатик)карбоніламіно, (арил)карбоніламіно, (араліфатик)карбоніламіно, (гетероциклоаліфатик)карбоніламіно, ((гетероциклоаліфатик)аліфатик)карбоніламіно, (гетероарил)карбоніламіно, або (гетероараліфатик)карбоніламіно], нітро, карбокси [наприклад, HOOC-, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси], ацил [наприклад, (циклоаліфатик)карбоніл, ((циклоаліфатик)аліфатик)карбоніл, (араліфатик)карбоніл, (гетероциклоаліфатик)карбоніл, ((гетероциклоаліфатик)аліфатик)карбоніл або (гетероараліфатик)карбоніл], ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфоніл [наприклад, алкіл-SО2- і арил-SО2-], сульфініл [наприклад, алкілS(О)-], сульфаніл [наприклад, алкіл-S-], сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо, або карбамоїл. Термін "гетероцикл" або "гетероциклоаліфатик", що використовується в даному описі, охоплює гетероциклоалкільну групу і гетероциклоалкенільну групу, при цьому кожна з них є необов'язково заміщеною, як викладено нижче. Термін, що використовується в даному описі "гетероциклоалкільна" група належить до 3-10членної моно- або біциклічної (конденсованої або з'єднаної місточковим зв'язком) (наприклад, 510-членна моно- або біциклічна) насиченої структури, в якій один або декілька з циклічних атомів являють собою гетероатом (наприклад, N, О, S або їх комбінацію). Приклади гетероциклоалкільної групи включають піперидил, піперазил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, 1,4-діоксоланіл, 1,4-дитіаніл, 1,3-діоксоланіл, оксазолідил, ізоксазолідил, морфолініл, тіоморфоліл, октагідробензофурил, октагідрохроменіл, октагідротіохроменіл, октагідроіндоліл, октагідропіридиніл, декагідрохінолініл, октагідробензо[b]тіофенеїл, 2-оксабіцикло[2.2.2]октил, 1-аза-біцикло[2.2.2]октил, 3-аза-біцикло[3.2.1]октил і 2,6-діокса3,7 трицикло[3.3.1.0 ]ноніл. Моноциклічна гетероциклоалкільна група може бути конденсована з фенільною частиною з утворенням структур, таких як тетрагідроізохінолін, які можна класифікувати як гетероарили. Термін "гетероциклоалкенільна" група, що використовується в даному описі, належить до моно- або біциклічної (наприклад, 5-10-членна моно- або біциклічна) неароматичної структури, що містить один або декілька подвійних зв'язків, і в якій один або декілька з циклічних атомів являють собою гетероатом (наприклад, N, О або S). Моноциклічні і біциклічні гетероциклоаліфатичні структури нумерують згідно зі стандартною хімічною номенклатурою. Гетероциклоалкільна або гетероциклоалкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, такими як фосфор, аліфатична група [наприклад, алкіл, 10 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкеніл або алкініл], циклоаліфатична група, (циклоаліфатик)аліфатична група, гетероциклоаліфатична група, (гетероциклоаліфатик)аліфатична група, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатик)окси, (гетероциклоаліфатик)окси, арилокси, гетероарилокси, (араліфатик)окси, (гетероараліфатик)окси, ароїл, гетероароїл, аміно, амідо [наприклад, (аліфатик)карбоніламіно, (циклоаліфатик)карбоніламіно, ((циклоаліфатик)аліфатик)карбоніламіно, (арил)карбоніламіно, (араліфатик)карбоніламіно, (гетероциклоаліфатик)карбоніламіно, ((гетероциклоаліфатик)аліфатик)карбоніламіно, (гетероарил)карбоніламіно або (гетероарилаліфатик)карбоніламіно], нітро, карбокси [наприклад, HOOC-, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси], ацил [наприклад, (циклоаліфатик)карбоніл, ((циклоаліфатик)аліфатик)карбоніл, (араліфатик)карбоніл, (гетероциклоаліфатик)карбоніл, ((гетероциклоаліфатик)аліфатик)карбоніл або (гетероараліфатик)карбоніл], нітро, ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфоніл [наприклад, алкілсульфоніл або арилсульфоніл], сульфініл [наприклад, алкілсульфініл], сульфаніл [наприклад, алкілсульфаніл], сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Термін "гетероарильна" група, що використовується в даному описі, належить до моноциклічної, біциклічної або трициклічної структури, що містить від 4 до 15 атомів в циклічній структурі, в якій один або декілька з циклічних атомів являють собою гетероатом (наприклад, N, О, S або їх комбінацію) і в якій моноциклічна структура є ароматичною або в якій щонайменше один з циклів в біциклічній або трициклічній структурі є ароматичним. гетероарильна група включає бензоконденсовану циклічну структуру, що містить від 2 до 3 циклів. Наприклад, бензоконденсована група включає бензо, конденсований з однією або двома 4-8-членними гетероциклоаліфатичними складовими частинами (наприклад, індолізил, індоліл, ізоіндоліл, 3Hіндоліл, індолініл, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, хінолініл або ізохінолініл). Деякі приклади гетероарилу являють собою азетидиніл, піридил, 1H-індазоліл, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофурил, ізохінолініл, бензтіазоліл, ксантен, тіоксантен, фенотіазин, дигідроіндол, бензо[1,3]діоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пурил, циноліл, хіноліл, хіназоліл, циноліл, фталазил, хіназоліл, хіноксаліл, ізохіноліл, 4H-хінолізил, бензо-1,2,5-тіадіазоліл або 1,8-нафтиридил. Без обмеження, моноциклічні гетероарили включають фурил, тіофеніл, 2H-піроліл, піроліл, оксазоліл, тазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 2H-піраніл, 4H-праніл, піридил, піридазил, піримідил, піразоліл, піразил або 1,3,5-триазил. Моноциклічні гетероарили нумерують згідно зі стандартною хімічною номенклатурою. Без обмеження, біциклічні гетероарили включають індолізил, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, індолініл, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, індолізиніл, ізоіндоліл, індоліл, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, індазоліл, бензімідазил, бензтіазоліл, пуриніл, 4H-хінолізил, хіноліл, ізохіноліл, циноліл, фталазил, хіназоліл, хіноксаліл, 1,8-нафтиридил або птеридил. Біциклічні гетероарили нумерують згідно зі стандартною хімічною номенклатурою. гетероарил є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, такими як аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл]; циклоаліфатична група; (циклоаліфатик)аліфатична група; гетероциклоаліфатична група; (гетероциклоаліфатик)аліфатична група; арил; гетероарил; алкокси; (циклоаліфатик)окси; (гетероциклоаліфатик)окси; арилокси; гетероарилокси; (араліфатик)окси; (гетероараліфатик)окси; ароїл; гетероароїл; аміно; оксо (на неароматичному карбоциклі або гетероциклі біциклічного або трициклічного гетероарилу); карбокси; амідо; ацил [наприклад, аліфатиккарбоніл; (циклоаліфатик)карбоніл; ((циклоаліфатик)аліфатик)карбоніл; (араліфатик)карбоніл; (гетероциклоаліфатик)карбоніл; ((гетероциклоаліфатик)аліфатик)карбоніл; або (гетероараліфатик)карбоніл]; сульфоніл [наприклад, аліфатиксульфоніл або аміносульфоніл]; сульфініл [наприклад, аліфатиксульфініл]; сульфаніл [наприклад, аліфатиксульфаніл]; нітро; ціано; галоген; гідрокси; меркапто; сульфокси; сечовина; тіосечовина; сульфамоїл; сульфамід; або карбамоїл. Альтернативно, гетероарил може бути незаміщеним. Необмежувальні приклади заміщених гетероарилів включають (галоген)гетероарил [наприклад, моноі ди-(галоген)гетероарил]; (карбокси)гетероарил [наприклад, (алкоксикарбоніл)гетероарил]; ціаногетероарил; аміногетероарил [наприклад, ((алкілсульфоніл)аміно)гетероарил і ((діалкіл)аміно)гетероарил]; (амідо)гетероарил [наприклад, амінокарбонілгетероарил, ((алкілкарбоніл)аміно)гетероарил, ((((алкіл)аміно)алкіл)амінокарбоніл)гетероарил, (((гетероарил)аміно)карбоніл)гетероарил, ((гетероциклоаліфатик)карбоніл)гетероарил