Паразитоцидні сполуки дигідроізоксазолу

Реферат: Запропоновані сполуки дигідроізоксазолу формули І, придатні для боротьби з паразитами як у тварин, так і у сільськогосподарських культур. Крім того запропоновані способи боротьби з паразитарними інвазіями у тварин шляхом введення тварині ефективної кількості сполуки, описаної вище, або її фармацевтично прийнятної солі, а також у вигляді композицій для боротьби з паразитарними інвазіями з використанням сполук, описаних вище, або їх прийнятної солі і прийнятного носія. Також запропоновані сполуки і способи, придатні для одержання сполук дигідроізоксазолу. UA 110519 C2 (12) UA 110519 C2 UA 110519 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Ектопаразити, такі як блохи, воші, мухи, комарі, кліщі та іксодові кліщі, а також ендопаразити, такі як нематоди шлунково-кишкового тракту, трематоди і філярії, створюють проблеми як для людей, так і для тварин. Такі паразити серйозно впливають на продуктивність тваринництва унаслідок зниження приросту маси із спричиненням одержання шкіри, вовни і м'яса погіршеної якості, а в деяких випадках призводять до смерті. Екто- і ендопаразити також сприяють, певною мірою, поширенню хвороб і спричинюють дискомфорт сільськогосподарських та домашніх тварин. Ектопаразити, зокрема, як відомо, містять у своєму організмі і передають різноманітні патогенні мікроорганізми, у тому числі бактерії, віруси і протозойні паразити, багато з яких є патогенними для людей, інших теплокровних ссавців і птахів. Захворювання, до яких є причетними ектопаразити, включають, але без обмеження ними, малярію, філяріоз лімфатичної системи та крові, трахому, трипаносомоз, лейшманіоз, плямисту лихоманку Скелястих гір, хворобу Лайма, бабезіоз і захворювання харчового походження, спричинені, наприклад, Salmonella, E.coli і Campylobacter. Медична значущість паразитарних інвазій спонукала розробку реагентів, придатних для боротьби з паразитами. Поширені методи профілактики паразитарної інвазії, наприклад, орієнтовані, як правило, на застосування інсектицидів, часто є безуспішними або незадовільними з однієї або декількох із таких причин: (1) неможливість досягнення згоди між власником та оператором, що здійснює обробку (необхідним є часте введення); (2) поведінкова або фізіологічна непереносимість твариною пестицидного продукту або засобу введення, (3) поява ектопаразитів, стійких до реагенту; і (4) негативний вплив на навколишнє середовище і/або токсичність. Зокрема, кліщі паразитують як на диких, так і на домашніх тваринах і людях, і кліщі, як відомо або припускається, сприяють передаванню патогенів, у тому числі бактерій, вірусів і протозойних паразитів. Наразі, кліщі вважаються другими в світі, після комарів, переносниками людських захворювань, але в Північній Америці вони вважаються найбільш важливим переносником патогенних мікроорганізмів. Ефективне усунення кліщової інвазії є важкою і часто нездійснимою справою через необхідність супутньої обробки безпосереднього хазяїна паразита, а також обробки природного резервуарного хазяїна збудника інфекції. В даний час боротьба з кліщами здійснюється шляхом застосування комплексних заходів боротьби зі шкідниками, в яких різні методи боротьби є адаптованими до одного ареалу чи відносно одного видів кліщів із відповідним урахуванням їх впливу на навколишнє середовище. Незважаючи на корисність застосування інсектицидів та пестицидів, необхідними є альтернативні або поліпшені сполуки, композиції і способи. Бажані сполуки, композиції і способи не тільки б виявились альтернативними лікарськими засобами, але також подолали б одне або декілька обмежень існуючих підходів. Такі обмеження охоплюють проблеми з токсичністю і безпечністю як для тварини, так і для користувача/власника, обмежену ефективність (наприклад, активність та тривалість) та резистентність. На корисність застосування інсектицидів та пестицидів також впливають перешкоди, пов'язані з введенням, до яких належать режим і повторюваність введення. Бажаним, наприклад, є зменшення частоти введення з одночасним збереженням ефективності, оскільки надмірна і повторна обробка тварин часто є незручною і/або складною. Цей винахід охоплює паразитоцидні сполуки, способи і композиції для застосування до тварин і рослин, які забезпечують альтернативні варіанти боротьби з паразитарними інвазіями, зокрема, з ектопаразитарними інвазіями. Крім того, деякі аспекти цього винаходу долають принаймні деякі обмеження у застосуванні сучасних інсектицидів та пестицидів, зокрема, в забезпеченні ефективної довгострокової безпечної боротьби з паразитами. Запропоновані сполуки та їх солі формули I: N O A R1 F 3C 50 , I де A являє собою 1 UA 110519 C2 n R2 N S 5 10 Y3 R7 R3 Y2 S Y1 або ; O n дорівнює 0 або 1; 1 R – тієніл або феніл, де згаданий тієніл або феніл заміщений 2 або 3 однаковими або різними атомами галогену; 2 R в кожному випадку незалежно являє собою водень, C 1-C5-алкіл, C3-C6-циклоалкіл або C1C5-галогеналкіл; (CH2)p R4 3 R являє собою ; р незалежно в кожному випадку дорівнює 0 або 1; 4 R – C1-C5-алкіл, C1-C5-галогеналкіл, C1-C5-ціаноалкіл, C1-C5-алкілтіогрупа, C3-C6-циклоалкіл, факультативно заміщений гідроксигрупою, галогеном або C 1-C5-алкілом; C3-C5-ціклогетероалкіл, факультативно заміщений C1-C5-алкілом, C3-C6-циклоалкілом або C1-C5-галогеналкілом; феніл, R5 (CH2)p O тієніл, піридиніл або , де один з атомів вуглецю у згаданих циклоалкілах, незалежно від інших, або циклогетероалкіл можуть утворювати карбонільну групу, і де згаданий феніл, тієніл або піридиніл факультативно заміщений галогеном або карбамоїльною групою; 15 N R6 R2 R – гідроксигрупа, -O-(C1-C5-алкіл) або ; 6 R – водень, C1-C5-алкіл, C1-C5-галогеналкіл, C1-C5-ціаноалкіл, C1-C5-алкілтіогрупа або C2C5-алкініл; 2 3 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5 N 20 N N O ; Y1, Y2 та Y3 являють собою вуглець або азот, де лише щонайбільше один з Y1, Y2 та Y3 є азотом, і у разі, коли Y1, Y2 або Y3 являє собою вуглець, кожен з них може бути заміщений C 1C5-алкілом; 7 R – водень, галоген, C1-C5-алкіл або R8 (CH2)p 25 O 8 R – гідроксигрупа, -O-(C1-C5-алкіл) або N R2 9 ; 9 (CH2)p R ; R – C1-C5-алкіл, O 2 N R 30 35 N R10 R2 або O ;і 10 R – водень, C1-C5-алкіл, C1-C5-галогеналкіл, C1-C5-ціаноалкіл, C1-C5-алкілтіогрупа або C2C5-алкініл. Цей винахід пропонує композицію, в тому числі фармацевтичну композицію, яка містить сполуку або сіль формули I і один або декілька прийнятних носіїв. Ця композиція може також містити щонайменше один додатковий активний інгредієнт. Фармацевтична композиція за цим винаходом може бути медичною фармацевтичною композицією або ветеринарною фармацевтичною композицією. 2 UA 110519 C2 5 10 15 Цей винахід пропонує спосіб боротьби з екто- і ендопаразитарними інвазіями тварини, яка потребує цього, який включає введення ефективної кількості сполуки або солі формули I згаданій тварині. Цей спосіб може також передбачати введення щонайменше одного іншого активного інгредієнта згаданій тварині. Тварина може бути ссавцем і може бути людиною або свійською твариною, наприклад, собакою або кішкою. Цей винахід пропонує спосіб запобігання і лікування хвороб, які передаються паразитами, який включає введення щонайменше однієї сполуки за цим винаходом тварині, яка цього потребує. Цей винахід пропонує спосіб боротьби з паразитами, який відрізняється тим, що сполуці формули I надається можливість впливати на шкідників та/або на середовище їх проживання. Цей винахід пропонує застосування сполук або їх солей формули I для боротьби з шкідниками. Цей винахід пропонує сполуку або сіль формули I для застосування в терапії. Крім того, цей винахід пропонує сполуку або сіль формули I для застосування в боротьбі з екто- та ендопаразитарними інвазіями. Цей винахід пропонує також застосування сполуки або солі формули I для виготовлення композиції або лікарського засобу для боротьби з екто- та ендопаразитарними інвазіями. Цей винахід пропонує сполуку формули II або її сіль формули n O N R1 S R11 CF3 20 25 30 35 40 45 50 , O II де n дорівнює 0 або 1; 1 R – тієніл або феніл, де згаданий тієніл або феніл заміщений 2 або 3 однаковими або різними атомами галогену; та 11 R – гідроксигрупа, -O-(C1-C4-алкіл) або атом галогену. Ці сполуки є придатними як проміжні хімічні сполуки у процесах одержання певних сполук формули I. Ці сполуки формули II можуть бути хімічно модифіковані для одержання певних сполук формули I. Твариною-хазяїном може бути ссавець або не ссавець, наприклад, птиця (індики, курки) або риба. У разі, якщо згаданою твариною-хазяїном є ссавець, це може бути людина або ссавець окрім людини. До ссавців окрім людини належать домашні тварини, такі як сільськогосподарські тварини і свійські тварини. До сільськогосподарських тварин належать велика рогата худоба, верблюдові, свині, вівці, кози і коні. До свійських тварин належать собаки, кролики, коти та інші домашні тварини, які знаходяться у власності і в тісному зв'язку з людьми як частина зв'язку людина-тварина. До паразитів, яких іноді також називають шкідниками, належать як ектопаразити, так і ендопаразити. Термін "ектопаразити" означає комах та кліщів, які зазвичай інвазують або інфікують тварин, і охоплює їх яйцеві, личинкові, лялечкові, німфальні і дорослі стадії. До числа таких шкідників належать блохи, воші, комарі, кліщі, іксодові кліщі, жуки і мухи кровосисних, жалячих або дошкуляючих видів. Термін "ендопаразити" означає нематод, які зазвичай інвазують тварин, і охоплює їх яйцеві, личинкові і дорослі стадії. До таких шкідників належать гельмінти (анкілостоми, стрічкові гельмінти, серцеві гельмінти), і ці шкідники можуть завдавати значні збитки, оскільки вони спричинюють серйозні захворювання у тварин, наприклад, у овець, свиней, кіз, великої рогатої худоби, коней, віслюків, верблюдів, собак, кішок, кроликів, морських свинок, хом'яків, курей, індиків, цесарок та інших сільськогосподарських, а також екзотичних птахів. Типовими нематодами є Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostomum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capsliarsa, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris and Parascaris. До трематод належить, зокрема, родина Fasciolideae, зокрема, Fasciola hepatica. Термін "боротьба" означає поліпшення або усунення поточної інвазії чи запобігання інвазії назовні або усередині тварини-хазяїна або рослини. 