Спосіб синтезу похідних 3-амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та їх застосування як лікарських засобів

1. Заміщені аміди 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (І) O H D N N M 2 (19) 1 3 96973 за умови, що виключені групи О-С-O або O-C-N, або N-C-N і/або від 1 до 3 атомів водню можуть бути заміщені атомами фтору, за умови, що метиленові або метильні групи безпосередньо не зв'язані з атомом азоту, і в якій 1 10 А означає N або CR , 2 11 А означає N або CR , 3 12 А означає N або CR , 10 11 12 де R , R і R всі незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду або С1-С5-алкіл, CF3, С2-С5-алкеніл, С2-С5алкініл, ціаногрупу, карбоксигрупу, С1-С5алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, С1-С3алкілоксигрупу, CF3O, CHF2O, CH2FO, або 2 D означає D , групу загальної формули R5 A R4 , 4 у якій А означає А , групу N O , 5 або в якій А означає А , групу загальної формули (R9a)m (R9a)m N N 2 X X1 O , , (R9a)m (R9a)m N N X1 X2 , O 9c R6 N X3 , (R9a)m (R9a)m N N X1 X2 , (R9a)m (R9a)m N N X4 1 X означає карбонільну, тіокарбонільну, C=NR , 9c C=N-OR , C=N-NO2, C=N-CN або сульфонільну групу, 2 9b X означає атом кисню або групу -NR , 3 9c X означає карбонільну, тіокарбонільну, C=NR , 9c C=N-OR , C=N-NO2, C=N-CN або сульфонільну групу, 4 9c X означає атом кисню або сірки або групу -NR , 9a R у кожному випадку незалежно один від одного означають атом водню або галогену або С1-С5алкіл, гідроксигрупу, гідроксі-С1-С5-алкіл, С1-С5алкоксигрупу, С1-С5-алкоксі-С1-С5-алкіл, аміногрупу, С1-С5-алкіламіногрупу, ді-(С1-С5-алкіл)аміногрупу, аміно-С1-С5-алкіл, С1-С5-алкіламіно-С1С5-алкіл, ді-(С1-С5-алкіл)-аміно-С1-С5-алкіл, амінокарбоніл, С1-С5-алкіламінокарбоніл, ді-(С1-С5алкіл)-амінокарбоніл або С1-С5алкілкарбоніламіногрупу, де у зазначених вище 5 заміщених 5- - 7-членних групах А гетероатоми F, Сl, Вr, І, О або N, необов'язково введені за допо9a могою R як замісника, не відділені точно одним атомом вуглецю від гетероатома, вибраного з групи, яка включає N, О, S, 9b R всі незалежно один від одного означають атом водню або С1-С5-алкільну групу, 9c R всі незалежно один від одного означають атом водню, С1-С5-алкільну, С1-С5-алкілкарбонільну, С1С5-алкілоксикарбонільну або С1-С5алкілсульфонільну групу, 4 R означає атом водню або галогену, С1-С3алкільну або С1-С3-алкоксигрупу, де атоми водню С1-С3-алкільної або С1-С3-алкоксигрупи необов'язково повністю або частково можуть бути заміщені атомами фтору, С2-С3-алкенільною, С2-С3алкінільною, нітрильною, нітрогрупою або аміногрупою, 5 R означає атом водню або галогену або С1-С3алкільну групу, 3 R означає атом водню або С1-С3-алкільну групу, і М означає тіофенове кільце формули (III) 2 S 5 R2 , (R9a)m X4 4 X1 X1 X4 або у якій m є числом, що дорівнює 1 або 2, , O , , (III) яке зв'язане з карбонільною групою у формулі (І) у положенні 2 і яке заміщене у положенні 5 за допо2 могою R і необов'язково додатково за допомогою 6 R , де 2 R означає 2a R атом водню, фтору або йоду, або 2b R метоксигрупу, С1-С2-алкіл, форміл, NH2CO, або 2c R хлор, бром або етинільну групу, 6 R означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду або С1-С2-алкіл або аміногрупу, де, якщо не зазначено інше, термін "атом галогену", наведений вище у даному винаході у визначеннях, означає атом, вибраний з групи, яка включає фтор, хлор, бром та йод, і де алкільні, алкенільні, алкінільні й алкілоксигрупи, зазначені у наведених вище визначеннях, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не зазначено інше, мати лінійний або розгалужений ланцюг і алкільні групи, зазначені у відзначених вище діалкілованих групах, наприклад, діалкі 5 ламіногрупах, можуть бути однаковими або різними, і атоми водню метильних або етильних груп, зазначені у наведених вище визначеннях, якщо не зазначено інше, можуть бути повністю або частково заміщені атомами фтору, їх таутомери, енантіомери, діастереоізомери, суміші й солі. 2. Заміщені аміди 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (І) за п. 1 високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, в якій D означає заміщену біциклічну кільцеву систему формули (II) 1 K2 K A1 2 A X K3 K4 A3 6 4 у якій А означає А , групу N O , 5 або в якій А означає А , групу загальної формули 9a) (R m N X1 A , , (R9a)m (R9a)m N X1 , (ІІ) у якій 1 4 K і K всі незалежно один від одного означають 7a 7b 7c 7a 7b 7с групу -СН2, -CHR або -CR R , де R /R /R всі незалежно один від одного означають атом фтору, гідроксигрупу, метоксигрупу або С1-С2-алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, 7b 7c де дві групи R /R обидві одночасно не можуть бути зв'язані з циклічним атомом вуглецю через 7b 7c гетероатом, за винятком випадку, коли -C(R R )відповідає групі -CF2, або 7b 7c дві групи R /R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4- або 5-членну насичену карбоциклічну групу, і 2 3 K i K всі незалежно один від одного означають 8a 8b 8c 8a 8b 8c групу -СН2, -CHR або -CR R , і R /R /R всі незалежно один від одного означають С1-С2алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, 8b 8c або дві групи R /R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-членну карбоциклічну групу, і всього у формулі (II) повинно бути не більше 4 7a 7b 7c груп, вибраних із групи, яка включає R , R , R , 8a 8b 8c R ,R іR ,і 1 X означає групу NR , в якій 1 R означає атом водню або С1-С2-алкільну або С3С4-циклоалкільну групу, в якій метиленові й метильні групи, які містяться у зазначених вище групах, можуть додатково бути заміщені метильною групою, і де 1 10 А означає CR , 2 11 А означає CR , 3 12 А означає CR , 10 11 12 де R , R і R всі незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або метил, CF3, ціаногрупу, метоксигрупу, групу CF3O, CHF2O, CH2FO, або 2 D означає D , групу загальної формули 5 R R4 96973 N , (R9a)m X3 X4 , (R9a)m N N X4 X1 , X1 або (R9a)m N X1 X4 , у якій m є числом, що дорівнює 1 або 2, 1 X означає карбоніл або групу C=N-CN, 3 X означає карбоніл або групу C=N-CN, 4 X означає атом кисню, 9a R у кожному випадку незалежно один від одного означають атом водню або С1-С2-алкільну групу, де 4 R означає атом водню або фтору, хлору або брому, метильну або метоксигрупу, 5 R означає атом водню, фтору або хлору або метильну групу, 3 R означає атом водню та М означає тіофенове кільце формули (III) 2 S 5 R2 R6 , (III) яке зв'язане з карбонільною групою у формулі (І) у положенні 2 і яке заміщене у положенні 5 за допо2 могою R і необов'язково додатково за допомогою 6 R , де 2 2c R означаєR атом хлору, брому або етинільну групу, 6 R означає атом водню, їх таутомери, діастереоізомери, суміші й солі. 3. Заміщені аміди 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (І) за п. 1 або 2 високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, в якій D означає заміщену біциклічну кільцеву систему формули (II) 7 K1 A1 K4 K2 8 амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти A3 X K3 96973 A2 , (II) у якій K1, K2, K3, K4, X, А1, А2 і A3 є такими, як визначено у п. 1 або 2, їх таутомери, діастереоізомери, суміші і солі. 4. Заміщені аміди 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (І) за п. 1 або 2 високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, в якій 2 D означає D , групу загальної формули R5 N O N N O 5 N CH3 N O CH3 A N N O N O S N N O O Cl S Cl S Cl O CH3 O N O Br S O O N N N Cl , амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N((1R)-1,3-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N((1S)-1,3-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти CH3 N O S O O N , 5 5 4 5 або в якій А означає А , де A , R і R є такими, як визначено у п. 1 або 2, їх таутомери, діастереоізомери, суміші і солі. 6. Заміщені аміди 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (І) за будьяким з пп. 1-5 високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, в якій фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти - має R-конфігурацію. 7. Заміщені аміди 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (І) за будьяким з пп. 1-5 високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, в якій фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти - має S-конфігурацію. 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, яка вибрана з наступного переліку сполук, і її суміші та солі: амід (S)-3-[(5-бромтіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти Cl O N N R4 S O , амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N((5R)-3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагідро1Нбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N((5S)-3,5-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти R4 , у якій R і R є такими, як визначено у п. 1 або 2, їх таутомери, діастереоізомери, суміші і солі. 5. Заміщені аміди 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (І) за п. 1 або 2 високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, в якій 2 D означає D , групу загальної формули 5 R 4 O N O , , 9 N-{3-[3-метил-4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти O O H N S N Cl H O N O CH3 N N , N-{3-[3-метил-4-(5-оксо-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти O O H N S N Br H O N O O , N-{3-[4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти O O H N S N Cl H O N O N N , N-{3-[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти O O H N S O N Br H O N O і амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N(3,5,5-триметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти 96973 10 O N N N O S Cl O . 9. Сполука формули (V) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, O O R2 S Q N H O R6 , (V) в якій R і R є такими, як визначено у п. 1 або 2, і в якій Q означає гідроксигрупу або С1-С12алкілоксигрупу, або алілоксигрупу, або заміщену алілоксигрупу, або атом галогену або С1-С12алкілкарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу. 10. Сполука формули (V) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця за п. 9, в якій фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти зазначеної сполуки загальної формули (V) - має Sконфігурацію. 