і ((алкілкарбоніл)аміно)гетероарил]; (ціаноалкіл)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфамоїл)гетероарил [наприклад, 11 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (аміносульфоніл)гетероарил]; (сульфоніл)гетероарил [наприклад, (алкілсульфоніл)гетероарил]; (гідроксіалкіл)гетероарил; (алкоксіалкіл)гетероарил; (гідрокси)гетероарил; ((карбоксі)алкіл)гетероарил; (((діалкіл)аміно)алкіл]гетероарил; (гетероциклоаліфатик)гетероарил; (циклоаліфатик)гетероарил; (нітроалкіл)гетероарил; (((алкілсульфоніл)аміно)алкіл)гетероарил; ((алкілсульфоніл)алкіл)гетероарил; (ціаноалкіл)гетероарил; (ацил)гетероарил [наприклад, (алкілкарбоніл)гетероарил]; (алкіл)гетероарил і (галогеналкіл)гетероарил [наприклад, тригалогеналкілгетероарил]. Термін "гетероараліфатик", що використовується в даному описі (такий як гетероаралкільна група) належить до аліфатичної групи (наприклад, C 1-4 алкільна група), яка заміщена гетероарильною групою. "Аліфатик", "алкіл" і "гетероарил" були визначені вище. Термін "гетероаралкільна" група, що використовується в даному описі, належить до алкільної групи (наприклад, C1-4 алкільна група), яка заміщена гетероарильною групою. Як "алкіл", так і "гетероарил" були визначені вище. Гетероаралкіл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Терміни "циклічна частина" і "циклічна група", що використовуються в даному описі, належать до моно-, бі- і трициклічних структур, включаючи циклоаліфатичну, гетероциклоаліфатичну структуру, арил або гетероарил, кожна з яких була визначена раніше. Термін "біциклічна структура з внутрішнім місточком", що використовується в даному описі, належить до біциклічної гетероциклоаліфатичної структури або біциклічної циклоаліфатичної структури, в якій цикли з'єднані місточковим зв'язком. Приклади біциклічних структур з внутрішнім місточком включають, але не обмежуючись ними, адамантаніл, норборнаніл, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.3.1]ноніл, біцикло[3.2.3]ноніл, 2оксабіцикло[2.2.2]октил, 1-азабіцикло[2.2.2]октил, 3-азабіцикло[3.2.1]октил і 2,6-діокса3,7 трицикло[3.3.1.0 ]ноніл. Біциклічна структура з внутрішнім місточком може бути необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, сечовина, тіосечовина, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. Термін "ацильна" група, що використовується в даному описі, належить до формільної групи х х або R -C(О)- (такої як алкіл-С(О)-, також званої "алкілкарбоніл"), де R і "алкіл" були визначені раніше. Ацетил і пивалоїл є прикладами ацильних груп. Термін "ароїл" або "гетероароїл", що використовується в даному описі, належить до арилС(О)- або гетероарил-С(О)-. Арильна і гетероарильна частина ароїлу або гетероароїлу є необов'язково заміщеною, як визначено раніше. Термін "алкокси" група, що використовується в даному описі, належить до алкіл-О- групи, де "алкіл" був визначений раніше. Термін "карбамоїльна" група, що використовується в даному описі, належить до групи, що х у х z х у z має структуру -О-CО-NR R або -NR -CO-O-R , в якій R і R були визначені вище і R може бути аліфатичною групою, арилом, араліфатичною групою, гетероциклоаліфатичною групою, гетероарилом або гетероараліфатичною групою. х Термін "карбокси" група, що використовується в даному описі, належить до -COOH, -COOR , х -ОC(О)Н, -ОC(О)R , при використанні як кінцевої групи; або -ОC(О)- або -C(О)О-, при використанні як внутрішньої групи. Термін, що використовується в даному описі "галогеналіфатична" група належить до аліфатичної групи, заміщеної 1-3 галогенами. Наприклад, термін "галогеналкіл" включає групу 12 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CF3. Термін "меркапто" група, що використовується в даному описі, належить до -SH. х Термін "сульфо" група, що використовується в даному описі, належить до -SO3H або -SO3R при використанні на кінці або -S(О)3- при використанні всередині. Термін "сульфамідна" група, що використовується в даному описі, належить до структури х х z х у х NR -S(О)2-NR R при використанні на кінці і -NR -S(О)2-NR - при використанні всередині, де R , у z R і R були визначені вище. Термін "сульфонамідна" група, що використовується в даному описі, належить до структури х у х z х х -S(О)2-NR R або -NR -S(О)2-R при використанні на кінці; або -S(О)2-NR або -NR -S(О)2- при х у z використанні всередині, де R , R і R такі, як визначено вище. х Термін "сульфанільна" група, що використовується в даному описі, належить до -S-R при х використанні на кінці і -S- при використанні всередині, де R був визначений вище. Приклади сульфанілів включають аліфатик-S-, циклоаліфатик-S-, арил-S- або т.п. х Термін "сульфінільна" група, що використовується в даному описі, належить до -S(О)-R при х використанні в кінці і -S(О)- при використанні всередині, де R був визначений вище. Типові сульфінільні групи включають аліфатик-S(О)-, арил-S(О)-, (циклоаліфатик(аліфатик))-S(О)-, циклоалкіл-S(О)-, гетероциклоаліфатик-S(О)-, гетероарил-S(О)-, або т.п. х Термін "сульфонільна" група, що використовується в даному описі, належить до -S(О)2-R х при використанні в кінці і -S(О)2- при використанні всередині, де R був визначений вище. Типові сульфонільні групи включають аліфатик-S(О)2-, арил-S(О)2-, (циклоаліфатик(аліфатик))-S(О)2-, циклоаліфатик-S(О)2-, гетероциклоаліфатик-S(О)2-, гетероарил-S(О)2-, (циклоаліфатик(амідо(аліфатик)))-S(О)2- або т.п. х Термін, що використовується в даному описі "сульфокси" група належить до -O-SO-R або х х SO-O-R , при використанні на кінці і -O-S(О)- або -S(О)-о- при використанні всередині, де R був визначений вище. Термін, що використовується в даному описі "галоген" або "галогенідна" група належить до фтору, хлору, брому або йоду. Використовуваний в даному описі "алкоксикарбоніл", який входить до групи, що характеризується терміном "карбокси", що використовується поодинці або в зв'язку з іншою групою, належить до групи, такої як алкіл-О-С(О)-. Термін "алкоксіалкіл", що використовується в даному описі, належить до алкільної групи, такої як алкіл-О-алкіл-, де алкіл такий, як визначено вище. Термін "карбоніл", що використовується в даному описі, належить до -C(О)-. Термін "оксо", що використовується в даному описі, належить до =О. Термін "фосфо", що використовується в даному описі, належить до фосфінатів і P P фосфонатів. Приклади фосфінатів і фосфонатів включають -P(ОR )2, де R являє собою аліфатичну групу, алкокси, арилокси, гетероарилокси, (циклоаліфатик)окси, (гетероциклоаліфатик)окси, арил, гетероарил, циклоаліфатичну групу або аміно. х Термін "аміноалкіл", що використовується в даному описі, належить до структури (R )2Nалкіл-. Термін "ціаноалкіл", що використовується в даному описі, належить до структури (NC)-алкіл. х Як використовується в даному описі, термін "сечовинна" група належить до структури -NR у z х у z CO-NR R і термін "тіосечовинна" група належить до структури -NR -CS-NR R при використанні х у х z х у z на кінці і -NR -CO-NR - або -NR -CS-NR - при використанні всередині, де R , R і R були визначені вище. Термін "гуанідинова" група, що використовується в даному описі, належить до структури х у х у х х х у х у N=С(N(R R ))N(R R ) або -NR -C(=NR )NR R , де R і R такі, як визначено вище. Термін "амідино" група, що використовується в даному описі, належить до структури х х у х у C=(NR )N(R R ), де R і R такі, як визначено вище. У загальному випадку термін "сусідній" належить до розташування