3 UA 110519 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ефективна кількість означає кількість сполуки формули I або її солі, достатню для боротьби з екто- або ендопаразитарною інвазією, в тому числі спричинення вимірного зменшення популяції екто- або ендопаразитів, що спричинюють інвазію, і, таким чином, буде залежати від декількох факторів. Для зовнішнього або внутрішнього застосування за згаданими способами до тварин діапазони для сполуки формули I або її солі становлять від 0,01 мг/кг до 1000 мг/кг, а за більш бажаним варіантом – від 0,1 мг/кг до 100 мг/кг маси тіла тварини. Частота введення буде також залежати від декількох факторів, і може бути введенням разової дози один раз на добу, один раз на тиждень або один раз на місяць протягом періоду часу, що визначається лікарем-куратором або ветеринаром. Зі сполукою формули I можна вводити додаткові активні інгредієнти. Термін "фармацевтично прийнятні", вжитий у цьому описі, наприклад, відносно солей і компонентів композиції, таких як носії, охоплює термін "ветеринарно прийнятні", і таким чином включає незалежне застосування як на людині, так і на тварині. Солі сполук за цим винаходом, у тому числі фармацевтично прийнятні солі, а також загальна методика їх одержання, відомі в цій галузі. Дивись, наприклад, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977. Сполукам за цим винаходом і їх солям може бути надана форма фармацевтичних композицій для введення. Такі фармацевтичні композиції і способи їх одержання відомі в цій галузі як для людей, так і для ссавців окрім людини. Дивись, наприклад, remington: The Science and practice of pharmacy, (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Композиції можна вводити різними способами, в тому числі шляхом перорального введення, парентерального введення, наприклад, ін'єкцією (внутрішньом'язовою, підшкірною, внутрішньовенною, внутрішньоочеревинною), тощо; шляхом місцевого застосування з черезшкірним проникненням або без нього, наприклад, шляхом занурення, розпилення, купання, обмивання, загального або локального наливання, обпилювання тощо. До складу композиції, яка містить сполуку за цим винаходом або її сіль, можуть бути введені додаткові активні інгредієнти. Термін "носій" вжитий у цьому документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від активного(-их) компонента(-ів) у композиції. Вибір носія буде великою мірою залежати від таких факторів як конкретний спосіб введення або застосування, вплив носія на розчинність і стабільність і природа лікарської форми. Термін "C1-C5-алкіл" означає алкіли з прямим і розгалуженим ланцюгом, які мають від одного до п'яти атомів вуглецю, і охоплює метил, етил, пропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, ізопентил і неопентил. Термін "C2-C5-алкініл" означає алкініли з прямим і розгалуженим ланцюгом, які мають від двох до п'яти атомів вуглецю, і охоплює етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 3-метил-1бутиніл, пентиніл, ізопентиніл і неопентиніл. Термін "галоген" означає атоми фтору, брому, хлору і йоду. Термін "галогеналкіл" у цьому описі означає алкіл (як зазначалося вище), заміщений одним або декількома атомами галогену. Такі групи включають трифторометил, дифторометил, фторометил, метилхлорид, дихлорометил, пентилхлорид, бутилхлорид та ізопропілхлорид. Термін "ціаноалкіл" у цьому описі означає алкіл (як зазначалося вище), заміщений ціаногрупою. Термін "алкілтіогрупа" у цьому описі означає алкіл (як зазначалося вище), що має сірку в групі. Термін "C3-C6-циклоалкіл" означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін "С3-С5-циклогетероалкіл" означає насичене кільце, яке має від 3 атомів до 5 атомів вуглецю і гетероатом. Вказаним гетероатомом може бути сірка, кисень, азот або сульфонільна група. Хворобами, що передаються через паразитів, зокрема ектопаразитів, є, наприклад, трансмісивні хвороби, що викликаються бактеріями, вірусами, рикетсіями і протозойними. Прикладами вірусних хвороб, що передаються через арбовіруси, тобто артропонозні віруси, є конго-кримська геморагічна гарячка (CCHF), пропасне захворювання, флеботомна гарячка, енцефаліт, менінгіт, які спричинюються Bunyaviridae, наприклад, Bunyavirus, Nairovirus або Phlebovirus; катаральна гарячка овець, менінгоенцефаліт, пропасне захворювання, геморагічна гарячка, які спричинюються Reoviridae, наприклад, Orbivirus, Colitivirus; пропасне захворювання, висип, енцефаліт, поліартрит, лімфаденіт, які спричинюються Togaviridae, наприклад, вірусом Синдбіс, вірусом чикунгунья; кліщовий менінгоенцефаліт, геморагічна гарячка денге, енцефаліт, 4 UA 110519 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пропасне захворювання, жовта гарячка, які спричинюються Flaviviridae, наприклад, флавівірусом (у тому числі різноманітними підгрупами). Прикладами бактеріальних хвороб, що передаються через паразитів, є рикетсіози, наприклад, плямиста гарячка Скелястих гір, кліщовий висипний тиф, викликані інфікуванням Rickettsia ssp.; туляремія, викликана інфікуванням Francisella tularensis; бореліози або спірохетози, наприклад, хвороба Лайма або епідемічний поворотний тиф, викликані інфікуванням Borrelia ssp.; ерліхіози, викликані інфікуванням Ehrlichia ssp.; чума, викликана інфікуванням Yersinia ssp. Прикладами протозойних або рикетсіозних захворювань є бабезіози, наприклад, техаська гарячка, піроплазмоз коней і великої рогатої худоби, ку-гарячка, викликані інфікуванням Babesia ssp; тейлеріози, наприклад, тейлеріоз великої рогатої худоби, іктерогеморагічний лептоспіроз, викликані інфікуванням Theileria ssp.; хвороба Нагана (африканський трипаносомоз), сонна хвороба, викликані інфікуванням Trypanosoma ssp., анаплазмоз, викликаний інфікуванням Anaplasma ssp.; малярія, викликана інфікуванням Plasmodium ssp.; лейшманіоз, викликаний інфікуванням Leishmania ssp. Приймаючи до уваги їх активність, деякі сполуки за цим винаходом є придатними як грунтові інсектициди проти шкідників у грунті, а також як інсектициди для рослин, таких як зернові, бавовник, рис, кукурудза, соя, картопля, овочі, фрукти, тютюн, хміль, цитрусові та авокадо. Деякі сполуки за цим винаходом є придатними для захисту рослин і органів рослин, для підвищення врожайності та поліпшення якості зібраного матеріалу, який зустрічається в сільському господарстві, в садівництві, в лісах, на городах і рекреаційних системах, та захисту продуктів і матеріалів, що зберігаються. Вони можуть застосовуватись як засоби захисту рослин. Всі рослини і частини рослин можуть оброблятись за цим винаходом. Термін "рослини" слід розуміти в даному контексті як такий, що означає всі рослини і популяції рослин, такі як бажані і небажані дикі рослини або сільськогосподарські культури (у тому числі природні сільськогосподарські культури). Сільськогосподарськими культурами можуть бути рослини, які можна одержати звичайною селекцією і методами оптимізації або біотехнологічними методами і методами генної інженерії чи комбінацією цих методів, в тому числі трансгенні рослини і сорти рослин, що охороняються або не охороняються правами агрономів-селекціонерів. Термін "частини рослин" слід розуміти як такий, що означає всі частини та органи рослин над і під землею, такі як пагони, листя, квіти і коріння; прикладами частин рослин є листя, голки, стебла, стовбури, квіти, плодові тіла, фрукти, насіння, коріння, бульби і кореневища. До частин рослин також належать зібраний матеріал, а також вегетативний та генеративний матеріал для розмноження, наприклад, живці, бульби, кореневища, відростки і насіння. Обробки рослин і частин рослин активними сполуками за цим винаходом здійснюють традиційними і відомими способами, включаючи безпосередній вплив на рослини і частини рослин, або шляхом забезпечення можливості сполукам впливати на навколишнє середовище, місцеперебування або місце зберігання за допомогою звичайних методів обробки, наприклад, зануренням, розпиленням, випарюванням, дрібнокрапельним оббризкуванням, розсіюванням, фарбуванням, впорскуванням, а в разі матеріалу для розмноження, зокрема, у разі