Антибіотичні похідні глікопептидів, спосіб отримання та фармацевтична композиція

1 Антибиотические производные гликопептидов формулы или их соль, где X представляет собой водород или хлор, R и R представляют 4-эпи-ванкозаминил, и R7 представляет (Сг-С-іє) алкенил, (С2-С12) алкинил, (Сі-Сі2-алкил)-Р8, (С1-С12 -ал кил)-гал о ген, (СгСб-алкенил)^8, (Сг-Сє-алкинил)^8, (С-і-С-іг-алкил)O-R8 и присоединен к аминогруппе в R6, R8 выбирают из группы, включающей а) полициклический арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей (і) гидроксигруппу, (м) галоген, (їм) нитрогруппу, (iv) (С-і-Сб) алкил, (v) (Сг-Сє) алкенил, Зоя (vi) (Сг-Сб) алкинил, (VM) (СгСб) ал кокси группу, (VIM) галоген-(Сі-Сє) алкил, (їх) галоген-(Сі-Сє) ал кокси группу, (х) карбо-(Сі-Сє) ал кокси группу, (xi) карбобензилоксигруппу, (хм) карбобензилоксигруппу, замещенную (С-і-Сє) алкилом, (Сі-Сє) алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, (хмі) группу формулы -S(O)n-R9, где п' = 0-2 и R9 представляет (С-і-Сє) алкил, фенил или фенил, замещенный (С-і-Сб) алкилом, (С-і-Сб)ал кокси группой, галогеном или нитрогруппой, 10 10 (xiv) группу формулы -C(O)N(R )г, где каждый R - заместитель независимо представляет водород, (С-і-Сб) алкил, (СгСб) ал кокси группу, фенил или фенил, замещенный (С-і-Сє) алкилом, (С-і-Сє) алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, (Ь) гетероарил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (і) галоген, (м) (С-і-Сб)алкил, (їм) (С-і-Сб) ал кокси группу, (iv) галоген-(Сі-Сб) алкил, (v) галоген-(Сі-Сб) ал кокси группу, (vi) фенил, (VM) тиофенил, (VIM) фенил, замещенный галогеном, (С-і-Сє) алкилом, (Сг-Сб) алкенилом, (Сг-Сб) алкинилом, (СгСб) алкоксигруппой или нитрогруппой, (їх) карбо-(Сі-Сє) ал кокси группу, (х) карбобензилоксигруппу, (xi) карбобензилоксигруппу, замещенную (С-і-Сє) алкилом, (СгСб) алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, (хм) группу формулы -S(O)n-R9, принимающей вышеуказанные значения, (хні) группу формулы -C(O)N(R10)2, принимающей вышеуказанные значения, и (xiv) тиенил, с) группу формулы где А1 представляет -ОС(А2Ь-С(А2)2-О-, -О-С(А2)2-О-, -С(А2)2-О- или -С(А2)2-С(А2)2-С(А2)2-С(А2)2-, и каждый А2-заместитель независимо выбирают из водорода, (С-і-Сб) алкила, (С-і-Сє) алкоксигруппы и (С4-С10) циклоалкила, О го го го 43323 d) группу формулы где р =1-5, и R 1 независимо выбирают из группы, включающей (і) водород, (м) нитрогруппу, (їм) гидроксигруппу, (iv) галоген, (v) (С-i-Cs) алкил, (vi) (С-I-CS) алкоксигруппу, (VII) (C9-C12) алкил, (VIM) (C2-C9) алкинил, (їх) (С9-С12) алкоксигруппу, (х) (СгСз) алкоксигруппу, замещенную (Сі-Сз) алкоксигруппой, гидроксигруппой, галоген-(С-і-Сз) алкоксигруппой или (С1-С4) алкилтиогруппой, (хі) (С2-С5) алкенилоксигруппу, (хм) (Сг-С-із) алкинилоксигруппу, (хні) галоген-(Сі-Сє) алкил, (xiv) галоген-(Сі-Сб) алкоксигруппу, (xv) (Сг-Сб) алкилтиогруппу, (xvi) (C2-C10) алканоилоксигруппу, (XVM) карбокси-(С2-С4) алкенил, (xviм) (С-і-Сз) алкилсульфонилоксигруппу, (хіх) карбокси-(Сі-Сз) алкил, (хх) г\І-[ди(Сі-Сз) алкил]амино-(Сі-Сз) алкоксигруппу, (ххі) циано-(Сі-Сє) алкоксигруппу, и (ххм) дифенил-(Сі-Сє) алкил при условии, что когда R1 представляет (С-і-Сз) алкил, (Ci-Cs) алкоксигруппу или галоген, тогда р должно превышать или быть равным 2, или когда R7 представляет (СгСз-алкил)^ 8 , тогда R11 отличен от водорода, (С-i-Cs) алкила, (Ci-Cs) алкоксигруппы или галогена, е) группу формулы (Z-R13). где q = 0 - 4, R12 независимо выбирают из группы, включающей (і) галоген, (м) нитрогруппу, (їм) (С-і-Сб) алкил, (iv) (Сі-Сє) алкоксигруппу, (v) галоген-(Сі-Сє) алкил, (vi) галоген-(Сі-Сє) алкоксигруппу, (VII) гидроксигруппу, и (VIM) (С-і-Сб) тиоалкил, г= 1 -5, при условии, что сумма q и гне превышает 5, Z выбирают из группы, включающей (і) простую связь, (м) двухвалентный (С-і-Сє) алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой, (С-і-Сє) алкилом или (Сі-Сб) алкоксигруппой, (ш) двухвалентный (Сг-Сб) алкенил, (iv) двухвалентный (Сг-Сб) алкинил, или (v) группу формулы -(C(R )2)S-R - или -R -(C(R )2)s-, где s = 0-6, где каждый R14заместитель независимо выбирают из водорода, (С-і-Сб) алкила или (С4-С10) циклоалкила, и R 5 выбирают из -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -С(О)-, -ОС(О)-, -C(O)O-,-NH-, -N(Ci-C6 алкил), и -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N, R независимо выбирают из группы, включающей (i) (C4-C10) гетероциклил, (м) гетероарил, (їм) (С4-С10) циклоалкил, незамещенный или замещенный (С-і-Сб) алкилом, или (iv) фенил, незамещенный или замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, (C-i-C-io) алкила, (Сі-Сю) алкоксигруппы, галоген-(Сі-Сз) алкоксигруппы, галоген-(Сі-Сз) алкила, (С-і-Сз) алкоксифенила, фенила, фенил-(Сі-Сз) алкила, ( d Сє) алкоксифенила, фенил (С2-С3) алкинила и ( d Сє) алкилфенила, f) (C4-C10) циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (і) (С-і-Сб) алкил, (м) (С-і-Сб) алкоксигруппу, (ш) (Сг-Сб) алкенил, (iv) (Сг-Сє) алкинил, (v) (C4-C10) циклоалкил, (vi) фенил, (VII) фенилтиогруппу, (VIM) фенил, замещенный нитрогруппой, галогеном, (С-і-Сб) алканоилоксигруппой или карбоциклоалкоксигруппой, и (їх) группу формулы -Z-R13, где Z и R13 принимают вышеуказанные значения, д) группу формулы где А3 и А4 каждый независимо выбран из (і) связи, (її) -О-, (iii)-SCO)t где t = 0 - 2, (iv) -C(R )2-, где каждый R - заместитель независимо выбран из водорода, (С-і-Сє) алкила, гидроксигруппы, (С-1-Сб) алкоксигруппы или оба R1 заместителя совместно образуют О, (v) N(R18)2, где каждый R18 - заместитель независимо выбран из водорода, (С-і-Сє) алкила, (Сг-Сб) алкенила, (Сг-Сб) алкинила, (С4-С10) циклоалкила, фенила или фенила, замещенного нитрогруппой, галогеном, (С-і-Сб) алканоилоксигруппой, или оба R18- заместителя совместно образуют (С4-С10) циклоалкил, 1 А С 1 О А О R = R или R , значения которых определены выше, и й - 0-4 2 Антибиотические производные гликопептидов формулы 43323 или его соль, где X представляет собой водород или хлор, R и R представляют 4-эпи-ванкозаминил, и R7 представляет -(CH2)n-R8 или -C(CH3)CH-R8 и присоединен к аминогруппе в R6, п = 1-Ю, R8 выбирают из группы, включающей a) полициклический арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (і) гидроксигруппу, (м) галоген, (їм) нитрогруппу, (iv) (С-і-Сб) алкил, (v) (Сг-Сє) алкенил, (vi) (Сг-Сє) алкинил, (viі) (СгСб) алкоксигруппу, (VIM) галоген-(Сі-Сб) алкил, (їх) галоген-(Сі-Сє) ал кокси группу, (х) карбо-(Сі-Сє) ал кокси группу, (xi) карбобензилоксигруппу, (хм) карбобензилоксигруппу, замещенную (С-і-Сє) ал килом, (СгСб) алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, (хні) группу формулы -S(O)n-R9, где п' = 0-2 и R9 представляет (С-і-Сє) алкил, фенил или фенил, замещенный (С-і-Сб) алкилом, (СгСб) алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, и 10 10 (xiv) группу формулы -C(O)N(R )2, где каждый R заместитель независимо представляет водород, (С-і-Сб) алкил, (СгСб) ал кокси группу, фенил или фенил, замещенный (С-і-Сє) алкилом, (С-і-Сє) алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, b) гетероарил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей (і) галоген, (м) (С-і-Сб) алкил, (їм) (Сі-Сб) ал кокси группу, (iv) галоген-(Сі-Сб) алкил, (v) галоген-(Сі-Сб) ал кокси группу, (vi) фенил, (VM) тиофенил, (VIM) фенил, замещенный галогеном, (С-і-Сє) алкилом, (Сг-Сб) алкенилом, (С2-Сє) алкинилом, (Сі-Сб) алкоксигруппой или нитрогруппой, (їх) карбо-(Сі-Сє) ал кокси группу, (х) карбобензилоксигруппу, (xi) карбобензилоксигруппу, замещенную (С-і-Сє) алкилом, (С-і-Сб) алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппой, (хм) группу формулы -S(O)n-R9, принимающей вышеуказанные значения, (хні) группу формулы -C(O)N(R10)2, принимающей вышеуказанные значения, c) группу формулы где А1 представляет ОС(А2)2-С(А2)2-О-, -О-С(А2)2-О-, С(А2)2-О- или -С(А2)2-С(А2)2-С(А2)2-С(А2)2-, и каждый А2-заместитель независимо выбирают из водорода, (С-і-Сб) алкила, (С-і-Сє) алкоксигруппы и (С4-С10) циклоалкила, d) группу формулы •о 1 где р = 1-5, и R11 независимо выбирают из группы, включающей (і) нитрогруппу, (м) гидроксигруппу, (їм) (С9-С12) алкил, (iv) (C9-C12) ал кокси группу, (v) (C2-C5) алкенилоксигруппу, (vi) галоген (С 1-Сб) алкил, (VM) галоген (С 1-Сб) ал кокси группу, (VIM) (С2-Сб) алкилтиогруппу, (їх) (С2-Сб) алкинил, (х) (С2-Сю) алканоилоксигруппу, (xi) карбокси-(С2-С4) алкенил, (хм) (Сі-Сз) алкилсульфонилоксигруппу, (хні) карбокси-(Сі-Сз) алкил, (xiv) (Сі-Сз)ал кокси группу, замещенную (С-і-Сз) алкоксигруппой, гидроксигруппой, галоген-(Сі-Сз) алкоксигруппой, или (С1-С4) алкилтиогруппой, (xv) М-[ди(Сі-Сз)-алкил]амино(Сі-Сз) алкоксигруппу, (xvi) циано-(Сі-Сє) алкоксигруппу, (xvn) (C1-C12) алкил, (С-і-С-іг) алкоксигруппу или галоген, когда р превышает или равно 2, (xviм) дифенил-(Сі-Сє) алкил, и (хіх) водород, (СгСб) алкил или (С-і-Сє) алкоксигруппу, когда п превышает или равен 4, е) группу формулы (Z-R13): где q = 0-4, R12 независимо выбирают из группы, включающей (і) галоген, (м) нитрогруппу, (їм) (С-і-Сб) алкил, (iv) (Сі-Сб) алкоксигруппу, (v) галоген(С-і-Сб) алкил, (vi) галоген (С 1-Сб) алкоксигруппу, (viі) гидроксигруппу, и (VIM) (С-і-Сб) тиоалкил, г = 1-5, при условии, что сумма q и г не превышает 5, Z выбирают из группы, включающей (і) простую связь, (м) двухвалентный (С-і-Сє) алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой, (С-і-Сє) алкилом или (СгСб) алкоксигруппой, (ш) двухвалентный (С2-Сє) алкенил, (iv) двухвалентный (С2-Сє) алкинил, или (v) группу формулы -(C(R )2)S-R - или -R -(C(R 4)2)s-, где s = 0-6, каждый R14-3aMecrHTenb независимо выбран из водорода, (С-і-Сє) алкила, или (С4-С10) циклоалкила и R15 выбирают из -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -NH-, -N(Ci-C6 алкил)- и -C(O)NH-, R13 независимо выбирают из группы, включающей (i) (C4-C10) гетероциклил, (м) гетероарил, (їм) (С4-С10) циклоалкил, незамещенный или замещенный (С-і-Сб) алкилом, или (iv) фенил, незамещенный или замещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, (С-і-С-ю) 43323 алкила, (С-і-С-ю) алкоксигруппы, галоген-(Сі-Сз) алкоксигруппы, галоген-(Сі-Сз) алкила, (Сі-Сз) алкоксифенила, фенила, фенил-(Сі-Сз) алкила, ( d Сє) алкоксифенила, фенил-(С2-Сз) алкинила и ( d Сє) алкилфенила, f) (C4-C10) циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (і) (С-і-Сб) алкил, (м) (СгСб) алкоксигруппу, (їм) (С-і-Сб) алкенил, (iv) (Сі-Сє) алкинил, (v) (C4-C10) циклоалкил, (vi) фенил, (VII) фенилтиогруппу, (VIM) фенил, замещенный нитрогруппой, галогеном, (С-і-Сб) алканоилоксигруппой или карбоциклоалкоксигруппой, и (їх) группу формулы -Z-Ri3, где Z и R13 принимают вышеуказанные значения, и д) группу формулы ГҐЧ где А и А каждый независимо выбирают из (і) связи, (її) -О-, (MI)-S(O)| где t = 0-2, (iv) -C(R )2-, где каждый R -заместитель независимо выбирают из водорода, (С-і-Сє) алкила, гидроксигруппы, (СгСб) ал кокси или оба R заместителя совместно образуют О, (v) -N(R18)2-, где каждый ^-заместитель независимо выбирают из водорода, (С-і-Сє) алкила, (СгСб) алкенила, (Сг-Сб) алкинила, (С4-С10) циклоалкила, фенила или фенила, замещенного нитрогруппой, галогеном, (С-і-Сб) алканоилоксигруппой, или оба R18-зaмecтитeля совместно образуют (С4Сю) циклоалкил, R = R или R , принимающие вышеуказанные значения, и и = 0-4 3 Соединение по пп 1 или 2, где X - СІ 4 Соединение по любому из пп 1-3, в которых R7 8 = -CH2-R 5 Соединение по любому из пп 1-4, в которых R8 = полициклический арил, как было определено 6 Соединение по любому из пп 1-4, в которых R8 = гетероарил, как было определено 7 Соединение по любому из пп 1-4, в которых R8 фенилбензил-А82846В, бензилбензил-А82846В, метилфенилбензил-А82846В, пентилфенилбензил-А82846В, метоксифенилбензил-А82846В, пентоксифенилбензил-А82846В, нитрофеноксибензил-А82846В, фторфенилбензил-А82846В, фенилэтинилбензил-А82846В, феноксибензил-А82846В, бензилоксибензил-А82846В, нитрофенилбензил-А82846В, хлорфеноксибензил-А82846В, хлоробензилоксибензил-А82846В, бутилфеноксибензил-А82846В, трифторметилфеноксибензил-А82846В, дихлорфеноксибензил-А82846В, нитробензилоксибензил-А82846В, бензоилоксибензил-А82846В, циклогексилоксибензил-А82846В, циклогексаноилоксибензил-А82846В, тиофенилбензил-А82846В, хлорфенилсульфонилбензил-А82846В, циклогексилбензил-А82846В, циклогексилэтоксибензил-А82846В, хлорфеноксинитробензил-А82846В, бензил метоксибензил-А82846В, хлорфеноксинитробензил-А82846В, феноксиметоксибензил-А82846В, бензоилокси-диметоксибензил-А82846В, циклогексаноилокси-диметилбензил-А82846В, трифторметилфенилбензил-А82846В, бутилфенилтиобензил-А82846В, и бромфенилбензил-А82846В, или их соль 10 Соединение по п 9, которое является 4-[4хлорфенил]бензил-А82846В, или его соль 11 Соединение по любому из пп 1-4, в которых R8 = (С4-Сю)циклоалкил, как было определено 12 Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп 1-11, в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями 13 Способ получения соединения по любому из пп 1-11, включающий а) взаимодействие в метаноле в инертной атмосфере при 25-100°С і) гликопептидного антибиотика формулы как было определено 8 Соединение по любому из пп 1-4, в которых R8 как было определено 9 Соединение по п 8, которое является хлорфенилбензил-А82846В, НО' ^ ^ ОН где X представляет собой водород или хлор, 43323 R и R1 представляют 4-эпи-ванкозаминил, с м) альдегидом, соответствующим группе R7 по п 1, при 25-ЮСГС, Ь) продолжение реакции до момента образования основания Шиффа, и с) восстановление основания Шиффа добавлением к смеси при 25-100°С боргидрида металла 14 Способ получения соединения по любому из пп 1-11, включающий взаимодействие при 25-100°С в полярном растворителе и инертной атмосфере і) гликопептидного антибиотика формулы где X представляет собой водород или хлор, R и R1 представляют 4-эпи-ванкозаминил с м) альдегидом, соответствующим группе R7 по п 1, в присутствии ш) восстановителя, выбранного из боргидрида металла и катализатора или катализаторов гомогенного или гетерогенного каталитического гидрирования, в течение времени, достаточного для образования соединения по п 1 Существует постоянная потребность в новых усовершенствованных антибиотиках, в частности, антибиотиков для лечения заболеваний человека Повышенная активность, расширенный спектр ингибируемых бактерий, повышенная эффективность in vivo и улучшенные фармацевтические свойства - вот некоторые цели совершенствования антибиотиков В поисках новых антибиотиков, где только это было возможно, предпринимались попытки структурно модифицировать известные антибиотики Гликопентидные антибиотики обладают столь сложным строением, что даже небольшие изменения в них затруднены Кроме того, трудно предсказать, какой эффект окажут такие изменения на противомикробные и физиологические свойства Таким образом, способы модификации известных антибиотиков и новые активные производные, полученные этими способами, и в настоящее время имеют большое значение Ранее были получены N-алкильные и Nацильные производные таких гликопептидов, как ванкомицин, А51568А, А51568В, М43А и М43 (патенты США №№ 4639433, 4643987 и 4698327) Некоторые из полученных соединений показали микробиологическую активность, в том числе активность и по отношению к устойчивым к ванкомицину изолятам Nicas и др , Antimicrobial Agents and Chemotherapy 33(9), 1477-1481 (1989) Кроме того, в заявке на Европейский патент, № публикации 0435503, опубликована 3 июля 1993 г описаны определенные N-алкильные и N-ацильные производные А82846 гликопептидов, факторов А, В и С Соединения формулы I настоящего изобретения являются новыми членами группы гликопептидных антибиотиков Эти новые соединения являются производными известных гликопептидных антибиотиков, в том числе ванкомицина (патент США 3067099), А82846А, А82846В и А82846В (патент США 5312738, Европейская заявка, публикация 256071 А1), РА-42867 факторы А, С и D (патент США 4946941 и Европейская заявка, публикация 231111 А2), А83850 (патент № 5187082), авопарцин (патент США 3338786 и патент США 4322343), актиноидин, известный также под шифром К288 (J Antibiotics серия А, 14, 141 (1961)), хелевекардин (Chem Abstracts 110, 17188 (1989) и заявка на патент Японии 89/221320) и М 47767 (Европейский патент, публикация 339982) Вышеперечисленные ссылки, в которых описаны указанные гликопептиды, включены в данное описание в качестве ссылок 15 Способ по п 14, отличающийся тем, что восстановителем является цианоборгидрид натрия и реакцию ведут 20-28 часов при температуре 6070°С Enterococci относится к важным патогенам человека Вызываемые Enterococci инфекции с трудом поддаются лечению Гликопептиды, например ванкомицин и тейкоплантин стали важными средствами лечения инфекций, вызванных Enterococci Однако, недавно выделены штаммы Enterococcus faecium и Е faecahs, отличающиеся устойчивостью к ванкомицину и тейкопланину 43323 Leclercq и др , "Передаваемая плазмидои устойчивость к ванкомицину и тейкопланину у Enterococcus Faecium", The New England Journal of Medicine, 319(3), 157-161 (1988) и Uttley и др , "Устойчивые к ванкомицину Enterococci", Lancet, 1, 57-58 (1988) Обнаружено также, что изоляты устойчивы и к другим антибиотикам Недавними обследованиями больниц Соединенных Штатов выявлено, что в настоящее время 7,9% Enterococci обладают устойчивостью к ванкомицину "Устойчивые к ванкомицину внутрибольничные Enterococci", Morbidity and Mortality Weekly Report, 42 (30), 597-598 (1993) Помимо своей широкой активности против грам-положительных микроорганизмов многие гликопептидные соединения настоящего изобретения проявляют также улучшенную противомикробную активность против устойчивых к ванкомицину изолятов Настоящим изобретением даются соединения формулы OR 5 или их соли, где X и Y каждый независимо представляет водород или хлор, R представляет водород, 4-эпи-ванкозаминил, актинозаминил, или ристозаминил, R1 представляет водород или маннозу, R2 представляет NH2, -NHCH3 или -N(CH3)2, R3 представляет -СН2СН(СН3)2, /п-ОН, мСІ/фенил, п-рамноза-фенил или /п-рамнозагалактоза/фенил, /п-галактоза-галактоза/фенил, /п-СНзО-рамноза/фенил, R4 