4-аміно-4-оксобутаноїлові пептиди як інгібітори вірусної реплікації

Реферат: Винахід стосується сполук 4-аміно-4-оксобутаноїлових пептидів формули І та їх фармацевтично прийнятних солей і гідратів. Змінні R1-R9, R16, R18, R19, n, M, Y та Z визначені у винаході. UA 101468 C2 (12) UA 101468 C2 Деякі сполуки формули І можуть бути застосованими як антивірусні засоби. Деякі розкриті у винаході сполуки 4-аміно-4-оксобутаноїлових пептидів є сильними та/або вибірковими інгібіторами вірусної реплікації, зокрема реплікації вірусу гепатиту С. У винаході також представлені фармацевтичні композиції, які включають одну або декілька сполук 4-аміно-4-оксобутаноїлових пептидів та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. Такі фармацевтичні композиції можуть містити сполуку 4-аміно-4-оксобутаноїлового пептиду як єдину активну речовину або можуть містити комбінацію із сполуки 4-аміно-4оксобутаноїлового пептиду з однією або декількома іншими фармацевтично активними речовинами. Винахід також стосується способів лікування вірусних інфекцій, включаючи захворювання гепатитом С, у ссавців. UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Посилання на споріднені заявки Дана заявка претендує на пріоритет за попередніми патентними заявками США № 60/830,488 від 13 липня 2006 р. і № 60/945,786 від 22 червня 2007 p., які обидві включені до даного винаходу як посилання у повному обсязі. Галузь техніки, до якої відноситься винахід У даному винаході представлені 4-аміно-4-оксобутаноїлові пептиди, які можуть бути застосовані як антивірусні засоби. Приведені в ньому певні 4-аміно-4-оксобутаноїлові пептиди є сильними та/або вибірковими інгібіторами вірусної реплікації, зокрема, реплікації вірусу гепатиту С. У винаході також представлені фармацевтичні композиції, які містять один або декілька 4аміно-4-оксобутаноїлових пептиди і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів або розчинників. Такі фармацевтичні композиції можуть містити 4-аміно-4оксобутаноїловий пептид як єдину активну речовину або можуть містити комбінацію з 4-аміно-4оксобутаноїлового пептиду або спорідненої сполуки з одним або декількома іншими фармацевтично активними речовинами. У винаході також представлені способи лікування вірусних інфекцій, включаючи захворювання на гепатит С ссавців. Рівень техніки Оцінюється, що 3 % населення всього світу заражені вірусом гепатиту С. Із них 80 % стають хронічними, а, щонайменше, у 30 % виникає цироз печінки і у 1-4 % виникає печінково-клітинний рак. Вірус гепатиту С (HCV) є одним з найпоширеніших збудників хронічних захворювань печінки в США, який за деякими даними відповідає за 15 % гострого вірусного гепатиту, 60-70 % хронічного гепатиту та до 50 % цирозу, термінальних стадій печінкової недостатності та раку печінки. Хронічна інфекція HCV є найбільш поширеною причиною пересадки печінки в США, Австралії та більшій частині Європи. Вважається, що гепатит С викликає від 10 000 до 12 000 смертей на рік в Сполучених Штатах. Хоча гостра фаза інфекції HCV зазвичай пов'язана з легкими симптомами, проте є дані про те, що лише 15-20 % інфікованих назавжди позбавляються від HCV. HCV є оболонковим вірусом РНК-вмісним з однонитчатою РНК, який містить геном з позитивної нитки РНК приблизно в 9,6 т. о. HCV відноситься до роду Hepacivirus родини Flaviviridae. Охарактеризовано, щонайменше, 4 штами HCV, від GT-1 до GT-4. Життєвий цикл HCV включає проникнення в клітини господаря; трансляцію генома HCV, процесинг поліпротеїну та збирання репліказного комплексу; реплікацію РНК та збирання віріона, та його виділення. При трансляції РНК генома HCV утворюється поліпротеїн із понад 3 000 амінокислот, який піддається процесингу, щонайменше, двома клітинними і двома вірусними протеазами. Поліпротеїн HCV має наступний вигляд: NH2-C-E1-Е2 -р7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH. Клітинна сигнальна пептидаза та пептидаза сигнального пептиду, як повідомлялося, є відповідальними за відщеплення N-кінцевої третини поліпротеїну (С-Е1-Е2-р7) від неструктурних білків (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B). Протеаза NS2-NS3 реалізує перше цис-розщеплення за сайтом NS2-NS3. Потім протеаза NS3-NS4A реалізує друге цисрозщеплення на стикування NS3-NS4A. Потім комплекс NS3-NS4A розщеплює за трьома нижченаведеними сайтами з відділенням решти неструктурних білків. Вважається, що точний процесинг поліпротеїну необхідний для утворення активного комплексу реплікази HCV. Після розщеплювання поліпротеїну відбувається збирання репліказного комплексу, який включає як мінімум неструктурні білки NS3-NS5B. Репліказний комплекс знаходиться в цитоплазмі і пов'язаний з мембраною. Основні ензиматичні активності в репліказному комплексі включають активність серинової протеази і активність NTРази-гелікази в NS3 та активність РНКзалежної РНК-полімерази в NS5B. В процесі реплікації РНК синтезується комплементарна копія негативної нитки генома РНК. Копія негативної нитки використовується як матриця для синтезу додаткових позитивних ниток генома РНК, які можуть брати участь в трансляції, реплікації, упакуванні або як в тому, так і в іншому для продукування потомства вірусу. Збирання функціонального репліказного комплексу описується як компонент механізму реплікації HCV. Попередня заявка 60/669,872 "Фармацевтичні композиції та способи інгібування реплікації HCV" від 11 квітня 2005 р. включена до даного винаходу як посилання у повному обсязі, оскільки її зміст стосується збирання репліказного комплексу. Поточне лікування інфекції гепатиту С, як правило, включає введення інтерферону, наприклад, пегільованого пегаборованого інтерферону (IFN), в комбінації з рибавірином. Успіх поточного лікування, який визначається за стійкою вірусологічною реакцією (SVR), залежить від того, яким штамом HCV заражений пацієнт і як пацієнтом дотримується режим лікування. Тільки 50 % хворих, заражених штамом HCV GT-1, проявляють стійку вірусологічну реакцію. Клінічну розробку для лікування хронічного HCV проходять такі антивірусні засоби прямої дії, як АСН 1 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 806, VX-950 та NM 283 (пролікарська форма NM 107). Через відсутність ефективних способів лікування для певних штамів HCV та високу частоту мутацій у HCV необхідні нові способи лікування. Даний винахід задовольняє цю потребу і забезпечує додаткові переваги, які в ньому описані. Сутність винаходу У винаході представлені сполуки формули І (наведеної нижче), до яких відносяться 4-аміно4-оксобутаноїлові пептиди та споріднені з ними сполуки. Наведені в ньому певні 4-аміно-4оксобутаноїлові пептиди характеризуються антивірусною активністю. У винаході представлені сполуки формули І, які є сильними та/або вибірковими інгібіторами реплікації вірусу гепатиту С. У винаході також представлені фармацевтичні композиції, які містять одну або декілька сполук формули І або солей, сольватів або пролікарських форм таких сполук, і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наповнювачів або розчинників. Винахід також включає способи лікування пацієнтів, які страждають на деякі інфекційні захворювання, шляхом введення таким пацієнтам ефективної кількості сполуки формули І для зменшення ознак або симптомів захворювання або порушення. До таких інфекційних захворювань відносяться вірусні інфекції, особливо інфекції HCV. Зокрема, винахід включає способи лікування хворих людей, які страждають на інфекційні захворювання, а також охоплює способи лікування також інших тварин, зокрема худоби та домашніх тварин, які страждають на інфекційні захворювання. Способи лікування включають введення сполуки формули І як єдиної активної речовини або введення сполуки формули І в комбінації з одним або декількома іншими терапевтичними засобами. Отже, в першому аспекті винахід охоплює сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі: У формулі І змінні, наприклад, R1-R9, R16, R18, R19, М, Y, Z та n, відповідають нижченаведеним визначенням: R1 позначає –NR10R11, - (C=O)NR10R11, - (C=S)NR10R11, -(C=O)R12-SO2R12, -(C=O)OR12, O(C=O)R12-OR12 або -N(C=O)R12, a R2 позначає водень, С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, гетероциклоалкіл (арил)-С0-С4-алкіл, або R1 та R2 з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного 5-7-членного гетероциклічного кільця, яке містить 0 або 1 додатковий атом N, S або О, або необов'язково заміщеного 5-7-членного гетероциклічного кільця, яке містить 0 або 1 додатковий атом N, S або 0 та конденсованого з необов'язково заміщеним 5-7-членним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем; R3, R4, R5 R6 R7 та R8 незалежно позначають: (a) водень, галоген або аміно, або (b) С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С4-алкіл, (С3-С7-циклоалкеніл)-С0-С4алкіл, (гетероциклоалкіл)-С0-С4-алкіл, С2-С6-алканоїл або моно- або ди-С1-С6-алкіламіно, причому кожен з них є необов'язково заміщеним; 2 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R3 та R4 можуть з'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного 3-7-членного циклоалкільного кільця або необов'язково заміщеного 3-7-членного гетероциклоалкільного кільця, яке містить 1 або 2 гетероатоми, обраних незалежно з поміж N, S та O; R5 та R6 можуть з'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного 3-7-членного циклоалкільного кільця або необов'язково заміщеного 3-7-членного гетероциклоалкільного кільця, яке містить 1 або 2 гетероатоми, обрані незалежно з поміж N, S та O; R7 та R8 можуть з'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного 3-7-членного циклоалкільного кільця або необов'язково заміщеного 3-7-членного гетероциклоалкільного кільця, яке містить 1 або 2 гетероатоми, обрані незалежно з поміж N, S та O; R5 означає насичений або ненасичений вуглеводневий ланцюг С7-С11, який (і) ковалентно зв'язаний з R7, причому R7 позначає метиленову групу, або R5 позначає насичений або ненасичений вуглеводневий ланцюг С7-С11, який (іі) ковалентно пов'язаний з необов'язково заміщеним циклоалкільним кільцем, яке утворилося внаслідок з'єднання R7 та R8 з утворенням необов'язково заміщеного 3-7-членного циклоалкільного кільця; a R6 позначає водень, С1-С6алкіл або (С3-С7-Циклоалкіл) -С0-С2-алкіл; Т позначає