насіння, також шляхом нанесення одного або декількох шарів. Згадані сполуки можуть бути перетворені на звичайні композиції, такі як розчини, емульсії, змочувані порошки, водні або масляні суспензії, порошки, пилоподібні матеріали, пасти, розчинні порошки, розчинні гранули, гранули для розкидання, суспензійно-емульсійні концентрати, природні матеріали, просочені активною сполукою, синтетичні матеріали, просочені активною сполукою, добрива і мікрокапсули в полімерних речовинах. Такі композиції одержують відомим способом, наприклад, шляхом змішування активних речовин з розріджувачами, тобто рідкими розчинниками та/або твердими носіями, факультативно з використанням поверхнево-активних речовин, тобто емульгаторів, та/або диспергаторів, та/або піноутворювачів. Композиції одержують у відповідних установках або перед, або під час застосування. Прийнятними для використання як допоміжні речовини є речовини, які є придатними для надання самій композиції та/або препаратам, одержаним на її основі (наприклад, аерозольні рідини, протруйники насіння), особливих властивостей, наприклад, певних технічних властивостей та/або також конкретних біологічних властивостей. Типовими прийнятними допоміжними речовинами є розріджувачі, розчинники та носії. Нижче наведені схеми A-J і приклади одержання сполук за цим винаходом. Ці Схеми, приклади і інформація, яку вони містять, є ілюстративними і можуть бути модифіковані способами, відомими у цій галузі, для одержання бажаних результатів. 5 UA 110519 C2 5 Препаративна методика 1 Метил-2,2,2-трифторо-1-(3,4,5-трихлоротіофен-2-іл)етанон Cl O S CF3 Cl Розчин n-BuLi (21,6 мл, 2,5 М в гексані, 54,0 ммоль) додають до розчину 2,3,4,5тетрахлоротіофену (10 г, 45,0 ммоль) у безводному THF (тетрагідрофуран) (160 мл) при температурі -78C, і перемішують суміш протягом 2 год. Додають розчин етилового складного ефіру трифтороцтової кислоти (9,59 г, 67,6 ммоль) у THF (15 мл), і перемішують при температурі -78C протягом 2,5 год. Реакцію зупиняють за допомогою холодного насиченого розчину NH4Cl (100 мл). Водну суміш екстрагують EtOAc (3100 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, і випарюють під вакуумом. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю PE:EtOAc (від 10:1 до 5:1), та одержують 2,2,2-трифторо-1-(3,4,5-трихлоротіофен-2-іл)етанон у вигляді коричневого 13 масла (10,4 г, 81,9 %). F ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -73,38 (s, 3F). Препаративна методика 2 Метил-3-ацетил-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксилат Cl 10 15 O S 20 25 O O Метил-2-(2-оксопропілтіо)ацетат (35,4 г, 183,2 ммоль) додають при температурі 0C до свіжоприготованого розчину твердого натрію (8,78 г, 381,5 ммоль) у безводному MeOH (300 мл), після чого додають розчин циклогексан-1,2-діону (20 г, 152,6 ммоль) у MeOH (30 мл). Суміш перемішують спочатку при температурі 0C протягом 30 хв, а потім при температурі 50-60C протягом 1,5 год. Розчинник видаляють у вакуумі, і залишок розбавляють водою (100 мл). Водну суміш екстрагують етилацетатом (3100 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, і випарюють під вакуумом. Залишок очищають флешхроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю PE:EtOAc (від 50:1 до 30:1), та 6 UA 110519 C2 одержують метил-3-ацетил-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксилат твердої речовини (10 г, 27,6 %). МS (m/z): 239 (М+1). Препаративна методика 3 Метил-3-ацетил-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксилат у вигляді білої O O 5 10 15 S O Суміш циклопентан-1,2-діону (2,00 г, 20,4 ммоль), метил-2-(2-оксопропілтіо)ацетату (3,31 г, 20,4 ммоль) і карбонату калію (5,63 г, 40,8 ммоль) у DMF (диметилформамід) (40 мл) перемішують при температурі 80C протягом 4 год. Суміш відфільтровують, і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю PE:EtOAc (від 8:1 до 6:1), та одержують метиловий складний ефір 3-ацетил-5,6дигідро-4H-циклопента[с]тіофен-1-карбонової кислоти у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (206 мг, 4,5 %). MS (m/z): 225 (M+1). Препаративна методика 4 Метил-3-(3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифторо-3-гідроксибутаноїл)-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбоксилат O F 3C O S Cl OH O Cl 20 25 Розчин LDA (діізопропіламід літію) (2M в THF, 19,5 мл, 3,89 ммоль) додають до суспензії 3ацетил-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксилату (7,4 г, 3,11 ммоль) у безводному THF (80 мл) при температурі -78C в атмосфері N2. Після перемішування протягом 1,5 год. до одержаної реакційної суміші додають 1-(3,5-дихлорофеніл)-2,2,2-трифтороетанон (9,9 г, 3,73 ммоль), і перемішують одержану суміш при тій самій температурі протягом 2 год. Реакцію зупиняють за допомогою холодного насиченого водного розчину NH 4Cl. Водну суміш екстрагують EtOAc (3100 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на колонках із силікагелем (суміш PE:EtOAc, 50:1), та одержують метил-3-(3-(3,5-дихлорофеніл)4,4,4-трифторо-3-гідроксибутаноїл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксилат у вигляді оранжевої твердої речовини (9,1 г, 60,4 %). MS (m/z): 481 (M+1). Наведені нижче сполуки одержують переважно за Препаративною методикою 4. Препаративна методика № 5 6 7 Хімічна назва Метиловий складний ефір 3-[3(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифторо-3-гідроксибутирил]- Cl 5,6-дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3[4,4,4-трифторо-3-гідрокси-3(3,4,5-трихлоротіофен-2-іл)Cl бутирил]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3[4,4,4-трифторо-3-гідрокси-3- Cl (3,4,5трихлорофеніл)бутирил]Cl 4,5,6,7 Структура Фізичні дані O F3C O S MS (m/z): 465 (M-1) OH O Cl O Cl F3C S O S OH MS (m/z): 519 (M-1) O Cl O F3C S OH O Cl 7 O MS (m/z): 515 (M+1) UA 110519 C2 Препаративна методика № 8 9 10 Хімічна назва Структура тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3-[3(3,5-дихлоро-4-фторофеніл)4,4,4-трифторо-3гідроксибутирил]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3[4,4,4-трифторо-3-гідрокси-3(3,4,5трихлорофеніл)бутирил]-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3-[3(3,5-дихлоро-4-фторофеніл)4,4,4-трифторо-3гідроксибутирил]-5,6-дигідро4H-циклопента[c]тіофен-1карбонової кислоти Фізичні дані O F3C O S Cl MS (m/z): 499 (M+1) OH O F Cl O F 3C O S Cl MS (m/z): 501 (M+1) OH O Cl Cl O F 3C O S Cl MS (m/z): 485 (M+1) OH O F Cl Препаративна методика 11 Метиловий складний ефір 3-[3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифторобут-2-еноїл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти F3C O S O Cl 5 10 15 O Cl Суміш метил-3-(3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифторо-3-гідроксилбутаноїл)-4,5,6,7тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксилату (9,1 г, 18,9 ммоль), SOCl2 (9,0 г, 5,5 мл, 75,6 ммоль) і піридину (2,99 г, 3,1 мл, 37,8 ммоль) у безводному DCM (дихлорметан) (100 мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Одержану суміш розбавляють насиченим водним розчином NH4Cl. Водну суміш екстрагують DCM (3100 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na 2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на колонках із силікагелем (суміш PE:EtOAc, 50:1), та одержують метиловий складний ефір 3-[3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифторобут-2-еноїл]4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти у вигляді оранжевої твердої речовини (8,75 г, 100 %). (m/z): 463 (M+1). Наведені нижче сполуки одержують переважно за Препаративною методикою 11. Препаративна методика № 12 13 Хімічна назва Метиловий складний ефір 3-[3(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифторобут-2-еноїл]-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3[4,4,4-трифторо-3-(3,4,5трихлоротіофен-2-іл)бут-2еноїл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Структура F3C Фізичні дані O S O Cl O MS (m/z): 447 (M-1) Cl O F3C Cl S S O Cl Cl 8 O MS (m/z): 501 (M-1) UA 110519 C2 Препаративна методика № 14 15 16 17 Хімічна назва Структура Метиловий складний ефір 3[4,4,4-трифторо-3-(3,4,5трихлорофеніл)бут-2-еноїл]4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3-[3(3,5-дихлоро-4-фторофеніл)4,4,4-трифторобут-2-еноїл]4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3[4,4,4-трифторо-3-(3,4,5трихлорофеніл)бут-2-еноїл]5,6-дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3-[3(3,5-дихлоро-4-фторофеніл)4,4,4-трифторобут-2-еноїл]-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбонової кислоти F3C Фізичні дані O S O MS (m/z): 497 (M+1) O MS (m/z): 481 (M+1) O MS (m/z): 483 (M+1) O Cl MS (m/z): 467 (M+1) O Cl Cl F3C O S Cl O F Cl F3C O S Cl O Cl Cl F3C O S Cl O F Cl Препаративна методика 18 Метиловий складний ефір 3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5-трифторометил-4,5-дигідроізоксазол-3іл]-4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти O Cl F3C O S O N 5 10 15 Cl Суміш метилового складного ефіру 3-[3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифторобут-2-еноїл]4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти (8,75 г, 18,9 ммоль), NaOH (2,65 г, 66,1 ммоль) і NH2OH-HCl (2,6 г, 37,8 ммоль) у МеОН (60 мл) і воді (15 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Розчинник