Похідні піразолопіридину

УКРАЇНА (19) UA (11) 81453 (13) C2 (51) МПК C07D 471/04 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ПОХІДНІ ПІРАЗОЛОПІРИДИНУ R3 R4 ,І де: А представляє N або N+О-; R1 представляє феніл або Het, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra тa Rb; R2 представляє Het, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb; R3 представляє Н, Су, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb, або R3 представляє С1-6алкіл, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, де Су* може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rс; R4 представляє Н, Ra, галоген, -ORa’, -OCORa, OSO2Ra, -OCONRaRa’, -NO2, -CN, -CORa’, -CO2Ra’, CONRa’Ra’, -NRa’Ra’, -NRa’CORa’, -NRa’CONRa’Ra’, C2 (13) 81453 R2 (11) N NRa’CO2Ra, -NRa’SO2Ra, -SRa’, -SORa, -SO2Ra або SO2NRa’Ra’; R5 може бути розташованим на будь-якому з 2 N піразольного кільця формули І та представляє Н або Rf; кожний Ra незалежно представляє С1-6алкіл, С26алкеніл, С2-6алкініл або Су, де групи С1-6алкіл, С26алкеніл або С2-6алкініл можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, та де будь-який з Су або Су* може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb тa Rс; кожний Ra’ незалежно представляє Н або Ra; кожний Rb незалежно представляє галоген, -ORс’, OCORс, -OSO2Rс, -OCONRсRс’, -NO2, -CN, -CORс’, CO2Rс’, -CONRс’Rс’, -CONRс’NRс’Rс’, -NRс’Rс’, NRс’CORс’, -NRс’CONRс’Rс’, -NRс’CO2Rс, -NRс’SO2Rс, -SRс’, -SORс, -SO2Rс, -SO2NRс’Rс’, -C(NRс’)NRс’Rс’, C(NSO2NRс’Rс’)NRс’Rс’, -C(NORс’)Rс’, с’ с’ с’ с’ с’ C(NNR R )R , NR C(NR )NRс’Rс’ або – NRс’C(NCN)NRс’Rс’; кожний Rс незалежно представляє С1-6алкіл, С26алкеніл, С2-6алкініл або Су, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками Rd; кожний Rс’ незалежно представляє Н або Rс; кожний Rd незалежно представляє галоген, Re, ORe’, -OCORe, -OSO2Re, -OCONReRe’, -NO2, -CN, CORe’, -CO2Re’, -CONRe’Re’, -CONRe’NRe’Re’, NRe’Re’, -NRe’CORe’, -NRe’CONRe’Re’, -NRe’CO2Re, NRe’SO2Re, -SRe’, -SORe, -SO2Re, -SO2NRe’Re’, C(NRe’)NRe’Re’, -C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’, e’ e’ C(NOR )R , -C(NNRe’Re’)Re’, NRe’C(NRe’)NRe’Re’, NRe’C(NCN)NRe’Re’ або Су, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, Re, -ORe’, -OCORe, OSO2Re, -OCONReRe’, -NO2, -CN, -CORе', -CO2Re’, CONRe’Re’, -CONRe’NRe’Re’, -NRe’Re’, -NRe’CORe’, NRe’CONRe’Re’, -NRe’CO2Re, -NRe’SO2Re, -SRe’, SORe, -SO2Re, -SO2NRe’Re’, -C(NRe’)NRe’Re’, C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’, -C(NORe’)Re’, C(NNRe’Re’)Re’, -NRe’C(NRe’)NRe’Re’ та NRe’C(NCN)NRe’Re’; кожний Re незалежно представляє С1-6алкіл або галогенС1-6алкіл; кожний Re’ незалежно e представляє Н або R ; UA (21) a200507292 (22) 27.02.2004 (24) 10.01.2008 (86) PCT/EP2004/001974, 27.02.2004 (31) ES 2003 00640 (32) 27.02.2003 (33) ES (31) ES 2003 00727 (32) 14.03.2003 (33) ES (31) ES 2003 02504 (32) 27.10.2003 (33) ES (72) АЛМАНСА РОСАЛЕС КАРМЕН, ВІРХІЛІ БЕРНАДО МАРІНА (73) ПАЛАУ ФАРМА, С.А. (56) WO03/033502 A 24.04.2003 WO 02/062795 A 15.08.2002 WO 01/53268 A 26.07.2001 WO 99/30710 A 24.06.1999 US 2002/013328 A1 31.01.2002 (57) 1. Сполука загальної формули І R1 A R5 N 2 (19) 1 3 Rf представляє С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл або Су, де групи С1-6алкіл, С2-6алкеніл або С26алкініл можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з Rg та Су*, та де будь-яка з груп Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Rg та Ra, кожний Rg незалежно представляє галоген, -ORa’, OCORa, -OSO2Ra, -OCONRaRa’, -NO2, -CN, -CORa’, CO2Ra’, -CONRa’Ra’, -CONRa’NRa’Ra’, -NRa’Ra’, NRa’CORa’, -NRa’CONRa’Ra’, -NRa’CO2Ra, -NRa’SO2Ra, -SRa’, SORa, -SO2Ra, -SO2NRa’Ra’, -C(NRa’)NRa’Ra’, C(NSO2NRa’Ra’)NRa’Ra’, -C(NORa’)Ra’, a’ a’ a’ a’ a’ C(NNR R )R , -NR C(NR )NRa’Ra’ або NRa’C(NCN)NRa’Ra’; Het у вищенаведених дефініціях представляє піридин, піразин, піримідин, піридазин, 2(1Н)піридон, 2(1Н)-піразинон, 2(1Н)-піримідинон або 2(1Н)-піридазинон; Су або Су* у вищенаведених дефініціях представляють частково ненасичене, насичене або ароматичне 3-7-членне моноциклічне або 812-членне дициклічне карбоциклічне кільце, яке, як варіант, містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, S та О, яке може, як варіант, містити 1 або 2 оксогрупи, коли кільце є насиченим або частково ненасиченим, та де вказане кільце або кільця можуть бути зв’язаними з рештою молекули через атом карбону або нітрогену. та її солі, сольвати та проліки. 2. Сполука за п. 1, де А представляє N. 3. Сполука за п. 2, де R5 може бути розташованим на будь-якому з 2 N піразольного кільця формули І та представляє Н або Ra. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, за умови, що, коли R3 та R5 представляють Н, a R2 представляє Het, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -CN, CF3, -OH, -NO2, -OR6, -NR6R6, -OCF3, С1-6алкіл, С26алкеніл, С2-6алкініл та Су, де Су може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rс, та де R6 представляє С1тоді R4 не є групою: -NRa’CORa, 6алкіл, NHCONHRa або -NHCО2Ra. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де R1 представляє піридин або феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. 6. Сполука за п. 5, де R1 представляє феніл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. 7. Сполука за п. 6, де R1 представляє феніл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -ORс’, NO2, -CN, -CONRс’Rс’, - NRс’Rс’ та С1-6алкіл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -ORс’, CORс’, -NRс’Rс’ та -NRс’CORс’. 8. Сполука за п. 7, де R1 представляє феніл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген та галогенС1-6алкіл. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де R2 представляє піридин або піримідин, де усі ці групи 81453 4 можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. 10. Сполука за п. 9, де R2 представляє 4-піридин або 4-піримідин, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. 11. Сполука за п. 10, де R2 представляє 4-піридин або 4-піримідин, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -ORС’, NRс’Rс’, -SRс’ та -SO2Rс. 12. Сполука за п. 11, де R2 представляє 4-піридин. 13. Сполука за п. 11, де R2 представляє 4піримідин, заміщений -NRс’Rс’, де у R2: кожний Rс’ незалежно представляє Н або Rс; кожний Rс незалежно представляє С1-6алкіл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з Су та –ORe’; a кожний Re’ незалежно представляє Н або Re. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де R3 представляє Н або Су, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. 15. Сполука за п. 14, де R3 представляє Н, гетероарил або феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb, та де гетероарил представляє ароматичне 5- або 6членне моноциклічне або 8-12-членне дициклічне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, S та О, та яке може бути зв’язаним з рештою молекули через атом карбону або нітрогену. 16. Сполука за п. 15, де R3 представляє гетероарил чи феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra і Rb. 17. Сполука за п. 16, де R3 представляє моноциклічний гетероарил або феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -NO2, -ORС', С1-6алкіл та Су, де С1-6алкіл може бути, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, та де будь-яка група Су або Су* може бути як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rс. 18. Сполука за п. 17, де R3 представляє моноциклічний гетероарил або феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -NO2, -ORс’, С1-6алкіл, галогенС1-6алкіл та Су, та де у R3: кожний Rс’ незалежно представляє Н або Rс; кожний Rс незалежно представляє С1-6алкіл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками Rd; a кожний Rd незалежно представляє Су. 19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, де R4 представляє Н, Ra, галоген, -ORa’, -CN, -CONRa’Ra, -NRa’Ra’ або -NRa’CORa’. 20. Сполука за п. 19, де R4 представляє Н. 21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де R5 представляє Н, або R5 представляє Ra та є 5 розташованим на N у позиції 2 піразольного кільця. 22. Сполука за п. 21, де R5 представляє Ra. 23. Сполука за п. 21 або 22, де Ra у R5 представляє С1-6алкіл, С2-6алкеніл або Су, де групи С1-6алкіл або С2-6алкеніл можуть бути як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, та де будь-яка група Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Rb тa Rс. 24. Сполука за п. 23, де кожний Rb у R5 незалежно представляє галоген, -ORс’, -CORс’, -CO2Rс’, CONRс’Rс’, -NRс’Rс’, -NRс’CORс’, -NRс’CONRс’Rс’, NRс’SO2Rс’, -SRс’, -SORс’ чи -SO2Rс’. 25. Сполука за п. 24, де у R5: кожний Rb незалежно представляє -ORс’, -CORс’, CONRс’Rс’, -NRс’Rс’, -NRс’CORс’, -NRс’CONRс’Rс’, NRс’SO2Rс’, -SORс’ або SO2Rс’; кожний Rс’ незалежно представляє Н або Rс; кожний Rс незалежно представляє Су або С16алкіл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Rd; кожний Rd незалежно представляє Re, -ORe’, NRe’Re’, -CN, -CORe’, -SRe’, -SORe’ або Су. 26. Сполука за п. 22, де Ra у R5 представляє С16алкіл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з -ORс’, -CORс’, CONRс’Rс’, -NRс’Rс’, -NRс’CORс’,-NRс’CONRс’Rс’, NRс’SO2Rс’ та Су*, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rс, де у R5: кожний Rс’ незалежно представляє Н або Rс; кожний Rс незалежно представляє Су або С16алкіл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Rd; кожний Rd незалежно представляє -ORe’, -NRe’Re’, CN, -CORe’, -SRe’, -SORe’ або Су; кожний Re’ незалежно представляє Н або Re; a кожний Re незалежно представляє С1-6алкіл. 27. Сполука за п. 1, вибрана з групи: 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 4,6-дифеніл-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин; 5-(4-піридил)-4,6-біс[3-(трифлуорметил)феніл]-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-3-метил-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 3-метил-4,6-дифеніл-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 2-етил-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 1-етил-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2,3-диметил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1,3-диметил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 81453 6 2-[2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]етил]4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 1-[2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]етил]4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-4,6біс(4-флуорфеніл)-3-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 1-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-4,6біс(4-флуорфеніл)-3-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 2-(3-хлорпропіл)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 1-(3-хлорпропіл)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]пропан-1-ол; 2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-4,6біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 1-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-4,6біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 2-метил-4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 1-метил-4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-2-[2(тетрагідропіран-2-ілоксі)етил]-піразоло[3,4b]піридин; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]етанол; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(4метилсульфанілбензил)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-(4метилсульфанілбензил)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметил]4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 1-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметил]4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[2-(морфолін-4-іл)етил]-5(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-[2-(морфолін-4-іл)етил]-5(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; етил 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]ацетат; етил 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-1-іл]ацетат; етил 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропіонат; етил 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-1-іл]пропіонат; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(4-піперидил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-(4-піперидил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(4-піперидилметил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 7 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-(4-піперидилметил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(6-хлорпіридин-3-іл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-3-метил-2-(4-піперидил)-5(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-3-метил-1-(4-піперидил)-5(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[2-(4-піперидил)етил]-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]оцтова кислота; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]оцтова кислота; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]пропіонова кислота; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]пропіонова кислота; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]-1-(морфолін-4-іл)етанон; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]ацетамід; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]-1-(морфолін-4-іл)етанон; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]-1-(морфолін-4-іл)пропан-1-он; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]-N-пропілпропіонамід; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]-1-(морфолін-4-іл)пропан-1-он; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(4-метилсульфанілфеніл)5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-(4-метилсульфанілфеніл)5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(4-метилсульфінілфеніл)5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(4-метилсульфонілфеніл)5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-(4-метилсульфінілфеніл)5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(4метилсульфінілбензил)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(4метилсульфонілбензил)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-(4метилсульфінілбензил)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-(4метилсульфонілбензил)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 3-хлор-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 3-бром-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-карбонітрил; 3-бром-4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-карбоксамід; 3-амінометил-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 81453 8 4,6-біс(4-флуор-3-нітрофеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 3-аміно-6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 3-аміно-6-(4-флуорфеніл)-1-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4-[6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-іл]фенол; 2-(2,2-діетоксіетил)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 1-(2,2-діетоксіетил)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-3-карбонітрил; 3-бром-6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 6-флуорфеніл-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин; N-метил-[3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропіл]амін; [4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]метанол; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]-N,N-диметилацетамід; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]-N,N-диметилацетамід; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[2-(2-метоксіетоксі)етил]5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-1-[2-(2-метоксіетоксі)етил]5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[3-(морфолін-4-іл)пропіл]5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(6-хлорпіридин-3-іл)-2-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(6-хлорпіридин-3-іл)-1-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(6-хлорпіридин-3-іл)-3-метил-5-(4-піридил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(6-метилпіридин-3-іл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(2-фталімідоетил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 2-(2-аміноетил)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]етанол; 6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-(3-фталімідопропіл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]ацетальдегід; 