замісників на групі, яка містить два або більшу кількість атомів вуглецю, в якій замісники приєднані до сусідніх вуглецевих атомів. У загальному випадку термін "здвоєний" належить до розташування замісників на групі, яка містить два або більшу кількість атомів вуглецю, в якій замісники приєднані до одного і того самого атому вуглецю. Терміни "на кінці" і "всередині" належать до розташування групи в межах замісника. Група є кінцевою, якщо ця група присутня на кінці замісника, не зв'язаного додатково із залишком х хімічної структури. Карбоксіалкіл, тобто R О(О)С-алкіл є прикладом карбоксигрупи, що використовується на кінці. Група є внутрішньою, якщо ця група присутня в середині замісника 13 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хімічної структури. Алкілкарбокси (наприклад, алкіл-С(О)Оабо алкіл-ОС(О)-) і алкілкарбоксіарил (наприклад, алкіл-С(О)О-арил- або алкіл-О(CO)-арил-) є прикладами карбоксигруп, що використовуються всередині. Термін "аліфатичний ланцюг", що використовується в даному описі, належить до розгалуженої або прямої аліфатичної групи (наприклад, алкільні групи, алкенільні групи або алкінільні групи). Прямий аліфатичний ланцюг має структуру -[CH2]v-, де v дорівнює 1-12. Розгалужений аліфатичний ланцюг являє собою прямий аліфатичний ланцюг, який заміщений однією або декількома аліфатичними групами. Розгалужений аліфатичний ланцюг має структуру -[CQQ]v-, де кожний Q являє собою незалежно водень або аліфатичну групу; однак Q повинен бути аліфатичною групою в щонайменше одному випадку. Термін "аліфатичний ланцюг" включає алкільні ланцюги, алкенільні ланцюги і алкінільні ланцюги, де алкіл, алкеніл і алкініл такі, як визначено вище. Вираз "необов'язково заміщений" використовують взаємозамінно з виразом "заміщений або незаміщений". Як описано в даному описі, сполуки за даним винаходом можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, такими як ілюстровані в загальних рисах вище, або представлені конкретними класами, підкласами і різновидом даного винаходу. Як описано в даному описі, змінні R1, R2 і R3, і інші змінні, що містяться в формулах, описаних в даному описі, охоплюють конкретні групи, такі як алкіл і арил. Якщо не обумовлено особливо, кожна з конкретних груп для змінних R 1, R2 і R3, і інших змінних, що містяться в них, може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними в даному описі. Кожний замісник конкретної групи додатково необов'язково заміщений 1-3 замісниками, такими як галоген, ціано, оксо, алкокси, гідрокси, аміно, нітро, арил, циклоаліфатична, гетероциклоаліфатична група, гетероарил, галогеналкіл і алкіл. Наприклад, алкільна група може бути заміщена алкілсульфанілом і алкілсульфаніл може бути необов'язково заміщений 1-3 замісниками, такими як галоген, ціано, оксо, алкокси, гідрокси, аміно, нітро, арил, галогеналкіл і алкіл. Як додатковий приклад, циклоалкільна частина (циклоалкіл)карбоніламіно може бути необов'язково заміщена 1-3 замісниками, такими як галоген, ціано, алкокси, гідрокси, нітро, галогеналкіл і алкіл. У тих випадках коли дві алкоксигрупи зв'язані з одним і тим самим атомом або сусідніми атомами, дві алкоксигрупи можуть утворити цикл разом з атомом(ами), з яким(и) вони пов'язані. Загалом, термін "заміщений" незалежно від того, чи передує йому термін "необов'язково" або ні, належить до заміни водневих радикалів в даній структурі радикалом певного замісника. Конкретні замісники описані вище у визначеннях і нижче в описі сполук і їх прикладах. Якщо не обумовлено інакше, необов'язково заміщена група може мати замісник в кожному положенні групи, що заміщується, і в тих випадках, коли більше ніж одне положення в будь-якій даній структурі може бути заміщене більше ніж одним замісником, вибраним з певної групи, замісник в кожному положенні може бути або однаковим, або відмінним один від одного. Циклічний замісник, такий як гетероциклоалкіл, може бути зв'язаний з іншим циклом, таким як циклоалкіл, утворюючи спіробіциклічну структуру, наприклад, обидва цикли мають один загальний атом. Як очевидно середньому фахівцеві в даній галузі, комбінації замісників, що передбачаються даним винаходом, являють собою ті комбінації, які призводять до утворення стабільних або хімічно можливих сполук. Вираз "стабільне або хімічно можливе", що використовується в даному описі, належить до сполук, які, по суті, не змінюються, коли їх піддають впливу умов, що передбачають їх одержання, виявлення і, переважно, їх виділення, очищення і їх використання для однієї або більшої кількості цілей, що розкриваються в даному описі. У деяких варіантах стабільна сполука або хімічно можлива сполука являє собою сполуку, яка, по суті, не змінюється при зберіганні її при температурі 40ºС або нижче, за відсутності вологи або інших хімічно активних умов, протягом щонайменше тижня. Вираз "ефективна кількість", що використовується в даному контексті, визначають як кількість, необхідну для досягнення позитивного лікувального результату у пацієнта, що підлягає лікуванню, і цю кількість зазвичай визначають, виходячи з віку, площі поверхні, маси тіла і стану пацієнта. Взаємовідношення дозування для тварин і людей (виходячи з міліграмів на квадратний метр поверхні тіла) описане Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). Площа поверхні тіла може бути приблизно визначена, виходячи із росту і маси тіла пацієнта. Див., наприклад, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Термін "пацієнт", що використовується в даному описі, належить до ссавця, включаючи людину. Якщо не обумовлено інакше, то структури, описані в даному описі, як передбачають, також включають все ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні і геомеричні (або конформаційні) форми структури; наприклад, R- і S-конфігурації для кожного асиметричного 14 UA 104876 C2 5 10 15 центра, (Z)- і (Е)-ізомери відносно подвійного зв'язку і конформаційні (Z)- і (Е)-ізомери. Отже, окремі стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні) суміші сполук за даним винаходом знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Якщо не обумовлено інакше, то всі таутомерні форми сполук за даним винаходом знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Крім того, якщо не обумовлено інакше, то структури, описані в даному описі, як передбачають, також включають сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають дані структури, за винятком заміни водню на дейтерій або тритій, або заміни 13 14 вуглецю на С або С-збагачений вуглець, також не вийдуть за межі обсягу даного винаходу. Такі сполуки використовують, наприклад, як аналітичні інструменти або зонди в кількісних визначеннях біологічної активності (наприклад, лікарського препарату), або як лікувальні засоби. Сполуки за даним винаходом використовують як модулятори АВС-транспортерів і використовують для лікування захворювань, опосередкованих АВС-транспортерами. II. СПОЛУКИ Сполуки за даним винаходом являють собою 15 UA 104876 C2 5 10 15 В іншому аспекті даний винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить (i) сполуку за даним винаходом; і (ii) фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті композиція додатково містить додатковий засіб, вибраний з муколітичного засобу, бронходилататора, антибіотика, дезінфікуючого засобу, протизапального засобу, коректора CFTR або живильного засобу. В іншому варіанті композиція додатково містить додатковий засіб, вибраний із сполук, розкритих в