представляет -CH2(CO)NH2, /п-ОН/-фенил, бензил или /п-ОН, м-СІ/фенил, R5 представляет водород или маннозу, R6 представляет 4-эпи-ванкозаминил, L-акозаминил, L-ристозаминил или L-актинозаминил, R7 представляет (С2-Сіє)алкенил, (С2-Сі2)алкинил, (Ci-Ci2-anKnn)-R8, (Сі-Сі2-алкил)галоген, (С2-Сє-алкенил)^8, (С2-Сє-алкинил)^8, (Сі-Сі2-алKnn)-O-R8 и присоединен к амино-группе в R6, R8 выбирают из группы, включающей а) пол и циклический арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей (I) гидроксигруппу, (II) галоген, (III) нитрогруппу, (IV) (Сі-С6)алкил, (V) (Сі-Сє)алкенил, (VI) (Сі-Сє)алкинил, (VII) (Сі-Сє)алкоксигруппу, (VIII) галоген-(Сі-Сє)алкил, (IX) галоген(Сі-Сє)алкоксигруппу, (X) карбо-(Сі-Сє)алкоксигруппу, (XI) карбобензилоксигруппу, (XII) карбобензилоксигруппу, замещенную (Сі-Сє)алкилом, (Сі-Сє)алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппои, (XIII) группу формулы -S(O)n -R9, где п' = 0-2 9 и R представляет (Сі-Сє)алкил, фенил или фенил, замещенный (С-і-Сб)-алкилом, (Сі-Сє)алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппои, и (XIV) группу формулы -C(O)N(R10)2, где каждый R10 заместитель независимо представляет водород, (С-і-Сб)-алкил, (Сі-Сє)алкоксигруппу, фенил или фенил, замещенный (С-і-Сб)ал килом, (Сі-Сє)алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппои, b) гетероарил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (I) галоген, (II) (Сі-С6)алкил, (III) (Сі-Сє)алкоксигруппу, (IV) галоген-(Сі-Сє)алкил, (V) галоген-(Сі-Сє)алкоксигруппу, (VI) фенил, (VII) тиофенил, (VIII) фенил, замещенный галогеном, (С-і-Сб)алкилом, (Сі-Сє)алкенилом, (Сі-Сє)алкинилом, (Сі-Сє)алкоксигруппой или нитрогруппои, (IX) карбо-(Сі-Сє)алкоксигруппу, (X) карбобензилоксигруппу, (XI) карбобензилоксигруппу, замещенную (С-і-Сб)алкилом, (Сі-Сє)алкоксигруппой, галогеном или нитрогруппои, (XII) группу формулы -S(O)n -R9, принимающей вышеуказанные значения, (XIII) группу формулы -C(O)N(R10)2, принимающей вышеуказанные значения, (XIV) тиенил, c) группу формулы где А1 представляет -ОС(А2)2-С(А2)2-О-, -О-С(А2)2-, -С(А2)2- или -С(А2)2-С(А2)2-С(А2)2-, и каждый А2 заместитель независимо выбран из водорода, (С-і-Сб)алкила, (СгСб)-алкоксигруппы и (С4-Сю)циклоалкила, d) группу формулы ЛМПШПШМ!. / (R ) р У\ где р = 1-5, и R11 независимо выбран из группы, включающей (I) водород, (II) нитрогруппу, (III) гидроксигруппу, (IV) галоген, (V) (С г С 8 )алкил, (VI) (Сі-С8)алкоксигруппу, (VII) (С9-Сі2)алкил, 43323 (VIII) (С2-С9)алкинил, (IX) (Сд-Сі2)алкоксигруппу, (X) (Сі-Сз)алкокси группу, замещенную (Сі-Сз)алкоксигруппой, гидроксигруппой, галогенні-Сз)алкокси груп пой или (СгС4)алкилтиогруппой, (XI) (С2-С5)алкенилоксигруппу, (XII) (Сі-Сіз)алкинилоксигуппу, (XIII) галоген-(Сі-Сб)алкил, (XIV) галоген-(Сі-Сб)алкоксигруппу, (XV) (С2-Сб)алкилтиогруппу, (XVI) (С2-Сю)алканоилоксигруппу, (XVII) карбокси-(С2-С4)алкенил, (XVIII) (Сі-Сз)алкилсульфонилоксигруппу, (XIX) карбокси-(Сі-Сз)алкил, (XX) М-/ди(Сі-Сз)алкил/амино-(Сі-Сз)алкоксигруппу, (XXI) циано-(Сі-Сб)алкоксигруппу, и (XXII) дифенил-(Сі-Сб)алкил, при условии, что когда R11 представляет (Сі-С8)алкил, (Сі-Св)алкоксигруппу или галоген, р должно быть больше или равняться 2, или если R7 представляет (С-і-Сз)алкил-Р?8, тогда R11 отличен от водорода, (СгС8)алкила, (СгС8)-алкоксигруппы или галогена, е) группу формулы (2-R 1 3 ) где q = 0-4, R12 независимо выбирают из группы, включающей (I) галоген, (II) нитрогруппу, (III) (Сі-С6)алкил, (IV) (Сі-Сє)алкоксигруппу, (V) галоген-(Сі-Сє)алкил, (VI) галоген-(Сі-Сє)алкоксигруппу, (VII) гидроксигруппу, и (VIII) (Сі-Сє)тиоалкил, г = 1-5, при условии, что сумма q и г не превышает 5, Z выбирают из группы, включающей (I) простую связь, (II) двухвалентный (Сі-Сє)алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой, (С-і-Сб)алкилом или (Сі-Сє)-алкоксигруппой, (III) двухвалентный (С2-Сє)алкенил, (IV) двухвалентный (С2-Сє)алкинил или (V) группу формулы -(C(R14)2)s-R15 или -R15-(C(R1 )2)s-, где s = 0-6, где каждый R14 заместитель независимо выбирают из водорода, (С-і-Сб)алкила или (С4-Сю)циклоалкила и R выбирают из -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)-О-, -NH-, -М(СгСб-алкил)-, -C(O)NH, -NHC(O> и N=N, R1 независимо выбирают из группы, включающей (I) (С4-Сю)гетероциклил, (II) гетероарил, (III) (С4-Сю)циклоалкил, незамещенный или замещенный (С-і-Сб)алкилом, или (IV) фенил, незамещенный или замещенный 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, (СгСю)алкила, (СгСю)алкоксигруппы, галоген (СгСз)алкила, галоген-(СгСз)алкоксигруппы, (Сі-Сз)алкоксифенила, фенила, фенил-(Сі-Сз)алкила, (Сі-Сб)алкоксифенила, фенил-(Сі-Сз)алкинила и (СгСб)-алкилфенила, f) (С4-Сю)циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (I) (С-і-Сб)алкил, (II) (Сі-Сє)алкоксигруппу, (III) (Сі-Сє)алкенил, (IV) (Сі-Сє)алкинил, (V) (С4-Сю)циклоалкил, (VI) фенил, (VII) фенилтиогруппу, (VIII) фенил, замещенный нитрогруппой, галогеном, (Сі-Сє)алканоилоксигруппой или карбоциклоалкоксигруппой, (IX) группу, представленную формулой -Z-R13, где Z и R13 принимают вышеуказанные значения, и д) группу формулы где А и А каждый независимо выбирают из (I) простой связи, (И)-О-, (lll)-S(O)t- где t = 0-2, (IV) -C(R1 )2-, где каждый R17 заместитель независимо выбран из водорода, (Сі-Сє)алкила, гидрокси-(Сі-Сб)-алкила, (Сі-Сє)алкоксигруппьі или оба R17 заместителя совместно образуют О, (V) -N(R18)2-, где каждый R18 заместитель независимо выбран из водорода, (Сі-Сє)алкила, (Сі-Сє)алкенила, (Сі-Сє)алкинила, (С4-Сю)циклоалкила, фенила, фенила, замещенного нитрогруппой, галогеном, (Сі-Сє)алканоилоксигруппой, или оба R18 заместителя совместно образуют (С4-Сю)циклоалкил, То 12 13 R = R или R , принимающим вышеуказанные значения, и и = 0-4 В другом своем аспекте изобретение относится к препаратам для лечения соответствующих бактериальных инфекций, содержащим соединение формулы І в смеси с приемлемым фармацевтическим носителем Способы борьбы с соответствующими бактериальными инфекциями применением препаратов соединения формулы I также охватываются объемом настоящего изобретения Вышеупомянутые алкильные заместители относятся к незамещенным или замещенным углеводородам с нормальной или разветвленной цепью указанной длины Термин "алкенил" относится к замещенной или незамещенной, нормальной или разветвленной алкенильной цепи указанной длины Термин "алкинил" относится к замещенной или незамещенной, нормальной или разветвленной алкинильной цепи указанной длины Вышеупомянутые алкоксизаместители представлены алкильными группами, присоединенными через кислородный мостик Термин "алкенок 43323 сигруппа представляет алкенильную цепь указанной длины, присоединенную к атому кислорода Термин "полициклический арил" означает устойчивый, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 9-10-тичленный органический конденсированный бициклический радикал, устойчивый, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 12-14тичленный органический трициклический конденсированный радикал или устойчивый, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 14-16-тичленный органический конденсированный тетрациклический радикал Бициклический радикал может иметь 0-4 заместителя, трициклический радикал может иметь 0-6 заместителей и тетрациклический радикал может иметь 0-8 заместителей Типичные примеры полициклических арилов включают флуоренил, нафгил, антранил, фенантранил, бифенилен и пиренил Термин "гетероарил" представляет устойчивый, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 4-7-мичленный органический моноциклический радикал, содержащий гетероатом, выбранный из S, О и N, устойчивый, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 9-10-тичленный органический конденсированный бициклический радикал, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из S, О и N, или устойчивый, насыщенный или ненасыщенный, замещенный или незамещенный 12-14-тичленный органический конденсированный трициклический радикал, содержащий гетероатом, выбранный из S, О и N Атомы азота и серы в таких радикалах возможно окислены, а гетероатом азота возможно квотернизирован Моноциклический радикал может иметь 0-5 заместителей Бициклический радикал может иметь 0-7 заместителей и трициклический радикал может иметь 0-9 заместителей Типичные примеры гетероарилов включают хинолил, пиперидил, тиенил, пиперонил, оксафлуоренил, пиридил, бензотиенил и т п Термином "(С4-Сю)циклоалкил" охватываются заместители, содержащие четыре-десять атомов углерода, например циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, которые могут быть незамещены или замещены такими заместителями, как алкил и фенил Этим же термином охватываются также Сб-Сю-циклоалкенильные группы, например циклопентенил и циклогексенил Термином "(С4-Сю)циклоалкил" кроме того охватываются бициклические и трициклические циклоалкилы, например бициклопентил, бициклогексил, бициклогегтгил и адамантил Термин "алканоилоксигруппа" представляет алканоил, присоединенный через кислородный мостик Такие заместители могут быть