2-(3-амінопропіл)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; N-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-ілметил]-1-(третбутоксикарбоніл)піперидин-4-карбоксамід; N-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-ілметил]-1Н-піперидин-4карбоксамід; 2-(3-бензилоксипропіл)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 1-(3-бензилоксипропіл)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 9 N,N-діетил-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]амін; N,N-діетил-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-1-іл]етил]амін; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-2-(3піридилметил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1-піридин-3ілметилпіразоло[3,4-b]піридин; N,N-диметил-[3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропіл]амін; N,N-диметил-[3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-1-іл]пропіл]амін; 1-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]піперидин-4-ол; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]-2-гідроксипропан-1-ол; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]-2-гідроксипропан-1-ол; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-2-(4піридилметил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1-(4піридилметил)піразоло[3,4-b]піридин; N-(трет-бутоксикарбоніл)-[1-[3-[4,6-біс(4флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин2-іл]пропіл]піперидин-4-іл]амін; 2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-6-(4флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 1-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-6-(4флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 3-метил-4,6-біс(6-метилпіридин-3-іл)-5-(4-піридил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 1-[3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропіл]піперидин-4-он; N-(трет-бутоксикарбоніл)-[1-[2-[4,6-біс(4флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин2-іл]етил]піперидин-4-іл]амін; N-метил-[1-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]піперидин-4-іл]амін; [1-[3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропіл]піперидин-4-іл]амін; 2-[1-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]піперидин-4-іл]етанол; [1-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]піперидин-4-іл]амін; 6-(4-флуорфеніл)-2-(4-піперидил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-1-(4-піперидил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 3-аміно-5-[2-(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-6-[3(трифлуорметил)феніл]-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 2-[3-[1-(4-трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1іл]пропіл]-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[3-(1-піперазин-1іл)пропіл]-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 5-[2-(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-6-[3(трифлуорметил)феніл]-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 5-[2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл]-6-[3(трифлуорметил)феніл]-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 81453 10 (1S)-N-(1-фенілетил)-[4-[6-[3(трифлуорметил)феніл]-1Н-піразоло[3,4-b]піридин5-іл]піримідин-2-іл]амін; 1-[3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропіл]піперидин-4-ол; 2-[1-[3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропіл]піперидин-4-іл]етанол; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-3-(4-піперидил)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-3-карбонітрил; 2-[2-[[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4іл]аміно]етил]-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[2-[(4піперидил)аміно]етил]-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; N-(2-метоксіетил)-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]амін; 1-[4-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]піперазин-1 -іл]етанон; 3-[4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин2-іл]пропан-1-ол; 3-[4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин1-іл]пропан-1-ол; 2-етил-4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 1-етил-4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 4,6-дифеніл-2-(2-фталімідоетил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 2-(2-аміноетил)-4,6-дифеніл-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 2-аліл-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 1-аліл-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 1-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]піперидин-4-он; 3-амінометил-6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 3-аміно-6-(4-флуорфеніл)-4-метил-5-(4-піридил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 3-[N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]аміно]пропан-1-ол; N-етил-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]амін; 2-[N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]аміно]етанол; N-[(2-піридил)метил]-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]амін; N-[(2-тієніл)метил]-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]амін; 1-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]піперидин-4-карбоксамід; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[2-(піролідин-1-іл)етил]-5(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 11 (3R)-1-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]піролідин3-ол; 2-[N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]-Nметиламіно]етанол; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-2-[2-(1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-іл)етил]піразоло[3,4b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[2-(4-фенілпіперазин-1іл)етил]-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[2-[4-(1піперидил)піперидин-1-іл]етил]-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 3-[N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]-Nметиламіно]пропіононітрил; N-метил-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]амін; 2-[2-[4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл]етил]4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-[2-(піперазин-1-іл)етил]-5(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-2вінілпіразоло[3,4-b]піридин; 2-[N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]-N-(2гідроксіетил)аміно]етанол; N-циклопропіл-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]амін; N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]ацетамід; N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]-п’ізопропілсечовина; N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]метансульфонамід; 6-(4-флуорфеніл)-4-(4-піперидил)-5-(4-піридил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-(2-фурил)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-(1Н-імідазол-4-іл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 4-(5-бромтієн-2-іл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)-1Н-піразоло[3,4b]піридин; 5-(2-хлорпіридин-4-іл)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-(2-фенілетил)-5-(4-піридил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 4-(6-хлорпіридин-3-іл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 4-(3,4-дихлорфеніл)-1-етил-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-(1-метилпіперидин-4-іл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 3-аміно-6-(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)-1Н-піразоло[3,4b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-5-(2-метилсульфанілпіримідин4-іл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 81453 12 4,6-дифеніл-5-(4-піридил)-2-[2-(тетрагідропіран-2ілоксі)етил]піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-(2-фурил)-2-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-2-метил-4-(1-метил-1Н-імідазол4-іл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-5-(2-метилсульфанілпіримідин4-іл)-2-[2-(тетрагідропіран-2ілоксі)етил]піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-5-(2-метилсульфанілпіримідин4-іл)-2-[3-(тетрагідропіран-2ілокси)пропіл]піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)-2-[3(тетрагідропіран-2-ілокси)пропіл]піразоло[3,4b]піридин; 4-(5-бромтієн-2-іл)-6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)піразоло[3,4b]піридин; 5-(2-хлорпіридин-4-іл)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-2метилпіразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-(2-фенілетил)-5-(4-піридил)-2[3-(тетрагідропіран-2-ілокси)пропіл]піразоло[3,4b]піридин; 4-(6-хлорпіридин-3-іл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)-2-[3-(тетрагідропіран-2ілокси)пропіл]піразоло[3,4-b]піридин; 4-(6-хлорпіридин-3-іл)-6-(4-флуорфеніл)-2-метил5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 5-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-2-[3(тетрагідропіран-2-ілокси)пропіл]-6-(3трифлуорметилфеніл)піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(4-піридил)-4-[5-(3піридил)тієн-2-іл]піразоло[3,4-b]піридин; 2-[4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин2-іл]етанол; 3-[5-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-6-(3трифлуорметилфеніл)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропан-1-ол; 2-[6-(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]етанол; 3-[6-(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[6-(4-флуорфеніл)-4-(2-фенілетил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[4-(6-хлорпіридин-3-іл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(2метилсульфонілпіримідин-4-іл)піразоло[3,4b]піридин; 3-[5-(2-метилсульфонілпіримідин-4-іл)-6-(3трифлуорметилфеніл)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропан-1-ол; 2-[6-(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфонілпіримідин-4-іл)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]етанол; 13 3-[6-(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфонілпіримідин-4-іл)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфонілпіримідин-4-іл)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; N-циклопропілметил-[4-[6-[3(трифлуорметил)феніл]-1Н-піразоло[3,4-b]піридин5-іл]піримідин-2-іл]амін; (1S)-3-[5-[2-(1-фенілетиламіно)піримідин-4-іл]-6-(3трифлуорметилфеніл)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропан-1-ол; N-циклопропілметил-[4-[6-(4-флуорфеніл)-2метилпіразоло[3,4-b]піридин-5-іл]піримідин-2іл]амін; 2-[5-[2-[(циклопропілметил)аміно]піримідин-4-іл]-6(4-флуорфеніл)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етанол; 3-[5-[2-[(циклопропілметил)аміно]піримідин-4-іл]-6(4-флуорфеніл)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан1-ол; 3-[5-[2-[(циклопропілметил)аміно]піримідин-4-іл]4,6-біс(4-флуорфеніл)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропан-1-ол; 4-[4-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-2-метилпіразоло[3,4b]піридин-5-іл]піридин-2іламіно]бензолсульфонамід; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-3-ол; 6-(4-флуорфеніл)-4-(3Н-імідазол-4-іл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-(1Н-піразол-3-іл)-5-(4-піридил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 3-[6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-іл]фенол; 4-циклопропіл-6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-(5-метилфуран-2-іл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 4-(5-бромфуран-2-іл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 4-(4-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-5піримідин-4-іл-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 4-(4-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)-1Н-піразоло[3,4b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-пропіл-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 4-(3-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 5-(2-хлорпіридин-4-іл)-6-(4-флуорфеніл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 4-[6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-4-іл]бутан-1-ол; 4-бензил-6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 4-(4-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; [(2S)-2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]піролідин2-карбоксамід; 2-[2-(4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл)етиламіно]етанол; 81453 14 6-(4-флуорфеніл)-2-метил-4-(3-піридил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-3-метил-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)-1Н-піразоло[3,4b]піридин; 3-аміно-5-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-6феніл-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; 5-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-6-феніл-1Нпіразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-4-метил-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)-1Н-піразоло[3,4b]піридин; 5-(2-метоксипіримідин-4-іл)-6-(3трифлуорметилфеніл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; N-[2-[4,6-(дифеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл]етил]ацетамід; N-[3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропіл]ацетамід; N-[2-(4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин-2-іл)етил]-N-(2-гідроксіетил)ацетамід; N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]пропіонамід; N-[3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]пропіл]метансульфонамід; 5-(2-амінопіримідин-4-іл)-6-(3трифлуорметилфеніл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин; N-[5-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)-6-(3трифлуорметилфеніл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин3-іл]ацетамід; N-циклопропілметил-[4-[3бензилоксикарбоніламіно-6-(3трифлуорметилфеніл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин5-іл]піримідин-2-іл]амін; N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]-2гідроксіацетамід; N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]піперидин-4-карбоксамід; N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]-2(метиламіно)ацетамід; N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етил]-2-(2гідроксіетиламіно)ацетамід; N-[2-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2іл]етил]нікотинамід; 4-(4-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-2-метил5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-5-(2-метилсульфанілпіримідин4-іл)-2-метилпіразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-2,4-диметил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4-(4-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-2-метил5-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іл)піразоло[3,4b]піридин; 2-(1-бензилпіролідин-2-ілметил)-4,6-біс(4флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4-(4-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-2-метил5-піримідин-4-ілпіразоло[3,4-b]піридин; 15 6-(4-флуорфеніл)-2-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4-(5-бромфуран-2-іл)-6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-2-метил-4-пропіл-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4-(3-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-2-метил5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 6-(4-флуорфеніл)-2-метил-4-(2-фенілетил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 5-(2-хлорпіридин-4-іл)-6-(4-флуорфеніл)-2метилпіразоло[3,4-b]піридин; 4-бензил-6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин; 4-[6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-4-іл]бутан-1-ол; 4-[6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-4-іл]фенол; N-[6-(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]ацетамід; N-[5-[2-[(циклопропілметил)аміно]піримідин-4-іл]-6(4-флуорфеніл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3іл]ацетамід; 3-[6-(4-флуорфеніл)-4-(2-фурил)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 2-[4-(4-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]етанол; 3-[4-(4-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[6-(4-флуорфеніл)-4-(5-метилфуран-2-іл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[4-циклопропіл-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[4-(5-бромтієн-2-іл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[6-(4-флуорфеніл)-4-пропіл-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-піримідин-4ілпіразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[4-(3-бензилоксифеніл)-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; 3-[4-бензил-6-(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-2-іл]пропан-1-ол; (1S)-N-(1-фенілетил)-[4-[6-(4-флуорфеніл)-3метил-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-5-іл]піримідин-2іл]амін; N-циклопропілметил-[4-[6-(4-флуорфеніл)-3метил-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-5-іл]піримідин-2іл]амін; 1-[4-[6-(4-флуорфеніл)-2-метилпіразоло[3,4b]піридин-5-іл]піримідин-2-іламіно]пропан-2-ол; N-циклoпpoпiлмeтил-[4-[6-фeнiл-1H-пipaзoлo[3,4b]пipидин-5-iл]пipимiдин-2-iл]aмiн; 2-[4-[6-(4-флуорфеніл)-2-метилпіразоло[3,4b]піридин-5-іл]піримідин-2-іламіно]пропан-1-ол; 4-[4-[6-(4-флуорфеніл)-2-метилпіразоло[3,4b]піридин-5-іл]піримідин-2-іламіно]бутан-1-ол; (1S)-N-(1-фенілетил)-[4-[6-феніл-1Н-піразоло[3,4b]піридин-5-іл]піримідин-2-іл]амін; N-(3-метоксипропіл)-[4-[6-(3трифлуорметилфеніл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин5-іл]піримідин-2-іл]амін; 3-[4-[6-(3-трифлуорметилфеніл)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-5-іл]піримідин-2-іламіно]пропан-1-ол; 81453 16 3-[4-[6-(4-флуорфеніл)-2-(3гідроксипропіл)піразоло[3,4-b]піридин-5іл]піримідин-2-іламіно]пропан-1-ол; N-етил-[4-[6-(3-трифлуорметилфеніл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-5-іл]піримідин-2-іл]амін; N-бензил-[4-[6-(3-трифлуорметилфеніл)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-5-іл]піримідин-2-іл]амін; 4-[5-[2-[(циклопропілметил)аміно]піримідин-4-іл]-6(4-флуорфеніл)-2-метилпіразоло[3,4-b]піридин-4іл]фенол; 4-[6-(4-флуорфеніл)-2-(3-гідроксипропіл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-4-іл]фенол; 4-[6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-піримідин-4ілпіразоло[3,4-b]піридин-4-іл]фенол; 3-[6-(4-флуорфеніл)-2-(3-гідроксипропіл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-4-іл]фенол; 3-[6-(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-4-іл]фенол; 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-2-(піролідин-2ілметил)піразоло[3,4-b]піридин; 4-[4-[6-(4-флуорфеніл)-2-метилпіразоло[3,4b]піридин-5-іл]піридин-2іламіно]бензолсульфонамід; N-[5-[2-[(циклопропілметил)аміно]піримідин-4-іл]-6(4-флуорфеніл)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3іл]ацетамід 7-оксид; та N-[6-(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]ізонікотинамід; або її сіль, сольват або проліки. 