заявці на патент США № 11/165818, опублікованій у вигляді заявки на патент США № 2006/0074075, поданої 24 червня 2005 року і включеної в даний опис в повному обсязі у вигляді посилання. В іншому варіанті композиція додатково включає N-(5-гідрокси-2,4-дитрет-бутилфеніл)-4-оксо-1H-хінолін-3-карбоксамід. Ці композиції використовують для лікування захворювань, описаних нижче, включаючи муковісцидоз. Ці композиції, крім того, використовують в наборах, описаних нижче. В іншому аспекті даний винахід належить до способу збільшення кількості функціональних АВС-транспортерів в мембрані клітини, що включає стадію контактування вказаної клітини зі сполукою, вибраною з 16 UA 104876 C2 17 UA 104876 C2 5 10 15 20 В одному варіанті такого способу вказаний стан, захворювання або порушення вибране з муковісцидозу, спадкової емфіземи, спадкового гемохроматозу, недостатності факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, такого як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефектів в процесингу ліпідів, таких як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомних хвороб, таких як хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/ТеяСакс, хвороба Кріглера-Найяра II типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз CDG 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність ACT, нецукровий діабет (di), нейрофізіологічний di, нефрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба ПеліцеусаМерцбахера, нейродегенеративних захворювань, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деяких неврологічних розладів, пов'язаних з обміном глутаміну, таких як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія I типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчастих енцефалопатій, таких як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), хвороба сухих очей і синдром Шегрена. В іншому аспекті даний винахід належить до набору для використання його для вимірювання активності АВС-транспортера або його фрагмента в біологічному зразку in vitro або in vivo, що містить (i) першу композицію, яка містить сполуку, вибрану з 18 UA 104876 C2 і 19 UA 104876 C2 5 10 ;і (b) вимірювання активності вказаного АВС-транспортера або його фрагмента. В одному варіанті набір додатково містить інструкції для (а) контактування додаткової композиції з біологічним зразком; (b) вимірювання активності вказаного АВС-транспортера або його фрагмента в присутності вказаної додаткової сполуки і (с) порівняння активності АВСтранспортера в присутності додаткової сполуки з густиною АВС-транспортера в присутності вищезгаданої першої композиції. В одному варіанті набір використовують для вимірювання густини CFTR. У деяких варіантах з всіх представлених вище аспектів сполука являє собою В інших варіантах з всіх представлених вище аспектів сполука являє собою У наступних варіантах з всіх представлених вище аспектів сполука являє собою 15 20 IV. ЗАГАЛЬНІ СХЕМИ СИНТЕЗУ Сполуки за даним винаходом можуть бути легко синтезовані з комерційно доступних або відомих вихідних продуктів відомими способами. У даному описі пропонуються типові шляхи синтезу для одержання сполук за даним винаходом. V. ГОТОВІ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ, ВВЕДЕННЯ І ВИКОРИСТАННЯ Відповідно, в іншому аспекті даного винаходу пропонуються фармацевтично прийнятні композиції, і ці композиції містять будь-яку зі сполук, описаних в даному описі, і необов'язково 20 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містять фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач. У деяких варіантах ці композиції необов'язково додатково містять один або декілька додаткових лікувальних засобів. Крім того, потрібно розуміти, що деякі зі сполук за даним винаходом можуть знаходитися у вільній формі для лікування або, де це доречно, у вигляді її фармацевтично прийнятного похідного або проліків. Згідно з даним винаходом фармацевтично прийнятне похідне або проліки включає, але не обмежуючись ними, фармацевтично прийнятні солі, складний ефір, солі такого складного ефіру, або будь-який інший адукт або похідне, яке після введення пацієнту, що потребує такого введення, здатне забезпечити, безпосередньо або непрямо, сполуку, описану, загалом, в даному контексті, або її метаболіт або залишок. Термін "фармацевтично прийнятна сіль", що використовується в даному описі, належить до солей, які, в межах обгрунтованої медичної оцінки, є придатними для використання в контакті з тканинами людей і нижчими тваринами без виявлення будь-якої неспецифічної токсичності, подразнення, алергічної реакції і т.п., і відповідають розумному співвідношенню користь/ризик. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку нетоксичну сіль або сіль складного ефіру сполуки за даним винаходом, яка, після введення реципієнту, здатна забезпечити, або безпосередньо, або непрямо, сполуку за даним винаходом або її активний метаболіт або залишок. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі. Наприклад, S.M. Berge, та ін. детально описує фармацевтично прийнятні солі в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, зміст якої включений в даний опис у вигляді посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають солі, одержані виходячи з відповідних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади фармацевтично прийнятних нетоксичних адитивних солей кислоти являють собою солі аміногрупи, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або шляхом використання інших способів, що використовуються в даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають такі солі, як адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензосульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2-гідроксі-етансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, пивалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціонат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат, і т.п. Солі, одержані з відповідних основ, включають солі лужних металів, + лужно-земельних металів, амонію і солі N (C1-4алкіл)4. Цей винахід також передбачає кватернізацію будь-яких груп сполук, що містять основний азот, розкритих в даному описі. Такою кватернізацією можна одержати розчинні або дисперговані у воді або маслі продукти. Репрезентативні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т.п. Додаткові фармацевтично прийнятні солі включають, коли це необхідно, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію і аміну, утворені, використовуючи протиіони, такі як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат. Як описано вище, фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом додатково містять фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач, який, як використовується в даному контексті, включає будь-який і всі розчинники, розріджувачі, або інший рідкий наповнювач, диспергувальні або суспендувальні добавки, поверхнево-активні речовини, ізотонічні засоби, загусники або емульгуючі засоби, консерванти, тверді зв'язувальні, мастила і т.