замещены или незамещены и иметь нормальную или разветвленную цепь указанной длины Термин "циано-(Сі-Сб)алкоксигруппа" представляет замещенную или незамещенную, нормальную или разветвленную алкоксигруппу с одним-шестью атомами углерода и присоединенной к цепи цианогруппой Термин "двухвалентный (СгСб)алкил" представляет замещенную или незамещенную, нормальную или разветвленную двухвалентную алкильную цепь с одним-шестью атомами углерода Типичные примеры двухвалентных (Сі-Сє)алкильных групп включают метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, пентилен, неопентилен и гексилен Такие двухвалентные алкильные группы могут быть замещены такими заместителями, как алкил, алкоксигруппа и гидроксигруппа Термин "двухвалентный (С2-Сб)алкенил" представляет нормальную или разветвленную двухвалентную алкенильную цепь с двумя-шестью атомами углерода Типичные примеры двухвалентных (С2-Сб)алкенилов включают этенил, 1пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т п Термин "двухвалентный (С2-Сб)алкинил" представляет нормальную или разветвленную двухвалентную алкинильную цепь с двумя-шестью атомами углерода Типичные примеры двухвалентных (С2-Сб)алкинилов включают этинилен, 1пропинилен, 2-пропинилен, 1-бутинилен, 2-бутинилен и т п Термин "галоген" представляет хлор, фтор, бром или йод Термин "галоген-(Сі-Сб)алкил" представляет нормальную или разветвленную алкинильную цепь с одним-шестью атомами углерода к каждому атому углерода которой присоединено 0-3 атома галогена Типичные примеры галогенн і -Сб)алкильных групп включают хлорметил, 2бромэтил, 1-хлоризопропил, 3-фторпропил, 2,3дибромбутил, 3-хлоризобутил, йод-трет-бутил, трифторметил и т п Термин "галоген^СгСбЭалкоксигруппа" представляет прямую или разветвленную алкоксицепь с одним-шестью атомами углерода с 0-3 атома галогена, присоединенными к каждому атому углерода Типичные примеры галогенн і -Сб) ал кокс и групп включает хлорметокси-, 2бромэтокси-, 1-хлоризопропокси-, 3-фторпропокси-, 2,3-дибромбутокси-, 3-хлоризобутокси, йодтрет-бутокси-, трифторметоксигруппу и т п Термином "гетероциклил" охватываются насыщенные группы, содержащие в цикле три-семь элемента, и такие гетероциклы содержат гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, например пиперазинил, морфолиногруппа, пиперидил, метилпиперидил, азетидинил и азиридинил Изобретение включает соли соединений, определяемых формулой I Хотя в целом нейтральные, соединения настоящего изобретения могут содержать достаточно кислотные, достаточно основные или те и другие функциональные группы, вследствие чего могут вступать в реакцию с целым рядом неорганических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей Термин "фармацевтически приемлемая соль" в применяемом здесь значении относится к солям соединений вышеприведенной формулы I, по существу неядовитых для живых организмов Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, приготовленные реакцией соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием Подобные соли известны, как соли с кислотами и соли с основаниями 43323 К кислотам, обычно применяемым для образования солей с кислотами, относятся неорганические кислоты, например хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, и т п и органические кислоты, например п-толуол сульфокислота, м етан сул ьфо новая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота, и т п Примеры таких фармацевтически приемлемых солей включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формат, изобутират, капроат, гегтганоат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гамма-гид роксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафгалин-1 -сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т п Рекомендуемыми фармацевтически приемлемыми солями с кислотами являются соли, образованные с минеральными кислотами, например хлористоводородной кислотой и бромистоводороднои кислотой, и соли, образованные с органическими кислотами, например малеиновой кислотой, уксусной кислотой и метансульфоновои кислотой Соли с основаниями включают соли, образованные неорганическими основаниями, например гидроксидами, бикарбонатами и бикарбонатами аммония, щелочных или щелочноземельных металлов и т п Таким образом, основания, пригодные для получения солей настоящего изобретения, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и т п Особенно рекомендуются соли калия и натрия Необходимо подчеркнуть, что конкретный противоион, образующий часть любой соли настоящего изобретения, особой роли не играет при условии, что соль в целом фармакологически приемлема и что противоион не придает соли в целом нежелательных свойств Соединения настоящего изобретения получают из соединений формулы Формула II Соединения формулы II определены в таблице 1 Рекомендуемые соединения формулы I включают те производные А82846В, в которых R7 представляет-(Ci-Ci2-anKnn)-R8, более предпочтительно -СНз-R8, где R8 представляет незамещенный полициклический арил В этой группе соединений более предпочтительны нафгилметил А82846В, аценафтленилметил - А82846В и флуоренилметил - А82846В Рекомендуемые соединения формулы I кроме того включают те производные А82846В, в которых R7 представляет -(Ci-Ci2-anKnn)-R8, более предпочтительно -СНз-R8, где R8 представляет незамещенный гетероарил или гетероарил, замещенный галогенфенил В этой группе соединений более предпочтительны /1-окса/флуоренилметил А82846В, хлорфенилбензоксазол метил А82846В и фенилтиенилметил - А82846В Еще одна группа рекомендуемых соединений формулы I включает те производные А82846В, в которых R7 представляет -(Сі-Сі2-ал В рекомендуемом воплощении изобретения соединения формулы I получают из А82846 антибиотиков (А82846А, А82846В и А82846С) и РА42867-А В более предпочтительном воплощении соединения настоящего изобретения получают из А82846В ("производные А82846В") А82846В представлен соединениями формулы І, в которой R - 4-эпи-ванкозаминил, R1 - водород, R NHCH3, R3 - СН2СН(СН3)2, R4 - CH2(CO)NH2, R5 водород, R6 - 4-эпи-ванкозаминил, X и Y - CI Производные А82846В настоящего изобретения, имеющие заместители в положении R7 формулы I, обозначаются далее как "R7-A82846B" К примеру, соединение "фенилбензил-А82846В" имеет фенилбензильный заместитель в положении R7 формулы I 43323 Knn)-R , более предпочтительно -СНз-R , где R представляет группу формулы тительны циклогексил-циклогексилметилА82846В, и бугилциклогексилметил-А82846В Для получения соединений формулы I из А83850 и А83850В могут быть использованы восстановленные формы этих соединений Восстановленные формы соединений А83850А и А83850В могут быть получены по методике, приведенной в патенте США № 5187082, который вводится здесь в качестве ссылки Соединения настоящего изобретения получают реакцией соединения формулы II с альдегидом с образованием промежуточного основания Шиффа, последующим восстановлением которого боргидридом металла получают целевой N-алкиламин Согласно первому способу получения соединений изобретения /далее способ А (иллюстрируется примерами 1 и 2)1 реакцию образования основания Шиффа проводят в инертной атмосфере, например, в азоте или аргоне в полярном растворителе, например диметилформамиде (ДМФА) или метаноле (МеОН) или смеси полярных растворителей, например, смеси диметилформамида с метанолом при температуре 25-100°С Реакцию рекомендуют проводить при температуре 60-70°С от 30 минут до 2 часов в смеси диметилформамида с метанолом или в метаноле Промежуточное основание Шиффа затем восстанавливают, предпочтительно без выделения и получают соответствующие 1\1-алкилпроизводное-(ые) Восстановление основания Шиффа осуществляют применением химического восстановителя, например, боргидрида металла, такого как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия Реакция восстановления может быть проведена в полярном органическом растворителе, например диметилформамиде, метаноле или смеси полярных растворителей, например, смеси диметилформамида с метанолом Реакция восстановления может быть проведена при температуре 25-100°С в течение 1-5 часов Реакцию восстановления рекомендуют осуществлять применением избытка цианоборгидрида натрия в смеси диметилформамида с метанолом или метаноле при 60-70°С в течение 1-2 часов Способ А рекомендуется в случае применения бензиловых альдегидов где р - 1 и R выбирают из (С2-С5)алкенилоксигруппы, галоген-(СгСб)алкоксигруппы, (С2-Сю)алканоилоксигруппы, (СгСз)алкоксигруппы, замещенной (СгС4)алкилтиогруппой, и дифенил(Сі-Сє)алкила В этой группе соединений более предпочтительны трифгорметоксибензилА82846В, дифенилметилбензил-А82846В, тиопропилэтоксибензил-А82846В, ацетоксибензилА82846В, нонаноилоксибензил-А82846В, и тетрафторэтоксибензил-А82846В И еще одна группа рекомендуемых соединений формулы I включает те производные А82846В, в которых R7 представляет -(С-і-С-іг-алKnn)-R8, более предпочтительно -СНз-R8, где R8 представляет группу формулы где q = 1-5, г = 1, Z выбирают из простой связи, двухвалентного (Сі-Сє)алкила, двухвалентного (С2-С6)алкенила, -R15-(C(R14)2)s-, где R15 выбирают