11. Сполука формули (VI) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, O 2 Q 6 NHPG O , (VI) в якій Q означає гідроксигрупу або лінійну або заміщену С1-С12-алкілоксигрупу, алілоксигрупу або заміщену алілоксигрупу, атом галогену або С1-С12алкілкарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу, і PG означає атом водню або захисну групу аміногрупи. 12. Сполука формули (VI) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця за п. 11, в якій фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти зазначеної сполуки загальної формули (VI) - має Sконфігурацію. 13. Сполука формули (VII) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця O R3 D N NH2 O ,(VII) 3 в якій D і R є такими, як визначено у п. 1 або 2. 11 96973 12 14. Сполука формули (VII) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю у положенні 3 тетрагідрофуранового кільця за п. 13, в якій фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти зазначеної сполуки загальної формули (VII) - має Sконфігурацію. Рівень техніки й стислий виклад суті винаходу Даний винахід стосується способу одержання заміщених амідів 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (I) і їх попередників високої оптичної чистоти Даний винахід також стосується застосування сполуки або фізіологічно прийнятної солі сполуки, що відповідає варіантам здійснення, визначеної нижче й у прикладах, для приготування фармацевтичної композиції, яка характеризується інгібуючим впливом на фактор Xa, інгібуючим впливом на споріднені серинпротеази і/або антитромботичною активністю. Хоча фармакологічно цінні характеристики сполук, пропонованих у даному винаході, є основною передумовою ефективного застосування сполук у фармацевтичній композиції, активна речовина в кожному разі повинна задовольняти додатковим вимогам, щоб вона була прийнята до застосування як лікарський засіб. Ці характеристики в значній мірі пов'язані з фізико-хімічною природою активної речовини. Тому постійно необхідні кристалічні форми активних сполук, які звичайним чином можна приготувати для введення пацієнтам і які є чистими й висококристалічними, щоб відповідати точним фармацевтичним вимогам і специфікаціям. Бажано, щоб такі сполуки легко утворювалися й мали прийнятні об'ємні характеристики. Прикладами важливих об'ємних характеристик є тривалість сушіння, фільтруємість, розчинність, характеристична швидкість розчинення й стабільність у цілому. Оскільки для забезпечення відтвореного вмісту активної речовини в препараті важлива кристалічна модифікація, необхідно по можливості досліджувати всі існуючі поліморфні форми активної речовини, які містяться в кристалічній формі. Якщо існують різні поліморфні модифікації активної речовини, то необхідно дотримувати обережності й переконатися в тому, що кристалічна модифікація речовини залишається незміненою в приготовленому з нього фармацевтичному препараті. У противному випадку зміна може здійснити несприятливий вплив на відтворюваність активності лікарського засобу. Із цього погляду кращі активні речовини, які характеризуються лише незначним поліморфізмом. Також сприятливий зменшений вміст органічних розчинників у кристалічних гратках, почасти внаслідок можливої токсичності розчинника для реципієнта. Іншим критерієм, який може бути надзвичайно важливим при деяких обставинах залежно від вибору препарату або технології виготовлення, є розчинність і швидкість розчинення активної речовини. Наприклад, якщо приготовляють фармацевтичні розчини (наприклад, для вливання), то важливо, щоб активна речовина була в достатньому ступені розчинна у фізіологічно прийнятних розчинниках. Для лікарських засобів, які вводять перорально, звичайно досить важливо, щоб активна O D H N N 3 R M (I), O O попередників синтезу заміщених амідів 3амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти загальної формули (I) високої оптичної чистоти, і таутомерів, енантіомерів, діастереоізомерів, сумішей і солей заміщених амідів 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (I) високої оптичної чистоти, переважно - їх фізіологічно прийнятних солей з неорганічними або органічними кислотами або основами, які мають цінні властивості. Таким чином, даний винахід стосується стереоселективного одержання сполук зазначеної вище загальної формули (I). У контексті даного винаходу висока оптична чистота заміщених амідів 3-амінотетрагідрофуран3-карбонової кислоти загальної формули (I) і попередників цих заміщених амідів 3амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти загальної формули (I) стосується атома вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, тобто положення, яке відзначено цифрою "3" у наведеній нижче структурній формулі (I) O D N 3 H N M 3 R (I). O O У контексті даного винаходу "високо оптично чисте" означає енантіомерний надлишок, який становить більше 96 %, краще - більше 98 %. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки або фізіологічно прийнятну сіль сполуки зазначеної вище загальної формули (I), що відповідає варіантам здійснення, визначене нижче й у прикладах, необов'язково разом з одним або більшою кількістю інертних носіїв і/або розріджувачів. 13 речовина була в достатньому ступені розчинною при придатному діапазоні значень pН і біологічно доступною. Тому прикладами параметрів, які необхідно регулювати, є, але не обмежуються тільки ними, стабільність вихідної речовини при різних умовах навколишнього середовища, стабільність під час приготування фармацевтичного препарату й стабільність у готових композиціях лікарського засобу. Тому фармацевтично активна речовина, яка застосовується для приготування фармацевтичних композицій, повинна мати високу стабільність, що зберігається при всіх умовах впливу навколишнього середовища. Даний винахід також стосується фармацевтично активної речовини, яка не тільки характеризується високою фармакологічною активністю, але й, наскільки це можливо, задовольняє зазначеним вище в даному винаході фізико-хімічним критеріям високої чистоти й високої кристалічності, щоб наскільки це можливо відповідати точним фармацевтичним вимогам і специфікаціям. Таким чином, даний винахід також стосується безводної кристалічної форми сполуки, яку можна одержати способом, пропонованим у даному винаході, а саме, сполуки аміду (S)-3-[(5-хлортіофен2-іл)-карбоніламіно]-N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3карбонової кислоти, способу її одержання та її застосування у фармацевтичній композиції. Структура цієї сполуки наведена нижче у формі вільної основи в прикладі 2. Характеристичні дані цієї безводної кристалічної форми додатково представлені нижче в експериментальному розділі. Даний винахід також стосується способу одержання безводної кристалічної форми сполуки аміду (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, який додатково описаний нижче в експериментальному розділі. На фіг. 1 наведена порошкова рентгенограма безводної кристалічної форми сполуки аміду (S)-3[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N-(3-метил2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, одержана за допомогою дифрактометра STOE Stadi P, оснащеного позиційним детектором (OED) і анодом з Cu як джерелом рентгенівського випромінювання та германієвим монохроматором (випромінювання CuК radiation,  = 1,54056 Å, 40 кВ, 40 мА). На фіг. 2 наведена одержана за допомогою оптичного мікроскопа фотографія кристалів безводної кристалічної форми сполуки аміду (S)-3-[(5хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]-N-(3-метил2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти. На фіг. 3 наведені результати термічного аналізу й визначення температури плавлення та втрат при сушінні (ДСК/ТГ) безводної кристалічної форми сполуки аміду (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, одержані за допомогою ДСК і ТГ із оцін 96973 14 кою за початком піка (швидкість нагрівання: 10 °C/хв) для температури плавлення й за втратою маси при переході від кімнатної температури до 180 °C для втрат при сушінні. Наведені значення одержані за допомогою приладів DSC 821e і TGA/STDA 851e, які випускаються Mettler Toledo. Перший варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук загальної формули (I), у якій 1 D означає D , заміщену біциклічну кільцеву систему формули (II), 1 2 K K X 3 K K4 A A 1 A 2 (II) 3 у якій 1 4 K іK всі незалежно один від одного означають гру7a 7b 7c пу -CH2, -CHR , -CR R або C(O), і 7a 7b 7c R /R /R всі незалежно один від одного означають атом фтору, гідроксигрупу, C1-C5-алкілоксигрупу, аміногрупу, C1-C5-алкіламіногрупу, ді-(C1-C5-алкіл)аміногрупу, C3-C5-циклоалкіленіміногрупу або C1C5-алкілкарбоніламіногрупу, C1-C5-алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, або 7b 7c дві групи R /R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7членну насичену карбоциклічну групу метиленові групи яких можуть бути заміщені 12 C1-C3-алкільними або CF3-групами, і/або метиленові групи яких, якщо вони не зв'язані з гетероатомом, можуть бути заміщені 1-2 атомами фтору, і 2 3 K іK всі незалежно один від одного означають 8a 8b 8c CH2, -CHR , -CR R або -C(O)-, і 8a 8b 8c R /R /R всі незалежно один від одного означають C1C5-алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, 8b 8c або дві групи R /R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну насичену карбоциклічну групу, і всього повинно бути не більше 4 груп, вибра7a 7b 7c 8a 8b 8c них із групи, яка включає R , R , R , R , R і R у формулі (II), і 1 X означає групу NR , у якій 1 R означає атом водню або