28. Спосіб отримання сполуки формули І за п. 1, в якому проводять (а) реакцію кетону формули IV R1 O R2 ,V де R1 та R2 мають такі ж значення, як у п. 1, з амінопіразолом формули V та альдегідом формули VI R5 H2N N N R4 ,V CHO , VI де R3, R4 та R5 мають такі ж значення, як у п. 1; або (b) коли у сполуці формули І R5 представляє Н, a R3 має таке ж значення, як R1, реакцію кетону формули IV або енолату формули VII R1 O R3 R2 R1 IV O R1 R2 , VII 17 де R1 та R2 мають такі ж значення, як у п. 1, з амінопіразолом формули Va H H2N N N R4 , Va де R має таке ж значення, як у п. 1; або (с) коли у сполуці формули І R4 представляє NH2, обробку сполуки формули XIX R1 Cl N 4 Cl R2 R3 , XIX де R , R та R3 мають такі ж значення, як у п. 1, гідразином формули VIIIa NH2 - NHR5, VIIIa де R5 має так ж значення, як у п. 1; або (d) перетворення, одним чи кількома етапами, сполуки формули І у ще одну сполуку формули І; та 1 2 Представлений винахід стосується нових серій похідних піразолопіридину, способу їх отримання, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки та їх застосування у медицині. Кінази є білками, залученими у різні клітинні відгуки на зовнішні сигнали. У 90-роки відкрито нову родину кіназ, названу МАРК (активовані мітогеном білкові кінази). МАРК активують їх субстрати фосфорилуванням залишків серину та треоніну. МАРК активуються іншими кіназами у відгук на широкі межі сигналів, охоплюючи фактори росту, прозапальні цитокіни, УФ випромінювання, ендотоксини та осмотичний стрес. Коли вони є активованими, МАРК активують фосфорилуванням інші кінази або білки, як-то фактори транскрипції, які, кінцево, індукують збільшення або зменшення експресії певних генів або груп генів. Родина МАРК охоплює кінази, як-то р38, ERK (екстрацелюлярно-регульована білкова кіназа) та JNK (C-Jun N-термінальна кіназа). Кіназа р38 грає ключову роль у клітинному відгуку на стрес та в активаційних шляхах обміну у синтезі ряду цитокінів, головним чином фактору некрозу пухлин (TNF-a), інтерлейкіну-1 (IL-1), інтерлейкіну-6 (IL-6) та інтерлейкіну-8 (IL-8). IL-1 та TNF-a продукуються макрофагами та моноцитами та є залученими у посередництво імунорегулювальних процесів та інших фізіопатологічних станів. Наприклад, підвищені рівні TNF-a асоційовані з запальними та автоімунними хворобами та з процесами, що ініціюють розпад сполучної тканини та тканини 81453 18 (e) якщо бажано, після попередніх етапів реакцію сполуки формули І з основою або кислотою, отримуючи відповідну сіль. 29. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки формули І за будьяким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки та один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. 30. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-27 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків для виробництва медикаменту для лікування або попередження хвороб, опосередкованих р38. 31. Застосування за п. 30 для виробництва медикаменту для лікування або попередження хвороб, опосередкованих цитокінами. 32. Застосування за п. 31 для виробництва медикаменту для лікування або попередження хвороб, опосередкованих TNF- a , IL-1, IL-6 та/або IL-8. 33. Застосування за п. 30 для лікування або попередження хвороби, вибраної з групи: імунні, автоімунні та запальні хвороби, серцево-судинні хвороби, інфекційні хвороби, хвороби з ресорбцією кісток, нейродегенеративні хвороби, проліферативні хвороби та процеси, асоційовані з індукуванням циклооксигенази-2. кісток, як-то ревматоїдний артрит, остеоартрит, діабет, запальна хвороба кишечнику та сепсис. Отже, інгібітори кінази р38 могли б бути корисними для лікування або попередження хвороб, опосередкованих цитокінами, як-то IL-1 та TNF-a, що згадано раніше. З іншого боку також виявлено, що інгібітори р38 інгібують інші прозапальні білки, як-то IL-6, IL8, інтерферон-g та GM-CSF (фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів). Більш того, в останніх дослідженнях виявлено, що інгібітори р38 не тільки блокують синтез цитокіну але також і каскад сигналів, що вони індукують, як-то індукування ферменту циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Один аспект представленого винаходу стосується нових сполук загальної формули І де: А представляє N або Ν+O-; R1 представляє феніл або Het, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb; R2 представляє Het, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb; R3 представляє Н, Су, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb, або R3 представляє С1 19 6алкіл, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, де Су* може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rc; R4 представляє Н, Ra, галоген, -ORa', -OCORa, -OSO2Ra, -OCONRaRa', -NO2, -CN, -CORa', -CO2Ra', CONRa,Ra', -NRa'Ra', -NRa'CORa', -NRa'CONRa'Ra', NRa'CO2Ra, -NRa'SO2Ra, -SRa', -SORa, -SO2Ra або SO2NRa'Ra'; R5 може бути розташованим на будь-якому з 2 N піразольного кільця формули І та представляє Η або Rf; кожний Ra незалежно представляє С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл або Су, де групи С1-6алкіл, С2-6алкеніл або С2-6алкініл може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, та де будь-що з Су або Су* може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з RbTa Rc; кожний Ra,, незалежно представляє Η або Ra; кожний Rb незалежно представляє галоген, ORc', -OCORc, -OSO2Rc, -OCONRcRc', -NO2, -CN, CORc', -CO2Rc', -CONRc'Rc', -CONRc'NRc'Rc', -NRc'Rc', -NRc'CORc', -NRc'CONRc'Rc', -NRc'CO2Rc, c' c c' c c NR SO2R , -SR , -SOR , -SO2R , -SO2NRc'Rc', C(NRc')NRc'Rc', -C(NSO2NRc'Rc)NRc'Rc', -C(NORc')Rc', -C(NNRc'Rc')Rc', NRc'C(NRc')NRc'Rc' або NRc'C(NCN)NRc'Rc'; кожний Rc незалежно представляє С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл або Су, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками Rd; кожний Rc' незалежно представляє Η або Rc; кожний Rd незалежно представляє галоген, Re, e' -OR , -OCORe, -OSO2Re, -OCONReRe', -NO2, -CN, CORe', -CO2Re', -CONRe'Re', -CONRe'NRe'Re', NRe'Re', -NReCORe', -NReCONRe'Re', -NRe'CO2Re, NRe'SO2Re, -SRe', -SORe, -SO2Re, -SO2NRe'Re', C(NRe')NRe'Re', -C(NSO2NReRe)NReRe', -C(NORe)Re', -C(NNReRe)Re', NReC(NRe')NReRe', e e e' NR C(NCN)NR R або Су, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, Re, -ORe, -OCORe, OSO2Re, -OCONReRe', -NO2, -CN, -CORe', -CO2Re', -CONReRe', CONReNReRe', -NRe'Re', -NRe'CORe', -NReCONReRe, -NReCO2Re, -NReSO2Re, -SRe', -SORe, -SO2Re, SO2NReRe', -C(NRe')NRe'Re', -C(NSO2NRe'Re')NRe'Re', -C(NORe')Re', -C(NNRe'Re')Re', -NRe'C(NRe')NRe'Re' та -NRe'C(NCN)NRe'Re'; кожний Re незалежно представляє С1-6алкіл або галогенС16алкіл; кожний Re' незалежно представляє Η або Re; Rf представляє С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2алкініл або Су, де групи С1-6алкіл, С2-6алкеніл або 6 С2-6алкініл можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з R9 та Су*, та де будь-яка з груп Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з R9 та R3; кожний R9 незалежно представляє галоген, ORa', -OCORa, -OSO2Ra, -OCONRaRa', -NO2, -CN, CORa', -CO2Ra, -CONRa'Ra', -CONRa'NRa'Ra', NRa'Ra', -NRa'CORa', -NRa'CONRa'Ra', -NRa'CO2Ra, NRa'SO2Ra, -SRa', -SORa, -SO2Ra, -SO2NRa'Ra', 81453 20 C(NRa')NRa'Ra', -C(NSO2NRa'Ra')NRa'Ra', C(NORa')Ra'. -C(NNRa'Ra')Ra', -NRa'C(NRa')NRa'Ra' або -NRa'C(NCN)NRa'Ra'; Het у вищенаведених дефініціях представляє піридин, піразин, піримідин, піридазин, 2(1Н)піридон, 2(1Н)-піразинон, 2(1Н)-піримідинон або 2(1Н)-піридазинон; Су або Су* у вищенаведених дефініціях представляють частково ненасичене, насичене або ароматичне 3-7-членне моноциклічне або 812-членне дициклічне карбоци-клічне кільце, яке, як варіант, містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, S та О, яке може, як варіант, містити 1 або 2 оксогрупи, коли кільце є насиченим або частково ненасиченим, та де вказане кільце або кільця можуть бути зв'язаними з рештою молекули через атом карбону або нітрогену. Представлений винахід також стосується адитивних солей сполук винаходу а також їх сольватів та проліків. Проліки визначено як будьякий попередник сполуки формули І, що може бути перетвореним in vivo у сполуку формули І. Деякі сполуки формули І можуть мати хіральні центри, що може давати різні стереоізомери. Представлений винахід стосується кожного з цих стереоізомерів, а також їх суміші. Більш того, деякі сполук представленого винаходу можуть давати цис/транс ізомери. Представлений винахід стосується кожного з геометричних ізомерів та їх сумішей. Сполуки формули І є селективними інгібіторами р38 кінази. Отже, ще один аспект цього винаходу стосується фармацевтичних композицій, які містять ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків та один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Ще один аспект представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків для виробництва медикаменту для лікування або попередження хвороб, опосередкованих р38. Ще один аспект представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків для виробництва медикаменту для лікування або попередження хвороб, опосередкованих цитокінами. Ще один аспект представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків для виробництва медикаменту для лікування або попередження хвороб, опосередкованих TNF-a, IL-1, IL-6 та/або IL-8. Ще один аспект представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків для виробництва медикаменту для лікування або попередження хвороби, вибраної з імунних, автоімунних та запальних хвороб, серцево-судинних хвороб, інфекційних хвороб, розладів ресорбції кісток, нейродегенеративних 21 хвороб, проліферативних хвороб та процесів, асоційованих з індукуванням циклооксигенази-2. Ще один аспект представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків для лікування або попередження хвороб, опосередкованих р38. Ще один аспект представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків для лікування або попередження хвороб, опосередкованих цитокінами. Ще один аспект представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків для лікування або по- . передження хвороб, опосередкованих TNF-a, IL-1, IL-6 та/або IL-8. Ще один аспект представленого винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків для виробництва медикаменту для лікування або попередження хвороби, вибраної з імунних, автоімунних та запальних хвороб, серцево-судинних хвороб, інфекційних хвороб, розладів ресорбції кісток, нейродегенеративних хвороб, проліферативних хвороб та процесів, асоційованих з індукуванням циклооксигенази-2. Ще один аспект представленого винаходу стосується способу лікування або попередження хвороб, опосередкованих р38, у суб'єкта, що цього потребує, головним чином людини, який містить вживання вказаним суб'єктом терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Ще один аспект представленого винаходу стосується способу лікування або попередження хвороби опосередкованої цитокінами, у суб'єкта, що цього потребує, головним чином людини, який містить вживання вказаним суб'єктом терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Ще один аспект представленого винаходу стосується способу лікування або попередження хвороб, опосередкованих TNF-a, IL-1, IL-6 та/або IL-8, у суб'єкта, що цього потребує, головним чином людини, який містить вживання вказаним суб'єктом терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. Ще один аспект представленого винаходу стосується способу лікування або попередження хвороби, вибраної з імунних, автоімунних та запальних хвороб, серцево-судинних хвороб, інфекційних хвороб, розладів ресорбції кісток, нейродегенеративних хвороб, проліферативних хвороб та процесів, асоційованих з індукуванням циклооксигенази-2, у суб'єкта, що цього потребує, головним чином людини, який містить вживання вказаним суб'єктом терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. 