Піримідини як інгібітори сорбітдегідрогенази, фармацевтична композиція, що їх містить, проміжні сполуки та спосіб одержання проміжної сполуки

1. Похідне піримідину формули I:

, I

його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де:

R1 є (R)-1-гідроксіетилом;

R2 є воднем;

R3 є

; і

R9 є піримідилом або триазинілом; згаданий піримідил або триазиніл є, необов‘язково, заміщеним до двох разів гідрокси, (C1-C4)алкілом, (C3-C7)циклоалкілом, (C1-C4)алкокси, гідроксі(C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкоксі(C1-C4)алкіленілом, фенілом, піперазинілом, необов‘язково, заміщеним (C1-C4)алкілом, або імідазолілом, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілом.

2. Сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є піримід-2-илом, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілом, гідроксі(C1-C4)алкілом або (C1-C4)алкоксі(C1-C4)алкілом.

3. Сполука згідно з пунктом 2, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є 4,6-диметилпіримід-2-илом, 4-метоксиметил-6-метилпіримід-2-илом або 4-гідроксиметил-6-метилпіримід-2-илом.

4. Сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є піримід-4-илом, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілпіперазин-1-ілом або імідазолілом; і згаданий імідазоліл є, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілом.

5. Сполука згідно з пунктом 4, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є 2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримід-4-илом, 2-(4-етилпіперазин-1-іл)піримід-4-илом, 2-(4-метилімідазол-1-іл)піримід-4-илом, 2-(2-метилімідазол-1-іл)піримід-4-илом, 2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримід-4-илом або 2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піримід-4-илом.

6. Сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є триазинілом, необов‘язково, заміщеним до двох разів гідрокси, (C1-C4)алкілом, (C3-C7)циклоалкілом, (C1-C4)алкокси, гідроксі(C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкоксі(C1-C4)алкіленілом, фенілом, піперазинілом, необов‘язково, заміщеним (C1-C4)алкілом, або імідазолілом, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілом.

7. Сполука згідно з пунктом 6, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є [1,3,5]триазин-2-ілом, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкокси, гідроксі(C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкілпіперазин-1-ілом або фенілом.

8. Сполука згідно з пунктом 7, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є 4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-метокси-6-метил[1,3,5]триазин-2-ілом; 4,6-диметокси [1,3,5]триазин-2-ілом; 4-етокси-6-метил[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-ізопропокси-6-метил[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-феніл[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-гідроксиметил-6-метокси[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-ізопропокси-6-метокси[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-ізопропіл[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-етил-6-метокси[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-циклопропіл[1,3,5]триазин-2-ілом; 4,6-диметил[1,3,5]триазин-2-ілом або 4-метил-6-феніл[1,3,5]триазин-2-ілом.

9. Похідне піримідину формули I:

, I

його пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де:

R1 є (R)-1-гідроксіетилом;

R2 є воднем;

R3 є

; і

R9 є піримідилом або триазинілом, згаданий піримідил і триазиніл, необов‘язково, заміщені до двох разів гідрокси, (C1-C4)алкілом, (C3-C7)циклоалкілом, (C1-C4)алкокси, гідроксі(C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкоксі (C1-C4)алкілом, триазолілом, ацетилом, морфолінілом, (C1-C4)алкілпіперазинілом, фенілом або імідазолілом, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілом.

10. Сполука згідно з пунктом 9, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є піримід-2-илом, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілом, гідрокси(C1-C4)алкілом або триазолілом.

11. Сполука згідно з пунктом 10, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є 4,6-диметилпіримід-2-илом; 4-гідроксиметил-6-метилпіримід-2-илом або 4-[1,2,4]-триазол-1-ілпіримід-2-илом.

12. Сполука згідно з пунктом 9, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є піримід-4-илом, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілом, гідрокси(C1-C4)алкілом, ацетилом, морфолінілом, (C1-C4)алкілпіперазинілом, триазолілом або імідазолілом, необов‘язково, заміщеним до двох разів (C1-C4)алкілом.

13. Сполука згідно з пунктом 12, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є 2,6-диметилпіримід-4-илом; 2-гідроксиметил-6-метилпіримід-4-илом; 2-ацетилпіримід-4-илом; 2-морфолін-4-ілпіримід-4-илом; 2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримід-4-илом; 2-[1,2,4]триазол-1-ілпіримід-4-илом; 2-(1S-гідроксіетил)піримід-4-илом; 2-(1R-гідроксіетил)піримід-4-илом; 2-(4-етилпіперазин-1-іл)піримід-4-илом; 2-(4-метилімідазол-1-іл)піримід-4-илом або 2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримід-4-илом.