видаляють у вакуумі, після чого залишок розбавляють талою водою (50 мл). Водну суміш підкислюють концентрованою HCl до рН 1, і одержану суміш екстрагують етилацетатом (350 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на колонках із силікагелем (суміш PE:EtOAc, 50:1), та одержують метиловий складний ефір 3-[5(3,5-дихлорофеніл)-5-трифторометил-4,5-дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти у вигляді оранжевої твердої речовини (8,1 г, 93,1 %). МS (m/z): 478 (М+1). Наведені нижче сполуки одержують переважно за Препаративною методикою 18. Препаративна методика № Хімічна назва 19 Метиловий складний ефір3-[5(3,5-дихлорофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-5,6-дигідро4H-циклопента[c]тіофен-1карбонової кислоти Структура 9 Фізичні дані O Cl F3C O N Cl S O MS (m/z): 464 (M+1) UA 110519 C2 Препаративна методика № 20 21 22 23 24 Хімічна назва Структура Метиловий складний ефір 3-[5(3,4,5-трихлоротіофен-2-іл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3-[5(3,4,5-трихлоротіофен-2-іл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3-[5(3,5-дихлоро-4-фторофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3-[5(3,4,5-трихлорофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-5,6-дигідро4H-циклопента[c]тіофен-1карбонової кислоти Метиловий складний ефір 3-[5(3,5-дихлоро-4-фторофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-5,6-дигідро4H-циклопента[c]тіофен-1карбонової кислоти Фізичні дані O Cl F3C O S MS (m/z): 516 (M-1) Cl O N S Cl O Cl F3C Cl O S MS (m/z): 512 (M+1) O N Cl O Cl F3C F O S MS (m/z): 496 (M+1) O N Cl O Cl F3C Cl O S MS (m/z): 498 (M+1). O N Cl O Cl F3C F S O MS (m/z): 482 (M+1) O N Cl Препаративна методика 25 3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5-трифторометил-4,5-дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонова кислота O Cl F3 C S OH O N 5 10 15 Cl Суміш метилового складного ефіру 3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5-трифторо-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти (8,1 г, 17,0 ммоль), LiOH-H2O (3,57 г, 84,9 ммоль) у MeOH (64 мл) і воді (16 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення органічного розчинника у вакуумі залишок розбавляють талою водою (80 мл). Водну суміш підкислюють концентрованою HCl до рН 1, і одержану суміш екстрагують EtOAc (3100 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на колонках із силікагелем (суміш PE:EtOAc, 1:1), та одержують 3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5трифторометил-4,5-дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонову кислоту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (6,8 г, 86,4 %). МS (m/z): 464 (М+1). Наведені нижче сполуки одержують переважно за Препаративною методикою 25. Препаративна методика № Хімічна назва Структура 10 Фізичні дані UA 110519 C2 Препаративна методика № 26 27 28 29 30 31 Хімічна назва Структура 3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-5,6дигідро-4H-циклопента[c]тіофен1-карбонова кислота 3-[5-(3,4,5-трихлоротіофен-2-іл)5-трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонова кислота 3-[5-(3,4,5-трихлорофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонова кислота 3-[5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5-трифторометил4,5-дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонова кислота 3-[5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5-трифторометил4,5-дигідроізоксазол-3-іл]-5,6дигідро-4H-циклопента[c]тіофен1-карбонова кислота 3-[5-(3,4,5-трихлорофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-5,6дигідро-4H-циклопента[c]тіофен1-карбонова кислота Фізичні дані O Cl F3C OH S MS (m/z): 448 (M-1) O N Cl O Cl F3C OH S MS (m/z): 502 (M-1) Cl O N S Cl O Cl F3C OH S MS (m/z): 496 (M-1) Cl O N Cl O Cl F3C OH S MS (m/z): 480 (M-1) F O N Cl O Cl F3C F S OH O N MS (m/z): 466 (M-1) Cl Cl O F3C Cl S O N OH MS (m/z): 482 (M-1) Cl Приклад 32 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-N-((R)-2оксопіролідин-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбоксамід Cl O O F3C S O Cl 5 10 15 20 N NH N H Суміш 3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5-трифторометил-4,5-дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти (850 мг, 1,84 ммоль), HATU ((1[біс(диметиламіно)метил]-1Н-1,2,3-триазол[4,5-b]піридиній-3-оксидгексафторфосфат) (837 мг, 2,20 ммоль) і DIEA (N, N-діізопропілетиламін) (539 мг, 0,8 мл, 4,6 ммоль) у DCM (дихлорметан) (8 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв, потім додають гідрохлорид (R)-3амінопіролідин-2-ону (315 мг, 2,76 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл), і екстрагують DCM (320 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na 2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають препаративною рідинною хроматографією високої ефективності (РХВЕ), та одержують 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-((R)-2-оксопіролідин-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід у вигляді білої твердої речовини (730 мг, 73,0 %). MS (m/z): 546 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,46 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,51-4,48 (m, 1H), 4,22 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,85 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,52-3,47 (m, 2H), 3,09-2,87 (m, 5H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 4H). Наведені нижче сполуки можна одержати переважно за методикою Прикладу 32. 11 UA 110519 C2 Приклад № Хімічна назва 33 N, N-диметил-2-(4-{3-[5(3,4,5-трихлоротіофен-2іл)-5-трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоніл}піперазин-1іл)ацетамід Метиловий складний ефір ({3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5трифторометил-4,5Препарадигідроізоксазол-3-іл]тивна мето4,5,6,7-тетрагідродика № 34 бензо[c]тіофен-1карбоніл}аміно)оцтової кислоти Метиловий складний ефір ({3-[5-(3,4,5трихлоротіофен-2-іл)-5Препаративна трифторометил-4,5методика № дигідроізоксазол-3-іл]35 4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоніл}аміно)оцтової кислоти 36 37 38 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-2-(2,2,2трифтороетиламіно)етил)5,6-дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід (1,1-діоксотіетан-3-іл)амід 3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(3оксоциклогексил)-4,5,6,7тетрагідробен-зо[c]тіофен1-карбоксамід Структура Cl Cl N O S S F C 3 Cl N N N O O O Cl F3C S Фізичні дані MS (m/z): 659 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,07-4,02 (m, 2H), 3,683,80 (m, 4H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,09-3,01 (s, 3H), 3,01-2,95 (s, 3H), 2,912,85 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 4H), 2,69-2,63 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 4H) O N H O N H O MS (m/z): 535 (M+1) O N Cl Cl Cl O F3C O O N O H N S CF3 N H O Cl F3 C Cl MS (m/z): 575 (M+1) O N S Cl Cl S CF3 O S O N HN O S O Cl Cl O N H N S Cl F3C 12 O O MS (m/z): 588 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,48 (m, 2H), 7,487,44 (m, 1H), 7,01-6,95 (s, 1H), 6,79-6,71 (s, 1H), 4,21-4,18 (m, 2H), 4,063,91 (m, 3H), 3,65-3,59 (d, J=17,2 Гц, 1H), 2,98-2,87 (m, 4H), 2,59-2,49 (m, 2H) MS (m/z): 567 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,59-6,58 (s, 1H), 4,914,89 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 2H), 4,07-4,03 (m, 3H), 3,70-3,65 (m, 1H), 2,972,91 (m, 4H), 1,80-1,86 (m, 4H) MS (m/z): 559 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 5,73 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,064,02 (d, J=16 Гц, 1H), 3,68-3,64 (d, J=16 Гц, 1H), 2,93-2,89 (m, 4H), 2,822,77 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 3H), 2,17-2,15 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,881,78 (m, 6H) UA 110519 C2 Приклад № Хімічна назва 39 3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти (1,1діоксогексагідро-1λ6тіопіран-4-іл)амід 40 41 42 43 44 [2-оксо-1-(2,2,2-трифтороетил)піролідин-3-іл]амід 3-[5-(3,5-дихло-рофеніл)-5трифтороме-тил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбонової кислоти 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N((R)-2-оксопіролідин-3-іл)5,6-дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід N-(2-(ціанометиламіно)-2оксоетил)-3-(5-(3,5дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-2-(проп-2ініламіно)етил)-5,6-дигідро4H-циклопента[c]тіофен-1карбоксамід N-(2-оксо-2-(2,2,2трифтороетиламіно)етил)3-(5-(3,4,5-трихлорофеніл)5-(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбоксамід Структура Cl N O H N S F3 C S O O O Cl Cl O N F3C N O Cl Cl O CF3 N NH F3 C O Cl O N H N S CF3 Cl Cl O N H O O N CN O H N S CF3 Cl O H N S Cl O H N S N H O Cl O Cl N H N S F3 C Cl 13 O O N H CF3 Фізичні дані MS (m/z): 559 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,49-7,44 (m, 3H), 5,77 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,27-4,10 (m, 1H), 4,04 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,66 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,20-3,05 (m, 4H), 2,94-2,86 (m, 4H), 2,422,40 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 4H) MS (m/z): 628 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,43 (m, 