81453 22 Ще один аспект представленого винаходу стосується способу отримання сполуки формули І, який містить: (а) реагування кетону формули IV де R1 та R2 мають описані вище значення, з амінопіразолом формули V та альдегідом формули VI де R3, R4 та R5 мають описані вище значення; або (b), коли у сполуці формули І R5 представляє Н, a R3 має таке ж значення як R1, реагування кетону формули IV або енолату формули VII де R1 та R2 мають описані вище значення, з амінопіразолом формули Va де R4 має описане вище значення; або (с), коли у сполуці формули І R4 представляє NH2, обробку сполуки формули XIX де R1, R2 та R3 мають описані вище значення, з гідразином формули (d) де R5 має описане вище значення; або перетворення, одним чи кількома етапами, сполуки формули І у ще одну сполуку формули І; та 23 (e) якщо бажано, після попередніх етапів, реагування сполуки формули І з основою або кислотою, отримуючи відповідну сіль. У попередніх дефініціях термін С1-6алкіл, як група або частина групи, означає лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 6 атомів карбону. Приклади охоплюють серед іншого групи: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил та гексил. ГалогенС1-6алкіл означає групу, утворену від заміщення одного або більше атомів гідрогену С16алкілу одним або більше атомами галогену (тобто флуор, хлор, бром або йод), які можуть бути однаковими або різними. Приклади охоплюють, серед іншого, трифлуорметил, флуорметил, 1хлоретил, 2-хлоретил, 1-флуоретил, 2-флуоретил, 2-брометил, 2-йодетил, 2,2,2-трифлуоретил, пентафлуоретил, 3-флуорпропіл, 3-хлорпропіл, 2,2,3,3-тетрафлуорпропіл, 2,2,3,3,3пентафлуорпропіл, гептафлуорпропіл, 4флуорбутил, нонафлуорбутил, 5-флуорпентил та 6-флуоргексил. Термін С2-6алкеніл, як група або частина групи, означає лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 2 до 6 атомів карбону та також містить один або більше подвійних зв'язків. Приклади охоплюють, серед іншого, групи етеніл, 1пропеніл, 2-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2бутеніл, 3-бутеніл, 1,3-бутадієніл, 1-пентеніл, 2пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1-гексеніл, 2гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл та 5-гексеніл. Термін С2-6алкініл, як група або частина групи, означає лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 2 до 6 атомів карбону та, що також містить один або більше потрійних зв'язків. Приклади охоплюють групи: етиніл, 1-пропініл, 2пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 1,3бутадіїніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4гексиніл та 5-гексиніл. Оксогрупа означає карбонільну групу (-СО-). Галоген-радикал означає флуор, хлор, бром або йод. Het у дефініціях R1 та R2 означає піридин, піразин, піримідин, піридазин, 2(1Н)-піридон, 2(1Н)-піразинон, 2(1Н)-піримідинон або 2(1Н)піридазинон. Як згадано раніше, ці групи може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb, які можуть бути розташованими на будь-якій доступній позиції групи Het, та можуть бути зв'язаними з рештою молекули через будь-який доступний атом карбону або нітрогену. Термін Су або Су*, як група або частина групи, означає 3-7-членну моноцикліч-ну карбоциклічну групу або 8-12-членну дициклічну карбоциклічну групу, які можуть бути частково ненасиченими, насиченими або ароматичними та, які можуть, як варіант, містити від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, S та О, коли Су або Су* груп є насиченими або частково ненасиченими, вони можуть, як варіант, містити 1 або 2 оксогрупи. Кільце або кільця Су або Су* можуть бути заміщеними, як згадано у визначенні загальної формули І, ці 81453 24 замісники розташовано на будь-якій доступній позиції, та можуть бути зв'язаними з рештою молекули через будь-який доступний атом карбону або нітрогену. Приклади груп Су або Су* охоплюють, серед іншого, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, азиридин, оксиран, оксетан, імідазолідин, ізотіазолідин, ізоксазолідин, оксазолідин, піразолідин, піролідин, тіазолідин, діоксан, морфолін, піперазин, піперидин, піран, тетрагідропіран, азепін, оксазин, оксазолін, піролін, тіазолін, піразолін, імідазолін, ізоксазолін, ізотіазолін, феніл, нафтил, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,4тіадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол, фуран, імідазол, ізоксазол, ізотіазол, оксазол, піразол, пірол, тіазол, тіофен, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, піразин, піридазин, піридин, піримідин, бензімідазол, бензофуран, бензотіазол, бензотіофен, імідазопіразин, імідазопіридазин, імідазопіридин, імідазопіримідин, індазол, індол, ізоіндол, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, нафтиридин, піразолопіразин, піразолопіридин, піразолопіримідин, пурин, хіназолін, хінолін, хіноксалін, циклобутанон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон, піролідин-2-он, піперидин-2-он, піперидин-4-он, 2(1Н)-піридон, 2(1Н)-піразинон, 2(1Н)-піримідинон, 2(1Н)піридазинон та фталімід. Термін гетероарил, як група або частина групи, означає ароматичне 5- або 6-членне моноциклічне або 8-12-членне дициклічне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, S та О, та яке може бути, як варіант, заміщене, як розкрито, коли застосовують цей термін, де вказані замісники можуть бути розташованими на будь-якій доступній позиції. Гетероарил може бути зв'язаними з рештою молекули через будь-який доступний атом карбону або нітрогену. Приклади гетероарилів охоплюють серед іншого 1,2,4оксадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,3,4тіадіазол, фуран, імідазол, ізоксазол, ізотіазол, оксазол, піразол, пірол, тіазол, тіофен, 1,2,3триазол, 1,2,4-триазол, піразин, піридазин, піридин, піримідин, бензімідазол, бензофуран, бензотіазол, бензотіофен, імідазопіразин, імідазопіридазин, імідазопіридин, імідазопіримідин, індазол, індол, ізоіндол, ізохінолін, нафтиридин, піразолопіразин, піразолопіридин, піразолопіримідин, пурин, хіназолін, хінолін та хіноксалін. У попередніх дефініціях термін Het, гетероарил, Су та Су*, означає радикал, похідний від відповідного циклу. У попередніх дефініціях гетероарилу Су та Су*, коли конкретні приклади стосуються дициклу у загальних термінах, залучено усі можливі розташування атомів. Наприклад, термін піразолопіридин слід розуміти як охоплюючий групи, як-то 1Н-піразоло[3,4-b]піридин, піразоло[1,5-а]піридин, 1Н-піразоло[3,4-с]піридин, 1Н-піразоло[4,3-с]піридин та 1Н-піразоло[4,3b]піридин; термін імідазопіразин слід розуміти як охоплюючий групи, як-то 1Н-імідазо[4,5-b]піразин, імідазо[1,2-а]піразин та імідазо[1,5-а]піразин, а термін піра-золопіримідин слід розуміти як 25 охоплюючий групи, як-то 1Н-піразоло[3,4b]піримідин, 1Н-піразоло[4,3-b]піримідин, піразоло[1,5-а]піримідин та піразоло[1,5с]піримідин. Вираз "як варіант, заміщено одним або більше" означає, що група може бути заміщеною одним або більше, переважно 1, 2, 3 або 4 замісниками, за умови, що ця груп має 1, 2, 3 або 4 позиції, що можуть бути заміщеними. У попередніх дефініціях, коли це згадано, R5 може бути розташованим на будь-якому з 2 N піразольного кільця, це означає, що R5 може бути розташованим на N у позиції 1 кільця або на N у позиції 2. Отже, сполуки формули І охоплюють такі 2 типи сполук: Втіленням винаходу є ті сполуки формули І, які визначено вище, де А представляє N. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де А представляє N, a R5 може бути розташованим на будь-якому з 2N піразольного кільця формули І та представляє Η або Ra. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де коли R3 та R5 представляють Н, a R2 представляє Het, що як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -CN, -CF3, -OH, -NO2, -OR6, -NR5R6, -OCF3, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл та Су, де Су може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rc, та де R6 представляє С1-6алкіл, тоді R4 не є -NRa'CORa, NHCONHRa або -NHCOzR3. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де коли R3Ta R5 представляють Н, тоді R4 не є -NRa'CORa, -NHCONHR3 або -NHCO2Ra. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де А представляє N; R4 представляє Н, Ra, галоген, -ORa', -OCORa, -OSO2Ra, -OCONRaRa', -NO2, -CN, -CORa', -CO2Ra', -CONRa'Ra', -NRa'Ra', NRa'SO2Ra, -SRa', -SORa, -SO2Ra або -SO2NRa'Ra'; a R5 може бути розташованим на будь-якому з 2N піразольного кільця формули І та представляє Η або Ra. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R1 представляє піридин або феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R1 представляє феніл, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R1 представляє феніл, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -ORc', -NO2, -CN, CONRc'Rc', -NRc'Rc' та С1-6алил, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, 81453 26 вибраними з групи: галоген, -ORc', -CORc',-NRc'Rc' та NRc'CORc'. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R1 представляє феніл, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген та галогенС1-6алкіл. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R2 представляє піридин або піримідин, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R2 представляє 4-піридин або 4піримідин, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R2 представляє 4-піридин або 4піримідин, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -ORc', -NRc'Rc',-SRc' та -SO2Rc. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R2 представляє 4-піридин. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R2 представляє 4-піримідин, заміщений -NRc'Rc', де у R2: кожний Rc' незалежно представляє Η або Rc; кожний Rc незалежно представляє С1-6алкіл, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: Су та -ORe'; а кожний Re' незалежно представляє Η або Re. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R3 представляє Η або Су, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R3 представляє Н, гетероарил або феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R3 представляє гетероарил або феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Ra та Rb. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R3 представляє моноци-клічні гетероарил або феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -NO2, ORc', С1-6алкіл та Су, де С1-6алкіл може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, а будь-яка група Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rc. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R3 представляє моноциклічні гетероарил або феніл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з групи: галоген, -NO2, ORc', С1-6алкіл, галогенС1-6алкіл та Су; та де у R3: кожний Rc незалежно представляє Η або Rc; кожний Rc незалежно представляє С1-6алкіл, як варіант, заміщений одним або більше 27 замісниками Rd; а кожний Rd незалежно представляє Су. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R4 представляє Н, Ra, галоген, ORa', -CN, -CONRa'Ra', -NRa'Ra' або -NRa'CORa'. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R4 представляє Н. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R5 представляє Н, або R5 представляє Rf та є розташованим на N у позиції 2 піразольного кільця. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R5 представляє Rf, та є розташованим на N у позиції 2 піразольного кільця. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де Rf представляє С1-6алкіл, С26алкеніл або Су, де групи С1-6алкіл або С2-6алкеніл можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з R9 та Су*, та де будь-яка група Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з R9 та Ra. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де Rf представляє С1-6алкіл, С26алкеніл або Су, де групи С1-6алкіл або С2-6алкеніл можуть бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з R9 та Су*, та де будь-яка група Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з R9 та Ra, де кожний R9 незалежно представляє галоген, -ORa', -CORa', -CO2Ra', CONRa'Ra', -NRa'Ra', -NRa'CORa', -NRa'CONRa'Ra', NR a'SO2R*, -SRa',-SORa' або -SO2Ra'. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де Rf представляє С1-6алкіл, С26алкеніл або Су, де групи С1-6алкіл або С2-6алкеніл можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з R9 та Су*, та де будь-яку групу Су або Су* може бути, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з R9 та Ra, де у Rf: кожний R9 незалежно представляє -ORa', CORa', -CONRa'Ra', -NRa'Ra', -NRa'CORa', a' a' a' a' a' a' NR CONR R , -NR SO2R , -SOR або -SO2Ra'; кожний Rai незалежно представляє Н або Ra; кожний Ra незалежно представляє Су або С1де С1-6алкіл може бути, як варіант, 6алкіл, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, та будь-яку групу Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rc; кожний Rb незалежно представляє -ORc', c' c' NR R , -CN, -CORc', -SRc' або -SORc'; кожний Rc' незалежно представляє Η або Rc; кожний Rc незалежно представляє С1-6алкіл або Су, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше Rd. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R5 є розташованим на N у позиції 2 піразольного кільця та представляє Rf, де Rf представляє С1-6алкіл, що, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ORa', -COR3', -CONRaRa', -NRaRa', NRaCORa', -NRaCONRaRa' -NRa'SO2Ra' та Су*, що, 81453 28 як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Ra; де у Rf: кожний Ra незалежно представляє Η або Ra; кожний Ra незалежно представляє Су або С1де С1-6алкіл може бути, як варіант, 6алкіл, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, а будь-яка група Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rc; кожний Rb незалежно представляє -ORc', c c' NR R , -CN, -CORc', -SRc' або -SORc'; кожний Rc незалежно представляє Η або Rc; кожний Rc незалежно представляє С1-6алкіл або Су, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше Rd; a кожний Rd незалежно представляє -ORe. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R5 представляє Н, або R5 представляє Ra та є розташованим на N у позиції 2 піразольного кільця. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R5 представляє Ra та є розташованим на N у позиції 2 піразольного кільця. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де Ra у R5 представляє С1-6алкіл, С26алкеніл або Су, де групи С1-6алкіл або С2-6алкеніл можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, та де будь-яка група Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rc. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де Ra у R5 представляє С1-6алкіл, С26алкеніл або Су, де групи С1-6алкіл або С2-6алкеніл можуть бути, як варіант, заміщеними однимабо більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, та де будь-яка група Су або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rc, де кожний Rb у R5 незалежно представляє галоген, -ORc', -CORc', CO2Rc', -CONRc'Rc', -NRc'Rc', -NRc'CORc', c' c' c' c' c' c' NR CONR R , -NR SO2R , -SR , -SORc' або SO2Rc'. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де Ra у R5 представляє С1-6алкіл, С26алкеніл або Су, де групи С1-6алкіл або С2-6алкеніл можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Су*, та де будь-яка група Су . або Су* може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з Rb та Rc, де у R5: кожний Rb незалежно представляє -ORc', CORc', -CONRc'Rc', -NRc'Rc', -NRc'CORc', c' c' c' c' c' c' NR CONR R , -NR SO2R , -SOR або -SO2Rc'; кожний RCl незалежно представляє Η або Rc; кожний Rc незалежно представляє Су або С16алкіл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибрану з Rd; кожний Rd незалежно представляє Re, -OR6', e' 6' NR R , -CN, -COR6', -SR6', -SORe' або Су. Ще одним втіленням винаходу є сполуки формули І, де R5 є розташованим на N у позиції 2 29 піразольного кільця та представляє Ra, де Ra у R5 представляє С1-6алкіл, що як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: -ORc', -CORc', -CONRc'Rc', -NRc'Rc', NRc'CORc', -NRc'CONRc'Rc', -NRc'SO2Rc' та Су*, що як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з Rc; де у R5: кожний Rc незалежно представляє Η або Rc; кожний Rc незалежно представляє Су або С16алкіл, де усі ці групи можуть бути, як варіант, заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з Rd; кожний Rd незалежно представляє -ORe', NRe'Re', -CN, -CORe', -SRe', -SORe' або Су; кожний Re' незалежно представляє Н або Re; a кожний Re незалежно представляє С1-6алкіл. Крім того, усі можливі комбінації вищезазначених втілень також утворюють частину цього винаходу. Сполуки представленого винаходу можуть містити один або більше основних нітрогенів та можуть тому утворювати солі з органічними або неорганічними кислотами, що також утворюють частину цього винаходу. Приклади цих солей охоплюють: солі з неорганічними кислотами, як-то, серед іншого, хлоридна кислота, бромідна кислота, йодидна кислота, нітратна кислота, перхлоратна кислота, сульфатна кислота або фосфатна кислота, та солі з органічними кислотами, як-то метансульфонова кислота, трифлуорметансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, оцтова кислота або яблучна кислота. Сполуки представленого винаходу можуть містити один або більше кислотних протонів, а тому вони можуть також утворювати солі з основами, які також утворюють частину представленого винаходу. Приклади цих солей охоплюють: солі з неорганічними катіонами, як-то натрій, калій, кальцій, магній, літій, алюміній, цинк, тощо; та солі, утворені з фармацевтично прийнятними амінами, як-то аміак, алкіламіни, гідроксіалкіламіни, лізин, аргінін, N-метилглюкамін, прокаїн тощо. Нема обмеження на тип солі, що можна вживати, за умови, що вони є фармацевтично прийнятними, коли їх застосовують для терапевтичної мети, солі можна отримати обробкою сполуки формули І достатньою кількістю бажаної кислоти або основи, отримуючи сіль звичайним чином. Сполуки формули І та їх солі відрізняються деякими фізичними властивостями, але вони є еквівалентними для мети представленого винаходу. Деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати у сольватованій формі, охоплюючи гідратовані форми. Загалом, сольватовані форми з фармацевтично прийнятними розчинниками, як-то вода, етанол тощо, є еквівалентними несольватованій формі для мети винаходу. Деякі сполуки представленого винаходу можуть існувати як кілька діастереоізоме-рів та/або кілька оптичних ізомерів. Діастереоізомери 81453 30 можна розділяти звичайним чином, як-то хроматографія або фракційна перекристалізація. Оптичні ізомери можна розділяти звичайним оптичним розділенням для отримання оптично чистих ізомерів. Це розділення можна проводити на будь-якому хіральному синтетичному інтермедіаті або на продуктах загальної формули І. Оптично чисті ізомери можна також отримувати