из -О-, -S-, -SO2 и -ОС(О)-, каждый R14 заместитель представляет водород и S = 0 или 1, и R13 выбирают из (С4-Сю)циклоалкила, фенила и фенила, замещенного нитрогруппой, галогеном (Сі-Сю)алкилом, (Сі-Сю)алкоксигруппой или галоген-(Сі-Сз)алкилом В этой группе соединений более предпочтительны хлорфенилбензил-А82846В, фенилбензил-А82846В, бензилбензил-А82846В, метилфенилбензил-А82846В, пентилфенилбенЗИЛ-А82846В, мектоксифенилбензил-А82846В, пентоксифенилбензил-А82846В, нитрофеноксибензил-А82846В, фторфенилбензил-А82846В, фенилэтинилбензил-А82846В, феноксибензилА82846В, бензилоксибензил-А82846В, нитрофенилбензил-А82846В, хлорфеноксибензилА82846В, хлорбензилоксибензил-А82846В, бутилфеноксибензил-А82846В, трифгорметилфеноксибензил-А82846В, дихлорфеноксибензил-А82846В, нитробензилоксибензил-А82846В, бензоилоксибензил-А82846В, циклогексилоксибензилА82846В, циклогексаноилоксибензил-А82846В, тиофенилбензил-А82846В, хлорфенилсульфонилбензил-А82846В, циклогексилбензил-А82846В, циклогексилэтоксибензил-А82846В, хлорфеноксинитро-бензил-А82846В, бензил метоксибензилА82846В, феноксиметоксибензил-А82846В, бензоилокси-диметоксибензил-А82846В, циклогексаноилокси-диметилбензил-А82846В, трифгорметилфенилбензил-А82846В, бутилфенилтиобензилА82846В и бромфенилбензил-А82846В Согласно второму способу получения соединений настоящего изобретения (далее называется способом Б, иллюстрируется примером 3) образование основания Шиффа проводят в инертной атмосфере, например, азоте или аргоне в присутствии в качестве восстановителя цианоборгидрида натрия в полярном растворителе, например диметилформамиде, метаноле или смеси полярных растворителей, например, смеси диметилформамида с метанолом при температуре 25-100°С в течение 1-5 часов Реакцию рекомендуют проводить при 60-70°С в течение 1-2 часов в смеси диметилформамида с метанолом Способ В рекомендуется в случае применения небензиловых альдегидов Согласно третьему способу получения соединений настоящего изобретения (далее называется способом С, иллюстрируется примером 4) образование основания Шиффа осуществляют а) в инертной атмосфере, например азоте или аргоне, Ь) в присутствии восстановителя, например, Еще одна группа рекомендуемых соединений формулы I включает производные А82846В, в которых R представляет -(Ci-Ci2)anKHn-R8, более предпочтительно -СНз-R8, где R8 представляет (С4-Сю)циклоалкил, замещенный (С4-Сю)-циклоалкилом В этой группе соединений более предпоч 10 43323 боргидрида металла, наиболее предпочтительно цианоборгидрида натрия или агента для проведения гомогенного или гетерогенного каталитического гидрирования, например катализатора Крэбтри, катализатора Уилкинсона, палладия на угле, платины на угле или родия на угле, с) в полярном растворителе, например диметилформамиде, метаноле или смеси полярных растворителей, например, смеси диметилформамида с метанолом и о) при температуре 25-100°С Реакцию рекомендуют проводить при температуре 60-70°С в метаноле Реакцию продолжают 20-28 часов с поддержанием в это время значения рН реакционной смеси в интервале 7,5-10, предпочтительно при 9 Регулированием рН реакцию прекращают Поскольку продукт реакции хорошо растворим в полярных растворителях, растворитель реакции может быть заменен спиртом, например этанолом, бутанолом или изопропанолом, из которых рекомендуется изопропанол, с осаждением продукта реакции Способ С является предпочтительным способом настоящего изобретения, что связано с повышенным выходом продукта реакции, достигаемым данным способом Другое преимущество данной схемы реакции состоит в повышенном отношении предпочтительного продукта реакции (продуктов, замещенных по аминогруппе сахара, соответствующего R1 в формуле II) к другим продуктам реакции (продуктам, замещенным по аминогруппе заместителями, обозначенными R и/или R3 в формуле II) Проведением реакции в течение более длительного периода, например, в течение 20-28 часов продукты, монозамещенные в положениях, соответствующих R и R3 в формуле II, превращают в дизамещенные формы, что облегчает выделение предпочтительных монозамещенных производных Отношение альдегида к соединению формулы II и условия реакции определяют состав продуктов реакции Монозамещенные производные это те производные, в которых атом водорода аминогруппы в положении R1 в формуле II замещен одним из заместителей, перечисленных выше для формулы I При использовании вышеописанных способов А и В образованию монозамещенных производных, замещенных по аминогруппе аминосахара в положении R1 формулы, благоприятствуют применение небольшого избытка альдегида, более короткое время реакции и более низкая температура Как отмечено выше, способ С благоприятствует образованию монозамещенного производного Большой избыток альдегида способствует образованию дизамещенных и тризамещенных производных соединений формулы II Дизамещенные производные - это производные, в которых атомы водорода в местоположениях, выбранных из аминогруппы в положении R3 и аминогруппы аминосахаров, обозначенных как R или R1 в формуле II, замещены фрагментом восстановленного альдегида Тризамещенные производные - это производные, в которых атомы водорода в трех местоположениях, выбранных из аминогруппы в положении R3 и аминогруппы аминосахаров, обозначенных, как R или R1 в формуле, замещены фрагментом восстановленного альдегида Примеры полученных соединений, иллюстрирующих соединения формулы I, перечислены в таблице 2А и таблице 2В В таблице 2А перечислены соединения, синтезированные реакцией альдегида с гликопептидом А82846В В таблице 2А указаны замещающие боковые цепи по аминогруппе 4-эпи-ванкозаминильном сахаре в 4-эпиванкозаминил-О-гликозильном дисахариде соединения А82846В Все перечисленные соединения относятся к монозамещенным производным В таблице 2В перечислены те соединения, которые были синтезированы реакцией альдегида с разнообразными гликопептидными антибиотиками, отличными от А82846В Соединения таблицы 2В монозамещены по аминогруппе аминосахара, обозначенного как R1 в формуле II, указанной боковой цепью Все перечисленные соединения относятся к монозамещенным производным Соединения формулы I проявляют in vitro и in vivo активность против грам-положительных патогенных бактерий Минимальные ингибирующие концентрации (МИК), при которых соединения формулы I ингибируют определенные бактерии, приведены в таблице 3 Значения МИК определены с помощью стандартного анализа с микроразбавлением бульона Соединения формулы I проявляют также in vivo противомикробную активность против экспериментально вызванной у лабораторных животных инфекции Введением мыши, экспериментально инфицированной испытуемым микроорганизмом, двух доз испытуемого соединения наблюдаемую активность регистрируют в виде значений ЭДбо (эффективная доза в мг/кг, необходимая для защиты 50% испытуемых животных, см W Wick и др , J Bactenol 81,233-235(1961) Значения ЭД50, наблюдаемые для испытуемых соединений, приведены в таблице 4 Продукты реакции, полученные любым из способов А, В или С, могут быть очищены препаративной ЖХВД с обращением фаз с применением колонок С-18 Нова-Пак фирмы Уотерс с детектированием в ультрафиолетовом свете (УФ, 235 нм или 280 нм) Обычно применяют рассчитанную на 30 минут систему градиента растворителей, состоящую из 95% водного буфера - 5% СНзСІЧ в момент = 0 минут до 20% водного буфера - 80% СНзСІЧ в момент = 30 минут В качестве водного буфера применяют либо ТЭАФ (0,5% водного триэтиламина с установленным фосфорной кислотой рН = 3), либо ТФУ (трифторуксусная кислота в общей концентрации 0,1%) ЖХВД анализ реакционных смесей и конечных очищенных продуктов может быть осуществлен применением колонки С 18 МикроБондаПак фирмы Уотерс (обычно стальная колонка размером 3,9 х 300 мм) или Нова-Пак С 18 RCM колонки фирмы Уотерс (8 х 100 мм) с УФ детектированием (235 нм или 280 нм) Обычно применяют рассчитанную на 30 минут систему градиента растворителей, состоящую из 95% водного буфера - 5% СНзСІЧ в момент = 0 минут до 20% водного буфера - 80% СНзСІЧ в момент = 30 минутам В качестве водного буфера применяют либо ТЭАФ (0,5% водного триэтиламина с установленным фосфорной кислотой значением рН = 3), либо ТФУ (трифторуксусная кислота в общей концентрации 0,1%) 11 43323 Один из важных аспектов противомикробной аісгивности многих соединений формулы I заключается в их активности против устойчивых к ванкомицину Enterococci Такая активность иллюстрируется таблицей 5, в которой суммированы результаты сравнения активности испытуемых соединений против представительных устойчивых к ванкомицину и подверженных действию ванкомицина Enterococci (Enterococcus faecium и Enterococcus faecahs, средне-геометрическое значение МИК (мкг/мл)), полученные применением стандартного анализа с микроразбавлением бульона Конечные точки получают после 24-х часового инкубирования Модифицирование аминосахара в дисахаридном фрагменте приводит к улучшению активности против устойчивых к ванкомицину штаммов по сравнению с родоначальным гликопептидным антибиотиком кальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновую кислоту Размел ьчител и, обычно применяемые в препаратах настоящего изобретения, включают кроскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, зерновой крахмал, натрийкрахмалгликолят и альгиновую кислоту Связующие для таблеток, которые могут быть введены в препараты, включают камедь акации, метил целлюлозу, натрийкарбоксиметил целлюлозу, поливинилпирролидон (Повидон), гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, крахмал и этилцеллюлозу Смазки, которые могут быть использованы, включают стеарат магния или стеараты других металлов, стеариновую кислоту, силиконовую жидкость, тальк, воска, масла и коллоидную двуокись кремния Могут быть также использованы ароматизаторы, например пепермент, винтергреновое масло, вишневые ароматизаторы и т п Для придания препарату более привлекательного внешнего или для облегчения идентификации продукта может оказаться желательным добавление красителя Для внутривенного применения (ВВ) водорастворимая форма антибиотика может быть растворена в одной из обычно применяемых внутривенных жидкостей и введена вливанием Могут быть использованы такие жидкости, как, например физиологический солевой раствор, раствор Ринджера или 5%-ный раствор декстрозы В случае внутримышечных препаратов стерильный препарат приемлемой растворимой солевой формы соединения, например, гидрохлорида может быть растворен и введен в фармацевтическом разбавителе, например свободной от пирогенов воде (перегнана), физиологическом солевом растворе, 5%-ом растворе глюкозы Приемлемая нерастворимая форма соединения может быть приготовлена и введена в виде суспензии в водной основе или фармацевтически приемлемой масляной основе, например, в эфире длиноцепной жирной кислоты, такой как этилолеат Для перорального применения особенно рекомендуется стерильный препарат приемлемой солевой формы антибиотика, например, гидрохлорида в смеси с разбавителем, таким как деионизированная или дистиллированная вода Или же единичная дозированная форма антибиотика может представлять собой раствор антибиотика, предпочтительно в его солевой форме в приемлемом разбавителе, герметически запаянный в стерильную ампулу Концентрация антибиотика может меняться, например, от 1 процента до 50 процентов в зависимости от конкретной формы антибиотика, его растворимости и дозы, назначаемой лечащим врачом В еще одном своем аспекте настоящего изобретения дается способ лечения у животных инфекционных заболеваний, особенно заболеваний, вызванных грамположительными микроорганизмами Соединения настоящего изобретения особенно полезны для борьбы с инфекциями, вызванными устойчивыми к метициллину стафилококками Соединения изобретения кроме того применимы для борьбы с инфекциями, вызванными эн Ряд бактерий молочной кислоты, в том числе все Leuconostoc, все Pediococci и некоторые Lactobacilh изначально устойчивы к ванкомицину При усиленном употреблении ванкомицина у больных с ослабленным иммунитетом отмечено увеличение частоты инфицирования указанными бактериями (Handwerger и др, Reviews of Infections Disease 12, 602-610 (1990), Ruoff и др , Journal of Clinical Microbiology 26, 2064-2068 (1988)) Один из важнейший аспектов противомикробной активности соединений формулы I заключается в их активности против устойчивых к ванкомицину бактерий молочной кислоты Соединения настоящего изобретения применимы для ингибирования роста устойчивых к ванкомицину молочных бактерий, например Leuconostoc, Pediococci и Lactobacilh, т е способны контролировать условно-патогенные инфекции, вызванные бактериями этой группы Такого рода активность иллюстрируется таблицей 6, в которой суммированы результаты сравнения активности испытуемых соединений против представительных, устойчивых к ванкомицину бактерий молочной кислоты (Pediococcus acidilacti, Pediococcus pentosaceus, Lueconostoc mesenteroides, Lueconostoc pseudomesenteroides, Lueconostoc lactis, Lueconostoc citreum и Lactobacillus confusus, среднегеометрические значения МИК (мкг/мл)), полученные стандартным анализом с разбавлением агара на сердечно-мозговом инфузионном агаре Фармацевтические препараты соединений формулы I также являются частью настоящего изобретения Так, соединения, предпочтительно в виде фармацевтически приемлемых солей могут быть подготовлены для перорального или парентерального введения с целью терапевтического или профилактического воздействия на бактериальные инфекции К примеру, соединения могут быть смешаны с обычными фармацевтическими носителями или разбавителями и использованы в виде таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель и т п Препараты соединений формулы I содержат 0,1-90% мае активного компонента, как правило, 10-30% мае Препараты могут содержать обычные носители и наполнители, например зерновой крахмал или желатин, лактозу, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, ди 12 43323 терококками Примеры подобных заболеваний включают тяжкие инфекции стафилококками, например стафилококковый эндокардит и стафилококковый сепсис Животное может быть либо склонно к инфицированию, либо инфицировано микроорганизмом Способ состоит во введении животному такого количества соединения формулы I, которое будет эффективно для поставленной цели Как правило, эффективное количество соединения формулы I - это доза в интервале 0,5-100 мг/кг Рекомендуемая доза составляет 1-60 мг/кг активного соединения Типичная ежедневная доза для взрослого человека составляет от 50 мг до 5 г С18 RCM колонки (8 х 100 мм) с Нова-Пак С18 предохранительной вставкой При использовании данного метода ВЭЖХ необходимо обессоливать продукт после очистки с обращением фаз Обессоливание осуществляют внесением очищенного продукта в 5-10 мл НгО Для растворения образца при перемешивании по каплям прибавляют 1 н HCI Значение рН в этот момент 1-3 Значение рН раствора затем повышают до 8,2 добавлением 1 н NaOH Из раствора выпадает белый осадок Смесь охлаждают, фильтруют и после сушки под вакуумом 8-15 часов получают цвитер-ион (или нейтральное соединение) целевого продукта, т е соединения 2 (п-фенилбензил А82846В) 1,02 г (45%) Пример 2. Получение соединения 4 К смеси А82846В - триацетата (1,5 г, 0,848 ммоля, 1 экв) с метанолом (100 мл) в атмосфере аргона добавляют п-феноксибензальдегид (298 мг, 1,51 ммоля, 1,8 экв) Полученную смесь нагревают до кипения и кипятят 2 часа Затем к раствору добавляют цианоборгидрид натрия (326 мг, 5,18 ммоля, 6,1 экв) Кипячение продолжают еще 2 часа, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и испаряют досуха в вакууме Продукт очищают ВЭЖХ с обращением фаз с ТФУ буфером Аналитический метод осуществляют применением Уотерс Нова-Пак С18 RCM колонки (8 х 100 мм) с Нова-Пак С18 предохранительной вставки и элюированием со скоростью 2 мл/минуту линейным градиентом 15% ацетонитрила - 0,1% ТФУ в момент времени ноль до 80% ацетонитрила - 0,1% ТФУ через 15 минут Содержащие продукт фракции детектируют сканированием в ультрафиолете при 234 нм Органический растворитель в целевых фракциях удаляют и лиофилизацией смеси получают в виде белого твердого вещества 0,618 г 4-трис(трифторацетатной) соли п-феноксибензил-А82846В производного (выход 20%) Нет необходимости в обессоливании или дополнительной очистки Данный способ кроме того особенно полезен для синтеза соединения 2, когда одним из исходных продуктов является фенилбензальдегид При реализации способа на практике антибиотик может быть введен единственной ежедневной дозой или в виде многих доз ежедневно Режим лечения может потребовать введения в течение длительного периода, например, несколько дней или в течение одной-шести недель Количество на вводимую дозу или общее введенное количество будет зависеть от таких факторов, как природа и тяжесть инфекции, возраст и общее состояние здоровья больного, толерантность больного к антибиотику и микроорганизм или микроорганизмы, участвующие в инфекции Удобный метод реализации на практике способа лечения состоит во введении антибиотика путем внутривенного вливания По этой методике стерильный препарат приемлемой растворимой соли антибиотика в физиологической жидкости, например, 5% растворе декстрозы медленно вливают ВВ Или же может быть использован метод ретроградного ВВ вливания Для более полной иллюстрации способов настоящего изобретения даются следующие примеры, которые не предназначены для ограничения объема изобретения Пример 1. Способ А Получение соединения 2 Смесь А82846В - триацетата (2,25 г, 1,27 ммоля, 1 эквивалент (экв)) в смеси ДМФА-метанол (1 1) (140 мл) в атмосфере аргона обрабатывают 4-бифенилкарбоксальдегидом (331 мг, 2,12 ммоля, 1,7 экв) Полученную смесь нагревают до 70°С и выдерживают при этой температуре 1,75 2 часа Затем раствор обрабатывают цианоборгидридом натрия (554 мг, 8,83 ммоля, 6,9 экв) Нагревание при 70°С продолжает еще 1,75-2 часа, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме, разбавляют водой (150 мл) и лиофилизацией получают твердое вещество Пример 3. Способ В Получение соединения 176 К смеси А82846В - триацетата (280 мг, 0,157 ммоля, 1 экв) в ДМ ФА-метанол (1 1, 30 мл) добавляют 8-фенилоктаналь (59 мг, 0,29 ммоля, 1,8 экв) и цианоборгидрид натрия (60 мг, 0,95 ммоля, 6,1 экв) Полученную смесь нагревают в атмосфере азота до 70°С и выдерживают при этой температуре 1 час Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрированием в вакууме получают остаток Очистку продукта осуществляют препаративной ВЭЖХ с обращением фаз с применением Уотерс 2 х (40 х 100 мм) С18 Нова-Пак патрона с Уотерс С18 НоваПак предохранительной вставки Элюирование осуществляют рассчитанным на 30 минут линейным градиентом (время = 0 минут 96% ТЭАФ (0,5% водный триэтиламин с установленным добавлением фосфорной кислоты значением рН = 3) -5% CH3CN до времени = 30 минут 20% ТЭАФ 80% СНзСІЧ) при скорости потока 40 мл/минуту и Вещество очищают препаративной высокоэффективной жидкостью хроматографией (ВЭЖХ) с обращением фаз с применением Уотерс 3 х (40 х 100 мм) С18 Нова-Пак патрона с Уотерс С18 НоваПак предохранительной вставки и использованием ТЭАФ буферной системы В способе анализа применяют 0,2% ТЭА с фосфорной кислотой (ТЭАФ), рН = 3, градиентную систему 5% CH3CN 84,8% Н2О с 0,2% ТЭАФ, которую поддерживают постоянной со времени 0, и 60% CH3CN - 39,8% НгО с 0,2% ТЭАФ, которую поддерживают постоянной спустя 20 минут Длина волны в УФ диапазоне 235 нм и скорость потока 2 мл/минуту Анализ проводят с применением Уотерс Нова-Пак 13 43323 УФ детектировании при 280 нм Целевые фракции концентрируют в вакууме и затем обессоливают патронами Уотерс Сеп-Пак по нижеприведенной методике В результате с выходом 22% (60 мг) получают соединение 176 Полученное соединение обессоливают следующим образом Патрон Уотерс Сеп-Пак, предварительно увлажненный метанолом (2-3 объема колонки), кондиционируют водой (2-3 объема колонки) Образец растворяют в минимальном объеме воды (2-3 объема колонки), загружают в СепПак колонку и для удаления нежелательных солей промывают водой (2-3 объема колонки) Затем продукт элюируют приемлемой системой растворителей, обычно CH3CN-H2O (1 1), CH3CN и/или метанол Органический растворитель удаляют в вакууме и лиофилизацией водного раствора получают конечный продукт Пример 4. Получение соединения 229 В 3-х горлую колбу на три литра, снабженную холодильником, вводом для азота и вставляемым через горло механическим устройством для перемешивания, загружают размельченную ацетатную соль А82846В (20 г, 1,21 х 10 3 моля) и метанол (1000 мл) Загрузку проводят в атмосфере азота К перемешиваемой смеси добавляют 4'хлорбифенилкарбоксальдегид (2,88 г, 1,33 х 1 0 2 моля, 1 экв) и затем метанол (500 мл) Наконец добавляют цианоборгидрид натрия (0,84 г, 1,33 х 10 2 моля, 1,1 экв ) с последующим добавлением метанола (500 мл) Полученную смесь нагревают до кипения (примерно 65°С) Продукты реакции анализируют ВЭЖХ с обращением фаз с применением Зорбакс SB-C18 колонки и детектированием в ультрафиолетовом диапазоне (УФ, 230 нм) Применяют 20-ти минутную градиентную систему растворителей, состоящую из 95% водного буфера -5% CH3CN в момент времени = 0 минут до 40% водного буфера -60% CH3CN в момент времени = 20 минут, причем в качестве водного буфера используют ТЭАФ (5 мл СНзСІЧ, З мл фосфорной кислоты в 1000 мл воды) Пример 5. В таблице 7 суммированы способ получения и некоторые физические характеристики полученных соединений Выход продукта рассчитывают использованием количества соединения формулы II в качестве лимитирующего реактива В таблице 7 можно найти определения, которые разъясняются ниже "Способ" относится к способу синтеза, приведенному в примерах 1 и 2 или 3 "Эквиваленты реактивов" относятся к молярным эквивалентам альдегида и восстановителя относительно соединения формулы II Определение "ББА-МС (М+ЗН)" относится к масс-спектрометрии с бомбардировкой быстрыми атомами Пример 6. Капсулированный препарат Капсулы, содержащие 250 мг соединения 2, получают использованием следующих компонентов Компонент Масса Соединение 2, НСІ соль 255,4 мг Зерновой крахмал, текучий порошок 150 мг Зерновой крахмал 144,4 мг Соединение 2 (НСІ соль, 255,4 мг), текучий порошок зернового крахмала (150 мг) и зерновой крахмал (144,6 г) смешивают в приемлемом смесителе до гомогенного состояния Полученную смесь применяют для заполнения твердых желтых до чистой массы заполнения в 550 мг Пример 7. Капсулированный препарат Капсулы, содержащие 250 мг соединения 229, получают использованием следующих компонентов Компонент Масса Соединение 229, НСІ соль 255,4 мг Текучий порошок зернового крахмала 150 мг Зерновой крахмал 144,6 мг Соединение 229 (НСІ соль, 255,4 мг), текучий порошок зернового крахмала (150 мг) и зерновой крахмал смешивают в приемлемом смесителе до гомогенного состояния Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы до чистой массы заполнения в 550 мг После кипячения в течение 1 часа реакционная смесь становится однородной После кипячения 25 часов источник тепла убирают и в прозрачной реакционной смеси рН-метром определяют рН (6,97 при 58°С) Добавлением 1 н NaOH (22,8 мл) устанавливают рН = 9 (при 54,7°С) Колбу снабжают перегонной насадкой и смесь концентрируют при неполном вакууме до массы 322,3 грамма, поддерживая температуру нагревателя в интервале 40-45°С Перегонную насадку заменяют капельной воронкой, содержащей 500 мл изопропанола (ИПА) ИПА прибавляют по каплям в течение 1 часа к раствору при комнатной температуре После добавления примерно 1/3 ИПА образуется гранулированный осадок После начала осаждения ИПА добавляют с большей скоростью, Взвешиванием колбы определяют, что она содержит 714,4 грамм ИПА-метанольной взвеси В колбу вновь вставляют отгонную насадку и остатки метанола удаляют отгонкой при пониженном давлении Полученную взвесь (377,8 г) оставляют на ночь в холодильнике охлаждаться Сырой продукт фильтруют через слой полипропилена и дважды ополаскивают 25 мл холодного ИПА После сушки в воронке 5 минут объединенный продукт помещают в вакуумную печь для сушки при 40°С Получают светло-розовое твердое вещество (22,87 г (теоретический выход 22,43 г)) ВЭЖХ анализом по стандарту выявлено содержание в сыром продукте 68% мае соединения 229 (4-/4-хлорфенил/бензил-А82846В), что соответствует скорректированному выходу сырого продукта в 69,3% Пример 8. Суспензионный препарат Стерильную нерастворимую форму соединения 2 размалывают или просеивают до приемлемого для образования суспензии размера частиц Полученный порошок суспендируют в носителе следующего состава Компопент Масса Лецитин 1% Цитрат натрия 2% Пропилпарабен 0,015% Дистиллированная вода скнеобх до целевого объема 14 43323 Цитрат натрия Пропилпарабен Дистиллированная вода Пример 9. Суспензионный препарат Стерильную нерастворимую форму соединения 229 размалывают или просеивают до приемлемого для образования суспензии размера частиц Порошок суспендируют в носителе следующего состава Компопент Масса Лецитин 1% Цитрат натрия 2% Пропилпарабен 0,015% ск необх до Дистиллированная вода целевого объема Пример 10 Таблетированный препарат Таблетки, содержащие 250 мг соединения 2, получают использованием следующего состава Масса Компонент 1% Лецитин 2% Цитрат натрия 0,015% Пропилпарабен ск необх до Дистиллированная вода целевого объема Пример 11. Таблетированный препарат Таблетки, содержащие 250 мг соединения 229, получают использованием следующего состава Компонент Масса Лецитин 1% 2% 0,015% ск необх до целевого объема Пример 12. Таблетированный препарат Таблетки, содержащие 250 мг соединения 2, получают использованием следующего состава Компонент Масса Соединение 2, HCI соль 255,4 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101,1 мг Кроскармелоза натрия 12,0 мг Провидон 12,0 мг Стеарат магния 3,0 мг Стеариновая кислота 4 мг Очищенная вода 0,16 мл Пример 13 Таблетированный препарат Таблетки, содержащие 250 мг соединения 229, получают использованием следующего состава Компонент Масса Соединение 229, HCI соль 255,4 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101,1 мг Кроскармеллоза натрия 12,0 мг Провидон 12,0 мг Стеарат магния 3,0 мг Стеариновая кислота 4 мг Очищенная вода 0,16 мл Таблица 1 Соединения формула Антибиотик R 2 3 H 4 R5 R6 X У CH2(CO)NH2 И Cl Cl CH2CH{CH 3 ) 2 CH2(CO)NH2 H H Cl МНСНз СН2СН{СНз)2 CH2(CO)NH2 H Cl Cl H ЫНСНз CH 2 CH{CH 3 )2 CH2(CO)NH2 H H H 4-epi H ЫНСНз CH2CHECH3)2 CH2(CO)NH2 H Cl H 4-epi 4-epi H NHCH3 CH2CH(CH3)2 CH2(CO!NH2 H H H PA-42867-D 4-epi 4-epi H N(CH3)2 CH2CJUCH3)2 CK2(CO)NH2 H Cl H А33850А H keto H N(CH3)2 CH 2 CH£CH 3 ) 2 CH2(CO)NH2 H Cl •ci А33850В H keto H NHCH3 CH2CH(CH3)2 CH2£COSNH2 H Cl Cl actin acos H NH2 p-OH,m-Cl benzyl man Cl H p-rha p-OH H H H phenyl phenyl p-gal-gal p-OH H Cl H phenyl phenvl р-СНзО-rha p-OH,m-Cl H Cl H phenyl phenyl p-OH.m-Cl benzyl man Cl H R Rl Н van H ЫНСНз CH 2 CH{CH 3 )2 А82846А 4-epi 4-epi К NHCH3 А82346В 4-epi 4-epa H А32846С 4-epi 4-epi РА-42867-А 4-epi РА-42867-С Ванкомицин R ft К Типовим phenyl risto risto геле Ьс кс^йин М47767 risto actin risto man N(CH3)2 risto roan risto H or man NHCH3 H NHCH3 acas NKCH3 phenyl а Принятые для соединений формулы II сокращения actin = актинозаминил, acos = акозаминил, 4-epi 4-эпи-ванкозаминил, gal = галактозил, keto = 4-кетованкозаминил, man = манноза, rha = рамнозил, rha-gal рамнозил-галактозил, nstc = ристозаминил van = ванкозаминил 15 43323 Таблица 2А Соединение № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 Боковая цепь 2-нафгилметил 4-фенилбензил 1-нафгилметил 4-феноксибензил 4-бензилоксибензил 4-трифторметоксибензил 4-аллилоксибензил 4-нонилоксибензил 2-метокси-1-нафгилметил 4-додецилоксибензил 9-фенантренилиметил 4-децилоксибензил 9-антранилметил 4-/фенилэтинил/-4-фенилбензил 4-метокси-1-нафгилметил 1-пиренилметил 9-/10-метил/антранилметил 9-/10-хлор/антранилметил 2-бензтиенилметил 4-/4-гидроксифенил/бензил 4-/4-оксифенил/бензил 4-/4-пентилфенил/бензил 4-/4-оісгилоксифенил/бензил 3-пиридилметил 5-нитро-1-нафтилметил 4-пиридилметил 4-хинолилметил 3-хинолилметил 4-стилбензил 2-хинолилметил 2-пиридилметил 2-флуоренилметил 4-феноксифенэтил 4-/4-пентилциклогексил/бензил 4-бензилфенэтил 4-/4-бифенил/бензил 4-трифтормети л бензил транс-циннамил 4-/1 -окса/флуоренилметил 4-/4-пентоксифенил/бензил 4-ти о мети л бензил 2,3-/2-метил-3-/4-трет-бутилфенил/пропенил 9-(1 -метил)-акридинилметил 2-гидрокси-1 -нафгилметил 4-/2-фенил-6-метокси/хиноилметил 4-дифенилметилбензил 3,4-циклогексенилметил 3,4-метилендиоксибензил 3-феноксибензил 4-бензилбензил З-бензилокси-6-метоксибензил 4-бензилокси-З-метоксибензил 3,4-дибензилоксибензил 4-/4-метоксифенил/бензил 4-/3-цианопропокси/бензил 3,4-этилендиоксибензил 4-/4-нитрофенокси/бензил 2,3-метилендиоксибензил 2-бензилоксифенэтил 2-этокси-1-нафтилметил 2-бензилфурил метил 3-феноксифенэтил 16 43323 Соединение № 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 Продолжение табл2А Боковая цепь 4-феноксифенэтил 4-/4-нитрофен ил/бензил 6-метокси-2-нафгил метил 3-м етил-5-ти е нил метил 5-фенил-2-тиенилметил 4-бензилоксифенэтил 3-бензилоксифенэтил 4-/2-нитрофенокси/бензил 5-/4-метоксифенил/-2-тиенилметил 4-дифгорметоксибензил 2,3,4,5,6-пентаметилбензил 5-йод-2-тиенилметил 4-/2-/2-хл о рэто кс и/это кс и/бензил 3,4-диметилбензил 3-ацетоксибензил 4-нитробензил 4-фенилэтинилбензил 4-/2-хлор-6-фторбензилокси/бензил 4-/3,4-дихлорфенокси/бензил 5-/2,3-дигидробензфурил/метил 4-/2-(1\1,1\1-диметиламино)этокси/бензил 2-бицикло/2 1 2/гегтгилметил 2-гидрокси-5-фенилбензил 3-/4-хлорфенокси/бензил 4-/3-хлорфенокси/-3-нитробензил 4-/2-хлорфенокси/-3-нитробензил 3,5-диметилбензил 4-/4-этилфенил/бензил 3-фенилбензил 4-/3-фторфенил/бензил 4-/4-хлорбензилокси/бензил 4-/4-хлорфенокси/-3-нитробензил 4-/4-метилфенокси/бензил 4-/4-трет-бутил фен о кс и/бензил 4-/4-метилфенил/бензил 4-/4-мето кс и фен о кс и/бензил 4-ацетокси-З-метоксибензил 4-/(2-фенил)этил/бензил 3-/5-фенил/пиридинилметил 4-/2-нитрофен ил/бензил 2-/1-гидрокси/флуоренилметил 4-бензил-З-метоксибензил 4-/циклогексилметокси/-3-этоксибензил 3-/3,3'-дихлорфенокси/бензил 4-/4-пропилфенил/бензил 4-тиофенилбензил 4-/альфа-гидроксибензил/бензил 2,2-дигидро-4-тиофенбензил 3-/3-тр и фтор метил фен о кс и/бензил 4-Л"реТ-буТИЛЭТИНИЛ/беНЗИЛ 4-фенокси-З-метоксибензил 4-/3-трифторметилфенокси/-3-нитробензил 2-фенилтиобензил 2-/4-хлорфенил/-6-бензоксазол метил 4-/альфа-метоксибензил/бензил 4-циклогексилбензил 3-/3,4-дихлорфенокси/бензил аценафгелен ил метил 4-/1,1,2,2-тетрафторэтокси/бензил 4-бензилокси-3,3'-диметоксибензил 3-/циклогексилметокси/бензил 4-циклогексилоксибензил 17 43323 Продолжение табл 2А Соединение № 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 189 190 191 192 193 194 195 Боковая цепь 3-/2-хиноилметокси/бензил 4-/альфа-этоксибензил/бензил 4-/циклогексилэтокси/бензил 4-/альфа-пропоксибензил/бензил 4-/4-метил-1-пиперидино/бензил 2-тиофен-1,2-цикпогексенилметил 4-/4-нитробензилокси/бензил 3-/4-тр и фтор метил фен о кс и/бензил 3-бензоил-2,4-дихлорбензил 4-/2-(2-тиопропил)этокси/бензил 4-/2-метил-1-пиперидино/бензил 4-гидроксибензил 4-/2-пирид ил/бензил 4-ацетоксибензил 5,6-бензонорборнилметил 3-фенилцикл опекти л метил 1 -адамантилметил 3-/циклогексилметокси/-4-метоксибензил 2-/2-глюкозил/бензил 4-/4-пентоксибифен ил/бензил 3,4-дигидроксибензил 4-/4-метилпиперазино/бензил 4-морфолинобензил 4-/4-хлорфенилсульфонил/бензил 4-метилсульфонилоксибензил 4-бензоилоксибензил 5-фенил-З-пиридинилметил 4-/1\1,1\1-бис(2-хлорэтил)амино/бензил 3-циклогексилбензил 4-/2-трет-буто кс и это кс и/бензил 3,3'-дихлор-4-гидроксибензил 1,2,3,4-тетрагидро-9-антранилметил 4-циклогексаноилоксибензил 4-нонаноилоксибензил 4-/фенилсульфинил/бензил 4-анилинобензил циклогексилметил 3-бензоилоксибензил 3-нонаноилоксибензил 4-/циклогексил/циклогексил метил 3-циклогексаноилоксибензил 4-/циклогексаноилокси/-3,3'-/диметокси/бензил 4-/нонаноилокси/-3,3'-/диметокси/бензил 1,2,3,4-тетрагидро-6-нафтилметил 2-гидроксибензил /2-/6,6-диметилбицикло/3 1 1 /гепт-2-енил/метил 1 -циклогексенил-4-изопропилметил 4-/4-метоксифенил/бутил 4-//2,3,4,5,6-пентаметил/фенилсульфонилокси/бензил 4-/1-пиррол ид иносульфонил/бензил 3-/4-метоксифенил/пропил 8-фенилоктил 4-/2,3-дигидроксипропокси/бензил 4-/11-метиланилино/бензил 2-/2-нафти л/эти л 6-метил-2-нафтил метил цис-бицикло/3 3 0/октан-2-метил 2-тридецинил 4-бутил-2-циклогексилметил 4-/(4-фторбензоил)амино/бензил 4-/(3-фторбензоил)амино/бензил 8-феноксиоктил 18 43323 Соединение № 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 Соединение № 180 181 182 183 184 185 186 187 188 Продолжение табл 2А Боковая цепь 6-фенилгексил 10-фенилдецил 8-бромоктил 11-тридецинил 8-/4-метоксифенокси/октил 8-/4-фенилфенокси/октил 8-/4-фе н о кс и фе н о кс и/о кти л 3-/3-тр и фтор метил фен о кс и/бензил 10-ундеценил 4-циклогексилбутил 4-фенил-2-фторбензил 7-гексадецинил 3-/циклопентил/пропил 4-/2-метилфенил/бензил 4-/фенилазо/бензил 4-/4-фторфенил/бензил 3-нитро-4-/4-нитрофенил/бензил 3-нитро-4-/2-нитрофенил/бензил 9-деценил 4-/3,4-диметоксифенил/бензил 4-/4-трифторметилфенил/бензил 5-гексенил 4-/2-тиенил/бензил 4-/6-фенилгексилокси/бензил 9,10-дигидро-2-фенантренметил 4-/3,4-диметилфенил/бензил 4-/4-метилфенил/-2-метилбензил 4-/3-фенилпропилокси/бензил 4-/3-метилфенил/бензил 4-/4-метилфенил/-3-метилбензил 4-/4-пентенилокси/бензил 4-/1 -гептинил/бензил 3-/4-трет-бутилфенилтио/бензил 4-/4-хлорфенил/бензил 4-/4-бромфенил/бензил 4-/4-цианофенил/бензил 4-/1-нонил/бензил 4-/11 -тридецинилокси/бензил 12-фенилдодецил 6-фенил-5-гексинил N-фенил-Ю-ундецинил 4-/2-метилфенил/-3-метилбензил 3-/2'-тиенил/-2-тиенилметил 4-/бензилоксиметил/циклогексилметил 4-/4-хлорфенокси/бензил 4-/бензил/циклогексилметил 4-бензоилбензил 4-/феноксиметил/бензил 4-/4-хлорбензил/бензил Ядро гликопептида ванкомицин ванкомицин А82846А А82846С А82846С РА42867А восстановленный А838450А альфа-авопарцин бета-авопарцин 19 Таблица 2В Боковая цепь 1-нафтиметил 4-фенилбензил 4-фенилбензил 4-фенилбензил 4-феноксибензил 4-фенилбензил 4-фенилбензил 4-фенилбензил 4-фенилбензил In vitro антивность соединений формулы 1 МИК (мкг/мл)/соединение Таблица 3 Микрорганизм го о Staphylococcus aureus 446 Staphylococcus aureus 489 SCaphylococcus aureus 447 Staphylococcus aureus X40G Staphylococcus aureus X778 Staphylococcus aureus 491 Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus aureus SA1I99 S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Staphylococcu s _h_aemo 1 у t jLcus_ 105 Staphylococcus haemolyticus 415 Staphylococcus e p i d e r m i d i s 270 Entercoccus faecium 180 E n t e r c o c c u s faecium 180-1 Entercoccus f a e c a l i s 2041 Entercoccus f a e c a l i s 276 Entercoccus g a l l i n a r u m 245 Haemophilus i n f l u e n z a s R D E s c h e r i c h i a c o l i EC14 S t r e p t o c o c c u s pyogenes C203 S t r e p t o c o c c u s pneumoniae PI Ванкомицин • 0.5 ' 0.125 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.125 0.5 16 8 16 >64 0.5 2 1 4 >64 >64 0.5 0.25 1 A82846A A82846B A82846C £0.06 0.25 0.25 0.5 £0.0 6 0.5 5.06 5.06 £0.06 0.5 0.25 0.25 0.25 £0.06 0.125 0.125 0.125 0.125 0.125 0.5 2 0.25 0.25 1 0.125 0.25 0.125 0.125 £0.06 0.125 0.125 О.25 6~4 16 4 2 8 16 36 3 2 2 4 2 1 2 4 £0.06 4 4 8 2 0.25 £0.06 1 2 0.25 >64 37 0.5 0.125 0.125 0.25 £0.06 0.25 64 GJ Продолжение табл 3 Микрорганизм О) S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s 446 S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s 489 S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s 447 S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s X400 S t a p h y l o c o c r y f aureus X778 Staphylococt;;> a u r e u s 491 S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s S13E Staphylo'coccus a u r e u s SA1199 S t a p h y i o c o c c u s a u r e u s SA1199A S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s SA1199B S t a p h y l o c o c c u s h a e m o l y t i c u s 105 S t a p h y l o c o c c u s h a e m o l y t i c u s 415 Staphylococcus epidernudis 270 Entercoccus Caeciura 180 Entercoccus faecium 180-1 Entercoccus faecalis 2041 Entercoccus faecalis 276 Entercoccus gallmarum 245 llaemophilus influenzae R D Bschenchia coll EC14 Streptococcus pyogenes C203 irreptococcus pneumoniae PI 62 2 2 0.5