тетразольну групу, приєднану через свій атом вуглецю, або Т позначає групу, формула якої має вигляд: де: R9 позначає гідроксил, аміно, -СООН, -NR10R11, -OR12, -SR12, -NR10(S=O)R11, -NR10SO2R11, -NR10SONR11R12, -NR10SO2NR11R12, -(C=O)OR10, -NR10(C=O)OR11 або -CONR10R11, або R9 позначає С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алканоїл (С3-С7-циклоалкіл) -С0-C4-алкіл, (С3-С7циклоалкеніл)-С0-С4-алкіл, (С3-С7-циклоалкіл)-CH2SO2-, (C3-C7 - циклоалкіл) -CH2SO2NR10-, (гетероциклоалкіл) -С0-С4-алкіл, (арил) -С0-С2-алкіл або (5-10-членний гетероарил)-С0-С2-алкіл, причому кожен з них є необов'язково заміщеним; або R9 позначає RxX-C0-C4-aлкiл-, де X позначає -(C=O)NH-, -NH(C=O) -, a Rx позначає арил або гетероарил, або R9 позначає -СН(RY)-С3-С7-циклоалкіл, -SO2CH(RY)-С3-С7-циклоалкіл або NR10SO2CH(RY)-С3-С7-циклоалкіл, де RY позначає галоген або RY позначає С1-С6-алкіл, С2-С6алканоїл (С3-С7-циклоалкіл) - С0-С4-алкіл, (С4-С7-циклоалкеніл)-С0-С4-алкіл, (арил) -С0-С4-алкіл, (арил)-С0-С4-алкокси, (гетероциклоалкіл)-С0-С2-алкіл або (5-10-членний гетероарил)-С0-С4-алкіл, причому кожен з них є необов'язково заміщеним; R10, R11 та R12 кожного разу незалежно означають водень або С 1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2С6-алкиніл (арил)-С0-С2-алкіл, (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С2-алкіл, (С3-С7-циклоалкеніл) -С0-С2-алкіл, (гетероциклоалкіл)-С0-С2-алкіл або (5-10-членний гетероарил)-С0-С2-алкіл, причому кожен з них є необов'язково заміщеним; R13 позначає водень або С1-С2-алкіл; R14 та R15 незалежно означають водень, гідроксил або С1-С2 - алкіл; n = 0, 1 або 2; М позначає водень, галоген, гідроксил, С1-С2-алкіл або С1-С2-алкокси; Y може бути відсутнім або позначає CR18R19, NR20, S, O, -О(С=О) (NR20)-, NH(C=O) (NR20)-, NH (S=O) (NR20) - або -О(С=О)-, або Y разом з одним з J, L або М утворює кільце; J позначає СН2 або J разом з Y утворює 3-7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, яке заміщене 0, 1 або декількома замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксі, аміно, ціано, С1-С2-алкілу, С1-С2-алкокси, трифторметилу та трифторметокси, а якщо J разом з Y утворює кільце, то Z може бути відсутнім; L позначає СН2 або L разом з Y утворює 3-7-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, яке заміщене 0, 1 або декількома замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксі, аміно, ціано, С1-С2-алкілу, С1-С2-алкокси, трифторметилу та трифторметокси, а якщо L разом з Y утворює кільце, то Z може бути відсутнім; 3 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Z позначає (моно- або біциклічний арил) -С0-С2-алкіл або (моно- або біциклічний гетероарил) -С0-С2-алкіл, причому кожен з них заміщений 0, 1 або декількома замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, -CONH2, -СООН, -SO2NR11R12, (C=O)NR11R12, -NR11 (C=O) R12, С1-С4-алкілу, С2-С1-алканоїлу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкілтіо, моно- і ди - С1-С4-алкіламіно, С1-С4-алкілефіру, С1-С2-галоалкілу та С1-С2-галоалкокси, або 0 або 1 (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С2-алкілом, (феніл)-С0-С2-алкілом, (феніл) -С0-С2-алкокси, (5-6-членний гетероарил)-С0-С2-алкілом, (5-6-членний гетероарил)-С0-С2-алкілокси, нафтилом, інданілом (56-членний гетероциклоалкіл)-С0-С2-алкілом або 9-10-членним біциклічним гетероарилом, причому кожен з них заміщений 0, 1 або 2 замісниками, обраними незалежно з поміж: (c) галогену, гідроксилу, аміно, ціано, нітро, -СООН, -CONH2, CH3(C=O)NH-, =NOH, С1-С4алкілу, С1-С4-алкокси, С1-С4-гідроксиалкілу, моно- і ди- С1-С4-алкіламіно, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C (O) OR11, трифторметилу та трифторметокси, і (d) фенілу та 5-6-членного гетероарилу, кожен з яких заміщений 0, 1 або декількома галогенами, гідроксилами, С1-С4 - алкілами або С1-С2-алкокси; R16 позначає від 0 до 4 замісників, обраних незалежно з поміж галогену, С1-С2 -алкілу та С1С2 -алкокси; R18 та R19 незалежно означають водень, гідроксил, галоген, С1-С2 -алкіл, С1-С2 -алкокси, С1С2 -галоалкіл або С1-С2 -галоалкокси; R20 позначає водень, С1-С2 -алкіл, С1-С2 -галоалкіл або С1-С2 -галоалкокси. Деякі сполуки формули І, розкриті у винаході, проявляють хорошу активність при аналізі реплікації HCV, наприклад, репліконовим методом, викладеним далі в Прикладі 3. Кращі сполуки формули І характеризуються значенням ЕС50 близьким до 40 мкМ або менше, бажано близько до 10 мкМ або менше, ще краще близько до 5 нМ або менше при аналізі реплікації HCV репліконовим методом. Розкриття винаходу Хімічний опис та термінологія Перед докладним викладом винаходу може знадобитися визначення деяких термінів, які в ньому використовуються. Сполуки даного винаходу описані за стандартною номенклатурою. Якщо не обумовлено інакше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються у винаході мають ті ж значення, яких їм зазвичай надають фахівці в тій галузі, до якої відноситься винахід. Якщо з контексту чітко не випливає інакшого, всі найменування сполук охоплюють їх вільні кислоти або вільні основи, а також гідрати сполук та всі фармацевтично прийнятні солі сполук. Термін "4-аміно-4-оксобутаноїлові пептиди" охоплює всі сполуки, які відповідають формулі І, включаючи будь-які енантіомери, рацемати та стереоізомери, а також фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Вираз "сполука формули І" охоплює всі форми таких сполук, включаючи солі і гідрати, якщо тільки з контексту, в якому вживається цей вираз, чітко не випливає інакшого. Форма однини не позначає обмеження кількості, а швидше позначає наявність, принаймні, одного з вказаних предметів. Термін "або" позначає "та/або". Терміни "який включає", "який має", "який охоплює" і "який містить" слід розуміти в розширеному сенсі (тобто, який означає "зокрема"). Указування діапазону значень просто служить способом короткого представлення всіх окремих значень, які потрапляють в цей діапазон, якщо тільки не обумовлено інакше, а кожне окреме значення включене в опис так, ніби воно приводиться індивідуально. Межі всіх діапазонів включені в діапазон і можуть поєднуватися незалежно. Всі описані способи можуть виконуватися в зручному порядку, якщо не вказано інакше або з контексту чітко не випливає інакше. Використання всіх без виключення прикладів або виразів (наприклад, "як от"), які служать для прикладу, служить тільки для кращого розкриття винаходу і не накладає обмежень на область дії винаходу, якщо тільки не обумовлено інакше. Ніякі вирази в описі не слід розуміти таким чином, ніби який-небудь елемент, який не входить до формули винаходу є необхідним для практичного застосування винаходу. Якщо не обумовлено інакше, то технічні і наукові терміни, які використовуються у винаході мають ті ж значення, яких їм зазвичай надають фахівці в тій галузі, до якої відноситься винахід. "Активна речовина" позначає сполуку (зокрема сполуку запропоновану винаходом), елемент або суміш, які при введенні пацієнтові, окремо або в комбінації з іншими сполуками, елементом або сумішшю, прямо або побічно має фізіологічний вплив на пацієнта. Непрямий фізіологічний ефект може здійснюватися через метаболіт або інший непрямий механізм. Якщо активною речовиною є сполука, то включаються і солі, сольвати (включаючи гідрати) вільної сполуки, кристалічні форми, некристалічні форми та будь-які поліморфи сполуки. Сполуки можуть містити один або декілька асиметричних елементів типу стереогенних центрів, стереогенних осей і тому подібного, наприклад, асиметричні атоми вуглецю, так що сполуки можуть існувати в 4 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 різних стереоізомерних формах. Такі сполуки можуть бути, наприклад, рацематами або оптично активними формами. Що стосується сполук з двома або декількома асиметричними елементами, то вони додатково можуть бути сумішами діастереомерів. Що стосується сполук з асиметричними центрами, то охоплюються всі оптичні ізомери в чистому вигляді та їхні суміші. Крім того, сполуки з подвійними зв'язками С=С можуть знаходитися у вигляді Z- і Е-форм за всіма ізомерними формами сполук. У таких випадках окремі енантіомери, тобто оптично активні форми, можуть бути отримані методами асиметричного синтезу, синтезу з оптично чистих попередників або розділенням рацематів. Розділення рацематів також може здійснюватися, наприклад, стандартними методами типу кристалізації у присутності розділяючого агента або хроматографії, наприклад, на хиральній колонці для HPLC. У даному винаході передбачені всі форми незалежно від того, які методи застосовуються для їх отримання. Риска ("-"), яка не знаходиться між двох букв або символів, застосовується для позначення точки приєднання заміщаючої групи. Наприклад, - (СН2) (С3-С8) -циклоалкіл приєднується через вуглець метиленової групи (СН2). "Алканоїл" позначає алкільну групу, як визначено в даному винаході, приєднану через кетоновий місток -(С=O)-. Алканоїльні групи містять вказане число атомів вуглецю, причому вуглець кетогрупи входить в нумерацію атомів вуглецю. Наприклад, С 2-алканоїл є ацетиловим радикалом, який має формулу СНз(С=О)-. Зв'язок, представлений у вигляді комбінації суцільної і пунктирної лінії, тобто може бути як простим, так і подвійним зв'язком. "Алкіл" позначає розгалужену або нерозгалужену аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить вказане число атомів вуглецю, звичайно від 1 до 12 атомів вуглецю. Термін С 1-С6-алкіл в даному винаході позначає алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Інші втілення включають алкільні групи, які містять від 1 до 8 атомів вуглецю, від 1 до 4 атомів вуглецю або від 1 до 2 атомів вуглецю, наприклад, С1-С8-алкіл, С1-С4-алкіл та С1-С2-алкіл. Якщо С0-Сn-алкіл вживається у поєднанні з іншою групою, наприклад (арил)-С0-С4 -алкіл, то вказана група, в даному випадку арил, вступає в зв'язок або безпосередньо за одним ковалентним зв'язком (C0), або приєднується по алкільному ланцюгу з вказаним числом атомів вуглецю, в даному випадку від 1 до 4 атомів вуглецю. С 0-Сn-алкіл вживається у поєднанні з гетероарилом, арилом, фенілом, циклоалкілом та гетероциклоалкілом, наприклад (5-10-членний гетероарил)-С0-С2алкілом, (арил) –С0-С2-алкілом, (феніл)-С0-С2-алкілом, (С3-С7-циклоалкіл) -С0-С4-алкілом та (гетероциклоалкіл) -С0-С4-алкілом. Приклади алкілів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, 3-метилбутил, трет-бутил, н-пентил та втор -пентил. "Алкеніл" позначає прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який містить один або декілька ненасичених подвійних зв'язків С=С, які можуть знаходитися в будь-якій стабільній точці на ланцюзі. Алкенільні групи містять вказане число атомів вуглецю. Наприклад, С2- С6алкеніл позначає алкенільну групу, яка містить від 2 до 6 атомів вуглецю. Якщо число атомів вуглецю не вказане, то алкенільні групи, як правило, містять від 2 до 12 атомів вуглецю, хоча кращими є нижчі алкенільні групи, які містять 8 або менше атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають етеніл, пропеніл та бутеніл. "Алкиніл" позначає прямий або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який містить один або декілька потрійних зв'язків С≡С, які можуть знаходитися в будь-якій стабільній точці на ланцюзі. Алкенільні групи мають вказане число атомів вуглецю. Наприклад, С 2- С6-алкиніл позначає алкенільну групу, яка має від 2 до 6 атомів вуглецю. Якщо число атомів вуглецю не вказане, то алкенільні групи, як правило, мають від 2 до 12 атомів вуглецю, хоча кращими є нижчі алкинільні групи, що містять 8 або менше атомів вуглецю. "Алкокси" позначає алкільну групу з вказаним числом атомів вуглецю, як визначено вище, приєднану через кисневий місток (-O-). Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, нпропокси, і-пропокси, н-бутокси, 2-бутокси, т-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, ізопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси та 3-метилпентокси. Якщо С0-Сnалкокси вживається у поєднанні з іншою групою, наприклад (гетероарил)-С0-С4-алкокси, то вказана група, в даному випадку гетероарил, приєднується або через ковалентний зв'язок кисневого містка (С0-алкокси), або приєднується за алкоксигрупою з вказаним числом атомів вуглецю, в даному випадку від 1 до 4 атомів вуглецю, яка утворює ковалентний зв'язок з групою, яка заміщається, через атом кисню алкоксигрупи. Термін "алкілефір" позначає алкільну групу, як визначено вище, приєднану через складноефірний зв'язок. Складноефірний зв'язок може знаходитися в будь-якій орієнтації, наприклад, група формули -O(С=O)-алкіл або група формули -(С=O)O-алкіл. 5 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Алкілтіо" позначає алкіл-S, де алкіл позначає алкільну групу з вказаним числом атомів вуглецю, як визначено вище, а точка приєднання заміщаючої алкілтіогрупи знаходиться на атомі сірки. Прикладом алкілтіогрупи є метилтіо. "Арил" позначає ароматичну групу, яка містить тільки вуглець в ароматичному кільці або кільцях. Такі ароматичні групи можуть бути додатково заміщені атомами вуглецю або іншими атомами або групами. Типові арильні групи містять 1 або 2 розділених, конденсованих або бічних кільця та від 6 до 12 атомів, які входять до кільця, причому гетероатоми в них не входять. Арильні групи можуть бути заміщеними, якщо це зазначено. Такі заміщення можуть включати конденсацію з 5-7-членною насиченою циклічною групою, яка необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, обрані незалежно з поміж N, O та S, з утворенням, наприклад, 3,4метилендіоксифенільної групи. До арильних груп відносяться, наприклад, феніл, нафтил, зокрема 1-нафтил і 2-нафтил, та біфеніл. У терміні "(арил)алкіл" і арил, і алкіл визначені вище, а точка приєднання знаходиться на алкільній групі. "(Арил) С0-С4-алкіл" позначає арильну групу, безпосередньо приєднану через одинарний ковалентний зв'язок, тобто (арил) С0-алкіл, або приєднану через алкільну групу, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади (арил)алкільних груп включають піпероніл і такі (феніл)алкіли, як бензил та фенілетил. Аналогічним чином термін "(арил) С 0-С4-алкокси" позначає арильную групу, безпосередньо приєднану до молекули, яка заміщається, через кисневий місток, тобто (арил) С0-алкокси, або ковалентно сполучену через алкоксигрупу, яка містить від 1 до 4 атомів вуглецю. "Карбоциклічне кільце" позначає насичену, частково ненасичену або ароматичну циклічну групу, яка містить тільки атоми вуглецю в кільці. "5-7-членне карбоциклічне кільце" містить від 5 до 7 атомів вуглецю в кільці. Якщо не вказано інакше, карбоциклічне кільце може приєднуватися до своєї бічної групи за будь-яким атомом вуглецю, який утворює стабільну структуру. Коли вказано, описані в даному винаході карбоциклічні кільця можуть бути заміщеними за будь-яким доступним атомом вуглецю в кільці, якщо утворена сполука буде стабільною. Карбоциклічні кільця включають такі циклоалкільні групи, як циклопропіл та циклогексил, такі циклоалкенільні групи, як циклогексеніл, циклоалкільні групи з внутрішнім містком і такі арильні групи, як феніл. "Циклоалкіл" позначає насичену вуглеводневу кільцеву групу, яка містить вказане число атомів вуглецю. Моноциклічні циклоалкільні групи зазвичай містять від 3 до 8 атомів вуглецю в кільці або від 3 до 7 атомів вуглецю в кільці. Заміщаючі циклоалкільні групи можуть відходити від заміщених атомів азоту або вуглецю, а заміщений атом вуглецю з двома заміщаючими групами може містити циклоалкільну групу, приєднану у вигляді сліро-групи. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, а також мостикові та клатратні насичені кільцеві групи типу норборнану або адамантану. Аналогічним чином "циклоалкеніл" позначає вуглеводневу кільцеву групу, яка містить вказане число атомів вуглецю і, щонайменше, один подвійний зв'язок С=С між атомами вуглецю в кільці. Терміни "(циклоалкіл) С0-Сn-алкіл" та "(циклоалкеніл) С0-Сn - алкіл" позначають таку заміщаючу групу, в якій циклоалкіл або циклоалкеніл та алкіл визначені вище, а точка приєднання (циклоалкіл)алкільної або (циклоалкеніл)алкільної групи до молекули, яка заміщається, або є одинарним ковалентним зв'язком, тобто Co-алкілом, або знаходиться на алкільній групі. До (циклоалкіл)алкілів відносяться циклопропілметил, циклогексилметил та циклогексилметил. "Галоалкіл" позначає як розгалужені, так і нерозгалужені алкільні групи, які містять вказане число атомів вуглецю і заміщені 1 або декількома атомами галогену, аж до максимально допустимого числа атомів галогену. Приклади галоалкілів включають трифторметил, дифторметил, 2-хлоретил та пентафторетил. "Галоалкокси" позначає галоалкільну групу, як визначено вище, приєднану через кисневий місток (кисень спиртового радикала). "Гало" або "галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод. "Гетероарил" позначає стійке моноциклічне ароматичне кільце, яке містить вказану кількість атомів в кільці, яке містить від 1 до 3, а в деяких втіленнях від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з поміж N, O та S, причому решта атомів в кільці представлена вуглецем, або стабільну біциклічну або трициклічну систему, яка містить, щонайменше, одне 5-7-членне ароматичне кільце, яке містить від 1 до 3, а в деяких втіленнях від 1 до 2 гетероатомів, вибраних з поміж N, O та S, причому решта атомів в кільці представлена вуглецем. Моноциклічні гетероарильні групи зазвичай містять від 5 до 7 атомів в кільці. У деяких втіленнях біциклічними гетероарильними групами є 9-10 членні гетероарильні групи, тобто групи, які містять 9 або 10 атомів в ядрі, в якому одне 5-7 членне ароматичне кільце конденсується з іншим ароматичним 6 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або неароматичним кільцем. "Трициклічні гетероарильні" групи містять три конденсованих кільця, з яких, щонайменше, одне є гетероарильним. Якщо загальна кількість атомів S і O в гетероарильній групі перевищує 1, то ці гетероатоми не знаходяться поряд один з одним. Бажано, щоб загальна кількість атомів S та O в гетероарильній групі не перевищувала 2. І особливо бажаним є, щоб загальна кількість атомів S і O в ароматичному гетероциклі не перевищувала 1. Приклади гетероарильних груп включають оксазоліл, піраніл, піразиніл, піразолопіримідиніл, піразоліл, піридизиніл, піридил, піримідиніл, піроліл, хінолініл, тетразоліл, тіазоліл, тієнілпіразоліл, тіофеніл, триазоліл, бензо[d]оксазоліл,бензофураніл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, бензоксадіазоліл, дигідробензодіоксиніл, фураніл, імідазоліл, індоліл і ізоксазоліл. Термін "гетероциклоалкіл" позначає насичену моноциклічну групу, яка містить вказане число атомів в кільці, яке включає від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з поміж N, O та S, причому решта атомів в кільці представлена вуглецем, або насичену біциклічну кільцеву систему, яка включає, щонайменше, один атом N, O або S в кільці, причому решта атомів представлена вуглецем. Моноциклічні гетероциклоалкільні групи зазвичай містять від 4 до 8 атомів в кільці. У деяких втіленнях моноциклічні гетероциклоалкільні групи містять від 5 до 7 атомів в кільці. Біциклічні гетероциклоалкільні групи зазвичай містять від 5 до 12 атомів в ядрі. Приклади гетероциклоалкільних груп включають морфолініл, піперазиніл, піперидиніл та піролідиніл. Термін "(гетероциклоалкіл)алкіл" позначає таку насичену заміщаючу групу, в якій гетероциклоалкіл і алкіли є такими, як визначено вище, а точка приєднання (гетероциклоалкіл)алкільної групи до заміщуваної молекули, знаходиться на алкільній групі. Цей термін охоплює піперидилметил, піперазинілметил та піролідинілметил, але не обмежуюється названими. Термін "гетероциклічне кільце" позначає насичену, частково ненасичену або ароматичну циклічну групу, яка містить вказане число атомів в кільці, зазвичай від 5 до 8 атомів в кільці, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з поміж N, O і S, причому решта атомів в кільці представлена вуглецем, або гетероциклічну насичену, частково ненасичену або ароматичну біциклічну або трицикличну кільцеву систему, яка містить в багатокільцевій системі, щонайменше, 1 гетероатом, вибраний з поміж N, O та S, і яка містить аж до 4 гетероатомів, вибраних з поміж N, O та S, в кожному кільці багатокільцевої системи. Біциклічні та трицикличні кільця містять вказане число атомів в ядрі, причому біциклічні гетероциклічні кільцеві системи зазвичай містять від 7 до 11 атомів в ядрі, а трицикличні системи містять від 11 до 15 атомів в ядрі. Приклади гетероциклічних груп включають піридил, індоліл, піримідиніл, піридизиніл, піразиніл, імідазоліл, оксазоліл, фураніл, тіофеніл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, хінолініл, піроліл, піразоліл, бенз[b]тіофеніл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, тієніл, ізоіндоліл, дигідроізоіндоліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохінолін, піридиніл, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, піролідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл та піролідиніл. Додаткові приклади гетероциклічних груп включають 1,1-діоксотієнотетрагідротіопіраніл, 1,1діоксотіохроманіл, 1,4-діоксаніл, 5-птеридиніл, тетрагідроіндазоліл, азетидиніл, бензимідазоліл, бензизоксазиніл, бензодіоксаніл, бензодіоксоліл, бензофуразаніл, бензоізоксоліл, бензопіраніл, бензопіразоліл, бензотетрагідрофураніл, бензотетрагідротієніл, бензотіопіраніл, бензотриазоліл, бензоксазиніл, бензоксазоліноніл, бензоксазоліл, [3-карболініл, карбазоліл, карболініл, хроманоніл, хроманіл, цинолініл, кумариніл, дигідроазетидиніл, дигідробензізотіазиніл, дигідробензізоксазиніл, дигідробензодіоксиніл, дигідробензофураніл, дигідробензоімідазоліл, дигідробензотіофеніл, дигідробензоксазоліл, дигідрокумариніл, дигідроіндоліл, дигідроізокумариніл, дигідроізоксазоліл, дигідроізохіноліноніл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідрохіноліноніл, дигідрохінолініл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, гексагідроазепиніл, імідазопіразиніл, імідазопіридазиніл, імідазопіридиніл, імідазопіридил, імідазопіримідиніл, імідазотіадіазоліл, імідазотіазоліл, імідазотіофеніл, індолініл, індолізиніл, ізобензотетрагідрофураніл, ізобензотетрагідротієніл, ізобензотієніл, ізохроманіл, ізокумариніл, ізоіндоліноніл, ізоіндолініл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, метилендіоксибензил, нафтирідиніл, оксадіазоліл, оксазолопіридиніл, оксазоліл, оксетаніл, оксопіперидиніл, оксопіразоліл, оксопіридиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, пуриніл, піразиніл, піразолопіразиніл, піразолопіридазиніл, піразолопіридил, піразолопіримідиніл, піразолотіофеніл, піразолотриазиніл, піридазиніл, піридопіридиніл, хіназолініл, хінолініл, хіноксалініл, тетрагідрофураніл, тетрагідроімідазопіразиніл, тетрагідроімідазопіридазиніл, тетрагідроімідазопіридиніл, тетрагідроімідазопіримідил, тетрагідроізохінолініл, 7 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тетрагідропіраніл, тетрагідропіразолопіразиніл, тетрагідропіразолопіридиніл, тетрагідропіразолопіримідил, тетрагідрохінолініл, тетрагідротієніл, тетрагідротриазолопіримідил, тетрагідротриазолопіразиніл, тетрагідротриазолопіридазиніл, тетрагідротриазолопіриди'ніл, тетразолопіридил, тетразоліл, тіадіазоліл, тієнотетрагідротіопіраніл, тієніл, тіохроманіл, тріазиніл, триазолопіразиніл, триазолопіридазиніл, триазолопіридил, триазолопіримідиніл, триазолотіофеніл та, де тільки можливо, їхні N-оксиди. "Гідроксиалкіл" позначає алкільну групу, яка містить вказане число атомів вуглецю та заміщену, щонайменше, однією заміщаючою групою гідроксилу. Якщо це вказано, гідроксиалкільна група може бути додатково заміщена. Термін "моно- та/або диалкіламіно" позначає вторинні або третинні алкіламіногрупи, у яких алкільні групи вибрані незалежно з алкільних груп, визначених вище і які містять вказане число атомів вуглецю. Точка приєднання алкіламіногрупи знаходиться на атомі азоту. Приклади моноі диалкіламіногруп включають етиламіно, диметиламіно та метилпропіламіно. "Моно- та/або диалкілкарбоксамід" позначає моноалкілкарбоксамідну групу формули (алкілі)-NH-(C=O)- або диалкілкарбоксамідну групу формули (алкілі)(алкіл2)-N-(C=O)-, у якої точка приєднання моно- або диалкілкарбоксаміду до заміщуваної молекули знаходиться на атомі вуглецю карбонільної групи. Термін "моно- та/або диалкілкарбоксамід" також охоплює групи формули (алкілі) (C=O)NH- та (алкіл1) (C=O) (алкіл2)N-, у яких точкою приєднання служить атом азоту. Групи алкілі та алкіл2 вибрані незалежно з поміж алкільних груп, які містять вказане число атомів вуглецю. "Оксо" позначає кетогрупу (C=O). Оксогрупа, яка служить замісником біля неароматичного атома вуглецю, веде до перетворення -СН2- на -С(=O)-. Оксогрупа, яка служить замісником біля ароматичного атома вуглецю, веде до перетворення -СН- на -С(=O)- і втрати ароматичності. Термін "заміщений" в даному винаході позначає, що який-небудь один або декілька воднів на заданому атомі або групі замінюються вибраними із вказаної групи за умови, що не перевищується нормальна валентність даного атома. Якщо замісником служить оксо (тобто =O), то замінюються 2 атоми водню на атомі вуклецю. Якщо оксогрупа заміщає ароматичні угрупування, то ароматичне кільце замінюється відповідним частково ненасиченим кільцем. Наприклад, при заміщенні піридилу оксогрупою виходить піридон. Допустимими є лише такі комбінації замісників та/або змінних, які дають стабільні сполуки або корисні проміжні продукти синтезу. Під стабільною сполукою або стабільною структурою розуміють таку сполуку, яка є достатньо міцною, щоб витримати виділення з реакційної суміші та подальше переміщення в лікарську форму як ефективний лікарський засіб. Якщо не зазначено інакше, замісники отримують назви за основною структурою. Наприклад, якщо як можливий замісник приведений (циклоалкіл) алкіл, то мають на увазі, що точка приєднання цього замісника до основної структури знаходиться на алкільній частині. Придатними групами, які можуть знаходитися в "заміщеному" положенні, є, зокрема, наприклад, галоген; ціано; гідроксил; нітро; азидо; алканоїл (як от С 2-С6-алканоїл типу ацилу і подібного до нього); карбоксамідо; алкільні групи (включаючи циклоалкільні групи, які містять від 1 до 8 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю); алкенільні та алкинільні групи (включаючи групи, які містять один або декілька ненасичених зв'язків і від 2 до 8 або від 2 до 6 атомів вуглецю); алкоксигрупи, які містять один або декілька кисневих зв'язків та від 1 до 8 або від 1 до 6 атомів вуглецю; арилокси типу фенокси; алкілтіогрупи, зокрема ті, які містять один або декілька тіоефірних зв'язків та від 1 до 8 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю; алкілсульфінілільні групи, зокрема ті, які містять один або декілька сульфінілільних зв'язків та від 1 до 8 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю; алкілсульфонільні групи, зокрема ті, які містять один або декілька сульфонільних зв'язків та від 1 до 8 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю; аміноалкільні групи, зокрема ті, які містять один або декілька атомів N, і від 1 до 8 або від 1 до 6 атомів вуглецю; арили, які містять 6 або більше вуглеців та одне або декілька кілець (наприклад, феніл, біфеніл, нафтил та ін., причому кожне кільце є або заміщеним, або незаміщеним ароматичним); арилалкіли, які містять від 1 до 3 окремих або злитих кілець та від 6 до 18 атомів вуглецю в ядрі, при цьому типовою арилалкільною групою є бензил; арилалкокси, які містять від 1 до З окремих або злитих кілець і від 6 до 18 атомів вуглецю в ядрі, при цьому типовою арилалкоксигрупою є бензилокси; або насичені, ненасичені або ароматичні гетероциклічні групи, які містять від 1 до 3 окремих або злитих кілець по 3-8 атомів в кожному кільці та один або декілька атомів N, O або S, наприклад, кумариніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, піридил, піразиніл, піримідиніл, фураніл, піроліл, тієніл, тіазоліл, триазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, індоліл, бензофураніл, бензотіазоліл, тетрагідрофураніл, 8 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл та піролідиніл. Такі гетероциклічні групи можуть бути додатково заміщеними, наприклад, гідрокси, алкілом, алкокси, галогеном і аміно. "Вінільна" група є замісником формули •НС=. "Дозова форма" позначає одиницю введення активної речовини. Приклади лозових форм включають пігулки, капсули, ін'єкції, суспензії, рідини, емульсії, креми, мазі, свічки, інгаляційні форми, трансдермальні форми та подібне до них. "Фармацевтичними композиціями" є композиції, які містять, щонайменше, одну активну речовину, як от сполуку формули І або її сіль, та, щонайменше, одну іншу речовину, як наприклад носій, наповнювач або розчинник. Фармацевтичні композиції повинні відповідати стандартам GMP (гарної практики виробництва) FDA США щодо препаратів для людини або тварин. "Фармацевтично прийнятні солі" охоплюють такі похідні розкритих сполук, у яких початкова сполука зазнавала модифікації шляхом отримання неорганічних та органічних, нетоксичних солей з кислотами або основами. Солі даного винаходу можуть бути синтезованимиі з початкової сполуки, яка містить лужне або кислотне угрупування, стандартними хімічними методами. Загалом, такі солі можуть бути отримані внаслідок реакції реакції вільних кислот цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи (як наприклад гідроокису, карбонату, бікарбонату та подібних до них Na, Са, Мg або К) або внаслідок реакції вільних основ цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції зазвичай проводяться у воді або органічному розчиннику або в їх суміші. Загалом, кращими є неводні середовища типу ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу, якщо це можливо. Солі даного винаходу також охоплюють сольвати самих сполук та їх солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають солі мінеральних або органічних кислот з основними залишками типу амінів; солі лугів або органічних основ з кислотними залишками типу карбонових кислот і так далі. Фармацевтично прийнятні солі включають стандартні нетоксичні солі та четвертинні амонієві солі початкової сполуки, отримані, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, перелік традиційних нетоксичних солей з кислотами включає солі таких неорганічних кислот, як соляна, бромоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна тощо, і солі таких органічних кислот, як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, памова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, мезилова, езилова, безилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавелева, ізетіонова, НООС-(СН2)n-СООН, де