окремо застосуванням енантіоспецифічного синтезу. Представлений винахід охоплює усі ізомери та їх суміші (наприклад, рацемічні суміші), отримані синтезом, а також їх змішуванням фізично. Більш того, деякі сполуки представленого винаходу можуть виявляти цис/транс ізомери. Представлений винахід залучає кожний з геометричних ізомерів та їх суміші. Сполуки формули І можна отримати наступними способами, описаними нижче. Як зрозуміло фахівцю правильний спосіб, застосовуваний для отримання сполуки, може варіювати залежно від її хімічної будови. Більш того, у деяких зі способів, описаних нижче, може бути необхідним або бажаним захист реакційних або лабільних груп звичайними захисними групами. Природа цих захисних груп та способи уведення їх чи видалення добре відомі у рівні техніки [дивись, наприклад, Greene T.W. та Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd edrrion, 1999]. Як приклад, як захисні групи амінофункціональних груп можна застосовувати трет-бутоксикарбоніл (Вос) або бензил (Вn). Карбоксигрупи можуть бути захищеними наприклад, у формі С1-6алкіл-естерів або арилалкіл-естерів, як-то бензил, а гідроксигрупи можуть бути захищеними, наприклад, тетрагідропіранілом (ТНР). Коли представлені захисні групи, буде потрібним наступне зняття захисту, яке можна проводити у стандартних умовах органічного синтезу, як-то описаних у вищезазначеному посиланні. Сполуки формули І можна отримати загалом реакцією сполуки формули IV з амінопіразолом формули V та альдегідом формули VI, як показано наступною схемою: де R1, R2, R3, R4 та R5 мають такі ж значення, як у формулі І. Цю реакцію проводять переважно у присутності неорганічної кислоти, як-то хлоридна кислота, у придатному полярному розчиннику, якто 2-метоксіетанол або етанол, та нагріванні, переважно до кипіння під зворотним холодильником. Сполуки формули І, де R5 представляє R5* (тобто сполуки формул Іа та Іb) звичайно отримують реакцією сполуки формули І, де R5 представляє Η (тобто сполуки формули Іс) з алкілувальним агентом формули R5*-X (II), як показано наступною схемою: 31 де R5* представляє Ra або Rf. R1, R2, R3, R4, Ra та Rf мають значення, описані загалом формулою І, а X представляє відщеплювану групу, наприклад, алкілсульфонат або арилсульфонат, як-то мезилат або тозилат, або галоген, як-то СІ, Вr або І. Цю реакцію проводять у присутності основи, як-то KОН, K2СО3 або NaH, у придатному розчиннику, як-то наприклад, ацетон, толуол, диметилформамід, 1,2-диметоксіетан або диглім, та при нагріванні, переважно до кипіння під зворотним холодильником. У випадку застосування неполярних розчинників, як-то толуол, цю реакцію можна проводити у присутності комплексоутворювачу для катіону, якто краун-етер 18-С-6, або засобу фазопереносу, як-то сіль тетраалкіламонію. Сполуки формули Іа та Іb, де Ra представляє СН2ОН, можна отримати реакцією сполуки формули Іс з формальдегідом у придатному полярному розчиннику, як-то вода, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником. Сполуки формули Іа та Іb, де Ra представляє, як варіант, заміщений феніл або, як варіант, заміщений гетероарил, можна отримати реакцією сполуки формули Іс з бороновою кислотою формули Ra-B(OH)2 (III), де Ra представляє заміщений, як варіант, феніл або гетероарил у присутності основи, як-то піридин та/або триетиламін, та у присутності каталізатору, як-то купрум(ІІ) ацетат, у придатному розчиннику, як-то апротонний розчинник, як-то дихлорметан. Сполуки формули II та III є комерційно доступними, широко описані у літературі або їх можна отримати способами, подібними описаним, та можуть бути зручно захищеними, якщо потрібно. Сполуки формули І, де R5 представляє Н, a R3 має таке ж значення як R1 (тобто, сполука Id) можна також отримати реакцією сполуки формули IV з амінопіразолом формули Va, як показано наступною схемою: або альтернативно реакцією сполуки формули VII зі сполукою формули Va 81453 32 І де R1, R2 та R4 мають значення, описані загалом формул І. Цю реакцію проводять переважно у присутності неорганічної кислоти, якто хлоридна кислота, у придатному полярному розчиннику, як-то 2-метоксіетанол або етанол, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником. Амінопіразоли формули V та Va та альдегіди формули VI, є комерційно доступними та можуть бути зручно захищеними. Альтернативно, сполуки формули Va можна зручно отримати реакцією сполуки формули VIII зі сполукою формули IX, як показано наступною схемою: де R4 має значення, описані загалом формулою І. Цю реакцію проводять у придатному полярному розчиннику, як-то етанол, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником. Сполуки формули V можна також отримати цим способом, починаючи зі сполуки формули IX та сполуки формули NH2-NHR5 (Vllla). Сполуки формули IX є комерційно доступними та можуть бути зручно захищеними, або їх можна зручно отримати реакцією сполуки формули X з ацетонітрилом у присутності основи, як-то бутиллітій, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, та при придатній температурі, переважно - 78°С. Естери формули X є комерційно доступними або їх можна отримати способами, широко описаними у літературі та можуть бути зручно захищеними. Енольні етери формули VII можна зручно отримати реакцією кетону формули IV зі сполукою формули R1-COY (XI), де Υ представляє галоген, переважно СІ, у присутності основи, як-то NaH, у придатному полярному розчиннику, як-то диметилформамід. Сполуки формули XI є комерційно доступними або їх можна отримати звичайними реакціями з відповідних карбонових кислот формули R1-CO2H (XII). 33 Сполуки формули XII є комерційно доступними або їх можна отримати способами, широко описаними у літературі, та можуть бути зручно захищеними. Сполуки формули IV можна отримати реакцією сполуки формули R1-H (XIII) зі сполукою формули XIV де R1 та R2 мають значення, описані загалом для формули І, у присутності кислоти Льюїса, як-то АІСІ3, у придатному галогенованому розчиннику, як-то дихлорметан. Сполуки формули XIV є комерційно доступними або їх можна легко отримати з відповідних карбонових кислот звичайними способами. Альтернативно, сполуки формули IV можна зручно отримати реакцією сполуки формули R2CH3 (XV) зі сполукою формули R1-CN (XVI), де R1 та R2 мають значення, описані загалом для формули І, у присутності основи, як-то літій діізопропіламід, утворений з бутиллітію та Ν,Νдіізопропіламіну, в апротонному полярному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, з охолодженням, переважно до -78°С. Альтернативно, сполуки формули IV можна зручно отримати реакцією сполуки формули R2CH3 (XV) зі сполукою формули R1-CO2R6 (XVII), де R1 та R2 мають значення, описані загалом для формули І, a R6 представляє С1-6алкіл, у присутності основи, як-то натрій біс(триметилсиліл)амід або натрій гідрид, в апротонному полярному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або диметилформамід, та при придатній температурі, переважно кімнатній температурі. Сполуки XIII, XV, XVI та XVII є комерційно доступними або їх можна отримати способами, широко описаними у літературі. Альтернативно, сполуки формули IV можна зручно отримати реакцією сполуки формули R2CH3 (XV) зі сполукою формули XVIII у таких же умовах, як описані раніше для реакції сполуки формули XV зі сполукою формули XVI. Сполуки формули XVIII можна зручно отримати реакцією сполуки формули XI з Ν,Οдиметилгідроксиламін хлоридом у присутності основи, як-то триетиламін, у придатному галогенованому розчиннику, як-то дихлорметан, з охолодженням, переважно до 0°С. Альтернативно, сполуки формули XVIII можна отримати реакцією сполуки формули XII з Ν,Οдиметилгідроксиламін хлоридом у присутності 81453 34 придатного засобу конденсації, як-то наприклад, N-(3-диметиламінопропіл)-N-етилкарбодііміду або дициклогексилкарбодііміду, як варіант, у присутності 1-гідроксибензотриазолу, або у присутності придатної основи, як-то піридин, у придатному розчиннику, як-то диметилформамід. Сполуки формули І можна також отримати зі сполук формули XIX, як показано схемою нижче. де R1, R2, R3, R4 та R5 мають значення, описані загалом для формули І. Реакція XIX зі сполукою формули VIlla дає сполуку формули І, де R4=NH2 (le). Цю реакцію проводять у придатному розчиннику, як-то етанол, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником. Починаючи з тих сполук формули І, де R4=NH2, сполуки формули І, де R4 відрізняється від NH2, можна створити реакціями взаємоперетворення, поясненими детальніше далі. Цей спосіб є корисним для отримання сполуки формули І, де R3 представляє Н, як варіант, заміщений С1-6алкіл або Су, відмінний від R1. Сполуки формули VIlla є комерційно доступними та можуть бути зручно захищеними. Сполуки формули XIX можна зручно отримати реакцією сполуки формули XX де R1, R2 та R3 мають значення, описані загалом для формули І, з хлорувальним агентом, як-то РОСІ3 або РСІ3, без розчиннику або у придатному розчиннику, як-то диметилформамід, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником. Сполуки формули XX звичайно отримують реакцією сполуки формули XXI з 2ціаноацетамідом, як показано наступною схемою: 35 де R1, R2 та R3 мають значення, описані загалом для формули І, а кожний R6 незалежно представляє С1-6алкіл. Цю реакцію проводять у присутності основи, як-то натрій метоксид, у придатному розчиннику, як-то диметилформамід, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником. Сполуки формули XXI можна зручно отримати реакцією сполуки формули IV зі сполукою формули XXII де R3 та R6 мають значення, раніше описані, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран. Сполуки формули XXII є комерційно доступними або їх можна отримати способами, описаними у літературі, наприклад, реагуванням аміду формули XXIII з триетилоксоній тетрафлуорборатом у присутності основи, як-то натрій етоксид у придатному розчиннику, як-то етанол або суміш етанол-діетиловий етер. Альтернативно, сполуки представленого винаходу можна також отримати реакцією взаємоперетворення ще одної сполуки формули І, одним чи кількома етапами, застосуванням добре відомих в органічній хімії реакцій у стандартних умовах. Отже, R4 можна перетворити у ще один R4, утворюючи нові сполуки формули І. Наприклад, R4=Η можна перетворити у R4=Вr реакцією з прийнятним засобом бромування, як-то Вr2, у придатному розчиннику, як-то хлороформ, та при прийнятній температурі між кімнатною температурою та точкою кипіння розчиннику; або R4=Η можна перетворити у R4=СІ реакцією з прийнятним засобом хлорування, як-то Nхлорсукцинімід, у придатному розчиннику, як-то диметилформамід при прийнятній температурі між кімнатною температурою та точкою кипіння розчиннику; або R4= ΝΗ2 можна перетворити у R4= галоген утворенням солі діазонію з NaNO2, а потім реакцією з купрум галогенідом, як-то CuBr або СuСІ, у присутності кислоти, як-то наприклад, НВr або НСІ; або R4=NH2 можна перетворити у R4= Η утворенням солі діазонію з NaNO2, а потім 81453 36 реакцією з Н3РО2, у придатному розчиннику, як-то вода; або R4=галоген можна перетворити у R4=CN реакцією з ціанідом, як-то CuCN, у придатному розчиннику, як-то N-метилпіролідон, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником. Інші перетворення R4, які можна також застосовувати до R5, а також до замісників груп R1, R2 та R3 для створення інших сполук формули І охоплюють, наприклад: перетворення CN у CONH2 гідролізом з основою, як-то KОН, у придатному розчиннику, якто трет-бутанол, з нагріваннямм, переважно до кипіння під зворотним холодильником; перетворення CN у CH2NH2 реакцією з відновником, як-то LіАІН4, у придатному розчиннику, як-то діетиловий етер; перетворення групи карбонової кислоти у естер або амід реакцією зі спиртом або аміном, відповідно, у присутності активатору, як-то Ν,Νдициклогексилкарбодіімід та 4диметиламінопіридин, та у придатному розчиннику, як-то діетиловий етер; перетворення естерної групи у карбонову групу гідролізом у присутності основи, як-то KОН, у придатному розчиннику, як-то етанол; перетворення ОН, SH або NH2 у OR, SR та NHR або NRR, відповідно, реакцією алкілувального агенту R-X, де R представляє Ra, Rc, Re або Rf, a X представляє галоген, переважно хлор або бром, у присутності основи, як-то триетиламін, натрій гідроксид, натрій карбонат, калій карбонат або натрій гідрид у придатному розчиннику, як-то дихлорметан, хлороформ, диметилформамід, етанол або бутанол, при температур між кімнатною температурою та точкою кипіння розчиннику; альтернативно, NHR можна перетворити у NCH3R, де R представляє Ra, Rc, Re або Rf, реакцією з формальдегідом у кислотному середовищі, як-то мурашина кислота, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником; перетворення аміну в амід реакцією карбонової кислоти у присутності придатного засобу конденсації, як-то N-(3диметиламінопропіл)-N-етилкарбодіімід або дициклогексилкарбодіімід, як варіант, у присутності 1-гідроксибензотриазолу, або у присутності прийнятної основи, як-то піридин, у придатному розчиннику, як-то диметилформамід; або альтернативно, амін можна перетворити в амід реакцією з ацилхлоридом у піридин або у присутності основи, як-то триетиламін у придатному розчиннику, як-то дихлорметан, з охолодженням, переважно до 0°С; перетворення аміну у сечовину або карбамат у два етапи, що залучає реагування аміну з активатором, як-то трифосген, у присутності основи, як-то діізопропілетиламін, триетиламін або N-метилморфолін, у придатному розчиннику, як-то ацетонітрил або галогенований вуглеводень, як-то хлороформ або дихлорметан, а тоді реагування утвореної сполуки з другим аміном у випадку 37 сечовини, або зі спиртом у випадку карбамату, у придатному розчиннику, як-то розчинник, застосовуваний на першому етапі; або альтернативно амін можна перетворити у сечовину або карбамат реакцією з ізоціанатом або хлороформіатом, відповідно, у придатному розчиннику, як-то диметилформамід, при придатній температурі, переважно кімнатній температурі; перетворення аміну у сульфонамід реакцією з сульфонілгалогенідом, як-то сульфонілхлорид, як варіант, у присутності основи, як-то 4диметиламінопіридин, у придатному розчиннику, як-то діоксан, хлороформ, дихлорметан або піридин; перетворення гідроксигрупи у естерну групу реакцією з карбоновою кислотою у стандартних умовах, згаданих раніше; перетворення сульфанілгрупи у сульфініл- або сульфонілгрупу реакцією з 1 або 2 еквівалентами, відповідно, прийнятного окиснику, як-то мхлорпербензойна кислота у придатному розчиннику, як-то наприклад, дихлорметан; перетворення первинної або вторинної гідроксигрупи у відщеплювану групу, наприклад, алкілсульфонат або арилсульфонат, як-то мезилат або тозилат або галоген, як-то СІ, Вr або І, реакцією з сульфонілгалогенідом, як-то метансульфонілхлорид, у присутності основи, якто піридин або триетиламін, у придатному розчиннику, як-то дихлорметан або хлороформ, або з галогенувальним агентом, як-то SOCI2, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран; заміщення вказаної відщеплюваної групи реакцією зі спиртом, аміном або тіолом, як варіант, у присутності основи, як-то K2СО3, та у придатному розчиннику, як-то диметилформамід, 1,2-диметоксіетан або ацетонітрил; видалення відщеплюваної групи, зв'язаної з алкілом, отримуючи алкеніл, реакцією з основою, як-то KОН, у придатному розчиннику, як-то толуол, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником; перетворення первинного аміду у вторинний амід реакцією з алкілувальним агентом у присутності сильної основи, як-то натрій гідрид, у придатному розчиннику та при температур між кімнатною температурою та точкою кипіння розчиннику; перетворення СНО в амін реакцією з аміном у присутності відновнику, як-то натрій триацетоксиборогідрид, у придатному розчиннику, як-то наприклад, 1,2-дихлоретан; перетворення ацеталю в альдегід реакцією у кислотному середовищі, наприклад, у НСІ, при прийнятній температурі, переважно до кипіння під зворотним холодильником; перетворення естерної групи у спиртову групу реакцією з відновником, як-то LіАІН4, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран; перетворення сульфонілгрупи, зв'язаної з ароматичним кільцем, в амінопохідне реакцією з відповідним аміном у придатному розчиннику, якто тетрагідрофуран або застосування аміну як розчиннику, нагріванням, переважно до 81453 38 температури між кімнатною температурою та 100°С, та переважно проведення реакції у закритій посудині під атмосферним тиском; перетворення