гідроксигрупу, C1C3-алкілоксигрупу, аміногрупу, C1-C3алкіламіногрупу, ді-(C1-C3-алкіл)-аміногрупу, C1-C5алкільну, C2-C5-алкеніл-CH2, C2-C5-алкініл-CH2 або C3-C6-циклоалкільну групу, у якій метиленові й метильні групи, які містяться в зазначених вище групах можуть додатково бути заміщені C1-C3алкілом, карбоксигрупою, C1-C5алкоксикарбонільною групою або 15 96973 гідроксигрупою, C1-C5-алкілоксигрупою, аміногрупою, C1-C5-алкіламіногрупою, C1-C5діалкіламіногрупою або C4-C7циклоалкіленіміногрупою, за умови, що виключено групи O-C-O або O-CN, або N-C-N і/або від 1 до 3 атомів водню можуть бути заміщені атомами фтору, за умови, що метиленові або метильні групи безпосередньо не пов'язані з атомом азоту, і в якій 1 10 A означає N або CR , 2 11 A означає N або CR , 3 12 A означає N або CR , 10 11 12 де R , R і R всі незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або йоду або C1-C5-алкіл, CF3, C2-C5 -алкеніл, C2-C5-алкініл, ціаногрупу, карбоксигрупу, C1-C5-алкілоксикарбоніл, гідроксигрупу, C1-C3-алкілоксигрупу, CF3O, CHF2O, CH2FO, або 2 D означає D , групу загальної формули R 5 A R 4 4 у якій A означає A , групу N O 5 або в якій A означає A , групу загальної формули 9a (R )m 9a (R )m N 2 N X 1 X O , , 9a (R )m 9a (R )m N N 1 X 2 X , 9a N 1 X 4 X у якій m є числом, що дорівнює 1 або 2, 1 X означає карбонільну, тіокарбонільну, 9c 9c C=NR , C=N-OR , C=N-NO2, C=N-CN або сульфонільну групу, 2 9b X означає атом кисню або групу –NR , 3 X означає карбонільну, тіокарбонільну, 9c 9c C=NR , C=N-OR , C=N-NO2, C=N-CN або сульфонільну групу, 4 X означає атом кисню або сірки або групу – 9c NR , 9a R у кожному випадку незалежно один від одного означають атом водню або галогену або C1C5-алкіл, гідроксигрупу, гідроксі-C1-C5-алкіл, C1-C5алкоксигрупу, C1-C5-алкоксі-C1-C5-алкіл, аміногрупу, C1-C5-алкіламіногрупу, ді-(C1-C5-алкіл)аміногрупу, аміно-C1-C5-алкіл, C1-C5-алкіламіно-C1C5-алкіл, ді-(C1-C5-алкіл)-аміно-C1-C5-алкіл, амінокарбоніл, C1-C5-алкіламінокарбоніл, ді-(C1-C5алкіл)-амінокарбоніл або C1-C5алкілкарбоніламіногрупу, де у зазначених вище заміщених 5- – 7-членних 5 групах A гетероатоми F, Cl, Br, I, O або N, необо9a в'язково введені за допомогою R як замісника, не відділені точно одним атомом вуглецю від гетероатома, вибраного із групи, яка включає N, O, S, 9b R всі незалежно один від одного означають атом водню або C1-C5-алкільну групу, 9c R всі незалежно один від одного означають атом водню, C1-C5-алкільну, C1-C5алкілкарбонільну, C1-C5-алкілоксикарбонільну або C1-C5-алкілсульфонільну групу, 4 R означає атом водню або галогену, C1-C3алкільну або C1-C3-алкоксигрупу, де атоми водню C1-C3-алкільної або C1-C3-алкоксигрупи необов'язково повністю або частково можуть бути заміщені атомами фтору, C2-C3-алкенільною, C2-C3алкінільною, нітрильною, нітрогрупою або аміногрупою, 5 R означає атом водню або галогену або C1C3-алкільну групу, 3 R означає атом водню або C1-C3-алкільну групу, і M означає тіофенове кільце формули (III), 2 S (R )m 1 X 3 X , , 9a 5 2 R (III) N N 4 9a (R )m 9a (R )m X O, 16 R 6 9a (R )m (R )m N 2 X N 4 X O , 1 X , або яке зв'язане з карбонільною групою у формулі (I) у положенні 2 і яке заміщене в положенні 5 за 2 допомогою R і необов'язково додатково за допо6 могою R , де 2 R означає 2a R атом водню, фтору або йоду, або 17 2b R або 2c метоксигрупу, C1-C2-алкіл, форміл, NH2CO, R атом хлору, брому або етинільну групу, 6 R означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду або C1-C2-алкіл або аміногрупу, де, якщо не зазначено інше, термін "атом галогену", наведений вище в даному винаході у визначеннях, означає атом, вибраний із групи, яка включає фтор, хлор, бром і йод, і де алкільні, алкенільні, алкінільні й алкілоксигрупи, зазначені в наведених вище визначеннях, які містять більше двох атомів вуглецю, можуть, якщо не зазначено інше, мати лінійний або розгалужений ланцюг і алкільні групи, зазначені у відзначених вище діалкілованих групах, наприклад, діалкіламіногрупах, можуть бути однаковими або різними, і атоми водню метильних або етильних груп, зазначені в наведених вище визначеннях, якщо не зазначено інше, можуть бути повністю або частково заміщені атомами фтору, їх таутомерів, енантіомерів, діастереоізомерів, сумішей і солей. Прикладами C1-C6-алкільних груп, зазначених вище в даному винаході у визначеннях, є метильна, етильна, 1-пропільна, 2-пропільна, н-бутильна, втор-бутильна, трет-бутильна, 1-пентильна, 2пентильна, 3-пентильна, неопентильна, 3-метил-2бутильна, 1-гексильна, 2-гексильна, 3-гексильна, 3-метил-2-пентильна, 4-метил-2-пентильна, 3метил-3-пентильна, 2-метил-3-пентильна, 2,2диметил-3-бутильна й 2,3-диметил-2-бутильна група. Прикладами C1-C5-алкілоксигруп, зазначених вище в даному винаході у визначеннях, є метилоксигрупа, етилоксигрупа, 1-пропілоксигрупа, 2пропілоксигрупа, н-бутилоксигрупа, вторбутилоксигрупа, трет-бутилоксигрупа, 1пентилоксигрупа, 2-пентилоксигрупа, 3пентилоксигрупа й неопентилоксигрупа. Прикладами C2-C5-алкенільних груп, зазначених вище в даному винаході у визначеннях, є етинільна, 1-пропен-1-ільна, 2-пропен-1-ільна, 1бутен-1-ільна, 2-бутен-1-ільна, 3-бутен-1-ільна, 1пентен-1-ільна, 2-пентен-1-ільна, 3-пентен-1-ільна, 4-пентен-1-ільна, 1-гексен-1-ільна, 2-гексен-1ільна, 3-гексен-1-ільна, 4-гексен-1-ільна, 5-гексен1-ільна, бут-1-ен-2-ільна, бут-2-ен-2-ільна, бут-1ен-3-ільна, 2-метилпроп-2-ен-1-ільна, пент-1-ен-2ільна, пент-2-ен-2-ільна, пент-3-ен-2-ільна, пент-4ен-2-ільна, пент-1-ен-3-ільна, пент-2-ен-3-ільна, 2метилбут-1-ен-1-ільна, 2-метилбут-2-ен-1-ільна, 2метилбут-3-ен-1-ільна й 2-етилпроп-2-ен-1-ільна група. Прикладами C2-C5-алкінільних груп, зазначених вище в даному винаході у визначеннях, є етинільна, 1-пропінільна, 2-пропінільна, 1-бутин-1ільна, 1-бутин-3-ільна, 2-бутин-1-ільна, 3-бутин-1ільна, 1-пентин-1-ільна, 1-пентин-3-ільна, 1пентин-4-ільна, 2-пентин-1-ільна, 2-пентин-3-ільна, 3-пентин-1-ільна, 4-пентин-1-ільна, 2-метил-1бутин-4-ільна, 3-метил-1-бутин-1-ільна та 3-метил1-бутин-3-ільна група. 96973 18 Другий варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук загальної формули (I), у якій D означає заміщену біциклічну кільцеву систему формули (II), 1 2 K K X 3 K K4 A A 1 A 2 (II) 3 у якій 1 4 K іK всі незалежно один від одного означають гру7a 7b 7c пу -CH2, -CHR або -CR R , у якій 7a 7b 7c R /R /R всі незалежно один від одного означають атом фтору, гідроксигрупу, метоксигрупу або C1-C2алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, 7b 7c де дві групи R /R обидві одночасно не можуть бути зв'язані із циклічним атомом вуглецю через гетероатом, за винятком випадку, коли 7b 7c C(R R )- відповідає групі –CF2, або 7b 7c дві групи R /R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4- або 5-членну насичену карбоциклічну групу, і 2 3 K іK всі незалежно один від одного означають гру8a 8b 8c пу -CH2, -CHR або -CR R , і 8a 8b 8c R /R /R всі незалежно один від одного означають C1C2-алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору, 8b 8c або дві групи R /R разом з кільцевим атомом вуглецю можуть утворювати 3-, 4-, 5-членну карбоциклічну групу, і всього у формулі (II) повинно бути не більше 4 7a 7b 7c груп, вибраних із групи, яка включає R , R , R , 8a 8b 8c R ,R іR ,і 1 X означає групу NR , у якій 1 R означає атом водню або C1-C2-алкільну або C3-C4-циклоалкільну групу, у якій метиленові й метильні групи, які містяться в зазначених вище групах, можуть додатково бути заміщені метильною групою, і в якій 1 10 A означає CR , 2 11 A означає CR , 3 12 A означає CR , 10 11 12 де R , R і R всі незалежно один від одного означають атом водню, фтору, хлору, брому або метил, CF3, ціаногрупу, метоксигрупу, групу CF3O, CHF2O, CH2FO, або 2 D означає D , групу загальної формули 19 R 96973 їх таутомерів, діастереоізомерів, сумішей і солей. Третій варіант здійснення даного винаходу стосується всіх тих сполук першого та другого варіантів здійснення, у яких D означає заміщену біциклічну кільцеву систему формули (II), 5 A R 4 1 2 K K X 3 K K4 4 у якій A означає A , групу N O 5 або в якій A означає A , групу загальної формули 9a 9a (R )m (R )m N N 1 1 X X , , 9a 9a (R )m (R )m N N 4 X A 2 (II) 3 у якій K1, K2, K3, K4, X, A1, A2 і A3 є такими, як визначено в першому або другому варіанті здійснення, їх таутомерів, діастереоізомерів, сумішей і солей. Четвертий варіант здійснення даного винаходу стосується всіх тих сполук першого та другого варіантів здійснення, у яких 2 D означає D , групу загальної формули 5 R , 9a (R )m (R )m N N N 1 1 X 4 X у якій m є числом, що дорівнює 1 або 2, 1 X означає карбоніл або групу C=N-CN, 3 X означає карбоніл або групу C=N-CN, 4 X означає атом кисню, 9a R у кожному випадку незалежно один від одного означають атом водню або C1-C2-алкільну групу, де 4 R означає атом водню або фтору, хлору або брому, метильну або метоксигрупу, 5 R означає атом водню, фтору або хлору або метильну групу, 3 R означає атом водню та M означає тіофенове кільце формули (III), S 5 2 4 R 5 у якій R і R є такими, як визначено в першому або другому варіанті здійснення, їх таутомерів, діастереоізомерів, сумішей і солей. П'ятий варіант здійснення даного винаходу стосується всіх тих сполук першого та другого варіантів здійснення, у яких 2 D означає D , групу загальної формули R 5 A R R 4 5 (III) R 4 O X , або 2 A 1 1 , 4 A X 3 X 9a X 20 6 яке зв'язане з карбонільною групою у формулі (I) у положенні 2 і яке заміщене в положенні 5 за 2 допомогою R і необов'язково додатково за допо6 могою R , де 2 R означає 2c R атом хлору, брому або етинільну групу, 6 R означає атом водню, 5 4 5 або в якій A означає A , де A , R і R є такими, як визначено в першому або другому варіанті здійснення, їх таутомерів, діастереоізомерів, сумішей і солей. Шостий варіант здійснення даного винаходу стосується всіх тих сполук попередніх варіантів здійснення високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, у яких фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти має R-конфігурацію. Сьомий варіант здійснення даного винаходу стосується всіх тих сполук попередніх варіантів здійснення високої оптичної чистоти за атомом 21 96973 вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, у яких фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти має S-конфігурацію. Наведені нижче кращі сполуки загальної формули (I) зазначені як приклад, усі разом з їх таутомерами, сумішами та солями: амід (S)-3-[(5-бромтіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти 22 амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O N N N Cl O O N N S O N S O Br O амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((5R)-3,5-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((5S)-3,5-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O O N N N CH3 N N S O CH3 Cl N Cl O O амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((1R)-1,3-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та S O амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((1S)-1,3-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти CH3 CH3 O O N N N N N S O Cl N S O Cl O O N-{3-[3-метил-4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти O O H N O S N H O Cl O H N S N H N Cl O O N N O N CH3 N N-{3-[4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти N N-{3-[3-метил-4-(5-оксо-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти 23 96973 24 N-{3-[4-(піролідин-1-іл-карбоніл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти O O H N O S N H Br O H N O N N O N-{3-[4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти O O O N-{3-[3-хлор-4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (S)-5етинілтіофен-2-карбонової кислоти, S N H O Br O H N O N O N N O N N-{3-[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти Cl N-{3-[3-хлор-4-(2-оксоазепан-1-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти, O O O O H N O H N Br N Cl O N-{3-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (S)-5етинілтіофен-2-карбонової кислоти N-{3-[4-(2-оксоазепан-1-іл)-фенілкарбамоїл]тетрагідротіофен-3-іл}-амід (S)-5-бромтіофен-2карбонової кислоти, O O O H N O H N O S N H S N H Br O N O N Br O O N S N H S N H S N H O O Br O O H N O S N H O O та N-{3-[3-метил-4-(піролідин-1-іл-карбоніл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти N-{3-[3-метил-4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти O O O H3 C O H N N H N O H N S O Br N O N O S N H CH3 N Br 25 96973 26 N-{3-[3-хлор-4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти O N O O H N Cl N N S N H O Br Cl O O N O N N N-{3-[3-метил-4-(3-ціаніміноморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти O амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-((4S)-3,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((2R)-3,4-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O N O H N H3 C S N N S N H O Cl S Cl O O N O O N N N N N-{3-[3-хлор-4-(3-ціаніміноморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти O N O Cl наступна сполука, O N S N H N Cl O N O N O Cl O O H N S S Cl O N наступна сполука, N амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-((2S)-2,3-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((2R)-2,3-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O N N N O O S Cl O N N N O S Cl O амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(2,2,3-триметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти 27 96973 O N N N O S Cl O амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3,4,4-триметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O N N N O S Cl O амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3,5,5-триметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O N N N O S Cl O амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти F O N N N O S Cl O амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти F O N N N O S 28 амід (R)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, амід (3R)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((5R)-3,5-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та амід (3R)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((5S)-3,5-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, N-{3-[3-метил-4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[3-метил-4-(5-оксо-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (R)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (R)-5етинілтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[3-метил-4-(піролідин-1-іл-карбоніл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[4-(піролідин-1-іл-карбоніл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[3-хлор-4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (R)-5етинілтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[3-хлор-4-(2-оксоазепан-1-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (R)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[4-(2-оксоазепан-1-іл)-фенілкарбамоїл]тетрагідротіофен-3-іл}-амід (R)-5-бромтіофен-2карбонової кислоти, N-{3-[3-метил-4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[3-хлор-4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[3-метил-4-(3-ціаніміноморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти, N-{3-[3-хлор-4-(3-ціаніміноморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (R)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти, наступна сполука Cl O а також амід (R)-3-[(5-бромтіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, O N N N O S Cl O , 29 96973 наступна сполука 30 амід (S)-3-[(5-бромтіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O O N N N N N S O N Cl S O O , амід (R)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(2,2,3-триметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, амід (R)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3,4,4-триметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, амід (R)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3,5,5-триметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, амід (R)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та амід (R)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти. У кращому варіанті здійснення наступні сполуки є кращими: Br O амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O N N N S O Cl O амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((5R)-3,5-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((5S)-3,5-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O O N N N CH3 N O N S CH3 Cl N O амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((1R)-1,3-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти та S Cl O O амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((1S)-1,3-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти CH3 CH3 O O N N N N O N S Cl O N-{3-[3-метил-4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти N O O S Cl 31 96973 бензо[d]азепін-7-іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти O O H N 32 O S N H N Cl O N N O N N O Cl H N S N H . Даний винахід також стосується фізіологічно прийнятних солей сполук, які відповідають варіантам здійснення, визначених вище й у прикладах. Опис способу одержання, пропонованого в даному винаході a) Одержання сполуки загальної формули (Ia) 1 O Br O 1 2 K K X 3 K K4 A 2 O A R3 N 3 A N O O S N H O O R (Ia) O 3 R S N H N Cl 5 R O N O O (Ib) N N N-{3-[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти O O H N N H S Br O O амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3,5,5-триметил-2,3,4,5-тетрагідро-1H 6 4 O H N 2 R A O R або N-{3-[4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти N S O N-{3-[3-метил-4-(5-оксо-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти O N O CH3 N H O S 2 R 6 R , 1 3 1 4 1 6 у якій A, A -A , K -K , X і R -R визначені у варіанті здійснення 1, і в якій будь-які аміногрупи, гідроксигрупи або карбоксигрупи, які необов'язково містяться, можуть бути захищені за допомогою звичайних захисних груп, таких як, наприклад, описані в публікації T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" і захисні групи якої можна відщепити за методикою, відомою з літератури, описано в наведених як приклади варіантах здійснення або його можна провести за методиками, відомими з літератури, або його можна провести, наприклад, за однією з наступних схем 1a або 1b, або 2: 33 Схема 1a Схема 1b 96973 34 35 96973 36 Схема 2 де Q означає гідроксигрупу або C1-C4алкілоксигрупу, атом галогену або C1-C5алкілкарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу та PG означає атом водню або захисну групу аміногрупи, відому з літератури, таку як, наприклад, трет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, п-метоксибензилоксикарбонільну, алілоксикарбонільну, етоксикарбонільну, ізопропілоксикарбонільну, 2,2,2трихлоретилоксикарбонільну, метилоксикарбонільну, 9-флуоренілметилоксикарбонільну, 2триметилсилілетоксикарбонільну, фенілетоксикарбонільну, ацетильну або трифторацетильну групу. Енантіомерно чисті сполуки Ia, Ib і Ic можна одержати за допомогою хіральної хроматографії або хімічного розділення рацемічних Ia, Ib або Ic або оптично активних проміжних продуктів V, VI або VII, і їх можна використовувати на стадіях синтезу, описаних на схемах 1a, 1b і 2. Відповідно, в іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу одержання заміщених амідів 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (Ia) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, який включає реакцію сполуки загальної формули (IVa) із сполукою загальної формули (V) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, який необов'язково додатково вклю чає відщеплення захисних груп, де K1, K2, K3, K4, 2 3 6 X, A1, A2, A3, R , R і R і Q є такими, як визначено вище в даному винаході. Фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти сполуки загальної формули (V) і аміди 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти загальної формули (Ia) можуть мати R-конфігурацію або S-конфігурацію. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способу одержання заміщених амідів 3-амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти загальної формули (Ib) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, який включає реакцію сполуки загальної формули (IVb) із сполукою загальної формули (V) високої оптичної чистотиза атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, який необов'язково додатково включає відще4 5 2 3 6 плення захисних груп, де A, R , R , R , R і R і Q є такими, як визначено вище в даному винаході. Фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти сполуки загальної формули (V) і аміди 3амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти загальної формули (Ib) можуть мати R-конфігурацію або S-конфігурацію. В іншому варіанті здійснення даний винахід також стосується способу одержання заміщених амідів 3-амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти загальної формули (Ic) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, який включає стадії: a) реакції сполуки формули (IV) із сполукою формули (VI) 37 високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця з одержанням сполуки формули (VII) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, необов'язково відщеплення захисної групи аміногрупи; і b) реакції зазначеної сполуки (VII), одержаної на стадії a), із сполукою 3 2 6 формули (VIII), у якій Q, PG, D, R , R і R є такими, як визначено вище в даному винаході. Фрагмент амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти сполуки загальної формули (VI) і аміди 3амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти загальної формули (Ic) можуть мати R-конфігурацію або S-конфігурацію. Стадії реакцій i)-iii), описані на схемах 1 і 2, можна, наприклад, провести так, як описано в прикладах, або за умов, відомих з літератури, наприклад, у такий спосіб: i) Ацилювання аміну (IV) або (VII) необов'язково активованою карбоновою кислотою (V) або (VI) або (VIII) Ацилювання доцільно проводити відповідним галогенангідридом або ангідридом у розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, ефір, етилацетат, тетрагідрофуран, діоксан, бензол, толуол, ацетонітрил, диметилформамід, розчин гідроксиду натрію або сульфолан, необов'язково в присутності неорганічної або органічної основи при температурах від -20 і 200 °C, але краще - при температурах від -10 до 160 °C. Крім того, ацилювання також можна провести вільною кислотою, необов'язково в присутності реагенту, який активує кислоту, або дегідратуючого реагенту, наприклад, у присутності ізобутилхлорформіату, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, хлориду водню, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, трихлориду фосфору, циклічного ангідриду 1пропілфосфонової кислоти, пентаоксиду фосфору, 2-етоксі-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну (EEDQ), N, N'-дициклогексилкарбодііміду, суміші N, N'-дициклогексилкарбодіімід/камфорсульфонова кислота, суміші N, N'-дициклогексилкарбодіімід/Nгідроксисукцинімід або 1-гідроксибензотриазолу, N, N'-карбонілдіімідазолу, суміші О-(бензотриазол1-іл)-N, N, N',N'тетраметилуронійтетрафторборат/Nметилморфолін, суміші O-(бензотриазол-1-іл)-N, N, N',N'-тетраметилуронійтетрафторборат/Nетилдіізопропіламін, суміші O-пентафторфеніл-N, N, N",N’тетраметилуронійгексафторфосфат/триетиламін, N, N'-тіонілдіімідазолу або суміші трифенілфосфін/тетрахлорид вуглецю при температурах від 20 до 200 °C, але краще - при температурах від 10 до 160 °C. Ацилювання також можна провести ефіром карбонової кислоти (V) або (VI) і аміном (IV) при активації триметилалюмінієм. Крім того, ацилювання сполуки загальної формули (IV) також можна провести реакційноздатною похідною карбонової кислоти загальної формули (R- або S-IX) 96973 38 O O O S N 2 R 6 R (R- або S-IX), 6 2 у якій R і R визначені у варіанті здійснення 1. Потім ацилювання звичайно проводять у розчиннику, такому як, наприклад, толуол, тетрагідрофуран або диметилформамід, з додаванням кислоти, такої як оцтова кислота або камфорсульфонова кислота або необов'язково в присутності кислоти Льюїса, такої як хлорид цинку або хлорид міді(II), і необов'язково шляхом додавання амінів-основ, таких як, наприклад, діізопропілетиламін, триетиламін або N-метилморфолін, при температурах від -10 до 100 °C, наприклад, з використанням мікрохвильової печі або так, як описано в публікації P.Wipf et al., Helvetica Chimica Acta, 69, 1986, 1153. Сполуки загальної формули (IX) можна одержати із сполук загальної формули (V), переважно у розчиннику або суміші розчинників такому як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид вуглецю, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гексаметилдисилоксан, ефір, тетрагідрофуран, діоксан, ацетонітрил, піридин, необов'язково в присутності N, N'-дициклогексилкарбодііміду, суміші N, N'дициклогексилкарбодіімід/N-гідроксисукцинімід або 1-гідроксибензотриазолу, N, N'карбонілдіімідазолу, суміші O-(бензотриазол-1-іл)N, N, N',N'-тетраметил-уронійтетрафторборат/Nметилморфолін, суміші O-(бензотриазол-1-іл)-N, N, N',N'-тетраметилуронійтетрафторборат/Nетилдіізопропіламін, або в оцтовому ангідриді при температурах від -20 до 200 °C, але краще - при температурах від -10 до 100 °C. Інші методики сполучення амідів описані, наприклад, у публікаціях P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995 або In Supplementary Volume 22 to HoubenWeyl, Thieme Verlag, 2003 і в цитованій у них літературі. ii) або Iii) Відщеплення захисної групи Наступне необов'язкове відщеплення будьякої захисної групи, яка використовується, проводять гідролітично, наприклад, у водному розчиннику, наприклад, у воді, сумішах ізопропанол/вода, тетрагідрофуран/вода або діоксан/вода, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, хлористоводнева кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або шляхом розщеплення простої ефірної групи, наприклад, у присутності йодтриметилсилану, при температурах від 0 до 100 °C, краще - при температурах від 10 до 50 °C. Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу можна відщепити гідрогенолітично, наприклад, воднем у присутності каталізатора, такого як паладій/деревне вугілля, у 39 96973 розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат, диметилформамід, суміш диметилформамід/ацетон або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як хлористоводнева кислота, при температурах від 0 до 50 °C, але краще - при кімнатній температурі й при тиску водню, що дорівнює від 1 до 7 бар, але краще - від 1 до 5 бар. Однак захисну групу також можна відщепити за методикою, описаною в публікації T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis". (b) Компоненти загальної формули IV (включаючи IVa і IVb) 3 D-NH-R (IV), 3 у якій D і R визначені у варіанті здійснення 1, і в яких необов'язково будь-які аміногрупи, гідроксигрупи або карбоксигрупи, які містяться, можуть бути захищені за допомогою звичайних захисних груп, таких як, наприклад, описані в публікації T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", і їх захисні групи можна відщепити за методиками, відомими з літератури, під час проведення послідовності реакцій синтезу з одержанням сполук формули (I), відомі з літератури або їх синтез описаний у наведених як приклад варіантах здійснення, або їх можна одержати, наприклад, за методиками синтезу, відомими з літератури, або за методиками, які аналогічні методикам синтез та які відомі з літератури, як це описано, наприклад, в DE4429079, US4490369, DE3515864, US5175157, DE1921861, WO85/00808 або в публікації G. Bobowski et al., J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979, або в публікації P.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Letter 2003, 4197, або в WO04/46138, WO05/111014, WO05/111029 або WO06/34822. Місткові фрагменти азепінового фрагмента, наведені у формулі II-1 або II-2 можна, наприклад, одержати аналогічно опису в публікаціях J.W. Coe et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3474 або J.W. Coe et al., заявці на патент США US2005/0020616, WO05/111014, WO05/111029 або WO06/34822. Наприклад, сполуки загальної формули (IV), у 3 якій R означає атом водню та A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 і X визначені у варіанті здійснення 1, можна одержати шляхом відновлення нітрогрупи сполуки загальної формули (III) 1 2 K K 1 A X 3 K K4 3 A 2 A + N O (III), O у якій A1, A2, A3, K1, K2, K3, K4 і X визначені у варіанті здійснення 1, у такий спосіб. 40 Відновлення нітрогрупи, наприклад, звичайно проводять у розчиннику або суміші розчинників, таких як вода, водний розчин хлориду амонію, хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, оцтовий ангідрид, неблагородними металами, такими як залізо, цинк, олово, або сполуками сірки, такими як сульфід амонію, сульфід натрію або дитіоніт натрію, або шляхом каталітичного гідрування воднем, наприклад, при тиску від 0,5 до 100 бар, але бажано - від 1 до 50 бар, або гідразином як відновним реагентом, звичайно в присутності каталізатора, такого як, наприклад, нікель Ренея, паладій на деревному вугіллі, оксид платини, платина або мінеральні волокна, або родій, або комплексними гідридами, такими як алюмогідрид літію, борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію, діізобутилалюмінійгідрид, звичайно в розчиннику або суміші розчинників, такому як вода, метанол, етанол, ізопропанол, пентан, гексан, циклогексан, гептан, бензол, толуол, ксилол, етилацетат, метилпропіонат, гліколь, диметиловий ефір гліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, діоксан, тетрагідрофуран, N-метилпіролідинон або Nетилдіізопропіламін, N-C1-C5-алкілморфолін, N-C1C5-алкілпіперидин, N-C1-C5-алкілпіролідин, триетиламін, піридин, наприклад, при температурах від -30 до 250 °C, але краще - від 0 до 150 °C. (c) Компоненти загальної формули O Q O S N H O R 4 5 6 2 R 2 (V), 6 у якій R , R , R і R визначені у варіанті здійснення 1 і в якій Q означає гідроксигрупу або C1-C4алкілоксигрупу, атом галогену або C1-C5алкілкарбонілоксигрупу, або ацилоксигрупу у яких необов'язково будь-які аміногрупи, гідроксигрупи, карбоксигрупи або тіогрупи, які містяться, можуть бути захищені за допомогою звичайних захисних груп, таких як, наприклад, описані в публікації T.W. Greene, P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", і їх захисні групи можна відщепити за методиками, відомими з літератури, під час проведення послідовності реакцій синтезу з одержанням сполук формули (I), відомі з літератури або їх синтез описаний у наведених як приклад варіантах здійснення, або їх можна одержати, наприклад, за методиками синтезу, відомими з літератури, або за методиками, які аналогічні методикам синтезу та які відомі з літератури, як це описано, наприклад, в WO04/46138, WO05/111014, WO05/111029 або WO06/34822. 