n=0-4, тощо. Списки інших придатних кислот можна знайти, наприклад, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985). Термін "носій", як його застосовують відносно фармацевтичних композицій винаходу позначає розчинник, наповнювач або носій, разом з яким поступає активна сполука. Вираз "фармацевтично прийнятний наповнювач" позначає такий наповнювач, який є корисним у процесі приготування фармацевтичної композиції, загалом безпечним, нетоксичним та таким, що не є небажаним в біологічному або іншому відношенні, і до таких відносяться наповнювачі, прийнятні як для ветеринарного застосування, так і для фармацевтичного застосування на людях. Поняття "Фармацевтично прийнятного наповнювача" в даному винаході охоплює як один, так і декілька таких наповнювачів. "Пацієнтом" може бути людина або тварина, яка потребує медичного лікування. Медичне лікування може включати лікування існуючого захворювання, як, наприклад, хвороби або порушення, профілактичне або попереджувальне лікування та діагностичне лікування. У деяких втіленнях пацієнтом є людина. Термін "проліки" позначає будь-яку сполуку, яка перетворюється на сполуку запропоновану винаходом при введенні ссавцям, наприклад, при метаболічній обробці проліків. Приклади проліків включають, в тому числі, ацетатні, форміатні, бензоатні та інші похідні функціональних груп (як наприклад спиртових або аміногруп) у сполук запропонованих винаходом. "Надання" позначає вручення, введення, продаж, розподіл, передачу (за гроші або без них), виготовлення, складання або розповсюдження. "Надання сполуки формули І разом зі принаймні однією додатковою активною речовиною" означає, що сполука формули І та додаткова активна речовина надаються одночасно в одній дозовій формі, надаються спільно в окремих дозових формах або надаються в окремих дозових формах для роздільного застосування через певний проміжок часу, але в межах того часу, за який і сполука формули І, і щонайменше одна додаткова активна речовина надходить до кровоносної системи пацієнта. 9 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука формули І і додаткова активна речовина не обов'язково повинні призначатися пацієнтові одним і тим же медичним працівником. Додаткова активна речовина або речовини можуть бути такими, що не вимагають рецепту. Застосування сполуки формули І і, щонайменше, однієї додаткової активної речовини може здійснюватися будь-яким відповідним способом, наприклад, через прийом пігулок, капсул, рідин, шляхом інгаляції, ін'єкції, у вигляді свічок або шляхом місцевого застосування. Поняття "лікування" в даному винаході включає надання сполуки формули І і, щонайменше, однієї додаткової активної речовини, достатнє для: (а) запобігання захворюванню або симптому захворювання у пацієнта, який може виявитися схильним до нього, але якому такий діагноз ще не було поставлено (наприклад, включаючи захворювання, які можуть бути пов'язані з або спричинені первинним захворюванням, як при цирозі печінки, який може виникнути у зв'язку з хронічною інфекцією HCV); (b) пригнічення захворювання, тобто припинення його розвитку; і (с) ослаблення захворювання, тобто регресії захворювання. "Лікування" також позначає надання терапевтично ефективної кількості сполуки формули І і, щонайменше, однієї додаткової активної речовини пацієнтові, який страждає на або є схильним до зараження гепатитом С. "Терапевтично ефективною кількістю" фармацевтичної комбінації даного винаходу називають таку кількість, яка при введенні пацієнтові буде ефективною для надання терапевтичної користі, як то, ослаблення симптомів, наприклад, кількість, ефективна для зменшення симптомів захворювання гепатитом С. Так, у пацієнта, інфікованого вірусом гепатиту С, може спостерігатися підвищення рівня деяких печінкових ферментів, зокрема AST та ALT. Нормальний рівень AST складає від 5 до 40 одиниць на літр сироватки (рідкої частини крові), а нормальний рівень ALT складає від 7 до 56 одиниць на літр сироватки. Терапевтично ефективна кількість, таким чином, позначає таку кількість, яка є достатньою для значного зниження підвищених рівнів AST та ALT, або таку кількість, яка є достатньою для повернення рівнів AST і ALT до норми. Терапевтично ефективна кількість також позначає таку кількість, яка є достатньою для запобігання значному підвищенню або для значного зниження рівня вірусу або антитіл, які детектуються, до вірусу в крові, сироватці або тканинах пацієнта. Один із способів визначення ефективності лікування включає вимірювання рівня РНК HCV яким-небудь стандартним методом визначення рівня вірусної РНК типу методу TaqMan фірми Roche. У деяких кращих втіленнях лікування призводить до зниження рівня РНК HCV нижче від межі кількісного визначення (30 МО/мл при вимірюванні методом TaqMan® фірми Roche) або, краще, нижче за межу виявлення (10 МО/мл, TaqMan® фірми Roche). Значним підвищенням або зниженням детектованого рівня вірусу або антитіл до вірусу є будь-яка зміна, яка може бути зафіксована і яка буде статистично значущою за стандартним параметричним критерієм на статистичну значущість типу Т-критерію Стьюдента при р < 0,05. Хімічний опис Формула І охоплює всі різновиди цієї формули. В деяких випадках сполуки формули І можуть містити один або декілька асиметричних елементів типу стереогенних центрів, стереогенних осей та тому подібного, наприклад, асиметричні атоми вуглецю, так що сполуки можуть існувати в різних стереоізомерних формах. Такі сполуки можуть бути, наприклад, рацематами або оптично активними формами. Що стосується сполук з двома або декількома асиметричними елементами, то вони додатково можуть бути сумішами діастереомерів. Що стосується сполук з асиметричними центрами, то слід розуміти, що охоплені всі оптичні ізомери та їх суміші. Крім того, сполуки з подвійними зв'язками С=С можуть знаходитися у вигляді Z- та Е-форм, причому всі ізомерні форми сполук включені до даного винаходу. У таких випадках окремі енантіомери, тобто оптично активні форми, можуть бути отримані методами асиметричного синтезу, синтезу з оптично чистих попередників або розділенням рацематів. Розділення рацематів також може здійснюватися, наприклад, стандартними методами типу кристалізації у присутності розділяючого агента або хроматографії, наприклад, на хіральній колонці для HPLC. Якщо сполука існує в різних таутомерних формах, винахід не обмежується яким-небудь одним конкретним таутомером, а охоплює всі таутомерні форми. Даним винаходом охоплені всі ізотопи атомів, які зустрічаються в даних сполуках. До ізотопів відносяться атоми, які мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Як загальний приклад, але не обмеження, ізотопи водню включають тритій та дейтерій, а ізотопи 11 13 14 вуглецю включають C, С та С. Певні сполуки описуються за допомогою загальної формули, яка включає змінні, наприклад, R1-R9, R16, R18, R19, n, M, Y та Z. Якщо не обумовлено інакше, кожна змінна в такій формулі визначається незалежно від інших змінних. Так, якщо сказано, що група заміщена, наприклад, 0-2 R*, то ця група може бути заміщена аж двома групами R*, причому в кожному випадку R* 10 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 вибирається незалежно з поміж варіантів визначення R*. До того ж допустимими є тільки такі комбінації замісників та/або змінних, які дають стабільні сполуки. Разом із сполуками формули І, описаними вище, винахід також охоплює сполуки формули І, у яких виконується одна або декілька з наступних умов відносно змінних R1-R9, R16, R18, R19, n, M, Y та Z. Винахід включає сполуки формули І, які відповідають будь-якій комбінації визначень змінних, приведених нижче, яка дає стабільну сполуку. У деяких втіленнях змінні R1 та R2 відповідають одному з нижчеприведених визначень: (1) R1 та R2 з'єднуються з утворенням 5-7-членного гетероциклоалкільного кільця, яке містить 1 або 2 гетероатоми, обрані незалежно з поміж N, 0, причому кільце необов'язково конденсовано з 5-6-членною гетероарильною групою (наприклад, фенілом або піридилом) з утворенням біциклічної кільцевої системи, при цьому 5-7-членне гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним; (2) R1 та R2 з'єднуються з утворенням кільця піролідину, піперидину або піперазину або кільця піперазину конденсованого з фенілом, причому кожне з них необов'язково заміщене 0-3 замісниками, обраними незалежно з поміж А- і АВ-, де А позначає галоген, гідроксил, аміно, ціано -C0NH2, -СООН, С1-С4-алкіл, С2-С4-алканоїл, С1-С4-алкокси, Сх-С4-алкілтіо, моно- або ди- С1-С4-алкіламіно, С1-С4-алкілефір, С1-С4 алкілефірамін, моно- або ди- С1-С4-алкілкарбоксамід, С1-С2-галоалкіл або С1-С2-галоалкокси, а В позначає С1-С4-алкіл; (2) R1 та R2 з'єднуються з утворенням кільця піролідину, піперидину або піперазину або кільця піперазину, яке є конденсованим з фенілом, причому кожне з них необов'язково заміщене 0-2 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно -CONH2, СООН, С1-С2 -алкілу та С1-С2 -алкокси; (3) R1 позначає С1-С4 О (С=О) -, С1-С4(С=О) 11 UA 101468 C2 5 10 15 20 (4) R2 позначає С1-С6-алкіл або С3-С7-циклоалкіл; (5) R2 позначає водень. Змінні R3-R8 У деяких втіленнях змінні R3-R8 відповідають одному з нижчеприведених визначень: (1) R3, R4, R5, R6, R7 та R8 незалежно позначають: (а) водень або (b) С1-С4-алкіл або (С3-С7циклоалкіл)-С0-С4-алкіл, причому кожен з них заміщений 0-3 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, -CONH2, -СООН, С1-С4-алкілу, С2-С4-алканоїлу, С1-С4алкокси, С1-С4-алкілтіо, моно- та ди- С1-С4-алкіламіно, С1- С2-галоалкілу та С1-С2-галоалкокси; (2) R3, R4, R5, R6, R7 та R8 незалежно позначають водень, С1-С4-алкіл або (С3-С7-циклоалкіл)С0-С4-алкіл; (3) R3, R4, R5, R6, R7 та R8 незалежно позначають водень або метил; (4) будь-які з R3 і R4 та/або R5 і R6 та/або R7 і R8 з'єднуються з утворенням 3-7-членного циклоалкільного кільця або 3-7-членного гетероциклоалкільного кільця, яке містить 1 або 2 гетероатоми, обраних незалежно з поміж N, S та О, причому кожне кільце заміщене 0-2 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, вінілу, С 1-С2алкілу, С1-С2-алкокси, трифторметилу та трифторметокси; (5) будь-які з R3 і R4 та/або R5 і R6 та/або R7 і R8 з'єднуються з утворенням 3-7-членного циклоалкільного кільця або 