сульфонілгрупи, зв'язаної з ароматичним кільцем, заміщенням алкоксидом, отримуючи відповідне алкоксипохідне, у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, або застосування відповідного спирту як розчиннику, нагріванням, переважно до температури між кімнатною температурою та 100°С, та переважно проведення реакції у закритій посудині під атмосферним тиском; перетворення вінільного або ароматичного галогену у NHR, де R представляє Ra, Rc, Re або Rf, реагуванням з аміном формули H2NR та переважно нагріванням; альтернативно, вінільний або ароматичний галоген можна перетворити у NHR реакцією з аміном формули H2NR у присутності основи, як-то Cs2CO3 або натрій трет-бутоксид, у присутності паладієвого каталізатору, як-то паладій(ІІ) ацетат, та фосфіну, як-то 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'динафтил, у розчиннику, як-то толуол, та переважно нагріванням; перетворення вінільного або ароматичного галогену у феніл або гетероарил обробкою фенілабо гетероарилбороновою кислотою у присутності каталізатору, як-то паладієвого каталізатору, як-то паладій(ІІ) ацетат або тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) та основи, якто Na2CO3, K2CO3 або CsF, у придатному полярному розчиннику, як-то 1,2-диметоксіетан або суміші толуол-вода, та переважно нагріванням; перетворення ароматичного галогену у Η галогенолізом, з відновником, як-то Ζn, у придатному розчиннику, як-то оцтова кислота, з нагріванням, переважно до кипіння під зворотним холодильником; та окиснення N у позиції 7 піразоло[3,4b]піридинового кільця, отримуючи відповідний Nоксид реакцією з окисником, як-то мхлорпербензойна кислота, у придатному розчиннику, як-то наприклад, дихлорметан. Подібно, будь-яке з ароматичних кілець сполуки представленого винаходу можна піддавати реакції електрофільного ароматичного заміщення, широко описаній у літературі. Багато цих реакцій взаємоперетворення пояснено детальніше у прикладах. Фахівцям слід розуміти, ці реакції взаємоперетворення можна також проводити при синтезі інтермедіатів сполук формули І. Представлений винахід також охоплює солі сполук формули І. Ці солі можна отримати звичайними способами обробкою сполуки формули І прийнятною кількістю кислоти, як-то хлоридна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, щавлева кислота або метансульфонова кислота. У випадку сполук формули І, що містять кислотний протон, солі можна також отримати обробкою основою, як-то натрій гідроксид, калій гідроксид, кальцій гідроксид або кальцій карбонат. Солі сполук формули І можна перетворити у свою чергу 39 в інші солі сполук формули І іонообміном застосуванням іонообмінної смоли. Як згадано раніше, сполуки представленого винаходу діють як інгібітори кінази р38, що індукує зменшення прозапальних цитокінів. Тому, ці сполуки, як можна очікувати, є корисними для лікування або попередження хвороб, у яких грає роль кіназа р38. Це охоплює хвороби, викликані надпродукуванням цитокінів, як-то TNF-a, IL-1, IL-6 або IL-8. Ці хвороби охоплюють, але без обмеження, імунні, автоімунні та запальні хвороби, серцево-судинні хвороби, інфекційні хвороби, розлади ресорбції кісток, нейродегенеративні хвороби, проліферативні хвороби та процеси, асоційовані з індукуванням циклоо-ксигенази-2. Як приклад, імунні, автоімунні та запальні хвороби, що можна лікувати або попереджати сполуками представленого винаходу, охоплюють ревматичні хвороби (наприклад, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, інфекційний артрит, прогресивний хронічний артрит, деформуючий артрит, остеоартрит, травматичний артрит, подагричний артрит, синдром Рейтера, поліхондрит, гострий синовіт та спондиліт), гломерулонефрит (з або без нефротичним синдромом), автоімунні гематологічні розлади (наприклад, гемолітична анемія, апластична анемія, ідіопатична тромбоцитопенія та нейтропенія), автоімунний гастрит та автоімунні запальні хвороби кишечнику (наприклад, ульцеративний коліт та хвороба Крона), хвороба трансплантат проти хазяїна, відторгнення алотрансплантату, хронічний тироїдит, базедова хвороба, склеродерма, діабет (тип І та тип II), активний гепатит (гострий та хронічний), первинний біліарний цироз, важка міастенія, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзема, сонячні опіки шкіри, хронічна ниркова недостатність, синдром Стевенса-Джонстона, ідіопатичний синдром мальабсорбції, саркоїдоз, синдром Джілліана-Барра, увеїт, кон'юнктивіт, кератокон'юнктивіт, середній отит, хвороба зубів, інтерстиціальний фіброз легенів, астма, бронхіт, риніт, синусит, пневмоконіоз, синдром недостатності легенів, легенів емфізема, фіброз легенів, силікоз, хронічна запальна хвороба легенів (наприклад, хронічна обструктивна хвороба легенів) та інші запальні або обструктивні хвороби дихальних шляхів. Серцево-судинні хвороби, що можна лікувати або попереджати, охоплюють, серед іншого, інфаркт міокарду, серцеву гіпертрофію, серцеву недостатність, ішемічно-реперфузійні розлади, тромбоз, індуковане тромбіном агрегування тромбоцитів, гострі коронарні синдроми, атеросклероз та цереброваскулярні травми. Інфекційні хвороби, що можна лікувати або попереджати охоплюють, серед іншого, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, сепсис Грамнегативними бактеріями, шигеліоз, менінгіт, церебральну малярію, пневмонію, туберкульоз, вірусний міокардит, вірусний гепатит (гепатит А, гепатит В та гепатит С), ВІЛ-інфекцію, ретиніт, викликаний цитомегаловірусами, грип, герпес, 81453 40 лікування інфекцій, асоційованих з суворими опіками, міалгії, викликаної інфекціями, кахексії, вторинної стосовно інфекцій, та ветеринарних вірусних інфекцій, як-то лентивірус, артритний вірус кіз, вісна-маеді-вірус, вірус імунодефіциту котів, вірус імунодефіциту корів або вірус імунодефіциту собак. Розлади ресорбції кісток, що можна лікувати або попереджати, охоплюють остеопороз, остеоартрит, травматичний артрит, подагричний артрит та розлади кісток, споріднені з множинними мієломами, серед іншого. Нейродегенеративні хвороби, що можна лікувати або попереджати, охоплюють хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, церебральну ішемію та травмвтичну нейродегенеративну хворобу, серед іншого. Проліферативні хвороби, що можна лікувати або попереджати, охоплюють ендометріоз, тверді пухлини, гостру та хронічну мієлоїдну лейкемію, саркому Капоші, множинну мієлому, метастатичну меланому та ангіогенні розлади, як-то очну неоваскуляризацію та дитячу гемангіому. Інгібітори кінази р38 також інгібують експресію прозапальних білків, як-то циклооксигеназа-2 (СОХ-2), фермент, відповідний за продукування простагландину. Тому, сполуки представленого винаходу можна також вживати для лікування або попередження хвороб, опосередкованих СОХ-2, а головним чином для лікування процесів із запаленням, лихоманки та невром'язового болю, як-то головного болю, болю, викликаного раком, зубного болю та артритного болю. Згідно з активністю описаних тут продуктів, представлений винахід також стосується композицій, які містять сполуку представленого винаходу, разом з ексципієнтом або іншими допоміжними засобами, якщо необхідно. Сполуки представленого винаходу можна застосовувати у формі будь-яких фармацевтичних композицій рецептури, природа яких є добре відомою і залежатиме від природи активної сполуки та шляху її вживання. Будь-який шлях вживання можна застосовувати, наприклад, пероральний, парентеральний, назальний, очний, ректальний та місцевий. Згідно з представленим винаходом тверді композиції для перорального вживання охоплюють таблетки, грануляти та капсули. У будь-якому випадку спосіб виробництва базується на простому змішуванні, сухій грануляції або вологій грануляції активної сполуки з ексципієнтами. Цими ексципієнтами можуть бути, наприклад, розріджувачі, як-то лактоза, мікрокристалічна целюлоза, маніт або кальцій гідрогенфосфат; зв'язуючі, як-то наприклад, крохмаль, желатин або повідон; дезинтегратори, як-то натрій карбоксиметилкрохмаль або натрій кроскармелоза; та ковзні матеріали, як-то наприклад, магній стеарат, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути додатково покритими придатними ексципієнтами застосуванням відомих способів з метою затримки їх розкладання та поглинання у шлунковокишковому тракті та забезпечення тим 41 безперервної дії протягом подовженого періоду, або просто для поліпшення їх органолептичних властивостей або їх стабільності. Активну сполуку можна також поєднати покриттям на інертні гранули застосуванням природних або синтетичних засобів покриття плівкою. М'які желатинові капсули, у яких активну сполуку змішано з водою або маслянистим середовищем, наприклад, маслом кокосу, мінеральним маслом або оливковим маслом, є також можливими. Порошки та грануляти для отримання пероральних суспензій додаванням води можна отримати змішуванням активної сполуки з диспергаторами або змочувальними засобами; суспендувальними засобами та консервантами. Інші ексципієнти можна додавати також, наприклад, підсолоджувальні, смакові засоби та барвники. Рідкі форми для перорального вживання охоплюють емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, що містять звичайно застосовувані інертні розріджувачі, як-то очищена вода, етанол, сорбіт, гліцерин, поліетиленгліколі (макроголі) та пропіленгліколь. Вказані композиції можуть також містити співад'юванти, як-то змочувальні, суспендувальні, підсолоджувальні, смакові засоби, консерванти та буфери. Препарати для ін'єкцій згідно з представленим винаходом для парентерального вживання, містять стерильні розчини, суспензії або емульсії, у водному або неводному розчиннику, як-то пропіленгліколь, поліетиленгліколь або рослинні олії. Ці композиції можуть також містити співад'юванти, як-то змочувальні засоби, емульгатори, диспергатори та консерванти. Вони можуть бути стерилізованими будь-яким відомим способом або отриманими як стерильні тверді композиції, які розчинятимуть у воді або будьякому іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед застосування. Також можливо починати від стерильних матеріалів та тримати їх в цих умовах протягом виробництва. Для ректального вживання, активну сполуку можна переважно формувати як супозиторій на маслянистій основі, як-то наприклад, рослинні олії або тверді напівсинтетичні гліцериди, або на гідрофільній основі, як-то поліетиленгліколі (макрогол). Сполуку можна також формувати для місцевого застосування для лікування патологій у зонах або органах, доступних цим шляхом, як-то очі, шкіра та кишковий тракт. Композиції рецептури охоплюють креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини та пластири, де сполука є диспергованою або розчиненою у придатних ексципієнтах. Сполуки представленого винаходу можна також формувати як твердий продукт, розчинений або диспергований у придатному носі, для інгаляції у одно- або багато-дозовому контейнері. Препарати для застосування як аерозолю (дисперсія твердих або рідких частинок у газі) застосуванням придатних пристроїв, як-то розпилювачі, під тиском дозувальні інгалятори або інгалятори сухого порошку. Залежно від цього сполуку можна формувати з ексципієнтами, як-то 81453 42 пропеленти, що утворюють тиск у контейнері для витискання вмісту через отвір клапану, розчинники, емульгатори, засоби збільшення в'язкості, консерванти, стабілізатори та лубриканти для попередження блокади клапану. Дозування та частота доз залежатиме від природи та суворості хвороби, що лікують, віку, загального стану та маси тіла пацієнта, а також, серед інших факторів, конкретної застосовуваної сполуки та шляху вживання. Репрезентативним прикладом придатних меж дозування є приблизно 0,01мг/кг-100мг/кг на добу, що можна застосовувати як одиничні або поділені дози. Однак, вибір застосовуваного дозування звичайно залишають лікарю. Активність сполук цього винаходу можна оцінити застосуванням наступних тестів: Тест 1: Інгібування вивільнення TNF-a, індукованого LPS ν клітинах гістіоцитичної лімфоми людини, U-937 Підтримка та диференціація клітин U-937: Клітини U-937 (АТСС №CRL-159,2) культивують у середовищі RPMI 1640, доповненому 10% інактивованою сироваткою зародка теляти (Gibco). Загалом 0,5´106 клітин інкубують у присутності 20нг/мл РМА (форбол 12-міристат 13-ацетат) протягом 24 годин для досягнення повної диференціації моноцитів. Усі інкубації проводять при 37°С в атмосфері з 5% СО2. Клітини центрифугують (200´g протягом 5 хвилин) та ресуспендують у RPMI 1640 середовище, доповненому 2% інактивованою сироваткою зародка теляти при щільності 2´106клітин/мл Інгібування вивільнення TNF-a: 100мкл клітин U-937 (2´106клітини/мл) інкубують з 100мкл тестпродукту (кінцева концентрація, 0,001-10мкМ) протягом 30 хвилин у 96-коміркових планшетах. Маточні розчини продуктів (10мМ у ДМСО) розбавляють у культиваційному середовищі до кінцевої концентрації ДМСО 0,1% чи менше. Загалом 20мкл LPS (Е. соlі 055В5, Sigma) додають до кінцевої концентрації 100нг/мл та після інкубації протягом 4 годин кількість TNF-a, вивільнену у супернатанті, визначають застосуванням комерційного комплекту ELISA (Biosource International). Тест 2: Інгібування вивільнення TNF-a, індукованого LPS v мононуклеарних клітинах периферійної крові людини Для отримання мононуклеарних клітин: гепаринізовану венозну кров, отриману від здорових волонтерів, розбавляють рівним об'ємом сольового фосфатного буферу без кальцію або магнію. Аліквоти по 30мл суміші переносять у туби для центрифуги по 50мл, що містять 15мл FicollHypaque (1,077г/мл). Туби центрифугують при 1200´g протягом 20 хвилин при кімнатній температурі без гальмування. Приблизно дві третіх зони тромбоцитів вище мононуклеарних клітин видаляють піпеткою. Мононуклеарні клітини обережно переносять у 50мл тубу, промивають двічі сольовим фосфатним буфером, центрифугують при 300´g протягом 10 хвилин при кімнатній температурі та 43 ресуспендують у RPMI, доповненому 1% інактивованої сироватки зародка теляти при клітин при щільності 2´106клітини/мл. Інгібування вивільнення TNF-a: 100мкл мононуклеарних клітин (2´106клітин/мл) інкубують на 96-коміркових планшетах з 50мкл тест-продукту (кінцева концентрація 0,001-10мкМ) та 50мкл LPS (Е. coli 055B5, Sigma) при кінцевій концентрації 400нг/мл протягом 19 годин при 37°С в атмосфері з СО2 при 5%. Кількість TNF-a, вивільнену у супернатанті, визначають застосуванням комерційного комплекту ELISA (Biosource International). Тест 3: Інгібування кінази р38-a: У кінцевий об'єм 25мкл, загалом 5 мкл тестпродукту (кінцева концентрація 0,001-10мкМ), 510ml) p38-a з 0,33мг/мл мієлінового основного білку, Мg2+ ацетат (10мМ) та [g33Ρ-ΑΤΡ] (100мкМ, специфічна активність 500розп./пмоль) інкубують у буфері Tris 25мМ рН 7,5, ΕΙΤΑ 0,02мМ. Реакційну суміш запускають додаванням Мg2+[g33Ρ-ΑΤΡ]. Після інкубації протягом 40 хвилин при кімнатній температурі, реакційну суміш гасять додаванням 5мкл 3% розчину фосфатної кислоти. Реакційну суміш (10мкл) пропускають через фільтр (Р30) та промивають тричі протягом 5 хвилин 75мМ розчином фосфатної кислоти та раз метанолом перед її сушкою та підрахунком рідинною сцинтиляцією. Наступна таблиця показує результати, отримані від репрезентативних сполук винаходу у тесті 2: 81453 44 45 Наступні приклади ілюструють винахід, але без обмеження його рамок. Наступні скорочення застосовано у прикладах: АсОН: оцтова кислота EtOAc: етилацетат NH4OAc: амоній ацетат BuLi: бутиллітій t ВuОН: трет-бутанол DMAP: 4-(N,N-диметиламіно)піридин EtOH: етанол МеОН: метанол РХ-МС: рідинна хроматографія-мас спектрометрія Спектри РХ-МС отримано застосування таких хроматографічних способів: Спосіб 1: Колонка Tracer Excel 120, ODSB 5мкм (10мм´0,21мм), температура: 30°С, потік: 0,35мл/хвилин, елюент: А=ацетонітрил , В=0,1% НСООН, градієнт: 0 хвилин 10% А -10 хвилин 90% А. Спосіб 2: Колонка Х-Теrrа МС С18 5мкм (150мм´2,1мм), температура: 30°С, потік: 0,40мл/хвилин, елюент: А=ацетонітрил , В=10мМ NH4OAc (pH=6,80), градієнт: 0 хвилин 25% А - 6 хвилин 80% А -7,5 хвилин 25% А. Довідковий приклад 1 1-(4-Флуорфеніл)-2-(4-піридил)етанон а) 4-Флуор-N-метокси-N-метилбензамід У волюметричну колбу Ν,Οдиметилгідроксиламін хлорид (25,54г, 261,8ммоль) та дихлорметан (443мл) уводять в атмосфері аргону при 0°С. 4-Флуорбензоїлхлорид (34,59г, 218,2ммоль) додають, а потім повільно додають триетиламін (48,13г, 475,6ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин при 5°С та дають досягти кімнатної температури. Це промивають 5% водною