41 96973 42 Схема 3 Наприклад, їх також можна одержати за схемою 3 за реакцією сполуки (VIII) з аміном (VI-1), де Q означає гідроксигрупу або C1-C4-алкілоксигрупу, атом галогену або алкілкарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу й Q-I означає гідроксигрупу або C1C4-алкілоксигрупу, яку необов'язково можна перетворити на Q після стадії ацилювання за допомогою омилення й активації, як це описано вище. Ацилювання можна провести за умов ацилювання, описаних вище. Похідні амінокислот (VI-1) відомі з літератури або їх можна одержати за методиками, які аналогічні відомим з літератури, як описано в прикладах, наприклад, з наявних у продажу похідних амінокислот. d) Компоненти загальної формули V або Схема 4 O R3 D N NH2 (VII), O 3 у якій D і R визначені у варіанті здійснення 1, можна синтезувати, як це описано в наведених як приклад варіантах здійснення, або їх можна одержати, наприклад, за методиками синтезу відомими з літератури, або їх можна одержати за схемою 4. 43 Схема 5 Схема 5(a) 96973 44 45 96973 46 Схема 5(b) e) Одержання сполуки загальної формули (XI) H2 N COOR (XI) O у якій R означає C1-C12-алкіл, арил, або арилC1-C12-алкіл або гетероцикліл, наприклад, R означає C1-C4-алкіл, арил, або арил-C1-C4-алкіл, альтернативно R означає метил, н-бутил або ізобутил, бензил, фенетил. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу одержання сполуки формули (XI). У цьому способі реакцію Штрекера використовують в однореакторному режимі з наступним утворенням складного ефіру in situ, що не вимагає виділення проміжного продукту 21 з реакційної суміші. Наприклад, новий спосіб проводять у такий спосіб: O O O X H 2N CN O 21 H 2N R O XI В одному варіанті здійснення в способі використовують кетон (X) як вихідну речовину для реакції із джерелом азоту (наприклад, ацетатом амонію або аміаком) у спирті (наприклад, метанолі або етанолі) і із джерелом ціаніду (наприклад, такого ціаніду, як ціанід натрію або ціанід калію). Реакцію проводять, наприклад, при температурі навколишнього середовища. Це приводить до одержання проміжного продукту 21. Звичайно проміжний продукт 21 не виділяють і відразу обробляють спиртом R-OH у присутності кислоти (наприклад, HCl) з одержанням цільового ефіру. Звичайно спосіб проводять у м'яких умовах і використовують легко доступні вихідні речовини. Оптично чисті похідні сполук загальної формули (XI) можна одержати за методиками розділення, описаними нижче в даному винаході, включаючи хімічне розділення, наприклад, за допомогою Lмигдальної кислоти, або ферментативне розділення, наприклад, за допомогою алкалази. Відповідно, в іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки загальної формули (XI) високої оптичної чистоти. В одному об'єкті сполука загальної формули (XI) високої оптичної чистоти знаходиться в R-конфігурації або в Sконфігурації. У реакціях, описаних вище в даному винаході, будь-які реакційноздатні групи, які містяться, такі як гідроксигрупи, карбоксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи або іміногрупи, можна захистити на час проведення реакції за допомогою звичайних захисних груп, які відщеплюють після завершення реакції. Наприклад, захисною групою гідроксигрупи може бути метоксигрупа, бензилоксигрупа, триме 47 тилсилільна, ацетильна, бензоїльна, третбутильна, тритильна, бензильна або тетрагідропіранільна група. Захисними групами карбоксигрупи можуть бути триметилсилільна, метильна, етильна, третбутильна, бензильна або тетрагідропіранільна група. Захисною групою аміногрупи, алкіламіногрупи або іміногрупи може бути ацетильна, трифторацетильна, бензоїльна, етоксикарбонільна, третбутоксикарбонільна, бензилоксикарбонільна, бензильна, метоксибензильна або 2,4диметоксибензильна група й для аміногрупи додатково фталільна група. Наприклад, захисною групою етинільної групи може бути триметилсилільна, дифенілметилсилільна, трет-бутилдиметилсилільна або 1-гідрокси1-метилетильна група. Інші захисні групи, які можна використовувати, і їх вилучення описані в публікації T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 and 1999. Будь-яку захисну групу, яка використовується, потім необов'язково відщеплюють, наприклад, шляхом гідролізу у водному розчиннику, наприклад, у воді, сумішах ізопропанол/вода, тетрагідрофуран/вода або діоксан/вода, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, хлористоводнева кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або шляхом розщеплення простої ефірної групи, наприклад, у присутності йодтриметилсилану, при температурах від 0 до 100 °C, краще - при температурах від 10 до 50 °C. Однак бензильну, метоксибензильну або бензилоксикарбонільну групу відщеплюють шляхом гідрогенолізу, наприклад, воднем у присутності каталізатора, такого як паладій/деревне вугілля, у розчиннику, такому як метанол, етанол, етилацетат, диметилформамід, суміш диметилформамід/ацетон або льодяна оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої як хлористоводнева кислота, при температурах від 0 до 50 °C, але краще - при кімнатній температурі й при тиску водню, що дорівнює від 1 до 7 бар, але краще - від 1 до 5 бар. Метоксибензильну групу також можна відщепити за присутності окисного реагенту, такого як нітрат церію(IV)-амонію, у розчиннику, такому як метиленхлорид, ацетонітрил або суміш ацетонітрил/вода, при температурах від 0 до 50 °C, але краще - при кімнатній температурі. Метоксигрупу звичайно відщеплюють у присутності триброміду бору в розчиннику, такому як метиленхлорид, при температурах від -35 до 25 °C. 96973 48 Однак 2,4-диметоксибензильну групу переважно відщеплюють у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу. Трет-бутильну або трет-бутоксикарбонільну групу переважно відщеплюють шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота або хлористоводнева кислота, необов'язково з використанням розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан або ефір. Фталільну групу переважно відщеплюють у присутності гідразину або первинного аміну, такого як метиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчиннику, такому як метанол, етанол, ізопропанол, суміш толуол/вода або діоксан, при температурах від 20 до 50 °C. Алілоксикарбонільну групу відщеплюють шляхом обробки каталітичною кількістю тетракіс(трифенілфосфін)-паладію(0), переважно - у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і переважно у присутності надлишку основи, такої як морфолін або 1,3-димедон, при температурах від 0 до 100 °C, переважно - при кімнатній температурі, і в атмосфері інертного газу, або шляхом обробки каталітичною кількістю трис-(трифенілфосфін)родій(I)хлориду в розчиннику, такому як водний розчин етанолу, і необов'язково в присутності основи, такої як 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан, при температурах від 20 до 70 °C. Крім того, одержані сполуки формули (I) можна перетворити на солі, переважно - призначені для застосування у фармацевтиці фізіологічно прийнятні солі з неорганічними або органічними кислотами. Кислоти, які можна використовувати для цієї мети, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, фосфорну кислоту, фумарову кислоту, бурштинову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту й малеїнову кислоту. Крім того, якщо нові сполуки формули (I) містять карбоксигрупу, то після цього їх при необхідності можна перетворити на солі з неорганічними або органічними основами, переважно - призначені для застосування у фармацевтиці фізіологічно прийнятні солі. Придатні основи, які можна використовувати для цієї мети, включають, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноламін. У контексті даного винаходу оптично чисті похідні 3-амінотетрагідрофуран-3-карбонової кислоти, наприклад, I, V, VI, VII або IX можна одержати, наприклад, за аналогією з наступними методиками: Методика I: Хімічне розділення за допомогою мигдальної кислоти 49 Методика II: Розділення енантіомерів за допомогою хіральної хроматографії Розділення можна провести на різних колонках DAICEL, таких як AD-H, OD-H, AS-H, OJ-H, IA, IB і Kromasil DMB, TBB. Особливо кращими є колонки DAICEL AD-H, OJ-H і IA. або b) розділення рацемічних похідних 11, таких як або с) розділення сумішей І 96973 50 Хіральну хроматографію можна використовувати для розділення рацемічного 7 на S- і Rенантіомери 51 96973 52 Методика III: Ферментативне розділення із Методика IV: Альтернативне хімічне розділення за допомогою мигдальної кислоти OH H2N COOH SOCl2 nBuOH O COOH COOBu O 1 O H2N N NH2 BocHN O LHMDS 18 H2N O O OBu NH2 .L-MA O 1. NaHCO3 2. Boc2O 17 16 OBu NHBoc O O O N N H 6M HCl/MeOH 19 N N H .2HCl 20 Відповідно, в іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу одержання сполуки формули (V) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця шляхом ферментативного розділення рацемічної суміші зазначеної сполуки формули (V), 2 6 переважно - за допомогою алкалази, у якій R і R є такими, як визначено вище в даному винаході, і в якій Q означає лінійну або заміщену C1-C12алкілоксигрупу, алілоксигрупу або заміщену алілоксигрупу, C1-C12-алкілкарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу, переважно, якщо Q означає лінійну або заміщену C1-C4-алкілоксигрупу. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (V) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагі 2 6 дрофуранового кільця, у якій R і R є такими, як визначено вище в даному винаході, і в якій Q означає гідроксигрупу або заміщену C1-C12алкілоксигрупу, атом галогену або C1-C12алкілкарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу, або заміщену алілоксигрупу, переважно, якщо Q означає заміщену C1-C12-алкілоксигрупу або заміщену алілоксигрупу. В одному об'єкті даного винаходу фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти сполука загальної формули (V) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця має S-конфігурацію. В іншому об'єкті сполуку загальної формули (V) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця одержують описаним вище способом. 53 96973 В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу одержання сполуки формули (VI) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця шляхом ферментативного розділення рацемічної суміші зазначеної сполуки формули (VI), переважно - за допомогою алкалази, у якій Q означає лінійну або заміщену C1-C12-алкілоксигрупу, або C1-C12алкілкарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу, або заміщену алілоксигрупу, переважно, якщо Q означає заміщену C1-C4-алкілоксигрупу, і PG означає атом водню або захисну групу аміногрупи, визначену вище в даному винаході. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (VI) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця, у якій Q означає гідроксигрупу або лінійну або заміщену C1-C12алкілоксигрупу, атом галогену або C1-C12алкілкарбонілоксигрупу або ацилоксигрупу, або заміщену алілоксигрупу, переважно Q означає лінійну або заміщену C1-C4-алкілоксигрупу, і PG означає атом водню або захисну групу аміногрупи, визначену вище в даному винаході. В одному об'єкті даного винаходу фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти сполуки загальної формули (VI) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця має S-конфігурацію. В іншому об'єкті сполуку загальної формули (VI) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофура 54 нового кільця одержують описаним вище способом. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу одержання сполуки формули (VII) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця шляхом хімічного розділення рацемічної суміші зазначеної сполуки формули (VII) за допомогою хіральної кислоти, переважно - за допомогою L-мигдальної 3 кислоти, у якій D і R є такими, як визначено вище в даному винаході. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули (VII) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагі3 дрофуранового кільця, у якій D і R є такими, як визначено вище в даному винаході. В одному об'єкті даного винаходу фрагмент - амід амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти сполуки загальної формули (VII) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця має S-конфігурацію. В іншому об'єкті сполуку загальної формули (VII) високої оптичної чистоти за атомом вуглецю в положенні 3 тетрагідрофуранового кільця одержують описаним вище способом. Попередниками 3-амінотетрагідрофуран-3карбонової кислоти, особливо корисними для одержання заміщених амідів 3-амінотетрагідрофуран3-карбонової кислоти загальної формули (I), є наступні сполуки: O O O H3 C NH2 O NH2 O O O н-бутил O NHBoc O NH2 O O O O PhCH2 H3 C NH2 O NH2 O O O н-бутил O NHBoc HONH2 O O O O O O O PhCH2 PhCH2 CH2 NH2 O H N O н-бутил Cl S O етил O NH2 O NHBOC O O O O PhCH2 O ізо-бутил O H N O NH2 Cl O ізо-бутил O PhCH2 O O Cl S O H3 C N O Cl S NH2 N H H N O H N O NH(C(O)OBn N H O O O O O HO O ізо-бутил H N S O O NHBoc N H O H3 C N O O O O H3 C N O S O O Cl O метил H N S O O O Cl O етил H N S O O O Cl O H N S O O Cl 55 96973 Визначення абсолютної стереохімічної конфігурації Абсолютну конфігурацію сполук можна визначити за допомогою рентгенографії кристалів, як це як приклад описано в експериментальній частині для (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти 7: O HO H N S Cl O O Опис фармацевтично корисних характеристик сполук Як вже відзначено вище в даному винаході, сполуки загальної формули (I) і їх таутомери, енантіомери, діастереоізомери й фізіологічно прийнятні солі мають цінні фармакологічні характеристики, зокрема, антитромботичну активність, яка переважно заснована на впливі на тромбін або фактор Xa, наприклад, на активність інгібування тромбіну або інгібування фактора Xa, на пролонгований вплив на активований частковий тромбопластиновий час і на інгібуючий вплив на споріднені серинпротеази, такі як, наприклад, урокіназу, фактор VIIa, фактор IX, фактор XI і фактор XII. Для сполук, перерахованих в експериментальному розділі, вплив на інгібування фактора Xa досліджували в такий спосіб: Методика: Дослідження кінетичних характеристик ферменту за допомогою хромогенного субстрату. Кількість п-нітроаніліну (ПНА), який виділився із безбарвного хромогенного субстрату при впливі фактора Xa людини, визначають фотометрично при довжині хвилі 405 нм. Вона пропорційна активності ферменту, який використовується. Інгібування активності ферменту досліджуваною речовиною (у порівнянні з розчинником, який є контролем) визначають при різних концентраціях досліджуваної речовини й за цими даними розраховують IC50, як концентрацію, при якій фактор Xa, що використовується, інгібується на 50 %. Матеріал: Трис(гідроксиметил)-амінометановий буфер (100 ммоль) і хлорид натрію (150 ммоль), pН 8,0 з додаванням 1 мг/мл фракції V альбуміну людини, яка не містить протеази Фактор Xa (Calbiochem), питома активність: 217 МО/мг, кінцева концентрація: 7 МО/мл для кожної реакційної суміші Субстрат S 2765 (Chromogenix), кінцева концентрація: 0,3 мМ/л (1 KM) для кожної реакційної суміші Досліджувана речовина: кінцева концентрація 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 мкмоль/л Методика: 10 мкл розведеного в 23,5 рази концентрованого вихідного розчину досліджуваної речовини або розчинника (контроль), 175 мкл буферу TRIS/HSA (трис(гідроксиметиламінометан)/сироватковий альбумін людини) і 25 мкл 65,8 Од/л робочого роз 56 чину фактора Xa інкубують протягом 10 хв при 37 °C. Після додавання 25 мкл робочого розчину S 2765 (2,82 ммоль/л) зразок досліджують за допомогою фотометра (SpectraMax 250) при 405 нм протягом 600 с при 37 °C. Визначення характеристик: 1. Визначення максимального збільшення (зміна оптичної густини/хв) за 21 значенням. 2. Визначення вираженого в % у порівнянні з розчинником (контролем). 3. Побудова залежності доза/активність (вираженої в % інгібування від концентрації речовини). 4. Визначення IC50 шляхом інтерполяції значення X (концентрації речовини) за залежністю доза/активність при Y=50 % інгібування. Всі досліджувані сполуки мають значення IC50, менші, ніж 10 мкмоль/л. За даними дослідження фактора Xa несподівано виявлено, що сполуки з S-конфігурацією фрагмента аміду амінотетрагідрофуранкарбонової кислоти мають більш високу активність. Наприклад: амід (S)-3-[(5-бромтіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти має значення IC50 при концентрації в плазмі, яка приблизно в 9 разів менша, ніж (R)-енантіомер, амід (S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)-карбоніламіно]N-(3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7іл)-тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти має значення IC50 при концентрації в плазмі, яка приблизно в 8 разів менша, ніж (R)-енантіомер, амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((5R)-3,5-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти має значення IC50 при концентрації в плазмі, яка приблизно в 10 разів менша, ніж відповідний (3R, 5R)діастереоізомер і амід (3S)-3-[(5-хлортіофен-2-іл)карбоніламіно]-N-((5S)-3,5-диметил-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін-7-іл)тетрагідрофуран-3-карбонової кислоти має значення IC50 при концентрації в плазмі, яка приблизно в 7 разів менша, ніж відповідний (3R, 5S)діастереоізомер; N-{3-[3-метил-4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти має значення IC50 при концентрації в плазмі, яка приблизно в 17 разів менша, ніж (R)-енантіомер, N-{3-[3-метил-4-(5-оксо-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти має значення IC50 при концентрації в плазмі, яка приблизно в 16 разів менша, ніж (R)-енантіомер, N-{3-[4-(5-ціанімін-[1,4]оксазепан-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідрофуран-3-іл}-амід (S)-5хлортіофен-2-карбонової кислоти має значення IC50 при концентрації в плазмі, яка приблизно в 15 разів менша, ніж (R)-енантіомер і N-{3-[3-метил-4-(3-оксоморфолін-4-іл)фенілкарбамоїл]-тетрагідротіофен-3-іл}-амід (S)-5бромтіофен-2-карбонової кислоти має значення 57 IC50 при концентрації в плазмі, яка приблизно в 15 разів менша, ніж (R)-енантіомер. Завдяки своїм фармакологічним характеристикам нові сполуки і їх фізіологічно прийнятні солі застосовні для попередження та лікування тромбозних захворювань вен і артерій, такого як, наприклад, попередження та лікування тромбозу глибоких вен ніг, тромбофлебіту, попередження реоклюзії після операцій шунтування або ангіопластики (PT(C)A) і оклюзії при захворюваннях периферичних артерій, і для попередження та лікування легеневої емболії, розсіяної внутрішньосудинної коагуляції і важкого сепсису, для попередження та лікування тромбозу глибоких вен у пацієнтів