3H), 6,656,56 (m, 1H), 4,61-4,51 (m, 1H), 4,18-4,01 (m, 2H), 3,99-3,51 (m, 4H), 3,092,81 (m, 5H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 4H) MS (m/z): 532 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,48 (m, 2H), 7,487,44 (m, 1H), 6,59-6,50 (s, 1H), 6,14-6,08 (s, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,063,94 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,65-3,59 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,07-2,84 (m, 5H), 2,582,48 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 1H) MS (m/z): 545 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58-7,52 (s, 1H),7,52-7,48 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 6,86-6,78 (s, 1H), 4,264,19 (m, 4H), 4,04-3,97 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,65-3,59 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,092,84 (m, 4H), 2,58-2,48 (m, 2H) MS (m/z): 544 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52-7,48 (m, 2H), 7,487,44 (m, 1H), 6,86-6,68 (m, 2H), 4,19-4,05 (m, 4H), 4,04-3,97 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,65-3,59 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,03-2,87 (m, 4H), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,292,26 (s, 1H) MS (m/z): 636(M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 2H), 7,32 (br, 1H), 6,95 (br, 1H), 4,26-4,25 (m, 2H), 4,06-3,83 (m, 3H), 3,66 (d, J=16,8 Гц, 1H), 2,98-2,89 (m, 4H), 1,79 (br, 4H) UA 110519 C2 Приклад № Хімічна назва 45 N-((R)-2-оксопіролідин-3іл)-3-(5-(3,4,5трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбоксамід 46 47 48 49 50 51 Структура Cl F3 C Cl N-(2-оксо-2-(проп-2ініламіно)етил)-3-(5-(3,4,5трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбоксамід Cl 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N((R)-2-оксопіролідин-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід N-(2-(ціанометиламіно)-2оксоетил)-3-(5-(3,5дихлоро-4-фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-2-(проп-2ініламіно)етил)-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід O H N S Cl N-(2-(ціанометиламіно)-2оксоетил)-3-(5-(3,4,5трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-2-(2,2,2трифтороетиламіно)етил)4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбоксамід N O Cl NH O Cl N O Cl O H N S F3 C N H O CN Cl N O Cl O H N S F3 C N H O Cl O N F O H N S N H F3C Cl O Cl O N F O H N S F3C NH O Cl CF3 Cl O N F H N S Cl O N H F3C O Cl O F N H N S F3 C Cl 14 O O N H N Фізичні дані MS (m/z): 580(M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 2H), 6,62 (br, 1H), 6,17 (br, 1H), 4,47-4,46 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,493,43 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,77 (br, 4H) MS (m/z): 593(M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,63 (s, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,22 (m, 4H), 4,06 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,70 (d, J=17,2 Гц, 1H), 2,90 (m, 4H), 1,79 (m, 4H) MS (m/z): 592(M+1). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7. 63 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,05 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,67 (d, J=16,8 Гц, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,79 (m, 4H) MS (m/z): 620(M+1); 1H ЯМР (CDOD3, 400 МГц) δ 7,76 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,25 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,04-3,92 (m, 3H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,902,89 (m, 2H), 1,79 (m, 4H) MS (m/z): 564(M+1); 1H ЯМР (CDOD3, 400 МГц) δ 7,76 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,63 (t, J=9,6 Гц, 1H), 4,24 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,02 (d, J=17,6 Гц, 1H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,99-2,98 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,23-2,18 (m, 1H), 1,79-1,77 (m, 4H) MS (m/z): 577(M+1); 1H ЯМР (CDOD3, 400 МГц) δ 7,77 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,28-4,21 (m, 3H), 4,054,00 (m, 3H), 3,00(t, J=6,0 Гц, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 1,81-1,80 (m, 4H) MS (m/z): 576(M+1); 1H ЯМР (CDOD3, 400 МГц) δ 7,76 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,24 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,033,99 (m, 5H), 2,98 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,62 (t, J=2,4 Гц, 1H), 1,79-1,77 (m, 4H) UA 110519 C2 Приклад № Хімічна назва 52 N-(2-оксо-2-(2,2,2трифтороетиламіно)етил)3-(5-(3,4,5-трихлорофеніл)5-(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід 53 54 55 56 57 N-((R)-2-оксопіролідин-3іл)-3-(5-(3,4,5трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід Структура Cl O N Cl O N Cl F3C N-(2-оксо-2-(проп-2ініламіно)етил)-3-(5-(3,4,5трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід Cl 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-2-(2,2,2трифтороетиламіно)етил)5,6-дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід NH O Cl CF3 O H N S Cl N-(2-оксо-1-(2,2,2трифтороетил)піролідин-3іл)-3-(5-(3,4,5трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід N H O Cl N-(2-(ціанометиламіно)-2оксоетил)-3-(5-(3,4,5трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід O H N S F3C Cl Cl O N O H N S Cl N N H F3C O Cl O N H N S Cl O Cl O N Cl H N S F3C O N H F3C O N O Cl CF3 Cl O N F H N S F3C Cl O 15 O N H CF3 Фізичні дані MS (m/z): 622 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,64 (s, 2H), 6,81 (brs, 1H), 6,73 (brs, 1H), 4,22 (d, J=4,8 Гц, 2H), 3,99 (m, 3H), 3,64 (d, J=17,2 Гц, 1H), 2,99 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,91 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,55 (m, 2H) MS (m/z): 566 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7. 62 (s, 2H), 6,46 (brs, 1H), 6,16 (brs, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,99 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,61 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,93 (m, 5 H), 2,53 (m, 2H), 2,09 (m, 1H) MS (m/z): 579 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,62 (s, 2H), 7,21 (brs, 1H), 6,71 (brs, 1H), 4,22 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,18 (d, J=5,2 Гц, 2H), 4,02 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,63 (d, J=17,2 Гц, 1H), 2,96 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2. 89 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,56 (m, 2H) MS (m/z): 578 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,62 (s, 2H), 6,82 (brs, 1H), 6,65 (brs, 1H), 4,15 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,10 (d, J1=2,4 Гц, J2=4,2 Гц, 2H), 4,02 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,62 (d, J=16,8 Гц, 1H), 2,98 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2. 88 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,27 (t, J=2,4 Гц, 2H) MS (m/z): 648 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7. 62 (s, 2H), 6,5 (brs, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,00 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 2,93 (m, 5 H), 2,52 (m, 2H), 2,04 (m, 1H) MS (m/z): 606 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,56 (d, J=6,0 Гц, 2H), 6,92 (t, J=6,4 Гц, 1H), 6,76 (t, J=4,8 Гц, 1H), 4,21 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,61 (d, J=16,8 Гц, 1H), 2,97 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,89 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,55 (m, 2H) UA 110519 C2 Приклад № Хімічна назва 58 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N((R)-2-оксопіролідин-3-іл)5,6-дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід 59 60 61 62 63 N-(2-(ціанометиламіно)-2оксоетил)-3-(5-(3,5дихлоро-4-фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-1-(2,2,2трифтороетил)піролідин-3іл)-5,6-дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-2-(проп-2ініламіно)етил)-5,6-дигідро4H-циклопента[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-2-(2,2,2трифтороетиламіно)етил)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2(етиламіно)-2-оксоетил)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід Структура Cl O N F O H N S F3C NH O Cl Cl O N F F3C Cl O H N S Cl N O F O H N S F3C N O Cl N N H O CF3 Cl O N F H N S F3C Cl Cl N H O O N O H N S CF3 N H O Cl Cl O N H N S CF3 Cl 16 O O CF3 O N H Фізичні дані MS (m/z): 550 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,56 (d, J=6,4 Гц, 2H), 6,46 (brs, 1H), 6,32 (brs, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,99 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,61 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,93 (m, 5 H), 2,53 (m, 2H), 2,06 (m, 1H) MS (m/z): 563 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,56 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,41 (brs, 1H), 6,84 (brs, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,99 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,63 (d, J=16,8 Гц, 1H), 2,95 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2. 