5-6-членного гетероциклоалкільного кільця, яке містить 1 або 2 гетероатоми, обраних незалежно з поміж N, S та О, причому кожне кільце заміщене 0-2 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, С 1-С2-алкілу та С1-С2-алкокси; 12 UA 101468 C2 5 10 15 20 (6) R3, R4 та R6 незалежно позначають водень або метил, R5 позначає С1-С6-алкіл, С2-С6алкеніл (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С4-алкіл, (С3-С7-циклоалкеніл) -С0-С4-алкіл, (гетероциклоалкіл)-С0-С4-алкіл, С2- С6-алканоїл або моно- або ди- С1-С6-алкіламіно, a R7 та R8 з'єднуються з утворенням необов'язково заміщеного 3-7-членного циклоалкільного кільця або необов'язково заміщеного 3-7-членного гетероциклоалкільного кільця, яке містить 1 або 2 гетероатоми, обраних незалежно з поміж N, S та О; (7) R5 позначає С1-С6-алкіл або (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С4-алкіл, a R7 та R8 з'єднуються з утворенням циклопропільного кільця, яке є не заміщеним або заміщеним 1 або 2 С1-Сєалкілами або С2- С6-алкенілами; (8) винахід включає сполуки, у яких R3 та R4 позначають водень, R5 позначає водень, R6 позначає m-бутил, a R7 та R8 з'єднуються з утворенням циклопропільної групи, заміщеної вінільною групою; наприклад, винахід включає сполуки формули II: (9) R3, R4, R6 та R8 незалежно позначають водень або метил, a R5 позначає насичений або ненасичений вуглеводневий ланцюг С 7-С11, який ковалентно пов'язаний з R7, де R7 позначає метиленову групу; наприклад, винахід включає сполуки формули III: де D позначає алкіл або алкеніл, що містить 6-10 атомів вуглецю; (10) винахід також включає сполуки, у яких R3 та R4 позначають водень, a R5 ковалентно пов'язаний з R7 через 8-членний мононенасичений вуглеводневий ланцюг; наприклад, винахід включає сполуки формули IV: 13 UA 101468 C2 5 10 15 20 (11) R3, R4 та R6 незалежно позначають водень або метил, a R5 позначає насичений або ненасичений вуглеводневий ланцюг С7-С11, який ковалентно зв'язаний з необов'язково заміщеним циклоалкільним кільцем, яке утворилося при поєднанні R7 та R8 з утворенням 3-7членного необов'язково заміщеного циклоалкільного кільця; наприклад, винахід включає сполуки формули V: де D позначає алкіл або алкеніл, який містить 6-10 атомів вуглецю; (12) Винахід також включає сполуки і солі, у яких R3 та R4 позначають водень, a R5 позначає 7- членний мононенасичений вуглеводневий ланцюг, який ковалентно зв'язаний із заміщеним циклоалкільним кільцем, утвореним R7 та R8 наприклад, винахід включає сполуки і солі формули VI та VI-A: Змінна R9 У деяких втіленнях змінна R9 відповідає одному з нижчеприведених визначень: (1) Т позначає групу, формула якої має вигляд: a R9 позначає гідроксил, аміно, -СООН, -NR10R11, -OR12, -SR12, -NR10(S=O)R11-NR10SO2R11, NR10SONR11R12, -NR10SO2NR11R12, -(C=O)OR10-, NR10(C=O)OR11 або –CONR10R11; (2) R9 позначає гідроксил, аміно, -СООН, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10 або CONR10R11; 14 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (3) R9 позначає С1- С6-алкіл, С2- С6-алкеніл, С2-С6- алканоіл (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С4-алкіл, (С3-С7-циклоалкеніл) -С0- С1-алкіл, (гетероциклоалкіл) -С0-С4-алкіл, (арил) -С0-С2-алкіл або (5-10членний гетероарил) -С0-С2-алкіл, причому кожен з них заміщений 0, 1 або декількома замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, оксо, -СООН, CONH2, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, С2-С4-алканоілу, С1-С4-алкілтю, моно- та ди- С1-С4алкіламіно, С1-С4-алкілефіру, моно- та ди- С1-С4- алкілкарбоксаміду, С1-С2-галоалкілу та С1-С2галоалкокси; (4) R9 позначає С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алканоіл (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С4-алкіл, (С3-С7-циклоалкеніл) -С0-С4-алкіл, (гетероциклоалкіл) -С0-С4-алкіл, (арил) -С0-С2-алкіл або (5-10членний гетероарил) -С0-С2-алкіл, причому кожен з них заміщений 0, 1 або декількома замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, оксо, -СООН, CONH2, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, моно- та ди- С1-С4-алкіламіно, С1-С2-галоалкілу та С1-С2галоалкокси; де р = 1 або 2, a R13-R15 набувають значень, наведених в розділі "Сутність винаходу"; (6) R9 позначає RxX-C1-С4-алкіл-, де X позначає -(C=O)NH-, -NH(C=O)-, a Rx позначає феніл або піридил; (7) R9 позначає -CH(RY) (С3-С7-циклоалкіл), -SO2CH(RY) (С3-С7-Циклоалкіл) або –NR10SO2CH (RY) (С3-С7-Циклоалкіл), де RY позначає галоген або RY позначає С1-С2 -алкіл, С2- С6-алканоіл (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С2-алкіл, (феніл) -С0-С4-алкіл, (феніл)-С0-С4-алкокси, (гетероциклоалкіл) С0-С2-алкіл або (5-10-членний гетероарил)-С0-С4-алкіл, причому кожен з них заміщений 0, 1 або декількома замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, оксо, СООН, -CONH2, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, моно- та ди- С1-С4-алкіламіно, С1-С2-галоалкілу та С1-С2-галоалкокси; (8) R9 позначає –NR10SO2R11, а в деяких втіленнях R10 позначає водень або метил і R11 позначає циклопропіл. Змінні R10, R11 та R12 У кожному з вищенаведених визначень R9 змінні R10, R11 та R12 можуть відповідати визначенню, приведеному для формули І в розділі "Сутність винаходу". R10, R11 та R12 також можуть відповідати будь-якому з нижченаведених визначень: (1) R10, R11 та R12 незалежно позначають С1- С6-алкіл, С2-С6 -алкеніл, С2- С6-алкиніл (С3-С7циклоалкіл) -С0-С4-алкіл, (гетероциклоалкіл) -С0-С4-алкіл, (феніл) -С0-С2-алкіл, (нафтил)-С0-С2алкіл або (5-10-членний гетероарил)-С0-С2-алкіл, причому кожен з них заміщений 0-3 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, оксо, -СООН, CONH2, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, С2-С4 -алканоїлу, С1-С4-алкілтіо, моно- та ди- С1-С4алкіламіно, С1-С4-алкілефіру, моно- і ди- С1-С4-алкілкарбоксаміду, С1-С2-галоалкілу та С1-С2галоалкокси; (2) R10, R11 та R12 незалежно позначають водень або С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкиніл (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С2-алкіл, (гетероциклоалкіл)-С0-С2-алкіл, (феніл)-С0-С2-алкіл або (5-6-членний моноциклічний гетероарил)-С0-С2-алкіл, причому кожен з них заміщений 0-3 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, оксо, С 1-С2-алкілу, С1-С2алкокси, трифторметилу та трифторметокси; (3) R10, R11 та R12 незалежно позначають водень або С1-С6-алкіл. Змінні Y, M, J, L та Z Винахід включає сполуки та солі формул I-VI, в яких Y, М і Z відповідають нижчеприведеним визначенням. Y, М і Z включають параметри n, R18 та R19: (1) Y може бути відсутнім або позначає СН2, О або -О(С=О)-, а n = 0; (2) Y позначає О, а n = 0; (3) Y може бути відсутнім або позначає СН2, О або -О(С=О)-, a R18 та R19 незалежно позначають водень або метил і n = 1; (4) винахід включає сполуки і солі, у яких n = 1; (5) М позначає водень; (6) J та L обидва позначають СН2; (7) Z позначає 1-нафтил, 2-нафтил; 15 UA 101468 C2 16 UA 101468 C2 17 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 У вищенаведеній хімічній формулі Х1-Х5, G1-G4 та R21-R24 відповідають наступним визначенням: Х1, Х2, Х3, Х4 та Х5 незалежно позначають N або СН, причому не більше ніж два з поміж Х 1Х5 позначають N; G1, G2, G3 та G4 незалежно позначають СН2, O, S або NR24, причому не більше ніж два з поміж G1-G4 не представлені воднем; R21 позначає від 0 до 3 груп, обраних незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано CONH2, -СООН, С1-С4-алкіла, С2-С4-алканоїла, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкілтіо, моно-і ди- С1-С4алкіламіно, С1-С2-галоалкіла та С1-С2-галоалкокси; R22 позначає водень, галоген, гідроксил, аміно, ціано, -CONH2, -СООН, С1-С4-алкіл, С2-С4алканоїл, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкілтіо, моно- або ди- С1-С4-алкіламіно, С1-С4-алкілефір, С1-С2 галоалкіл або С1-С2-галоалкокси, або R22 позначає (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С2-алкіл, (феніл) -С0-С2 -алкіл, (феніл)-С0-С2-алкокси, (56-членний гетероарил)-С0-С2-алкіл, (5-6-членний гетероарил) -С0-С2-алкокси, нафтил, інданіл (56-членний гетероциклоалкіл)-С0-С2-алкіл або 9-10-членний біциклічний гетероарил, причому кожен з них заміщений 0, 1 або 2 замісниками, обраними незалежно з поміж: (c) галогену, гідроксилу, аміно, ціано, нітро, -СООН, -C0NH2, CH3(C=O)NH-, С1-С4-алкілу, С1С4-алкокси, С1-С4-гідроксиалкілу, моно- і ди- С1-С4-алкіламіно -NR8SO2R11, -C(O)OR11, NR8COR11, -NR8C(O)OR11, трифторметилу та трифторметокси, (d) фенілу та 5-6-членного гетероарилу, кожен з яких заміщений 0, 1 або декількома галогенами, гідроксилами, С1-С4 -алкілами або С1-С2-алкокси; R23 позначає від 0 до 2 замісників, обраних незалежно з поміж галогену, гідрокси, С1-С2алкілу та С1-С2-алкокси; R24 вибирається кожного разу незалежно з поміж водню та С1-С2-алкілу. У деяких втіленнях R22 позначає: 18 UA 101468 C2 5 У даному втіленні Х1-Х5 та R21-R23 відповідають наступним визначенням: Х1, Х2, Х3 та Х4 незалежно позначають N або СН, причому не більше ніж два з поміж Х1-Х4 позначають N; R21 позначає від 0 до 3 груп, обраних незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано CONH2, -COOH, С1-С4-алкілу, С2-С4-алканоїлу, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкілтіо, моно- та ди- С1-С4алкіламіно, С1-С2-галоалкіла та С1-С2-галоалкокси; 19 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 R22 позначає водень, галоген, гідроксил, аміно, ціано, -СОNH2, -СООН, С1-С4-алкіл, С2-С4алканоїл, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкілтіо, моно- або ди- С1-С4-алкіламіно, С1-С4-алкілефір, С1-С2галоалкіл або С1-С2-галоалкокси, або R22 позначає (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С2-алкіл, (феніл)-С0-С2-алкіл, (феніл) -С0-С2-алкокси, (5-6-членний гетероарил)-С0-С2-алкіл, (5-6-членний гетероарил)-С0-С2-алкокси, нафтил, інданіл (5-6-членний гетероциклоалкіл)-С0-С2-алкіл або 9-10-членний біциклічний гетероарил, причому кожен з них заміщений 0, 1 або 2 замісниками, обраними незалежно з поміж: (c) галогену, гідроксилу, аміно, ціано, нітро, -СООН, -CONH2, CH3(C=O)NH-, С1-С4-алкілу, С1С4-алкокси, С1-С4-гідрокси-алкілу, моно- і ди- С1-С4 - алкіламіно, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, NR8COR11, -NR8C(O)OR11, трифторметилу