із загостренням хронічного обструктивного захворювання легенів, для лікування виразкового коліту, для попередження та лікування коронарного тромбозу, для попередження тромбоемболітичних приступів, пов'язаних з фібриляцією передсердь, наприклад, удару та оклюзії шунтів. Крім того, сполуки, пропоновані в даному винаході, застосовні для антитромботичної підтримки при тромболітичному лікуванні, наприклад, альтеплазою, ретеплазою, тенектеплазою, стафілокіназою або стрептокіназою, для попередження тривалого рестенозу після PT(C)A, для попередження та лікування ішемічних приступів у пацієнтів з усіма формами ішемічної хвороби серця, для попередження метастазування й росту пухлин і запальних процесів, наприклад, для лікування фіброзу легенів або легеневої артеріальної гіпертензії, для попередження та лікування ревматоїдного артриту, для попередження та лікування фібрин-залежної адгезії тканини і/або утворення рубців і для стимулювання процесів загоєння ран. Сполуки також можуть знайти застосування як антикоагулянти для приготування, зберігання, фракціонування препаратів крові або цільної крові й у покриттях інвазивних пристроїв, таких як протези, штучні клапани й катетери для зменшення небезпеки утворення тромбів. Завдяки своїм фармакологічним характеристикам нові сполуки і їх фізіологічно прийнятні солі також застосовні для лікування хвороби Альцгеймера й Паркінсона. Одне пояснення цього випливає, наприклад, з наведених нижче даних, на основі яких можна сказати, що інгібітори тромбіну або інгібітори фактора Xa внаслідок інгібування утворення тромбіну або пригнічення активності тромбіну можуть бути цінними лікарськими засобами для лікування хвороби Альцгеймера й Паркінсона. Клінічні й експериментальні дані показують, що нейротоксичні механізми, наприклад, запалення, яке зв'язане з активацією протеаз каскаду згортання, приймають участь у загибелі нейронів після травми головного мозку. Дані різних досліджень вказують на участь тромбіну в нейродегенеративних процесах, наприклад, після удару, повторних операцій шунтування або травматичного ушкодження головного мозку. Наприклад, виявлене посилення активності тромбіну через декілька днів після ураження периферичного нерва. Показано, що тромбін приводить до скорочення нейриту, а також до проліферації глії й апоптозу в первинних 96973 58 культурах нейронах і клітинах нейробластоми (зведення даних наведено в публікації: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Крім того, різні проведені in vitro дослідження головного мозку пацієнтів, які страждають хворобою Альцгеймера, показали, що тромбін відіграє роль у патогенезі цього захворювання (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). У нейритних бляшках у головному мозку пацієнтів, які страждають хворобою Альцгеймера, виявлена наявність імунореактивного тромбіну. За допомогою досліджень in vitro показано, що тромбін також приймає участь у регуляції й стимулюванні продукування "амілоїдного попередника білка" (АПБ), а також у розщепленні АПБ на фрагменти, які можна виявити в головному мозку пацієнтів, які страждають хворобою Альцгеймера. Крім того, показано, що індукована тромбіном активація мікроглії приводить in vivo до дегенерації нигральних допамінергічних нейронів. Ці дані привели до висновку про те, що активація мікроглії, викликувана ендогенною речовиною (речовинами), такими як, наприклад, тромбін, приймає участь у нейропатологічному процесі загибелі допамінергічних нейронів такого типу, який протікає в пацієнтів, які страждають хворобою Альцгеймера (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86). Нові сполуки і їх фізіологічно прийнятні солі також придатні для профілактики та лікування захворювань артерій і судин за допомогою комбінованої терапії разом із засобами, які знижують вміст ліпідів, такими як інгібітори HMG-CoА редуктази й судинорозширювальні засоби, зокрема, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту, антагоністи ангіотензину II, інгібітори реніну, антагоністи βрецептора антагоністи β-рецептора, діуретики, блокатори Ca каналів або стимулятори розчинної гуанілатциклази. Внаслідок посилення антитромботичної ефективності нові сполуки і їх фізіологічно прийнятні солі також застосовні в комбінованій терапії разом з іншими антикоагулянтами, наприклад, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами або фондапаринуксом, або прямими інгібіторами тромбіну, наприклад, рекомбінантним гірудином або невеликими синтетичними молекулами-інгібіторами. Аналогічним чином, сполуки і їх фізіологічно прийнятні солі також застосовні для профілактики та лікування захворювань артерій і судин за допомогою комбінованої терапії разом з інгібіторами агрегації тромбоцитів, наприклад, аспірином, клопідогрелом або антагоністом глікопротеїну IIb/IIIa або антагоністом рецептора тромбіну. Доза, необхідна для забезпечення такого ефекту, становить від 0,001 до 3 мг/(кг маси тіла), краще - від 0,003 до 1,0 мг/(кг маси тіла) при внутрішньовенному введенні й від 0,003 до 30 мг/(кг маси тіла), краще - від 0,01 до 10 мг/(кг маси тіла) при пероральному введенні в кожному випадку при введенні від 1 до 4 разів на добу. Для цієї мети сполуки формули (I), одержані відповідно до даного винаходу, можна приготувати необов'язково разом з іншими речовинами, разом з одним або більшою кількістю звичайних інертних носіїв і/або розріджувачів, наприклад, з кукурудзя 59 ним крохмалем, лактозою, глюкозою, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, сумішшю вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировими речовинами, такими як твердий жир, або придатними їх сумішами й одержати звичайні галенові препарати, такі як таблетки без покриття або з покриттям, капсули, порошки, суспензії або супозиторії. Нові сполуки і їх фізіологічно прийнятні солі можна застосовувати для лікування разом з ацетилсаліциловою кислотою, з інгібіторами агрегації тромбоцитів, такими як антагоністи фібриногенового рецептора (наприклад, абциксимаб, ептифібатид, тирофібан, роксифібан), з фізіологічними активаторами й інгібіторами системи згортання і їх рекомбінантними аналогами (наприклад, білком C, інгібітором шляху тканевого фактора, антитромбіном), з інгібіторами індукуємої аденозиндифосфатом агрегації (наприклад, клопідогрелом, тіклопідином), з антагоністами рецептора P 2T (наприклад, кангрелором) або з комбінованими антагоністами тромбоксанового рецептора/інгібіторами синтетази (наприклад, тербогрелом) або з антагоністом рецептора тромбіну (наприклад, SCH-530348). Експериментальна частина Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації даного винаходу, але не обмежують його обсяг. Як правило, для одержаних сполук вимірювали температури плавлення і/або знімали ІЧ (інф1 рачервоні), УФ (ультрафіолетові), H-ЯМР (ядерного магнітного резонансу) і/або мас-спектри. Якщо не зазначено інше, значення Rf визначали з використанням пластин, що легко приготовляються, для ТШХ (тонкошарова хроматографія) із силікагелем 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) без насичення камери. Значення Rf, представлені під заголовком "Alox", визначали за допомогою пластин, що легко приготовляються, для ТШХ із оксидом алюмінію 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713) без насичення камери. Значення Rf, представлені під заголовком "обернена фаза-8 (ОФ-8)", визначали за допомогою пластин, що легко приготовляються, для ТШХ RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1. 15684) без насичення камери. Наведені співвідношення кількостей розчинників, використаних як елюенти, є об'ємними. Для хроматографічного очищення використовували силікагель фірми Millipore TM (MATREX , 35-70 мкм). Якщо не надані більш докладні дані про конфігурації сполук, це означає, що незрозуміло, чи являють собою продукти чисті стереоізомери або суміш енантіомерів і діастереоізомерів. В описах досліджень використовували наступні абревіатури: BOC - трет-бутоксикарбоніл КДІ - 1,1’-карбонілдіімідазол ДІПЕА - N-етилдіізопропіламін ДМАП - 4-диметиламінопіридин ДМФ - N, N-диметилформамід 96973 60 ДМСО - диметилсульфоксид D-DTTA - (+)-O, O’-ди-п-толуоїл-D-винна кислота ЕДК 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодіімід EtOAc - етилацетат год. - година(и) HATU - O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N, N",N’тетраметилуронійгексафторфосфат ГОБТ - 1-гідроксибензотриазол ІПС - ізопропіловий спирт LIHMDS - гексаметилдисилазид літію NaHMDS - гексаметилдисилазид натрію у вакуумі - у вакуумі хв - хвилина(и) MsCl - метансульфонілхлорид МТБЕ - метил-трет-бутиловий ефір Me-ТГФ - 2-метилтетрагідрофуран NMM - N-метилморфолін Pd2dba3 - біс(дибензиліденацетон)паладій (0) н-PrOH - 1-пропанол [Rh(COD)Cl]2 - хлор(1,5-циклооктадієн)родій Rf - коефіцієнт утримання Rt - час утримання КТ - кімнатна температура TBTU - O-(бензотриазол-1-іл)-N, N, N',N'тетраметилуронійтетрафторборат ТЕА - триетиламін ТФК - трифтороцтова кислота АТФК - ангідрид трифтороцтової кислоти ТГФ - тетрагідрофуран TsCl - хлорангідрид пара-толуолсульфонової кислоти TsOH - пара-толуолсульфонова кислота Walphos 1-[2-(2’дифенілфосфінофеніл)ферроценіл]етилдифенілфосфін Термін "тіофен-2-іл" або "тієн-2-іл" означає групу, показану в рамці: S 2 Наведені дані ВЕРХ-МС (високоефективна рідинна хроматографія-мас-спектрометрія) були одержані при наступних параметрах: Методика A Як рухома фаза використовували: A: вода з 0,15 % HCOOH B: ацетонітрил час у хв %A %B швидкість потоку в мл/хв 0,00 95 5 1,00 2,00 95 5 1,00 9,00 2 98 1,00 Як нерухома фаза використовували колонку Zorbax StableBond C18; 8 мкм; 50 мм×90 мм A) Визначення абсолютної стехіометрії сполуки 7: Кристалічну структуру сполуки 7 визначали за допомогою прямих методів аналізу. Абсолютну конфігурацію визначали шляхом уточнення параметра Флака (Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881).