88 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,53 (m, 2H) MS (m/z): 632 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,58 (d, J=6,0 Гц, 2H), 6,60-6,57 (m, 1H), 4,564,50 (m, 1H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 3H), 3,012,86 (m, 5H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 1H) MS (m/z): 562 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,58 (d, J=6,0 Гц, 2H), 6,85 (brs, 1H), 6,70 (brs, 1H), 4,18 (d, J=4,8 Гц, 2H), 4,14-4,12 (m, 2H), 4,04 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,65 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,00 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,90 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,29 (s, 1H) MS (m/z): 602 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,52-7,46 (m, 3H), 7,127,01 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 2H), 4,08-3,91 (m, 3H), 3,68 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,07-2,87 (m, 4H), 1,89-1,73 (m, 4H) MS (m/z): 548 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,09-4,02 (m, 3H), 3,693,65 (d, J=16 Гц, 1H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,92-2,90 (m, 2H), 1,79 (s, 4H), 1,26-1,17 (m, 3H) UA 110519 C2 Приклад № Хімічна назва 64 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N((тетрагідрофуран-2іл)метил)-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід 65 66 67 68 69 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2(метилтіо)етил)-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N(3,3,3-трифторопропіл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(3гідроксициклогексил)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(5фторопіридин-2-іл)-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N(тетрагідро-2H-піран-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід Структура Cl O N H N S O CF3 O Cl Cl O N H N S S CF3 O Cl Cl O N H N S CF3 CF3 O Cl Cl O N H N S CF3 Cl N O OH O Cl H N S N O CF3 F Cl Cl O N H N S CF3 Cl 17 O O Фізичні дані MS (m/z): 547 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,693,65 (m, J=16 Гц, 1H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,002,85 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,79-1,77 (m, 4H), 1,641,59 (m, 1H) MS (m/z): 537 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,07-4,03 (d, J=16 Гц, 1H), 3,69-3,62 (m, 3H), 2,98 (s, 2H), 2,922,90 (m, 2H), 2,76-2,74 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,80-1,79 (m, 4H) MS (m/z): 559 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,08-6,05 (m, 1H), 4,064,02 (d, J=16 Гц, 1H), 3,72-3,64 (m, 3H), 2,942,85 (m, 4H), 2,51-2,40 (m, 2H), 1,80-1,78 (m, 4H) MS (m/z): 561 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,693,64 (d, J=20 Гц, 1H), 2,96-2,89 (m, 5H), 2,051,78 (m, 9H), 1,49-1,38 (m, 2H) MS (m/z): 558 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,36 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 8,16 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 4,09-4,05 (d, J=16 Гц, 1H), 3,71-3,67 (d, J=16 Гц, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,94-2,93 (m, 2H), 1,83 (s, 4H) MS (m/z): 547 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,23 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,18-4,16 (s, 1H), 4,074,03 (d, J=16 Гц, 1H), 3,83-3,77 (m, 2H), 3,693,57 (m, 3H), 2,98-2,90 (m, 4H), 1,90-1,75 (m, 8H) UA 110519 C2 Приклад № Хімічна назва 70 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N(тіетан-3-іл)-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід 71 72 74 75 76 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N(тетрагідро-2H-піран-4-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід N-(1-циклопропіл-2оксопіролідин-3-іл)-3-(5(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбоксамід N-(2-оксо-2-(проп-2ініламіно)етил)-3-(5-(3,4,5трихлоротіофен-2-іл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбоксамід (1,1діоксогексагідротіопіран-4іл)амід 3-[5-(3,4,5трихлорофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбонової кислоти N-(2-оксо-1-(2,2,2трифтороетил)піролідин-3іл)-3-(5-(3,4,5трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбоксамід Структура Cl O N H N S F3 C S O Cl Cl O N H N S F3 C O O Cl Cl O N O H N S N F3 C O Cl Cl Cl O N S F3 C Cl N H O Cl O N Cl H N S F3C Cl MS (m/z): 600 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 6,92-6,77 (m, 2H), 4,214,09 (m, 4H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,09-2,88 (m, 4H), 1,87-1,71 (m, 4H) O H N S S O O O Cl O Cl N H N S F3C Cl 18 O Фізичні дані MS (m/z): 535 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,18 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,40-5,34 (m, 1H), 4,06 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,66 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,46-3,36 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 4H), 1,81-1,78 (m, 4H) MS (m/z): 547 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,47 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 5,74-5,72 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,10-4,06 (d, J=16 Гц, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,693,65 (d, J=16 Гц, 1H), 3,53-3,43 (m, 2H), 2,942,88 (m, 4H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,77 (s, 4H), 1,60-1,50 (m, 2H) MS (m/z): 586 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,50 (brs, 1H), 4,43-4,40 (m, 1H), 4,04 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,65 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,42-3,30 (m, 2H), 2,99-2,82 (m, 5 H), 1,911,80 (m, 5 H), 0,83-0,763 (m, 4H) O N CF3 MS (m/z): 631 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,62 (s, 2H), 5,89-5,87 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H), 4,07-4,03 (d, J=16 Гц, 1H), 3,70-3,66 (d, J=16 Гц, 1H), 3,20-3,12 (m, 4H), 2,942,89 (m, 4H), 2,42-2,39 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 1,79 (s, 4H) MS (m/z): 664 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,63 (s, 2H), 6,45 (brs, 1H), 4,53 (brs, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,58 (m, 3H), 2,95 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 1,79 (m, 4H) UA 110519 C2 Приклад № Хімічна назва 77 N-(тетрагідро-2H-піран-4іл)-3-(5-(3,4,5трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбоксамід 78 79 80 81 82 83 N-(1-циклопропіл-2оксопіролідин-3-іл)-3-(5(3,4,5-трихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбоксамід (1,1-діоксотіетан-3-іл)амід 3-[5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбонової кислоти (1,1діоксогексагідротіопіран-4іл)-амід 3-[5-(3,5-дихлоро4-фторофеніл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбонової кислоти 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(4оксоциклогексил)-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-1-(2,2,2трифтороетил)піролідин-3іл)-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід 3-(5-(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N Структура Cl N O Cl H N S F3C O Cl Cl N O Cl N F3C O Cl N O F H N S O F3C Cl O H N S Cl O S O Cl O N O F H N S F3C S O O Cl O Cl N O F H N S F3C O Cl Cl O O N F O H N S F3C N O Cl Cl O F CF3 N H N S F3C Cl 19 O O Фізичні дані MS (m/z): 583 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,61 (s, 2H), 5,70-5,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,70-3,66 (d, J=16 Гц, 1H), 4,00-3,97 (m, 2H), 3,68-3,64 (d, J=16 Гц, 1H), 3,54-3,48 (m, 2H), 2,942,88 (m, 4H), 2,00-1,98 (m, 2H), 1,79 (s, 4H), 1,64-1,50 (m, 2H) MS (m/z): 622 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,00 (s, 2H), 6,53 (brs, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,04 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,65 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,83 (m, 5 H), 2,73 (m, 1H), 1,84 (m, 5 H), 0,79 (m, 4H) MS (m/z): 585 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,76 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,53 (t, J=4,8 Гц, 2H), 4,28-4,23 (m, 3H), 4,02 (d, J=17,6 Гц, 1H), 2,97 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,90 (t, J=6,0 Гц, 2H), 1,80-1,76 (m, 4H) MS (m/z): 613 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,56 (d, J=6,0 Гц, 2H), 5,75 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,06 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,65 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,84 (m, 4H) MS (m/z): 577 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,48 (d, J=6,0 Гц, 2H), 5,67 (d, J=6,8 Гц, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,98 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,58 (d, J=16,8 Гц, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 1,65 (m, 6H) MS (m/z): 646 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50 (dd, J1=2,4 Гц, J2=6,0 Гц, 2H), 6,44 (dd, J1=4,8 Гц, J2=12,0 Гц, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,55 (m, 3H), 2,83 (m, 5 H), 1,963 (m, 1H), 1,71 (m, 4H) MS (m/z): 565 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (d, J=5,6 Гц, 2H), 5,59 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,10 (m, UA 110519 C2 Приклад № N-(1-циклопропіл-2оксопіролідин-3-іл)-3-(5(3,5-дихлоро-4фторофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен1-карбоксамід 84 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(4оксоциклогексил)-5,6дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід 85 