та трифторметокси, (d) фенілу і 5-6-членного гетероарилу, кожен з яких заміщений 0, 1 або декількома галогенами, гідроксилами, С1-С4 -алкілами або С1-С2-алкокси. (10) Z позначає групу, формула якої має вигляд: де Х1-Х5 та R21-R22 відповідають визначенням, приведеним для попереднього втілення (7); (9) Z позначає хінолін формули: де Х1-Х5 та R21-R22 відповідають визначенням, приведеним для втілення (7) або, в деяких втіленнях, R21 позначає замісник у положені 7 хіноліну та від 0 до 2 додаткових замісників, обраних незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, -CONH2, -СООН, С1С4-алкілу, С2-С4-алканоїлу, С1-С4-алкокси, моно- і ди- С1-С4-алкіламіно, С1-С2-галоалкілу та С1С2-галоалкокси, a R22 позначає (феніл) -С0-С2-алкіл або (піридил)-С0-С2-алкіл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, -СООН, -СОNH2, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, моно-і ди- С1-С4-алкіламіно, трифторметилу та трифторметокси. (10) Винахід включає сполуки та солі, у яких n = 0, Z відсутній, a Y та М з'єднуються з утворенням кільця з тим, що є групою формули: 30 20 UA 101468 C2 5 10 15 20 У цьому втіленні G1, G2, G3, G4 та G5 незалежно позначають СН2, О, S або NR22, причому не більше ніж два з поміж G1, G2, G3, G4 та G5 не представлені СН2; R21 позначає 0-2 замісники, вибрані незалежно з поміж галогену, гідроксилу, С 1-С2-алкілу та С1-С2-алкокси; R22 вибирається кожного разу незалежно з поміж водню і метилу; R23 позначає 0-2 замісники, вибрані незалежно з поміж галогену, гідроксилу, С 1-С2-алкілу та С1-С2-алкокси. (11) Винахід включає сполуки та солі, у яких n = 0, М позначає водень, Z відсутній, a Y та J з'єднуються з утворенням кільця з тим, що є групою формули: У цьому втіленні G1, G2, G3, та G4 незалежно позначають СН2, О, S або NR22, причому не більше ніж два з поміж G1, G2, G3, та G4 не представлені СН2; R21 позначає 0-2 замісники, вибрані незалежно з поміж галогену, гідроксилу, С 1-С2-алкілу та С1-С2-алкокси; R22 позначає 0-2 замісники, вибрані незалежно з поміж галогену, гідроксилу, С 1-С2-алкілу та С1-С2-алкокси; R23 позначає 0-2 замісники, вибрані незалежно з поміж галогену, гідроксилу, С 1-С2-алкілу та С1-С2-алкокси. (12) Винахід також включає сполуки та солі, у яких є групою формули: 21 UA 101468 C2 (13) Винахід включає сполуки та солі, у яких n = 0, Z відсутній, a Y та L з'єднуються з утворенням кільця з тим, що 5 10 15 У цьому втіленні G1, G2, G3, та G4 незалежно позначають СН2, О, S або NR22 причому не більше ніж два з поміж G1, G2, G3, та G4 не представлені СН2; Q1 та Q2 незалежно позначають СН або N; R21 позначає 0-2 замісники, вибрані незалежно з поміж галогену, гідроксилу, С 1-С2-алкілу та С1-С2-алкокси; R22 позначає 0-2 замісники, вибрані незалежно з поміж галогену, гідроксилу, С1-С2 -алкілу та С1-С2 -алкокси; R23 позначає 0-2 замісники, вибрані незалежно з поміж галогену, гідроксилу, С 1-С2 -алкілу та С1-С2 -алкокси. (14) Винахід включає сполуки та солі, у яких 22 UA 101468 C2 23 UA 101468 C2 (15) Винахід включає сполуки та солі формули VII і формули VIII, у яких Y позначає кисень: 24 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 У цьому втіленні: R1 та R2 з'єднуються з утворенням кільця піролідину, піперидину або піперазину або кільця піперазину конденсованого з фенілом, причому кожне з них необов'язково заміщене 0-2 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, -CONH2, -COOH, С1-С2 алкілу та С1-С2 -алкокси; R3, R4, R6 та R8 незалежно вибрані з поміж водню, С1-С4 -алкілу та (С3-С7 -циклоалкіл)-С0-С2алкілу; R9 позначає гідроксил, аміно, -СООН, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10 або -CON R10R11; R10, R11 та R12 незалежно позначають водень або С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкиніл (С3-С7-циклоалкіл)-С0-С2-алкіл, (гетероциклоалкіл)-С0-С2-алкіл, (феніл)-С0-С2-алкіл або (5-6членний моноциклічний гетероарил)-С0-С2-алкіл, причому кожен з них заміщений 0-3 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, оксо, С 1-С2-алкілу, С1-С2алкокси, трифторметилу та трифторметокси; R16 позначає від 0 до 2 замісників, обраних незалежно з поміж галогену, С1-С2-алкілу та С1С2-алкокси; М позначає водень або метил. (16) Z позначає хінолін формули: де: R21 позначає замісник у положенні 7 хіноліну та від 0 до 2 додаткових замісників, обраних незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, -CONH2, -COOH, С1-С4-алкілу, С2С4-алканоілу, С1-С4-алкокси, моно- і ди- С1-С4-алкіламіно, С1-С2-галоалкілу та С1-С2галоалкокси, а R22 позначає (феніл) -С0-С2-алкіл або (піридил) -С0-С2-алкіл, кожен з яких заміщений 0, 1 або 2 замісниками, обраними незалежно з поміж галогену, гідроксилу, аміно, ціано, -СООН, -CONH2, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, моно- і ди- С1-С4-алкіламіно, трифторметилу та трифторметокси. Фармацевтичні препарати Сполуки запропоновані винаходом можуть застосовуватися в чистому вигляді, але переважно вони застосовуються у вигляді фармацевтичних композицій. Відповідно, у винаході представлені фармацевтичні композиції, які містять сполуку запропоновану винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, разом із, щонайменше, одним фармацевтично прийнятним носієм. Сполуки запропоновані винаходом можуть застосовуватися всередину, місцево, парентерально, шляхом інгаляції або розпилювання, під язик, трансдермально, трансбукально, інтраректально, у вигляді очного розчину або іншим способом, в стандартних дозових формах, які містять традиційні фармацевтично прийнятні носії. Фармацевтична композиція може бути складена в будь-якій формі, яка застосовується у фармацевтиці, наприклад, у вигляді аерозоля, крему, гелю, пігулок, капсул, таблеток, сиропу, трансдермального пластиру або очного розчину. Деякі дозові форми, як наприклад пігулки та капсули, розділені на стандартні дози відповідної 25 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 величини, які містять належну кількість активного компоненту, наприклад, ефективну кількість для досягнення необхідної мети. Носії включають наповнювачі та розчинники, причому вони повинні характеризуватися достатньо високою чистотою і достатньо низькою токсичністю, щоб виявитися придатними для введення пацієнтові, який потребує лікування. Носій може бути інертним або може характеризуватися власною фармацевтичною дією. Кількість носія, який використовується разом із сполукою, повинна забезпечувати практичну кількість матеріалу для введення на одиницю дози сполуки. Класи носіїв охоплюють зв'язуючі речовини, буферні речовини, барвники, розчинники, дезинтегруючі речовини, емульгатори, ароматизатори, пом'якшувачі, змащувальні речовини, консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, речовини для утворення таблеток та зволожувачі. Деякі носії можуть бути зараховані до більш ніж одного класу, наприклад, рослинна олія може використовуватися як змащувальна речовина в одних формах і розчинник в інших. Типовими фармацевтично прийнятними носіями є цукри, крохмаль, целюлоза, порошковий трагакант, солод, желатин, тальк та рослинні олії. До фармацевтичних композицій можна необов'язково включати активні речовини, які істотно не погіршують активності сполук даного винаходу. Зв'язуючі речовини, зв'язують або "склеюють" частинки порошку та спричиняють їх злипання при утворенні гранул, тобто служать як "клей" в лікарських формах. Зв'язуючі речовини, збільшують когезійну здатність розчинника або заповнювача. Приклади зв'язуючих речовин, включають крохмаль, желатин, натуральні цукри, кукурудзяні підсолоджувачі, натуральні та синтетичні камеді, як наприклад гуміарабік, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, а також віск. Вміст зв'язуючої речовини, в композиції може становити, наприклад, від 2 до 20 % маси композиції або від 3 до 10 % маси, ще краще від 3 до 6 % маси. Перелік розчинників охоплює цукри, такі як лактоза, сахароза, маніт та сорбіт; крохмаль з пшениці, кукурудзи, рису та картоплі; і такі целюлози, як мікрокристалічна целюлоза. Вміст розчинника в композиції може становити, наприклад, від 10 до 90 % загальної маси композиції, від 25 до 75 %, від 30 до 60 % маси або від 12 до 60 %. Дезинтегруючі речовини додають у фармацевтичні композиції для того, щоб вони сприяли розпаду (дезинтеграції) та вивільненню активної речовини. До придатних дезинтегруючих речовин відносяться крохмаль, зокрема модифікований "розчинний в холодній воді" крохмаль типу натрієвого карбоксиметилкрохмалю; натуральні та синтетичні камеді, як наприклад камедь ріжкового дерева, карайї, гуарова та трагакантова камедь, а також агар; такі похідні целюлози, як метилцелюлоза та натрієва карбоксиметилцелюлоза; мікрокристалічна целюлоза і така поперечно-зшита мікрокристалічна целюлоза, як натрієва кроскармелоза; такі альгінати, як альгінова кислота та альгінат натрію; такі клеї, як бентоніти; та шипучі суміші. Вміст дезинтегруючої речовини в композиції може складати, наприклад, від 2 до 15 % маси композиції або від 4 до 10 % маси. Змащувальні речовини додають в лікарські форми, щоб полегшити вивільнення пігулок, гранул і тому подібного після пресування з форми або матриці шляхом зменшення тертя. Приклади змащувальних речовин, які можуть бути застосованими у фармацевтичних дозових формах, включають борну кислоту, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та ін. Змащувальні речовини зазвичай додають на найостаннішій стадії перед пресуванням пігулок, оскільки вони повинні знаходитися на поверхні гранул та між ними і частинами преса для виготовлення таблеток. Вміст змащувальної речовини в композиції може складати, наприклад, від 0,1 до 5 % маси композиції, від 0,5 до 2 % або від 0,3 до 15 % маси. Вміст сполуки запропонованої винаходом або її солі в одиниці дози загалом може коливатися від 1,0 міліграма до 1000 міліграма, від 1,0 міліграма до 900 міліграма, від 1,0 міліграма до 500 міліграма або від 1,0 міліграма до 250 міліграма, відповідно до конкретного застосування та сили дії сполуки. Фактичне дозування може коливатися залежно від віку, статі, ваги пацієнта і того, наскільки тяжким є перебіг захворювання, що його слід лікуванню. Часто кращими є фармацевтичні композиції, які складені для прийому всередину. Такі композиції містять