п., які є придатними для необхідної конкретної лікарської форми. У Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) розкриваються різні носії, що використовуються для приготування фармацевтично прийнятних композицій і відомі технології для їх одержання. За винятком тих випадків, коли будь-яке звичайне середовище-носій несумісне зі сполуками за даним винаходом, а саме, провокуючи тим самим вияв будь-якої небажаної біологічної дії, або її іншої можливої взаємодії згубним чином з будьяким іншим(ми) компонентом(ами) фармацевтично прийнятної композиції, використання звичайного середовища-носія, як передбачають, знаходиться в межах обсягу даного винаходу. Деякі приклади речовин, які можуть використовуватися як фармацевтично прийнятні носії, включають, але ними не обмежуються, іоніти, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, 21 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гліцин, сорбінову кислоту або сорбат калію, суміші часткових гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як сульфат протаміну, динатрій гідрофосфат, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний кремнезем, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, віск, блок-співполімери етилен-оксипропілен, ланолін, цукор, такий як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як олія какао і віск для супозиторію; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; оливкова олія; кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь; складний ефір, такий як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні речовини, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний сольовий розчин, розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні мастила, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, засоби, що сприяють вивільненню; речовини для покриття, підсолоджуючі, смакові і ароматизуючі речовини, консерванти і антиоксиданти, можуть також бути присутніми в композиції, згідно з думкою укладача рецептури. У черговому аспекті даний винахід пропонує спосіб лікування стану, захворювання або розладу, в патологію якого залучена активність АВС-транспортера. У деяких варіантах даний винахід пропонує спосіб лікування стану, захворювання або розладів, в патології якого задіяна недостатність активності АВС-транспортера, і цей спосіб включає введення композиції, яка містить сполуку, вибрану з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322, суб'єкту, переважно ссавцеві, що потребує такого лікування. У деяких переважних варіантах даний винахід пропонує спосіб лікування муковісцидозу, спадкової емфіземи, спадкового гемохроматозу, недостатності факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, такої як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефектів в процесингу ліпідів, таких як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомних хвороб, таких як хвороба клітинних включень/псевдоХюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакс, хвороба Кріглера-Найяра II типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз CDG 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність ACT, нецукровий діабет (DI), нейрофізіологічний DI, нефрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деяких неврологічних розладів, пов'язаних з обміном глутаміну, таких як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія I типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчастих енцефалопатій, таких як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба (зумовлена дефектом в процесингу пріонного білка), хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, секреторна діарея, полікістоз нирок, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), хвороба сухих очей і синдром Шегрена, що включає стадію введення вказаному ссавцю ефективної кількості композиції, що містить сполуку, вибрану з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 а 322, або її переважний варіант, представлений вище. Згідно з альтернативним переважним варіантом даний винахід пропонує спосіб лікування муковісцидозу, що включає стадію введення вказаному ссавцеві ефективної кількості композиції, яка містить сполуку, вибрану з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322, або її переважний варіант, представлений вище. Згідно з винаходом "ефективна кількість" сполуки або фармацевтично прийнятної композиції являє собою ту кількість, яка ефективна для лікування або зниження ступеню тяжкості одного або декількох захворювань, такого як муковісцидоз, спадкова емфізема, спадковий гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, такі як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефекти в процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомні хвороби, як, наприклад, хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакс, хвороба Кріглера-Найяра II типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз CDG 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність ACT, нецукровий діабет (DI), нейрофізіологічний DI, 22 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нефрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні розлади, пов'язані з обміном глутаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія I типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, секреторна діарея, полікістоз нирок, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), хвороба сухих очей и синдром Шегрена. Сполуки і композиції, згідно з способом за даним винаходом, можна вводити, використовуючи будь-яку кількість і будь-який шлях введення, ефективні для лікування або зниження ступеню тяжкості одного або декількох захворювань, такого як муковісцидоз, спадкова емфізема, спадковий гемохроматоз, недостатність факторів згортання крові і фібринстабілізуючого фактора, таких як дефіцит білка С, спадковий ангіоневрологічний набряк 1 типу, дефекти в процесингу ліпідів, такі як сімейна гіперхолестеринемія, хіломікронемія 1 типу, абеталіпопротеїнемія, лізосомні хвороби, такі як хвороба клітинних включень/псевдо-Хюрлера, мукополісахаридози, хвороба Сандхоффа/Тея-Сакс, хвороба Кріглера-Найяра II типу, поліендокринопатія/гіперінсулінемія, цукровий діабет, карликовість Ларона, дефіцит мілеопероксидази, первинний гіпопаратиреоїдизм, меланома, глікогеноз CDG 1 типу, спадкова емфізема, природжений гіпертиреоїдизм, незавершений остеогенез, спадкова гіпофібриногенемія, недостатність ACT, нецукровий діабет (di), нейрофізіологічний DI, нефрогенний DI, синдром Шарко-Марі-Тута, хвороба Пеліцеуса-Мерцбахера, нейродегенеративні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, прогресуючий супрануклеарний параліч, хвороба Піка, деякі неврологічні розлади, пов'язані з обміном поліглутаміну, такі як хвороба Гентінгтона, спинномозкова атаксія I типу, спінально-бульбарна м'язова атрофія, дентаторубральна і палідольюїсова атрофія і міотонічна дистрофія, а також губчасті енцефалопатії, такі як спадкова хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Фабрі, синдром Штраусслера-Шейнкера, секреторна діарея, полікістоз нирок, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), хвороба сухих очей и синдром Шегрена. Необхідна точна кількість може варіюватися від суб'єкта до суб'єкта, залежно від біологічного виду, віку і загального стану суб'єкта, ступеню тяжкості інфікування, конкретного засобу, способу його введення, і т.