14. Сполука згідно з пунктом 9, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де:  R9 є триазинілом, необов‘язково, заміщеним до двох разів гідрокси, (C1-C4)алкілом, (C3-C7)циклоалкілом, (C1-C4)алкокси, гідроксіC1-C4)алкілом, (C1-C4)алкоксі(C1-C4)алкілом, триазолілом, ацетилом, морфолінілом, (C1-C4)алкілпіперазинілом, фенілом або імідазолілом, необов‘язково, замішеним до двох разів (C1-C4)алкілом.

15. Сполука згідно з пунктом 14, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є [1,3,5]триазин-2-ілом, необов‘язково, заміщеним до двох разів гідрокси, (C1-C4)алкілом, (C3-C7)циклоалкілом, гідроксі(C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкоксі(C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкокси, морфолінілом або фенілом.

16. Сполука згідно з пунктом 15, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, де: R9 є 4-морфолін-4-іл[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-метокси-6-метил[1,3,5]триазин-2-ілом; 4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-феніл[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-циклопропіл[1,3,5]триазин-2-ілом; 4,6-диметил[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-гідроксиметил-6-феніл[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-метокси-6-метоксиметил[1,3,5]триазин-2-ілом; 4-метил[1,3,5]триазин-2-ілом або 4-метоксиметил-6-феніл[1,3,5]триазин-2-ілом.

17. Сполука згідно з пунктом 16, де R9 є 4,6-диметил[1,3,5]триазин-2-ілом.

18. Сполука, що вибирають з:

1R-(4-{1'-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл][4,4']біпіперидиніл-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

фуро[3,2-c]піридин-2-іл-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл}метанону;

(4-хлорфуро[3,2-c]піридин-2-іл)-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл}метанону;

{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл}(4-піролідин-1-ілфуро[3,2-c]піридин-2-іл)метанону;

{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл}(4-морфолін-4-ілфуро[3,2-c]піридин-2-іл)метанону;

{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл}імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметанону;

фуро[3,2-c]піридин-2-іл-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}метанону;

4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти піридин-3-ілового естеру;

4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти 2-метилпіридин-3-ілового естеру;

4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти 5-хлорпіридин-3-ілового естеру;

4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти 6-метилпіридин-3-ілового естеру;

(E)-1-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}-3-тіофен-2-ілпропанону;

1R-{4-[4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-метоксиметил-6-метилпіримідин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]-піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-гідроксиметил-6-метилпіримідин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]-піримідин-2-іл}етанолу;

1R-(4-{3R,5S-диметил-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл]піперазин-1-іл}-піримідин-2-іл)етанолу;

1R-(4-{4-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл]-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл}-піримідин-2-іл)етанолу;

1R-(4-{3R,5S-диметил-4-[2-(4-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл]піперазин-1-іл}-піримідин-2-іл)етанолу;

1R-(4-{3R,5S-диметил-4-[2-(2-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл]піперазин-1-іл}-піримідин-2-іл)етанолу;

1R-(4-{4-[2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл]-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл}-піримідин-2-іл)етанолу;

1R-(4-{4-[2-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл]-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл}-піримідин-2-іл)етанолу;

1R-(4-{3R,5S-диметил-4-[4-метил-6-(4-метилпіперазин-1-іл)[1,3,5]триазин-2-іл]піперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

1R-{4-[4-(4-метокси-6-метил[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-етокси-6-метил[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-ізопропокси-6-метил[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[3R,5S-диметил-4-(4-феніл[1,3,5]триазин-2-іл)піперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-гідроксиметил-6-метокси[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-ізопропокси-6-метокси[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-ізопропіл[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-етил-6-метокси[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-гідроксиметил-6-метилпіримідин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[2R,6S-диметил-4-(4-[1,2,4]триазол-1-ілпіримідин-2-іл)піперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(2,6-диметилпіримідин-4-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-(4-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

1R-{4-[4-(2-гідроксиметил-6-метилпіримідин-4-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-(4-{4-[2-(1S-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

1S-(4-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

1-{4-[4-(2-ацетилпіримідин-4-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанону;

1RS-(4-{4-[2-(1RS-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

(4-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанону;

1R-{4-[2R,6S-диметил-4-(2-морфолін-4-ілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-(4-{2R,6S-диметил-4-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл]піперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

1R-{4-[2R,6S-диметил-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ілпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-(4-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6R-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