від 0,1 до 99 % сполуки запропонованої винаходом, а зазвичай, щонайменше, 5 % мас. сполуки запропонованої винаходом. У деяких втіленнях міститься від 25 % до 50 % або від 5 % до 75 % сполука запропонованої винаходом. Рідкі форми Сполуки запропоновані винаходом можуть бути поміщені в такі рідкі пероральні препарати, як водні або олійні суспензії, розчини, емульсії, сиропи, настоянки або еліксири, наприклад. Більш того, форми, які містять ці сполуки можуть бути представлені в сухому вигляді, наприклад, у вигляді гранул або порошків, призначених для відновлення з водою або іншим 26 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідним носієм перед застосуванням. Типовими компонентами носіїв для сиропів, еліксирів, емульсій та суспензій є етанол, гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рідка сахароза, сорбіт і вода. Рідкі препарати можуть містити такі стандартні добавки, як суспендуючі речовини (наприклад, сорбітовий сироп, метилцелюлозу, глюкозний/цукровий сироп, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію та гідрогенізовані рослинні жири), емульгувальні речовини (наприклад, лецитин, сорбітанмоноолеат або гуміарабік), неводні носії, які можуть включати харчову олію (наприклад, мигдалеву олію, фракціоновану кокосову олію, саболові ефіри, пропіленгліколь та етиловий спирт), і консерванти (наприклад, метил- або пропіл-n-гідроксибензоат та сорбінову кислоту). Пероральні форми можуть містити пом'якшувальні речовини, ароматизатори, такі підсолоджувачі, як сахароза або сахарин, які маскують смак речовини і барвників. Суспензії Водні суспензії містять суміш активної речовини та наповнювачів, придатних для виготовлення водних суспензій. Такими наповнювачами є суспендуючі речовини, наприклад, Avicel RC-591, натрієва карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та гуміарабік; диспергуючі або зволожуючі речовини, наприклад, лецитин і полісорбат 80. Водні суспензії також можуть містити один або декілька консервантів, наприклад, етил-або н-пропіл-nгідроксибензоат, метилпарабен, пропілпарабен та бензоат натрію. Олійні суспензії можуть бути отримані за допомогою суспендування активних інгредієнтів в рослинній олії, наприклад, арахісовій, оливковій, кунжутній або кокосовій олії, або в такій мінеральній олії, як вазелінова олія. Олійні суспензії можуть містити загущувач, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Можуть бути додані підсолоджувачі на кшталт тих, які були приведені вище, і ароматизатори, щоб отримати приємні на смак препарати. Консервація таких композицій може відбуватися внаслідок додавання такого антиоксиданту, як аскорбінова кислота. Емульсії Фармацевтичні композиції запропоновані винаходом також можуть мати вигляд емульсій типу олія у воді. Жировою фазою може служити рослинна олія, наприклад, оливкова або арахісова олія, або мінеральна олія, наприклад, вазелінова олія, або їх суміші. Придатними емульгуючими речовинами, можуть бути природна камедь, наприклад, гуміарабік або трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад, соєвий лецитин, та ефіри або часткові ефіри жирних кислот з ангідридами гекситолів, наприклад, сорбітанмоноолеат, та продукти конденсації даних часткових ефірів з етиленоксидом, наприклад, поліоксиетиленсорбітанмоноолеат. Пігулки та капсули Пігулки зазвичай містять такі стандартні фармацевтично сумісні допоміжні речовини як розчинники, як карбонат кальцію, карбонат натрію, маніт, лактоза і целюлоза; такі зв'язуючі речовини, як крохмаль, желатин та сахароза; такі дезинтегруючі речовини, як крохмаль, альгінова кислота та кроскармелоза; такі змащувальні речовини, як стеарат магнію, стеаринова кислота і тальк. Для поліпшення сипучості порошкової суміші можуть застосовуватися такі ковзкі речовини, як двоокис кремнію. Для зовнішнього вигляду можуть додаватися такі барвники, як FD&C. Для жувальних пігулок корисними добавками служать такі підсолоджувачі та ароматизатори, як аспартам, сахарин, ментол, м'ята перцева та фруктові смакові добавки. Капсули (зокрема форми для відтермінованого і уповільненого вивільнення) зазвичай містять один або декілька твердих розчинників, приведених вище. Вибір компонентів носія часто залежить від вторинних чинників типу смаку, вартості та стійкості при зберіганні. Такі композиції до того ж можуть бути вкриті оболонкою стандартними методами, як правило, оболонкою, яка залежить від рН або від часу з тією метою, щоб дана сполука виділялася в шлунково-кишковому тракті неподалік від місця необхідної дії або через різні проміжки часу для продовження необхідної дії. Такі форми дозування, як правило, включають одну або декілька з поміж наступних речовин: ацетат-фталат целюлози, полівінілацетатфталат, фталат гідроксипропілметилцелюлози, етилцелюлозу, оболонки Eudragit, віск та шелак. Форми, призначені для прийому всередину, можуть бути представлені і у вигляді капсул з твердою або м'якою оболонкою. Капсула є дозовою формою, виготовленою у вигляді спеціальної ємкості або камери, яка містить активну речовину. Активна речовина може бути представлена в твердому або рідкому вигляді, у вигляді гелю або порошку або в будь-якому іншому фармацевтично прийнятному вигляді. Оболонка капсул може складатися з метилцелюлози, полівінілового спирту, денатурованого желатину або крохмалю або іншого матеріалу. Капсули з твердою оболонкою зазвичай складаються з суміші відносно міцного 27 UA 101468 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кісткового желатину і желатину свинячої шкіри. Оболонки м'яких капсул часто складаються з тваринного або рослинного желатину. Самі капсули можуть містити невелику кількість барвників, світлонепроникних речовин, пластифікаторів та консервантів. Активна речовина в капсулах може бути змішаною з інертним твердим розчинником, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у випадку м'яких желатинових капсул активний інгредієнт може бути змішаний з водним або жировим середовищем, наприклад, з арахісовою олією, вазеліновою олією або оливковою олією. Форми для ін'єкцій та парентеральні форми Фармацевтичні композиції можуть мати вигляд стерильної водної або олійної суспензії для ін'єкцій. Така суспензія може бути складена відповідно до відомих методів з використанням відповідних диспергуючих або зволожуючих речовин, приведених вище. Стерильні препарати для ін'єкцій можуть бути також стерильними розчинами або суспензіями для ін'єкцій в нетоксичному прийнятному парентеральному розчиннику або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. До прийнятних носіїв і розчинників, що їх можна використовувати, відносяться вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин NaCl. Крім того, як розчинник або середовище суспендування зазвичай застосовуються стерильні нелеткі олії. Для цього можна використовувати будь-яку легку жирну олію, включаючи синтетичні моно- та дигліцериди. Крім того, при виготовленні форм для ін'єкцій застосовні і такі жирні кислоти, як олеїнова кислота. Сполуки запропоновані винаходом в парентеральних формах можуть бути представлені в стерильному середовищі. Способи парентерального застосування включають підшкірне введення, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, інтратекальне введення або вливання. Препарат, залежно від носія та використаної концентрації, може бути суспендованим або розчиненим в носієві. Бажано в носієві можна розчиняти і такі допоміжні речовини, як місцеві анестетики, консерванти та буферні речовини. У композиціях для парентерального застосування носій зазвичай становить, щонайменше, 90 % загальної маси композиції. Форми в упакуванні Винахід охоплює упаковані фармацевтичні комбінації. Такі упаковані комбінації включають сполуку формули І в контейнері. Контейнер може додатково включати інструкції щодо застосування комбінації для лікування або запобігання вірусній інфекції типу гепатиту С у пацієнта. Упаковані фармацевтичні комбінації можуть включати одну або декілька додаткових активних речовин. Способи лікування Винахід охоплює способи профілактики та лікування інфекцій типу гепатиту С шляхом надання ефективної кількості сполуки запропонованої винаходом тим пацієнтам, які зазнають ризику зараження гепатитом С або інфікованим вірусом гепатиту С. Фармацевтичні комбінації, розкриті в даному винаході, можуть бути застосовні для профілактики та лікування захворювань гепатитом С у пацієнтів. Ефективна кількість фармацевтичної комбінації запропонованої винаходом може бути достатньою для: (а) запобігання гепатиту С або симптому гепатиту С у пацієнта, який може бути схильним до нього, але у якого такий діагноз ще не було встановлено, або запобігання захворюванням, які можуть бути пов'язані, або бути спричинені первинним зараженням гепатитом С (як при фіброзі печінки, який може виникнути у зв'язку з хронічною інфекцією HCV); (b) гальмування розвитку гепатиту С; і (с) регресії захворювання гепатитом С. Кількість фармацевтичної композиції, яка є ефективною для гальмування розвитку або регресу гепатиту С, позначає таку кількість, яка є ефективною для припинення погіршення симптомів гепатиту С або зменшення симптомів у пацієнта, інфікованого вірусом гепатиту С. З іншого боку, на припинення розвитку або регресію гепатиту С може указувати будь-який з декількох маркерів захворювання. Наприклад, маркерами припинення розвитку інфекції або регресії гепатиту С є відсутність зростання або зменшення навантаження вірусом гепатиту С або відсутність зростання або зменшення кількості циркулюючих антитіл до HCV в крові пацієнта. Іншими маркерами захворювання гепатитом С є рівні амінотрансфераз, особливо рівні печінкових ферментів AST та ALT. Нормальний рівень AST складає від 5 до 40 одиниць на літр сироватки (рідкої частини крові), а нормальний рівень ALT складає від 7 до 56 одиниць на літр сироватки. Ці рівні зазвичай підвищуються у пацієнтів, інфікованих HCV. Регресію захворювання зазвичай супроводжує повернення рівнів AST та ALT в межі норми. Перелік симптомів гепатиту С, на які може вплинути ефективна кількість фармацевтичної комбінації запропонованої винаходом, включає зниження функції печінки, втому, схожі на грип симптоми: жар, озноб, болі в м'язах, суглобах та головний біль, нудота, відраза до їжі, 28