п. Сполуки за даним винаходом переважно використовують для одержання уніфікованої лікарської форми для полегшення введення і досягнення одноманітності дозування. Вираз "стандартна лікарська форма", що використовується в даному описі, належить до фізично дискретної одиниці засобу, придатної для пацієнта, що підлягає лікуванню. Очевидно, однак, що рішення відносно сумарного добового вживання сполук і композицій за даним винаходом зазвичай приймається лікуючим лікарем в межах обгрунтованої медичної оцінки. Конкретний рівень ефективної дози для будь-якого конкретного пацієнта або організму зазвичай залежить від цілого ряду факторів, включаючи порушення, що підлягає лікуванню, і ступінь тяжкості цього порушення; активність конкретної сполуки, що використовується; конкретну композицію, що використовується; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і режим харчування пацієнта; час введення, спосіб введення, і швидкість екскреції конкретної сполуки, що використовується; тривалість лікування; лікарські засоби, що використовуються в комбінації або такі, що співпадають з прийомом конкретної сполуки, що використовується, і подібні фактори, відомі в медичних галузях. Під терміном "пацієнт", що використовується в даному описі, розуміється тварина, переважно ссавець, і найбільш переважно людина. Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна вводити людям і іншій тварині перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), трансбукально, у вигляді перорального або назального спрею, або т.п., залежно від ступеню тяжкості інфекції, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах для одержання бажаної лікувальної дії сполуки за даним винаходом можуть вводитися перорально або парентерально при рівнях дози від близько 0,01 мг/кг до близько 50 мг/кг, і переважно від близько 1 мг/кг до близько 25 мг/кг, маса тіла суб'єкта на день, один або декілька разів на день. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, але ними не обмежуються, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що зазвичай використовуються в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізувальні 23 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засоби і емульгуючі засоби, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародки пшениці, оливкова, рицинова і кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану, і їх суміші. Крім інертних розріджувачів, композиції для перорального введення можуть також містити допоміжні формотворні речовини, такі як зволожуючі засоби, емульгувальні і суспендувальні засоби, підсолоджуючі, смакові і ароматизуючі добавки. Препарати для ін'єкції, наприклад стерильні ін'єктовані водні або масляні суспензії, можуть бути приготовані згідно з відомими в даній галузі способами з використанням відповідних диспергувальних або зволожуючих засобів і суспендувальних засобів. Стерильний ін'єктований препарат може бути також у вигляді стерильного ін'єктованого розчину, суспензії або емульсії в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або рочинника, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних наповнювачів і розчинників, які можуть бути використані, вода, розчин Рінгера, Фармакопея США і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендувальне середовище зазвичай використовують стерильні нелеткі масла. Для цієї мети може бути використане будь-яке м'яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для препарату, призначеного для ін'єкції, використовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Готові лікарські форми для ін'єкції можуть бути стерилізовані, наприклад фільтрацією через утримуючий бактерії фільтр або шляхом включення стерилізуючих засобів в формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані в стерильній воді або іншому придатному для ін'єкції стерильному середовищі до використання. Для досягнення пролонгуючої дії сполуки за даним винаходом часто потрібно уповільнити всмоктування сполуки з підшкірної або внутрішньо м'язової ін'єкції. Цього можна досягнути, використовуючи рідку суспензію кристалічної або аморфної речовини зі слабкою розчинністю у воді. У цьому випадку швидкість всмоктування сполуки залежить від її швидкості розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристала і кристалічної форми. Альтернативно, уповільнена абсорбція сполуки, що вводиться парентерально, досягається шляхом розчинення або суспендування сполуки в масляному наповнювачі. Ін'єктовані форми уповільненого всмоктування одержують шляхом формування мікроінкапсульованих матриць сполуки в біодеградованих полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Швидкість вивільнення сполуки може контролюватися залежно від відношення сполуки до полімеру і природи конкретного полімеру, що використовується. Приклади інших біодеградованих полімерів включають полі(орто-складний ефір) і полі(ангідриди). Крім того, готові лікарські форми пролонгованої дії для ін'єкції одержують інкапсулюванням сполуки в липосомах або мікроемульсіях, які сумісні з тканинами живого організму. Композиції для ректального або вагінального введення являють собою переважно супозиторії, які можна одержати змішуванням сполук за даним винаходом з придатними наповнювачами або носіями, що не викликають подразнення, такими як олія какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторію, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла і тому плавляться в ректальній або вагінальній порожнини і вивільняють активну сполуку. Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У таких твердих лікарських формах, активну сполуку змішують з щонайменше одним інертним, фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або двокальцієва фосфатна сіль і/або a) наповнювачами або модифікуючими добавками, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, b) зв'язуючими, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і акація, с) зволожуючими речовинами, такими як гліцерин, d) дезінтергуючими засобами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, е) уповільнюючими розчинення засобами, такими як парафін, f) прискорювачами всмоктування, такими як сполуки четвертинного амонію, g) зволожуючими засобами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцеринмоностеарат, h) вбирачами, такими як каолін і бентонітова глина, і i) мастилами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію, і їх сумішами. У випадку капсул, таблеток і пілюль, лікарська форма може також містити буферні речовини. Тверді композиції подібного типу можуть бути також використані як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах з лікарським засобом, що використовують такі наповнювачі, як 24 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лактоза і молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т.п. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можна одержати з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, загальновідомими в галузі технології приготування лікарських засобів. Вони можуть необов'язково містити опалесціюючі засоби і можуть також являти собою композицію, яка вивільняє активний компонент(и) тільки, або переважно, в певній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим способом. Приклади вбудовуючих композицій, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і смоли. Тверді композиції подібного типу також можуть бути використані як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах з лікарським засобом, що використовують такі наповнювачі, як лактоза і молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т.п. Активні сполуки можуть також знаходитися в мікроінкапсульованій формі з одним або декількома наповнювачами, відміченими вище. Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можна одержати з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття, покриття з контрольованим вивільненням активної сполуки і інші покриття, відомі в галузі технології приготування лікарських засобів. У таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана з щонайменше одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі лікарські форми можуть також містити, як це має місце в звичайній практиці, додаткові речовини, крім інертних розріджувачів, наприклад, мастила для таблетування і інші допоміжні добавки для таблетування, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пілюль, лікарські форми можуть також містити буферні речовини. Вони можуть необов'язково містити опалесціюючі засоби і, крім того, можуть являти собою композицію, яка вивільняє активний компонент(и) тільки, або переважно, в певній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим способом. Приклади вбудовуючих композицій, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і віск. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, аерозолі, інгаляційні засоби або пластири. Активний компонент змішують в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферами, які можуть бути потрібними. Передбачається, що очний препарат, вушні краплі і очні краплі також знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Крім того, даний винахід передбачає використання трансдермальних пластирів, які мають додаткову перевагу, що полягає в забезпеченні контрольованої доставки сполуки в організм. Такі лікарські форми одержують шляхом розчинення або диспергування сполуки в належному середовищі. Підсилювачі всмоктування можуть бути також використані для збільшення потоку сполуки через шкіру. Швидкість може контролюватися або шляхом забезпечення мембрани, що регулює швидкість всмоктування, або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі. Як описано в загальних рисах вище, сполуки за даним винаходом використовують як модулятори АВС-транспортерів. Таким чином, не заглиблюючись в розгляд будь-яких теоретичних обгрунтувань, сполуки і композиції, зокрема, використовують для лікування або зниження ступеню тяжкості захворювання, стану або порушення, де гіперактивність або пасивність АВС-транспортерів виявляється залученою до патології захворювання, стану або порушення. У тих випадках, коли гіперактивність або пасивність АВС-транспортера залучена до патології конкретного захворювання, стану або порушення, це конкретне захворювання, стан або порушення може іменуватися як "опосередковане АВС-транспортером захворювання, стан або порушення". Відповідно, в іншому аспекті, даний винахід пропонує спосіб лікування або зниження тяжкості захворювання, стану або порушення, де гіперактивність або пасивність АВСтранспортера залучена до патологічного стану. Активність сполуки, що використовується в даному винаході як модулятор АВСтранспортера, можна оцінити згідно зі способами, описаними, в основному, в даній галузі і в Прикладах даного опису. Потрібно розуміти, що сполуки і фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можуть бути використані в комбінованих лікуваннях, тобто, сполуки і фармацевтично прийнятні композиції можна застосовувати одночасно з, до або після однієї або декількох інших бажаних терапій або лікувальних процедур. Конкретну комбінацію лікувань (терапій або процедур), яку використовують згідно з комбінованою схемою лікування, зазвичай проводять з урахуванням сумісності проведення бажаних терапій і/або лікувальних процедур і очікуваної лікувальної дії. Потрібно також розуміти, що терапії, що використовуються, можуть забезпечувати досягнення бажаної лікувальної дії відносно одного і того ж розладу (наприклад, сполука, що заявляється, може вводитися одночасно з іншим засобом, що використовується для лікування такого ж розладу) або вони можуть забезпечувати досягнення дій різного характеру (наприклад, 25UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 регуляція рівня будь-яких побічних дій). Як використано в даному описі, додаткові терапевтичні засоби, які зазвичай застосовують для лікування або профілактики конкретного захворювання або стану, відомі як "придатні при захворюванні або стані, що підлягає лікуванню". Кількість додаткового лікувального засобу, присутнього в композиціях за даним винаходом, складає зазвичай не більше тієї кількості, яку зазвичай вводять з композицією, що містить вказаний додатковий лікувальний засіб як єдиний активний засіб. Переважно кількість додаткового лікувального засобу в розкритих в даному описі композиціях зазвичай коливається в межах від 50 % до 100 % від кількості, зазвичай присутньої в композиції, що містить вказаний додатковий засіб як єдиний терапевтично активний засіб. Сполуки за даним винаходом або фармацевтично прийнятні композиції на їх основі можуть бути також включені в композиції для покриття медичного інструмента, що імплантується, такого як протези, штучні клапани, судинні трансплантати, стенти і катетери. Відповідно, даний винахід, в іншому аспекті, включає композицію для покриття інструмента, який імплантується, що містить сполуку за даним винаходом, описану, в основному, вище і представлену в даному описі в класах і підкласах, і носій, придатний для покриття вказаного інструмента, що імплантується. У наступному аспекті даний винахід включає інструмент, що імплантується, покритий композицією, що містить сполуку за даним винаходом, описану, в основному, вище і представлену в даному описі класами і підкласами, і носій, придатний для покриття вказаного медичного інструмента, що імплантується. Придатні покриття і загальне одержання медичних інструментів, що імплантуються, забезпечених покриттям, описані в патентах США № 6099562; 5886026 і 5304121. Покриття являють собою зазвичай біосумісні полімерні матеріали, такі як гідрогелевий полімер, поліметилдисилоксан, полікапролактон, поліетиленгліколь, полімолочна кислота, полімер етилен-вінілацетат і їх суміші. Покриття можуть бути необов'язково додатково покриті придатним верхнім шаром з фторсилікону, полісахаридів, поліетиленгліколю, фосфоліпідів або їх комбінацій для надання композиції властивостей контрольованого вивільнення. Інший аспект даного винаходу належить до модуляції активності АВС-транспортера в біологічному зразку або у пацієнта (наприклад, in vitro або in vivo), і цей спосіб включає введення пацієнту або контактування вказаного біологічного зразка зі сполукою формули I або композицією, що містить вищезгадану сполуку. Термін "біологічний зразок", що використовується в даному описі, включає, без обмеження, клітинні культури або їх екстракти; біоптат, одержаний вилученням у ссавця, або його екстракт; і кров, слину, сечу, фекалії, сперму, сльози або інші рідини, що містяться в організмі, або їх екстракти. Модуляцію активності АВС-транспортера в біологічному зразку використовують для цілого ряду цілей, які відомі фахівцеві середньої кваліфікації в даній галузі. Приклади таких цілей включають, але ними не обмежуючись, дослідження ролі АВС-транспортерів в біологічних і патологічних явищах; і порівняльну оцінку нових модуляторів АВС-транспортерів. У черговому варіанті пропонується спосіб модуляції активності аніонного каналу in vitro або in vivo, що включає стадію контактування вказаного каналу зі сполукою, вибраною з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322. У переважних варіантах аніонний канал являє собою хлоридний канал або бікарбонатний канал. В інших переважних варіантах аніонний канал являє собою хлоридний канал. Згідно з альтернативним варіантом даний винахід пропонує спосіб збільшення кількості функціональних АВС-транспортерів в мембрані клітини, що включає стадію контактування вказаної клітини зі сполукою, вибраною з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322. Термін "функціональний АВС-транспортер", що використовується в даному описі, означає АВСтранспортер, який здатний транспортувати активність. У переважних варіантах вищезгаданий функціональний АВС-транспортер являє собою CFTR. Згідно з іншим переважним варіантом, активність АВС-транспортера визначають, вимірюючи трансмембранний потенціал напруги. Спосіб вимірювання потенціалу напруги крізь мембрану в біологічному зразку може використовувати будь-який з відомих способів в даній галузі, такій як оптичний метод вимірювання мембранного потенціалу або інші електрофізіологічні методи. Оптичний метод вимірювання мембранного потенціалу використовує чутливі до напруги FRET датчики, описані Gonzalez і Tsien (див., Gonzalez, J.E. and R.Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys. J. 69(4): 1272-80, і Gonzalez, "J.E. and R.Y. Tsien (1997) Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77), в комбінації з апаратурою для вимірювання змін флуоресценції, такою як Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (див., Gonzalez, J.E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" 26 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Drug Discov Today 4(9): 431-439). Ці чутливі до напруги випробування основані на зміні в резонансному перенесенні енергії флуоресценції (FRET) між розчинним в мембрані, чутливим до напруги барвником, DiSBAC2(3), і флуоресцентним фосфоліпідом, CC2-DMPE, який приєднаний до зовнішньої стулки плазматичної мембрани і діє як донор FRET. Зміни в мембранному потенціалі (V m) примушують негативно заряджений DiSBAC2(3) перерозподілятися крізь плазматичну мембрану, і при цьому величина перенесення енергії від CC2-DMPE змінюється, відповідно. Зміни у флуоресцентному випромінюванні можна контролювати, використовуючи VIPR™ II, який являє собою інтегрований рідинний маніпулятор і флуоресцентний детектор, призначений для проведення скринінгів з участю клітин в 96- або 384-ямкових мікротитраційних планшетах. В іншому аспекті даний винахід пропонує набір для використання його для вимірювання активності АВС-транспортера або його фрагмента в біологічному зразку in vitro або in vivo, що містить (i) композицію, яка містить сполуку, вибрану з 312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322 або будь-який з вищевказаних варіантів; і (ii) інструкції для a.) контактування композиції з біологічним зразком і b.) вимірювання активності вказаного АВС-транспортера або його фрагмента. В одному варіанті набір додатково містить інструкції для a.) контактування додаткової композиції з біологічним зразком; b.) вимірювання активності вказаного АВСтранспортера або його фрагмента в присутності вказаної додаткової сполуки і с.) порівняння активності АВС-транспортера в присутності додаткової сполуки з густиною АВС-транспортера в присутності сполуки, вибраної з 308-312, 313, 315, 316, 318, 320 і 322. У переважних варіантах набір використовують для вимірювання густини CFTR. Для більш повного розуміння описаного в даному контексті винаходу пропонуються нижченаведені приклади. Очевидно, що ці приклади наводяться тільки з ілюстративною метою і їх не треба розглядати як такі, що обмежують будь-яким чином даний винахід. VI. ОДЕРЖАННЯ І ПРИКЛАДИ Загальний спосіб I: Будівний блок карбонової кислоти Бензилтриетиламонійхлорид (0,025 еквіваленти) і відповідну дигалогенідну сполуку (2,5 еквіваленти) додають до заміщеного фенілацетонітрилу. Суміш нагрівають при 70 °C і потім до суміші повільно додають 50 % гідроксид натрію (10 еквівалентів). Реакційну суміш перемішують при 70 °C протягом 12-24 годин, забезпечуючи при цьому повне утворення циклоалкільної частини, і потім нагрівають при 130 °C протягом 24-48 годин, гарантуючи при цьому повне перетворення нітрилу в карбонову кислоту. Реакційну суміш темно-коричневого/чорного кольору розбавляють водою і екстрагують дихлорметаном три рази для видалення побічних продуктів. Лужний водний розчин підкисляють концентрованою хлористоводневою кислотою до рН менше ніж 1 і осад, який почав утворюватися при рН 4, відфільтровують і промивають 1M хлористоводневою кислотою два рази. Тверду речовину розчиняють в дихлорметані і екстрагують два рази 1M хлористоводневою кислотою і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний розчин сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха, одержуючи циклоалкілкарбонову кислоту. Вихід і чистота кінцевого продукту зазвичай вище, ніж 90 %. Приклад 1: 1-Бензо[1,3]діоксол-5-ілциклопропанкарбонова кислота 45 Суміш 2-(бензо[d][1,3]діоксол-5-іл)ацетонітрилу (5,10 г, 31,7 ммоль), 1-бром-2-хлоретану 27 UA 104876 C2 5 10 15 20 25 (9,00 мл, 109 ммоль) і бензилтриетиламонійхлориду (0,181 г, 0,795 ммоль) нагрівають при 70 °C і потім до суміші повільно додають 50 % (мас./мас.) водний гідроксид натрію (26 мл). Реакційну суміш перемішують при 70 °C протягом 24 годин і потім нагрівають при 130 °C протягом 48 годин. Темно-коричневу реакційну суміш розбавляють водою (400 мл) і екстрагують один раз рівним об'ємом етилацетату і один раз рівним об'ємом дихлорметану. Лужний водний розчин підкисляють концентрованою хлористоводневою кислотою до рН менше ніж 1 і осад відфільтровують і промивають 1M хлористоводневою кислотою. Тверду речовину розчиняють в дихлорметані (400 мл) і екстрагують двічі рівними об'ємами 1M хлористоводневої кислоти і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний розчин сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха, одержуючи тверду речовину, забарвлену в білий, але не зовсім білий, колір (5,23 г, 80 %). ESI-MS (мас-спектрометрія з електророзпилювальною іонізацією) m/z + обчислено 206,1, знайдено 207,1 (M+1) . Час утримування 2,37 хвилин. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,07-1,11 (м, 2H), 1,38-1,42 (м, 2H), 5,98 (с, 2H), 6,79 (м, 2H), 6,88 (м, 1Н), 12,26 (с, 1Н). Приклад 2: 1-(2,2-дифторбензо[1,3]діоксол-5-іл)циклопропанкарбонова кислота Метиловий ефір 2,2-дифторбензо[1,3]діоксол-5-карбонової кислоти Розчин 5-бром-2,2-дифторбензо[1,3]діоксолу (11,8 г, 50,0 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) [Pd(PPh3)4, 5,78 г, 5,00 ммоль] в метанолі (20 мл), що містить ацетонітрил (30 мл) і триетиламін (10 мл), перемішують в атмосфері моноксиду вуглецю (55 фунт/кв.дюйм) при 75 °C (температура масляної бані) протягом 15 годин. Охолоджену реакційну суміш фільтрують і фільтрат упарюють досуха. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі, одержуючи неочищений метиловий ефір 2,2дифторбензо[1,3]діоксол-5-карбонової кислоти (11,5 г), який використовують безпосередньо на наступній стадії. 30 35 40 (2,2-дифторбензо[1,3]діоксол-5-іл)метанол Неочищений метиловий ефір 2,2-дифторбензо[1,3]діоксол-5-карбонової кислоти (11,5 г), розчинений в 20 мл безводного тетрагідрофурану (ТГФ), повільно додають до суспензії літійалюмінійгідриду (4,10 г, 106 ммоль) в безводному ТГФ (100 мл) при 0 °C. Потім суміш нагрівають до кімнатної температури. Після перемішування суміші при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш охолоджують до 0 °C і обробляють водою (4,1 г), а потім гідроксидом натрію (10 % водний розчин, 4,1 мл). Одержану наважку фільтрують і промивають ТГФ. Об'єднаний фільтрат упарюють досуха і залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі, одержуючи (2,2-дифторбензо[1,3]діоксол-5-іл)метанол (7,2 г, 38 ммоль, 76 % за дві стадії) у вигляді безбарвного масла. 28