1R-(4-{4-[2-(4-етилпіперазин-1-іл)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

1R-(4-{2R,6S-диметил-4-[2-(4-метилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл]піперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

1R-(4-{4-[2-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу;

1R-{4-[2R,6S-диметил-4-(4-морфолін-4-іл[1,3,5]триазин-2-іл)піперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-метокси-6-метил[1,3,5]триазин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[2R,6S-диметил-4-(4-феніл[1,3,5]триазин-2-іл)-піперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-гідроксиметил-6-метилпіримідин-2-іл)-3S-метилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(2-гідроксиметилпіримідин-4-іл)-3S-метилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(2-гідроксиметил-6-метилпіримідин-4-іл)-3S-метилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-[4-(3S-метил-4-оксазоло[5,4-b]піридин-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл]етанолу;

1R-[4-(3S-метил-4-оксазоло[4,5-b]піридин-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл]етанолу;

1R-[4-(3S-метил-4-хіноксалін-2-ілпіперазин-1-іл)піримідин-2-іл]етанолу;

1R-{4-[4-(4,6-диметил[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[3R,5S-диметил-4-(4-метил-6-феніл[1,3,5]триазин-2-іл)піперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-циклопропіл[1,3,5]триазин-2-іл)-3R,5S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-циклопропіл[1,3,5]триазин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4,6-диметил[1,3,5]триазин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-гідроксиметил-6-феніл[1,3,5]триазин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[4-(4-метокси-6-метоксиметил[1,3,5]триазин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

1R-{4-[2R,6S-диметил-4-(4-метил[1,3,5]триазин-2-іл)піперазин-1-іл]піримідин-2-ілетанолу;

1-{4-[4-(2-ацетилпіримідин-4-іл)-2R*,6S*-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанону;

1-(4-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанону;

1R-{4-[4-(4-метоксиметил-6-феніл[1,3,5]триазин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанолу;

(4-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,5S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу і

1S-(4-{4-[2-(1R-гідроксіетил)піримідин-4-іл]-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл}піримідин-2-іл)етанолу.

19. 1R-{4-[4-(4,6-диметил[1,3,5]триазин-2-іл)-2R,6S-диметилпіперазин-1-іл]піримідин-2-іл}етанол.

20. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-19 для інгібування сорбітдегідрогенази.

21. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-19 для лікування діабету.

22. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-19 для лікування діабетичних ускладнень.

23. Сполука згідно з пунктом 22, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична нефропатія.

24. Сполука згідно з пунктом 22, де згаданим діабетичним ускладненням є діабетична нейропатія.

25. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-19, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

26. Похідне піримідину формули Z:

Z.

27. Похідне піримідину формули ZZ:

, ZZ

де R100 є (C1-C8)алкілом, бензилом або фенілом, де згадані бензил і феніл є, необов’язково, заміщеними до трьох разів галогеном або (C1-C4)алкілом.

28. Похідне піримідину формули ІІІ:

, ІІІ

де

R100 є (C1-C8)алкілом, бензилом або фенілом, де згадані бензил і феніл є, необов’язково, заміщеними до трьох разів галогеном або (C1-C4)алкілом; і

R101 є воднем або придатною амінозахисною групою.

29. Сполука згідно з пунктом 28, в якій R100 є (C1-C4)алкілом і R101 є бензилом або трет-бутилоксикарбонілом.

30. Сполука згідно з пунктом 29, в якій R100 є н-бутилом або етилом і R101 є бензилом.

31. Сполука згідно з пунктом 29, в якій R100 є н-бутилом або етилом і R101 є трет-бутилоксикарбонілом.

32. Спосіб одержання похідної піримідину формули Z:

Z,

при якому здійснюють:

a) взаємодію R-(+)-2-гідроксипропioнаміду з тетрафторборатом триетилоксонію в реакційно інертному розчиннику від 10 хвилин до 24 годин при температурі від 0 °C до кімнатної температури з утворенням відповідного імідату;

б) взаємодію згаданого відповідного імідату з безводним аміаком в реакційно інертному розчиннику від 2 годин до 24 годин при температурі від 0 °C до кімнатної температури з утворенням гідрохлориду R-(+)-2-гідроксипропioнамідину; і

в) взаємодію згаданого гідрохлориду R-(+)-2-гідроксипропiонамідину з натрієвою сіллю етил-3-гідроксіакрилату і придатною основою в реакційно інертному розчиннику з утворенням згаданої сполуки формули Z.