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-1-(2,2,2трифтороетил)піролідин-3іл)-5,6-дигідро-4Hциклопента[c]тіофен-1карбоксамід 86 5 Хімічна назва (тетрагідро-2H-піран-4-іл)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід S Cl 15 Cl O N F N F3 C Cl Cl O H N S O O N H N S CF3 O Cl O Cl O N F3C O H N S N O Cl CF3 Фізичні дані 1H), 3,98 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,58 (d, J=16,8 Гц, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,49 (m, 3H) MS (m/z): 604 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,77 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,62 (t, J=9,6 Гц, 1H), 4,24 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,02 (d, J=17,6 Гц, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,752,69 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,81-1,78 (m, 4H), 0,850,82 (m, 4H) MS (m/z): 545 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,52-7,44 (m, 3H), 5,725,68 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,04-3,97 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,65-3,59 (d, J=17,2 Гц, 1H), 2,92-2,84 (m, 4H), 2,58-2,48 (m, 6H), 2,47-2,31 (m, 2H), 1,841,71 (m, 2H) MS (m/z): 614 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,52-7,44 (m, 3H), 6,436,38 (s, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,17-4,05 (m, 2H), 4,04-3,97 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,89-3,77 (m, 1H), 3,68-3,51 (m, 3H), 2,932,82 (m, 5H), 2,58-2,46 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 1H) (A) 3-((R)-5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-N-((R)-2оксопіролідин-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамід і (B) 3-((S)-5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-N-((R)-2оксопіролідин-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамід Cl Cl O O NH NH O O F 3C F3 C O 10 Структура N S N H O Cl N N H 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-N-((R)-2оксопіролідин-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбоксамід (6,2 г, 11,29 ммоль) розділяють засобами SFC (надкритична рідинна хроматографія) (колонка: Chiralcel OD 25030 мм, внутрішній діаметр, 5 мкм. Рухома фаза: надкритичний CO 2/MeOH=60/40, швидкість потоку:200 мл/хв), та одержують два діастереоізомери: 3-((R)-5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-N-((R)-2оксопіролідин-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамід (2,7 г, 4,92 ммоль) та 20 UA 110519 C2 5 3-((S)-5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-N-((R)-2оксопіролідин-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамід (2,6 г, 4,74 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. (A) MS (m/z): 619,1 (M+73). 1H ЯМР (CDC3, 400 МГц) δ 7,49 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,56 (d, J=4,4 Гц 1H), 6,03 (s, 1H), 4,50-4,44 (m, 1H), 4,06-4,02 (d, J=16 Гц, 1H), 3,69-3,65 (d, J=16 Гц, 1H), 3,483,43 (m, 2H), 3,03-2,98 (m, 5H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,78 (s, 4H). (B) MS (m/z): 619,1 (M+73). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,38-6,31 (m, 1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 4,05-4,01 (d, J=16 Гц, 1H), 3,71-3,67 (d, J=16 Гц, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 5H), 2,04-2,03 (m, 1H), 1,74 (s, 4H). 10 15 Препаративна методика 88 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбонілхлорид O Cl F3C Cl S O N 20 25 Cl Суміш 3-[5-(3,5-дихлорофеніл)-5-трифторометил-4,5-дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонової кислоти (600 мг, 1,2 ммоль) та 2 крапель диметилформаміду в оксалілдихлориді (5 мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 3 год. Розчинник видаляють у вакуумі, та одержують 3-(5-(3,5дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1карбонілхлорид у вигляді жовтої твердої речовини (615 мг, 98 %). Наведену нижче сполуку одержують переважно за Препаративною методикою 88. Препаративна методика № 89 30 Хімічна назва 3-[5-(3,4,5-трихлоротіофен-2-іл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонілхлорид Структура Фізичні дані O Cl F3C Cl S S Cl O N Cl Приклад 90 N-(4-карбамоїлфеніл)-3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамід 21 UA 110519 C2 O Cl CF3 O S O Cl 5 10 NH2 N H N Суміш 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1-карбонілхлориду (48 мг, 0,1 ммоль) та 4-амінобензаміду (27 мг, 0,2 ммоль) у піридині (3 мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі, після чого залишок очищають препаративною РХВЕ, та одержують N-(4-карбамоїлфеніл)-3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамід у вигляді білої твердої речовини (36 мг, 62,0 %). MS (m/z): 582,1 (M+1). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,84 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,09-4,05 (d, J=16 Гц, 1H), 3,72-3,68 (d, J=16 Гц, 1H), 3,07 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 1,76 (s, 4H). Наведену нижче сполуку одержують переважно за методикою Прикладу 90. Приклад № Хімічна назва 91 (3-карбамоїлтіофен-2-іл)-амід 3[5-(3,4,5-трихлоротіофен-2-іл)-5трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбонової кислоти Структура Cl O F3C Cl S S S Cl O Фізичні дані N H N O NH2 MS (m/z): 628 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6,) δ 8,08-8,02 (m, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 4,584,43 (t, 2H), 3,13-2,84 (m, 4H), 1,79-1,64 (m, 4H) Схема C n O N Ar F3C O 15 H N S MeOH:H2O = 4:1 O O N H N n LiOH O O N Ar F3C H N S OH CH2Cl2 O 2 R Ar S N 3 F3C O R Препаративна методика 92 2-(3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамідо)оцтова кислота Cl O S Cl 25 HATU, NEt3, NHR2R3 O CF3 20 O O N H N OH O Суміш метил-2-(3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамідо)ацетату (534 мг, 1,0 ммоль) і LiOH-H2O (168 мг, 4,0 ммоль) у МеОН (20 мл) і воді (5 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Після видалення органічного розчинника в вакуумі, залишок розбавляють талою водою (10 мл). Водну суміш підкислюють концентрованою HCl до рН 1, і одержану суміш екстрагують EtOAc (315 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на колонках із силікагелем 22 UA 110519 C2 (суміш PE:EtOAc, 1:1), та одержують 2-(3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамідо) оцтову кислоту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (427 мг, 82,0 %). MS (m/z): 521 (M+1). Наведену нижче сполуку одержують переважно за Препаративною методикою 92. 5 Препаративна методика № Хімічна назва 93 ({3-[5-(3,4,5-трихлоротіофен-2-іл)5-трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3-іл]-4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоніл}аміно)оцтова кислота Структура Cl Cl Фізичні дані O F3C S Cl S O N OH N H O MS (m/z): 561 (M+1) Приклад 94 N-(2-(ціанометиламіно)-2-оксоетил)-3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамід Cl CF3 O H S N CN N O H Cl N O 10 15 20 Суміш 2-(3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7тетрагідробензо[с]тіофен-1-карбоксамідо)оцтової кислоти (230 мг, 0,44 ммоль), HATU (251 мг, 0,66 ммоль) і NEt3 (133 мг, 1,32 ммоль) у DCM (5 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв, після чого додають гідрохлорид 2-аміноацетонітрилу (61 мг, 0,65 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Реакційну суміш розбавляють водою (20 мл), і екстрагують DCM (320 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають препаративною РХВЕ, та одержують N-(2-(ціанометиламіно)-2-оксоетил)-3-(5-(3,5дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідробензо[с]тіофен-1карбоксамід у вигляді білої твердої речовини (110 мг, 44,7 %). MS (m/z): 559,1 (M+1). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8,64 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,22 (t, J=5,6 Гц, 1H), 7,81-7,80 (m 1H), 7,68 (s, 2H), 4,35-4,22 (m, 2H), 4,16-4,15 (m, 2H), 3,88-3,86 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 4H), 1,70-1,69 (m, 4H). Наведені нижче сполуки одержують переважно за методикою Прикладу 94. Приклад № 95 96 Хімічна назва 3-(5-(3,5-дихлорофеніл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-N-(2оксо-2-(проп-2-ініламіно)етил)4,5,6,7тетрагідробензо[c]тіофен-1карбоксамід N-(2-(ціанометиламіно)-2оксоетил)-3-(5-(3,4,5трихлоротіофен-2-іл)-5(трифторометил)-4,5дигідроізоксазол-3-іл)-4,5,6,7тетрагідробен-зо[c]тіофен-1карбоксамід Структура Cl O CF3 H N Cl S O N H O Cl Cl MS (m/z): 558 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,49-7,42 (m, 3H), 6,85 (br, 1H), 6,72 (br, 1H), 4,17-4,03 (m, 5H), 3,68 (d, J=17,2 Гц, 1H), 3,00-2,90 (m, 4H), 2,25 (s, 1H), 1,79 (br, 4H) N S Cl Фізичні дані O N H N S CF3 O 25 23 O N H N MS (m/z): 599 (M+1); 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,28-4,18 (m, 4H), 4,10-4,07 (m, 2H), 3,042,87 (m, 4H), 1,88-1,73 (m, 4H) UA 110519 C2 5 Препаративна методика 201 4-хлоробензо[b]тіофен-2-карбонова кислота O S OH 10 15 Cl Суміш метил-4-хлоробензо[b]тіофен-2-карбоксилату (1,0 г, 4,44 ммоль) і LiOH-H2O (0,56 г, 13,3 ммоль) у MeOH (30 мл) і воді (10 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрують під вакуумом, після чого залишок розбавляють талою водою (20 мл). Водну суміш підкислюють концентрованим розчином НСl до рН 1. Одержану суміш екстрагують EtOAc (315 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, випарюють під вакуумом, та одержують 4-хлоробензо[b]тіофен-2-карбонову кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,94 г, 100 %). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,02 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H) Наведені нижче сполуки одержують переважно за Препаративною методикою 201. Препаративна методика № 202 203 Хімічна назва тієно[2,3-c]піридин-2карбонова кислота 5-бромотієно[2,3-b]піридин2-карбонова кислота Структура O MS (m/z): 180(M+1) N S O MS (m/z): 260 (M+1) S OH Препаративна методика 204 4-хлор-N-метокси-N-метилбензо[b]тіофен-2-карбоксамід S 25 OH Br N 20 Фізичні дані O N O Cl Суміш 4-хлоробензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти (0,94 г, 4,44 ммоль), гідрохлориду N, Oдиметилгідроксиламіну (0,86 г, 8,87 ммоль), DCC (дициклогексилкарбодіімід) (1,1 г, 5,32 ммоль) і DIEA (1,43 г, 1,9 мл, 11,08 ммоль) у дихлорометані (8 мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрують, фільтрат промивають 24 UA 110519 C2 5 розсолом, сушать безводним Na2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на колонках із силікагелем з елююванням сумішшю PE:EtOAc (від 5:1 до 3:1), та одержують 4-хлор-N-метокси-N-метилбензо[b]тіофен-2-карбоксамід у вигляді білої твердої речовини (0,85 г, 75,2 %). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,02 (m, 2H), 7,61-7,51 (m, 2H), 3,843,79 (s, 3H), 3,37-3,35 (s, 3H). Наведені нижче сполуки одержують переважно за Препаративною методикою 204. Препаративна методика № Хімічна назва Структура Фізичні дані O 205 206 10 N-метокси-N-метилтієно[2,3c]піридин-2-карбоксамід 5-бром-N-метокси-Nметилтієно[2,3-b]піридин-2карбоксамід N 20 MS (m/z): 223 (M+1) N O Br O S N N O MS (m/z): 301 (M+1) Препаративна методика 207 1-(4-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)етанон S 15 S O Cl Розчин CH3MgBr (3 М в THF, 1,7 мл, 4,99 ммоль) додають до суспензії 4-хлор-N-метокси-Nметилбензо[b]тіофен-2-карбоксаміду (0,85 г; 3,33 ммоль) у безводному THF (10 мл) при температурі 0C. Потім суміш перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакцію зупиняють за допомогою холодного насиченого водного розчину NH 4Cl (15 мл), і водну суміш екстрагують EtOAc (310 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на колонках із силікагелем (суміш PE:EtOAc=6:1), та одержують 1-(4хлоробензо[b]тіофен-2-іл)етанон у вигляді білої твердої речовини (0,6 г, 86,9 %). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (s, 1H), 7,75 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 2,72-2,68 (s, 3H). Наведені нижче сполуки одержують переважно за Препаративною методикою 207. Препаративна методика № Хімічна назва 208 1-тієно[2,3-c]піридин-2-ілетанон Структура Фізичні дані S N MS (m/z): 178 (M+1) O 209 N 1-(5-бромотієно[2,3-b]піридин-2іл)етанон MS (m/z): 258 (M+1) Br N 210 S O S 1-тієно[2,3-b]піридин-2-ілетанон MS (m/z): 178 (M+1) O 25 Препаративна методика 211 1-(4-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)-3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутан-1-он 25 UA 110519 C2 F3 C OH O S Cl 5 10 Cl Cl Розчин LiHMDS (1 М в THF, 4,3 мл, 4,31 ммоль) додають до суміші 1-(4хлоробензо[b]тіофен-2-іл)етанону (0,6 г, 2,87 ммоль) у безводному THF (10 мл) при температурі -78C в атмосфері N2. Після перемішування протягом 1,5 год. при температурі -78 °C до реакційної суміші додають 1-(3,5-дихлорофеніл)-2,2,2-трифтороетанон (836 мг, 3,44 ммоль), і перемішують одержану суміш протягом 2 год. Реакцію зупиняють за допомогою холодного насиченого розчину NH4Cl, і водну суміш екстрагують EtOAc (310 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, концентрують під вакуумом, та одержують неочищений 1-(4-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)-3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифтор-3гідроксибутан-1-он у вигляді коричневої твердої речовини (1,1 г, 84,6 %). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (s, 1H), 7,75 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 2,72-2,68 (s, 3H). Наведені нижче сполуки одержують переважно за Препаративною методикою 211. Препаративна методика № Хімічна назва Структура OH 212 Cl 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифтор-3-гідрокси-1-тієно[2,3c]піридин-2-ілбутан-1-он Фізичні дані O CF3 MS (m/z): 418 (M-1) S N Cl 213 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифтор-3-гідрокси-1-(5бромотієно[2,3-b]піридин-2іл)бутан-1-он OH O Cl CF3 OH Cl 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифтор-3-гідрокси-1-тієно[2,3b]піридин-2-ілбутан-1-он Br N Cl 214 MS (m/z): 498 (M-1) S O CF3 MS (m/z): 418 (M-1) S N Cl OH 215 1-(бензо[d]тіазол-2-іл)-3-(3,5- Cl дихлорофеніл)-4,4,4-трифтор3-гідроксибутан-1-он O N CF3 MS (m/z): 418 (M-1) S Cl OH 216 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифтор-3-гідрокси-1-(3метилбензо[b]тіофен-2іл)бутан-1-он O Cl CF3 N Cl 217 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифтор-3-гідрокси-1-(5метилбензо[b]тіофен-2іл)бутан-1-он MS (m/z): 431 (M-1) S OH O Cl CF3 Cl 26 S MS (m/z): 431 (M-1) UA 110519 C2 Препаративна методика № Хімічна назва 218 1-(5-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифтор-3-гідроксибутан-1-он Структура OH Фізичні дані O Cl CF3 MS (m/z): 451 (M-1) S Cl Cl OH 219 1-(бензо[b]тіофен-2-іл)-3-(3,5- Cl дихлорофеніл)-4,4,4-трифтор3-гідроксибутан-1-он O CF3 MS (m/z): 417 (M-1) S Cl Препаративна методика 220 1-(4-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)-3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифторобут-2-ен-1-он F3 C S Cl 5 10 O Cl Cl Суміш 1-(4-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)-3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифтор-3-гідроксибутан-1ону (1,1 г, неочищений, 2,43 ммоль), SOCl2 (1,16 г, 0,7 мл, 9,43 ммоль) і піридину (384 мг, 0,4 мл, 4,86 ммоль) у безводному DCM (10 мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш розбавляють насиченим розчином NH 4Cl, і водну суміш екстрагують DCM (310 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, концентрують під вакуумом, та одержують неочищений 1-(4-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифторобут-2-ен-1-он у вигляді коричневої твердої речовини (1,05 г, 100 %). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,10 (s, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,387,35 (m, 2H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,96-6,92 (s, 1H). Наведені нижче сполуки одержують переважно за Препаративною методикою 220. 15 Препаративна методика № Хімічна назва Структура Фізичні дані CF3 O 221 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4- Cl трифтор-1-тієно[2,3c]піридин-2-ілбут-2-ен-1-он MS (m/z): 400 (M-1) S N Cl 222 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифтор-1-(5бромотієно[2,3-b]піридин-2іл)бут-2-ен-1-он CF3 O Cl MS (m/z): 480 (M-1) S Br N Cl CF3 O 223 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4- Cl трифтор-1-тієно[2,3b]піридин-2-ілбут-2-ен-1-он MS (m/z): 400 (M-1) S Cl 27 N UA 110519 C2 Препаративна методика № Хімічна назва Структура Фізичні дані CF3 O 224 1-(бензо[b]тіофен-2-іл)-3(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифторобут-2-ен-1-он Cl MS (m/z): 399 S Cl CF3 O 225 1-(бензо[d]тіазол-2-іл)-3(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4трифторобут-2-ен-1-он Cl N MS (m/z): 400 S Cl CF3 O 226 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4- Cl трифтор-1-(3метилбензо[b]тіофен-2іл)бут-2-ен-1-он MS (m/z): 413 S Cl 227 CF3 O 3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4- Cl трифтор-1-(5метилбензо[b]тіофен-2іл)бут-2-ен-1-он MS (m/z): 413 S Cl CF3 O 228 1-(5-хлоробензо[b]тіофен-2іл)-3-(3,5-дихлорофеніл)4,4,4-трифторбут-2-ен-1-он Cl S MS (m/z): 433 Cl Cl Приклад 229 3-(4-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)-5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)-4,5-дигідроізоксазол Cl F3C S O N 5 10 15 Cl Cl Суміш 1-(4-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)-3-(3,5-дихлорофеніл)-4,4,4-трифторобут-2-ен-ону (1,05 г, неочищений, 2,43 ммоль), NaOH (389 мг, 9,72 ммоль) і NH2OH-HCl (335 мг, 4,8 ммоль) у MeOH (8 мл) і воді (8 мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 4 год. Розчинник видаляють в вакуумі, після чого залишок розбавляють талою водою (20 мл). Водну суміш екстрагують EtOAc (315 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать безводним Na2SO4, і концентрують під вакуумом. Залишок очищають препаративною РХВЕ, та одержують 3-(4-хлоробензо[b]тіофен-2-іл)-5-(3,5-дихлорофеніл)-5-(трифторометил)4,5-дигідроізоксазол у вигляді білої твердої речовини (305 мг, 28,1 %). MS (m/z): 450 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,64-7,60 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,40-7,32. Наведені нижче сполуки одержують переважно за методикою Прикладу 229. Приклад № Хімічна назва 230 2-[5-(3,5-дихлорофеніл)5-трифторометил-4,5дигідроізоксазол-3іл]тієно[2,3-c]піридин Структура Фізичні дані Cl O N S Cl CF3 28 MS (m/z): 417 (M+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,17 (s, 1H), 8,55-8,57 (d, J=5,6 Гц, N 1H), 7,68-7,69 (d, J1=5,6 Гц, J2=1,2 Гц, 1H), 7,51-7,52 (d, J=1,2 Гц, 2H), 7,49 (S, 1H),