лимонною кислотою (180мл) та 5% водним NaHCO3 (180мл). Водну фазу екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 20,23г бажаної сполуки (вихід: 88%). b) Заголовна сполука До розчину діізопропіламіну (23,4мл, 165,7ммоль) у тетрагідрофурані (250мл), охолодженого до -78°С, додають краплями BuLi (103,5мл 1,6Μ розчин у гексан, 165,7ммоль) в атмосфері аргону. Через 5 хвилин розчин 4метилпіридину (10,28г, 110,4ммоль) у тетрагідрофурані (85мл) додають протягом 20 81453 46 хвилин. Суміш перемішують при 0°С протягом 15 хвилин та розчин 4-флуор-N-метокси-Nметилбензаміду (отримано у розділі а) у тетрагідрофурані (85мл) додають протягом 30 хвилин. Реакційній суміші дають досягти кімнатної температури. Воду (100мл) та EtOAc (100мл) додають та суміш перемішують протягом 30 хвилин. Органічну фазу відділяють, сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 24,32г бажаної сполуки (вихід: 100%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,29 (s, 2Η), 7,14-7,23 (складний сигнал, 4Η), 8,05 (m, 2Η), 8,59 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2Η). Довідковий приклад 2 2-(4-Піридил)-1-[3(трифлуорметил)феніл]етанон а) N-Метокси-N-метил-3(трифлуорметил)бензамід Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 1 розділ а, але застосовуючи 3(трифлуорметил)бензоїлхлорид замість 4флуорбензоїлхлориду, отримують бажаний продукт (вихід: 86%). b) Заголовна сполука Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 1 розділ b, але застосовуючи N-метоксиN-метил-3-(трифлуорметил)бензамід (отримано у розділі а цього прикладу) замість 4-флуор-Nметокси-N-метилбензаміду, отримують заголовну сполуку (вихід: 22%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,31 (s, 2H), 7,20 (d, J=5,8Гц, 2H), 7,63 (t, J=7,8Гц, 1Η), 7,84 (d, J=7,8Гц, 1Η), 8,16 (d, J=7,9Гц, 1Η), 8,24 (s, 1Η), 8,56 (d, J=5,8Гц, 2Η). Довідковий приклад 3 1-Феніл-2-(4-піридил)етанон Розчин діізопропіламіну (22мл, 15,03ммоль) у тетрагідрофурані (200мл) в атмосфері аргону охолоджують до -78°С. BuLi (96мл 1,6Μ розчин у гексан, 153,0ммоль) додають краплями. Через 1 годину додають розчин 4-метилпіридину (15,00г, 161,1ммоль) у тетрагідрофурані (75мл) та дають нагрітися до 0°С. При цій температурі це перемішують протягом 30 хвилин. Це охолоджують до -78°С та додають бенапазітрил (18,27г, 177,2ммоль) у тетрагідрофурані (75мл) та перемішують при -78°С протягом 2 годин. Це перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Воду (225мл) додають, це охолоджують банею вода-лід та доводять до рН 1 48% НВr. Органічну фазу відділяють. Водну фазу гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом 2 годин, дають охолонути та екстрагують діетиловим етером. Водну фазу доводять до нейтрального рН 1Η NaOH та екстрагують EtOAc. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 28,53г заголовної сполуки (вихід: 90%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,29 (s, 2Η), 7,20 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2Η), 7,49 (m, 2Η), 7,58 (m, 1Η), 8,00 (d, J=8,2Гц, 2Η), 8,56 (dd, Jo=1,6Гц, Jm=4,4Гц, 2Η). Довідковий приклад 4 47 1-(4-Флуорфеніл)-2-(4-піридил)вініл 4флуорбензоат До суспензії NaH (0,81г, 18,6ммоль) у диметилформаміді (30мл) в атмосфері аргону, охолодженої до 0°С, додають розчин 1-(4флуорфеніл)-2-(4-піридил)етанону (2,00г, 9,3ммоль, отриманого у довідковому прикладі 1) у диметилформаміді (15мл) та перемішують до кімнатної температури протягом 30 хвилин. Це тоді охолоджують до 0°С та додають розчин 4флуорбензоїлхлориду (2,95г, 1,9ммоль) у диметилформаміді (10мл). Це перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають воду та розчинник випарюють. Залишок розчиняють у суміші хлороформу та води та фази розділяють. Водну фазу екстрагують хлороформом (´3). Органічну фазу промивають водою (´2), сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха. Отриманий сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 0,98г бажаної сполуки як жовтий твердий продукт (вихід: 31%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 6,68 (s, 1Η), 7,11 (t, J=8,6Гц, 2Η), 7,29 (t, J=8,6Гц, 2Η), 7,39 (d, J=6,0Гц, 2Η), 7,60 (dd, Jo=5,2Гц, Jm =8,8Гц, 2Η), 8,27 (dd, Jo=5,4Гц, Jm =8,8Гц, 2H), 8,58 (d, J=6,0Гц, 2Η). Довідковий приклад 5 1-Феніл-2-(4-піридил)вінілбензоат Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 4, але застосовуючи 1-феніл-2-(4піридил)етанон (отримано у довідковому прикладі 3) замість 1-(4-флуорфеніл)-2-(4-піридил)етанону та бензоїлхлорид замість 4-флуорбензоїлхлориду, отримують заголовну сполуку (вихід: 62%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 6,72 (s, 1Η), 7,38-7,42 (складний сигнал, 5Η), 7,60-7,63 (складний сигнал, 4Η), 7,71 (t, J=7,4, 1Η), 8,23 (d, J=7,1Гц, 2Η), 8,51 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,6Гц, 2Η). Довідковий приклад 6 2-[2-(Метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-1-[3(трифлуорметил)феніл]етанон а) 4-Метил-2-(метилсульфаніл)піримідин До розчину NaOH (7,46г, 186,4ммоль) у воді (120мл), додають 4-метилпіримідин-2-тіолхлорид (13,78г, 84,7ммоль) та далі додають краплями в атмосфері аргону йодметан (13,23г, 93,2ммоль). Це перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Це екстрагують дихлорметаном (´2). Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха. Отриманий сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 10,26г бажаної сполуки (вихід: 86%). b) Заголовна сполука Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 1 розділ b, але застосовуючи N-метоксиN-метил-3-(трифлуорметил)бензамід (отримано у розділі довідкового прикладу 2) замість 4-флуорN-метокси-N-метилбензаміду та 4-метил-2(метилсульфаніл)піримідин (отримано у розділі а цього прикладу) замість 4-метилпіридину, отримують заголовну сполуку як сирий продукт, 81453 48 що безпосередньо застосовують у наступних реакціях (вихід: кількісний). Довідковий приклад 7 3-(Диметиламіно)-1-(4-флуорфеніл)-2-(4піридил)проп-2-ен-1-он До розчину 1-(4-флуорфеніл)-2-(4піридил)етанону (0,30г, 1,4ммоль, отриманого у довідковому прикладі 1), у безводному тетрагідрофурані (5мл), додають ацеталь диметил-диметилформаміду (0,27г, 3,2ммоль) в атмосфері аргону. Це перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випарюють, отримуючи 0,39г заголовної сполуки (вихід: кількісний). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,79 (s, 6Η), 6,97 (t, J=8,7Гц, 2Η), 7,05 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2Η), 7,38 (s, 1Η), 7,45 (m, 2Η), 8,48 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2Η). Довідковий приклад 8 3-(Диметиламіно)-2-[2(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-1-[3(трифлуорметил)феніл]проп-2-ен-1-он Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 7, але застосовуючи 2-[2(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-1-[3(трифлуорметил)феніл]етанон (отримано у довідковому прикладі 6) замість 1-(4-флуорфеніл)2-(4-піридил)етанону, отримують бажану сполуку у формі сирого продукту, що безпосередньо застосовують у наступних реакціях. Довідковий приклад 9 1-(6-хлорпіридин-3-іл)-2-(4-піридил)етанон а) 6-хлорнікотиноїлхлорид хлорид Розчин 6-хлорнікотинової кислоти (10,00г, 63,5ммоль) у SOCI2 (37мл) гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом 2 годин. SOCI2 випарюють досуха, отримуючи 12,56г бажаного продукту (вихід: 93%). b) 6-хлор-N-метокси-N-метилнікотинамід Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 1 розділ а, але застосовуючи 6хлорнікотиноїлхлорид хлорид (отримано у розділі а цього прикладу) замість 4-флуорбензоїлхлориду, отримують бажану сполуку (вихід: 71%). с) Заголовна сполука Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 1 розділ b, але застосовуючи 6-хлор-Nметокси-N-метилнікотинамід (отримано у розділі b цього прикладу) замість 4-флуор-N-метокси-Nметилбензаміду, отримують заголовну сполуку (вихід: кількісний). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,27 (s, 2Η), 7,18 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2Η), 7,45 (dd, Jo=0,6Гц, Jm=8,4Гц, 1Η), 8,20 (dd, Jo=2,5Гц, Jm=8,3Гц, 2Η s, 1Η), 8,56 (18 (dd, Jo=1,6Гц, Jm=4,4Гц, 2Η), 8,98 (d, J=2,4Гц, 1Η). Довідковий приклад 10 2-(4-Флуорфеніл)-6-гідрокси-3,4'-дипіридин-5карбонітрил До розчину 3-(диметиламіно)-1-(4флуорфеніл)-2-(4-піридил)проп-2-ен-1-ону (12,77г, 47,2ммоль, отримано у довідковому прикладі 7) у диметилформаміді (175мл), додають в атмосфері аргону 2-ціаноацетамід (4,41г, 52,0ммоль). Тоді додають натрій метоксид (5,35г, 99,2ммоль) та 49 гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом 1 години. Суміші дають охолонути, концентрують та розбавляють водою. рН доводять до 4 1Η НСІ. Отримують осад, що фільтрують та сушать, отримуючи 6,57г бажаної сполуки як твердий продукт (вихід: 48%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 4,20 (s, ОН+NH+CD3OD), 6,96 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,5Гц, 2Η), 7,05 (t, J=8,7Гц, 2Η), 7,23 (m, 2Η), 7,96 (s, 1Η), 8,39 (dd, Jo=1,4Гц, Jm =4,6Гц, 2Н). Довідковий приклад 11 2-Гідрокси-5-[2-(метилсульфаніл)піримідин-4іл]-6-[3-(трифлуорметил)феніл]піридин-3карбонітрил Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 10, але застосовуючи 3-(диметиламіно)2-[2-(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-1-[3(трифлуорметил)феніл]проп-2-ен-1-он (отримано у довідковому прикладі 8) замість 3-(диметиламіно)1-(4-флуорфеніл)-2-(4-піридил)проп-2-ен-1-ону, отримують заголовну сполуку (вихід: 20%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 3,28 (s, 3Η), 3,84 (s, ОН+CD3OD), 6,38 (d, J=5,4Гц, 1Η), 7,42 (d, J=7,8Гц, 1Η), 7,53 (t, J=7,8Гц, 1Η), 7,61 (s, 1Η), 7,73 (d, J=7,8Гц, 1Η), 8,18 (d, J=5,1Гц, 1Η), 8,35 (s, 1Η). Довідковий приклад 12 6-хлор-2-(4-флуорфеніл)-3,4'-дипіридин-5карбонітрил Суміш 2-(4-флуорфеніл)-6-гідрокси-3,4'дипіридин-5-карбонітрилу (6,57г, 22,5ммоль, отриманого у довідковому прикладі 10), РОСІ3 (26,3мл, 287,5ммоль) та диметилформаміду (0,37мл) гріють до кипіння під зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 2 годин. Це охолоджують льодяною банею та підлужують додаванням 30% водного ΝΗ3. Отриманий осад фільтрують та промивають водою. Продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 3,86г бажаного продукту як жовтий твердий продукт (вихід: 55%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 7,00 (t, J=8,6Гц, 2Η), 7,11 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2Η), 7,37 (m, 2Η), 7,98 (s, 1Η), 8,62 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2Η). Довідковий приклад 13 1-(6-Метилпіридин-3-іл)-2-(4-піридил)етанон а) N-Метокси-6,N-диметилнікотинамід До розчину 6-метилнікотинової кислоти (5,00г, 36,5ммоль) у диметилформаміді (150мл), додають в атмосфері аргону 1-гідроксибензотриазол (4,92г, 36,5ммоль), Ν-етил-N-(3диметиламінопропіл)карбодіімід хлорид (8,38г, 45,7ммоль) та 4-метилморфолін (16,0мл, 145,8ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин після чого додають Ν,Ο-диметилгідроксиламін хлорид (3,55г, 36,5ммоль). Реакційну суміші перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарюють. Залишок розчиняють у суміші хлороформу та 0,2Η NaHCO3. Фази розділяють та водну фазу екстрагують хлороформом. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та 81453 50 концентрують досуха. Продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 1,11г бажаного продукту (вихід: 29%). b) Заголовна сполука Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 1 розділ b, але застосовуючи N-метокси6,N-диметилнікотинамід (отримано у розділі а цього прикладу) замість 4-флуор-N-метокси-Nметилбензаміду, отримують заголовну сполуку (вихід: 87%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,64 (s, 3Η), 4,28 (s, 2Η), 7,20 (dd, Jo=1,4Гц, Jm =4,6Гц, 2Η), 7,28 (d, J=8,1Гц, 1Η), 8,15 (dd, Jo=2,4Гц, Jm=8,1Гц, 1Η), 8,57 (dd, Jo=1,8Гц, Jm =4,5Гц, 2Η), 9,10 (d, J=2,4Гц, 1Η). Довідковий приклад 14 2-хлор-5-[2-(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-6[3-(трифлуорметил)феніл]піридин-3-карбонітрил Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 12, але застосовуючи 2-гідрокси-5-[2(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-6-[3(трифлуорметил)феніл]піридин-3-карбонітрил (отримано у довідковому прикладі 11) замість 2-(4флуорфеніл)-6-гідрокси-3,4'-дипіридин-5карбонітрилу, отримують заголовну сполуку (вихід: 44%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,48 (s, 3Η), 6,62 (d, J=5,1Гц, 1Η), 7,51 (m, 2Η), 7,71 (d, J=7,2Гц, 1Η), 7,82 (s, 1Η), 8,39 (d, J=5,1Гц, 1Η), 8,42 (s, 1Η), 8,42 (s, 1Η). Довідковий приклад 15 3-Аміно-5-(1-бензилпіперидин-4-іл)-2Н-піразол а) Метил 1-бензилпіперидин-4-карбоксилат До розчину метил піперидин-4-карбоксилату (10,00г, 6,4ммоль) та триетиламіну (10,32г, 10,2ммоль) у хлороформі (100мл), додають бензилбромід (14,69г, 8,6ммоль) в атмосфері аргону, охолоджуючи водою та льодяною банею. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, додають хлороформ та воду та дві фази розділяють. Водну фазу екстрагують хлороформом. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 13,80г бажаної сполуки як оранжевий твердий продукт (вихід: 88%). b) 3-(1-Бензилпіперидин-4-іл)-3оксопропіононітрил До розчину BuLi (12,4мл 1,6Μ розчин у гексан, 19,8ммоль) у тетрагідрофурані (25мл), охолодженого до -78°С, додають краплями в атмосфері аргону ацетонітрил (1мл). Після перемішування утвореної суспензії протягом 5 хвилин при -78°С, додають краплями розчин метил 1-бензилпіперидин-4-карбоксилату (2,0г, 8,1ммоль, отриманого попередньому розділі) у тетрагідрофурані (5мл) та перемішують протягом 30 хвилин при -78°С, дають досягти кімнатної температури та перемішують при цій температурі протягом ночі. 1Η НСІ додають для доведення рН до 7 та водну фазу екстрагують хлороформом. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 51 1,92г бажаної сполуки як жовтий твердий продукт (вихід: 98%). c) Заголовна сполука До розчину 3-(1-бензилпіперидин-4-іл)-3оксопропіононітрилу (1,85г, 7,6ммоль, отриманого у попередньому розділі) у EtOH (77мл), додають в атмосфері аргону гідразин моногідрат (0,74мл, 15,3ммоль). Суміш гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник випарюють та залишок розчиняють у суміші водихлороформу. Водну фазу екстрагують хлороформом. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха. Отриманий сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 0,46г бажаної сполуки (вихід: 23%) 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) d (TMS): 1,72 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,89 (широк, s, NH+NH2+H2O), 5,43 (s, 1H), 7,27-7,34 (складний сигнал, 5Η). Довідковий приклад 16 3-(Диметиламіно)-1-(4-флуорфеніл)-2-(4піридил)бут-2-ен-1-он Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 7, але застосовуючи диметилацеталь диметилацетаміду замість диметилацеталю диметилформаміду, отримують бажану сполуку у формі сирого продукту, що безпосередньо застосовують у наступних реакціях. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,15 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 6,80 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 8,30 (d, J=8,0Гц, 2Η). Довідковий приклад 17 2-(4-Флуорфеніл)-6-гідрокси-4-метил-3,4'дипіридин-5-карбонітрил Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 10, але застосовуючи 3-(диметиламіно)1-(4-флуорфеніл)-2-(4-піридил)бут-2-ен-1-он (отримано у довідковому прикладі 16) замість 3диметиламіно-1-(4-флуорфеніл)-2-(4піридил)проп-2-ен-1-ону, отримують заголовну сполуку (вихід: 21%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,55 (широк, s, ОН+H2O), 2,30 (s, 3H), 6,97 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 8,52 (m, 2Η). Довідковий приклад 18 6-хлор-2-(4-флуорфеніл)-4-метил-3,4'дипіридин-5-карбонітрил Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 12, але застосовуючи 2-(4-флуорфеніл)6-гідрокси-4-метил-3,4'-дипіридин-5-карбонітрил (отримано у довідковому прикладі 17) замість 2-(4флуорфеніл)-6-гідрокси-3,4'-дипіридин-5карбонітрилу, отримують заголовну сполуку (вихід: 52%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,41 (s, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,09 (d, J=9,0Гц, 2H), 7,25 (m, 2H), 8,62 (m, J=4,0Гц, 2Η). Довідковий приклад 19 1-(4-Флуорфеніл)-2-[2(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]етанон До розчину 4-метил-2(метилсульфаніл)піримідину (21,00г, 150,0ммоль, 81453 52 отриманого у довідковому прикладі 6, розділ а), та етил 4-флуорбензоату (25,14г, 150,0ммоль) у тетрагідрофурані (300мл) в атмосфері аргону додають розчин натрій біс(триметилсиліл)аміду (150мл 2Μ розчину у тетрагідрофурані, 300ммоль) у тетрагідрофурані (150мл) краплями, охолоджуючи льодяною банею. Це перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Насичений NH4CI додають та розчинник випарюють. Залишок переносять у суміш EtOAc та води та фази розділяють. Водну фазу реекстрагують EtOAc. Комбіновані органічні фази промивають розсолом, сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 36,36г заголовної сполуки (вихід: 93%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,52 (кетон: s, 3H), 2,61 (енол: s, 3H), 4,35 (кетон: s, 2H), 5,92 (енол: s, 1H), 6,64 (енол: d, J=5,7Гц, 1H), 6,95 (кетон: d, 46 J=5,1Гц, 1H), 7,08-7,19 (m, 2Η), 7,83 (енол: m, 2H), 8,07 (кетон: m, 2H), 8,31 (енол: d, J=5,7Гц, 1H), 8,56 (кетон: d, J=5,1Гц, 1 Η). Довідковий приклад 20 3-(Диметиламіно)-1-(4-флуорфеніл)-2-[2(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]проп-2-ен-1-он Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 7, але застосовуючи 1-(4-флуорфеніл)-2[2-(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]етанон (отримано у довідковому прикладі 19) замість 1-(4флуорфеніл)-2-(4-піридил)етанону, отримують заголовну сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,50 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 6,20-8,20 (складний сигнал, 7Η). Довідковий приклад 21 6-(4-Флуорфеніл)-2-(гідрокси)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)піридин-3карбонітрил Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 10, але застосовуючи 3-(диметиламіно)1-(4-флуорфеніл)-2-[2-(метилсульфаніл)піримідин4-іл]проп-2-ен-1-он (отримано у довідковому прикладі 20) замість 3-(диметиламіно)-1-(4флуорфеніл)-2-(4-піридил)проп-2-ен-1-ону, отримують заголовну сполуку (вихід: 91%). РХ-МС (спосіб 1): час утр.=7,09 хвилин; m/z=338,9 [М+Н]+ Довідковий приклад 22 2-хлор-6-(4-флуорфеніл)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)піридин-3карбонітрил Суміш 6-(4-флуорфеніл)-2-(гідрокси)-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)піридин-3карбонітрилу (48,84г, 144,6ммоль, отриманого у довідковому прикладі 21), РОСІ3 (166мл, 1,8моль) та диметилформаміду (2,2мл) гріють до 100°С протягом 2 годин, дають охолонути до кімнатної температури та концентрують. Це охолоджують банею ацетон-СО2 та далі додають EtOAc та лід. Органічну фазу декантують, промивають насиченим натрій гідрогенкарбонатом, сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха. Сирий отриманий продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності, отримуючи 31,00г заголовної сполуки (вихід: 60%). 53 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,54 (s, 3H), 6,60 (d, J=5,1Гц, 1H), 7,08 (t, J=8,5Гц, 2H), 7,44 (m, 2H), 8,37 (d, J=5,1Гц, 1H), 8,39 (s, 1Η). Довідковий приклад 23 2-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-(4-флуорфеніл)етанон Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 19, але починаючи з 2-хлор-4метилпіридину та етил 4-флуорбензоату, отримують заголовну сполуку. РХ-МС (спосіб 1): час утр.=7,96 хвилин; m/z=250,0,252,0 [М+Н]+ Довідковий приклад 24 2-[2-(Метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-1фенілетанон Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 19, але починаючи з 4-метил-2(метилсульфаніл)піримідину (отримано у довідковому прикладі 6, розділ а) та етил бензоату, отримують заголовну сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,52 (кетон: s, 3H), 2,62 (енол: s, 3H), 4,39 (кетон: s, 2H), 5,99 (енол: s, 1H), 6,65 (енол: d, J=5,7Гц, 1H), 6,98 (кетон: d, J=5,1Гц, 1H), 7,40-7,51 (m, 3H), 7,85 (енол: m, 2H), 8,03 (кетон: m, 2H), 8,32 (енол: d, J=5,7Гц, 1H), 8,46 (кетон: d, J=5,1Гц, 1Η). Довідковий приклад 25 3-(Диметиламіно)-2-[2(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-1-фенілпроп-2ен-1-он Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 7, але починаючи з 2-[2(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-1-фенілетанону (отримано у довідковому прикладі 24), отримують заголовну сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,50 (s, 3H), 2,90 (s, 6H), 6,20-8,00 (складний сигнал, 8Η). Довідковий приклад 26 2-Гідрокси-5-(2-метилсульфанілпіримідин-4іл)-6-фенілпіридин-3-карбонітрил Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 10, але застосовуючи 3-(диметиламіно)2-[2-(метилсульфаніл)піримідин-4-іл]-1-фенілпроп2-ен-1-он (отримано у довідковому прикладі 25) замість 3-диметиламіно-1-(4-флуорфеніл)-2-(4піридил)проп-2-ен-1-ону, отримують заголовну сполуку. РХ-МС (спосіб 1): час утр.=6,90 хвилин; m/z=320,9 [М+Н]+ Довідковий приклад 27 1-[6-(4-Флуорфеніл)-2-гідрокси-5-(2метилсульфанілпіримідин-4-іл)піридин-3-іл]етанон Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 10, але починаючи з 3-(диметиламіно)-1(4-флуорфеніл)-2-[2-(метилсульфаніл)піримідин-4іл]проп-2-ен-1-ону (отримано у довідковому прикладі 20) та 3-оксобутираміду, отримують заголовну сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,43 (s, 3H), 2,66 (енол: s, 3H), 6,53 (d, J=5,1Гц, 1H), 7,12 (t, J=8,4Гц, 2H), 7,42 (m, 2H), 8,29 ( d, J=5,1Гц, 1H), 8,63 (s, 1Η). Довідкові приклади 28-29 Способом, подібним описаному у довідковому прикладі 12, але починаючи з прийнятних сполук у 81453 54 кожному випадку, отримують сполуки у з наступної таблиці: Довідковий приклад 30 1-(4-Флуорфеніл)-2-піримідин-4-ілетанон Суспензію NaH (2,26г 50%, 47,7ммоль) у диметилформаміді (92мл) в атмосфері · аргону охолоджують до 0°С та додають повільно 4метилпіримідин (3,00г, 31,9ммоль). Тоді додають етил 4-флуорбензоат (6,40г, 38,2ммоль) та це перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Додають воду та розчинник випарюють. Залишок переносять у суміш EtOAc та розсолу. Фази розділяють та водну фазу реекстрагують EtOAc. Комбіновані органічні фази сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха. Отриманий сирий продукт хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 3,30г бажаної сполуки (вихід: 48%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,11 (кетон: s, 2H), 5,94 (енол: s, 1H), 6,94 (енол: d, J=5,4Гц, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,37 (кетон: d, J=5,1Гц, 1H), 7,89 (енол: m, 2H), 8,08 (кетон: m, 2H), 8,42 (енол: d, J=5,4Гц, 1H), 8,69 (кетон: d, J=5,1Гц, 1H), 8,81 (енол: s, 1H), 9,17 (кетон: s, 1Η). Приклад 1 4,6-Біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин Спосіб А У волюметричну колбу уводять 1-(4флуорфеніл)-2-(4-піридил)етанон (23,56г, 109,4ммоль, отриманий у довідковому прикладі 1) та 2-метоксіетанол (150мл). Розчин 3-аміно-2Нпіразолу (10,00г, 120,3ммоль) у 2-метоксіетанолі (170мл) та 37% НСІ (3,23г, 32,8ммоль) додають в атмосфері аргону. Це гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом 3 діб, дають охолонути та концентрують. Отриманий твердий продукт розчиняють у хлороформі (400мл) та МеОН (50мл) та промивають 0,1Η НСІ (300мл) та 1Η NaOH (300мл). Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 9,93г бажаного продукту як кремовий твердий продукт (вихід: 47%) Спосіб В До розчину 3-аміно-2Н-піразолу (60мг, 71,8ммоль) у EtOH (2мл) додають в атмосфері аргону 1 краплю 37% НСІ, 1-(4-флуорфеніл)-2-(4піридил)вініл 4-флуорбензоату (0,22г, 65,0ммоль, отриманого у довідковому прикладі 4). Це гріють до кипіння під зворотним холодильником протягом 3 діб. Суміш розбавляють хлороформом та МеОН. Це промивають насиченим натрій гідрогенкарбонатом. Водну фазу екстрагують хлороформом (´2). Органічну фазу сушать 55 безводним натрій сульфатом та концентрують досуха. Отриманий сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 58мг бажаного продукту як білий твердий продукт (вихід: 23%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 4,08 (s, NH+CD3OD), 6,80-7,01 (складний сигнал, 6H), 7,21 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,27 (dd, Jo=1,4Гц, Jm =4,6Гц, 2Η). Приклад 2 4,6-Дифеніл-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4b]піридин Способом, подібним описаному у прикладі 1 спосіб В, але застосовуючи 1-феніл-2-(4піридил)вініл бензоат (отримано у довідковому прикладі 5) замість 1-(4-флуорфеніл)-2-(4піридил)вініл 4-флуорбензоату, отримують заголовну сполуку як білий твердий продукт (вихід: 37%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,08 (s, NH+H2O), 6,85 (d, J=6,0Гц, 2H), 7,12-7,31 (складний сигнал, 10H), 7,98 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,8Гц, 2 Η). Приклад 3 5-(4-Піридил)-4,6-біс[3(трифлуорметил)феніл]-1Н-піразоло[3,4-b]піридин Способом, подібним описаному у прикладі 1 спосіб А, але застосовуючи 2-(4-піридил)-1-[3(трифлуорметил)феніл]етанон (отримано у довідковому прикладі 2) замість 1-(4-флуорфеніл)2-(4-піридил)етанону, отримують заголовну сполуку (вихід: 10%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,57 (s, NH+H2O), 6,86 (широк, s, 2H), 7,30-7,60 (складний сигнал, 8H), 7,99 (s, 1H), 8,35 (широк, s, 2Η). Приклад 4 4,6-Біс(4-флуорфеніл)-3-метил-5-(4-піридил)1Н-піразоло[3,4-b]піридин Способом, подібним описаному у прикладі 1 спосіб В, але застосовуючи 3-аміно-5-метил-2Нпіразол замість 3-аміно-2Н-піразолу, отримують заголовну сполуку як білий твердий продукт (вихід: 19%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 2,03 (широк, s, 3H), 4,08 (s, NH+CD3OD), 6,81 (m, 2H), 6,96 (m, 2 H), 7,01 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 8,23 (m, 2H). Приклад 5 4,6-Дифеніл-3-метил-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридин Способом, подібним описаному у прикладі 1 спосіб В, але застосовуючи 3-аміно-5-метил-2Нпіразол замість 3-аміно-2Н-піразолу та 1-феніл-2(4-піридил)вініл бензоат (отримано у довідковому прикладі 5) замість 1-(4-флуорфеніл)-2-(4піридил)вініл 4-флуорбензоату, отримують заголовну сполуку як білий твердий продукт (вихід: 16%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,02 (s, 3H), 2,02 (s, NH+H2O), 6,83 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,23-7,33 (складний сигнал, 6H), 8,25 (83 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2Η). Приклад 6 81453 56 2-Етил-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Приклад 7 1-Етил-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Суспензію 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридину (0,39г, 0,8ммоль, отриманого у прикладі 1), KОН (0,05г, 0,8ммоль) та краун-етер 18-С-6 (0,01г, 0,03ммоль) у толуолі (3мл) гріють до 100°С протягом 2 годин. Розчин йодетану (0,18г, 1,2ммоль) у толуолі (1мл) додають та перемішують при 100°С протягом 2 діб, дають охолонути, додають воду та EtOAc та фази розділяють. Водну фазу екстрагують EtOAc. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха. Отриманий сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 0,20г 2-етил-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридину (вихід: 61%) та 28мг 1-етил-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридину (вихід: 9%). Приклад 6: 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,68 (t, J=7,4Гц, 3H), 4,51 (с, J=7,2Гц, 2H), 6,82 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2H), 6,89 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,00 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,31 (dd, Jo=1,6Гц, Jm=4,5Гц, 2Н). Приклад 7: 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,61 (t, J=7,4Гц, 3H), 4,67 (с, J=7,2Гц, 2H), 6,81 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2H), 6,96 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,01 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,32 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2Н). Приклад 8 4,6-Біс(4-флуорфеніл)-2-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Приклад 9 4,6-Біс(4-флуорфеніл)-1-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Способом, подібним описаному у прикладі 6 та 7, але застосовуючи йодметан замість йодетану, отримують заголовні сполуки. Приклад 8: вихід: 52%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,25 (s, 3H), 6,81 (d, J=5,3Гц, 2H), 6,95 (t, J=8,6Гц, 2H), 6,98 (t, J=8,5Гц, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,29 (d, J=5,2Гц, 2Η). Приклад 9: вихід: 5%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,20 (s, 3H), 6,81 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2H), 6,90 (t, J=8,7Гц, 2H), 6,98 (t, J=8,6Гц, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,29 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2Η). Приклад 10 4,6-Біс(4-флуорфеніл)-2,3-диметил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Приклад 11 4,6-Біс(4-флуорфеніл)-1,3-диметил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Способом, подібним описаному у прикладах 6 та 7, але застосовуючи 4,6-біс(4-флуорфеніл)-3метил-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин (отримано у прикладі 4) замість 4,6-біс(4флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4 57 b]піридину та йодметан замість йодетану, отримують заголовні сполуки. Приклад 10: вихід: 53%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,03 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 6,79 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2H), 6,88 (t, J=8,8Гц, 2H), 6,98-7,11 (складний сигнал, 4H), 7,30 (m, 2H), 8,26 (dd, Jo=1,6Гц, Jm=4,4Гц, 2H). Приклад 11: вихід: 30%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3+CD3OD) d (TMS): 2,01 (широк, s, 3H), 4,15 (широк, s, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 8,23 (m, 2Η). Приклад 12 2-[2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4іл]етил]-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Приклад 13 1-[2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4іл]етил]-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин a) 2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4іл]етанол До розчину 2-(4-піперидил)етанол (9,63г, 74,5ммоль) у диметилформаміді (100мл) при 0°С, ди-трет-бутил дикарбонат (16,26г, 74,5моль) додають повільно. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник концентрують та залишок розчиняють у суміші EtOAc та води. Фази розділяють. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 15,09г бажаного продукту (вихід: 88%). b) 2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4іл]етил метансульфонат До розчину 2-[1-(третбутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]етанол (7,50г, 32,7ммоль, що отримано у розділі а) у хлороформі (180мл), додають в атмосфері аргону триетиламін (4,6мл) та охолоджують до 0°С. Тоді додають краплями метансульфонілхлорид (2,6мл, 32,7ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Додають воду та фази розділяють. Водну фазу екстрагують хлороформом (´3). Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 11,18г бажаної сполуки (вихід: кількісний). c) Заголовні сполуки Способом, подібним описаному у прикладі 6 та 7, але застосовуючи 2-[1-(третбутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]етил метансульфонат (отримано у розділі b) замість йодетану, отримують заголовні сполуки. Приклад 12: вихід: 14%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,00-1,40 (складний сигнал, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,90 (t, J=7,4Гц, 2H), 6,83 (del, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2H), 6,90 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,00 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,31 (dd, Jo=1,6Гц, Jm=4,4Гц, 2Η). Приклад 13: вихід: 29%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,00-1,40 (складний сигнал, 3Н), 1,46 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,65 (t, 81453 58 J=7,0Гц, 2H), 6,82 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,5Гц, 2H), 6,93 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,01 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,32 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2Η). Приклад 14 2-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-4,6біс(4-флуорфеніл)-3-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Приклад 15 1-[1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-4,6біс(4-флуорфеніл)-3-метил-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин a) 1-(трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл метансульфонат Способом, подібним описаному у прикладах 12 та 13 розділ b, але застосовуючи (1-третбутоксикарбоніл)піперидин-4-ол замість 2-[1-(третбутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]етанолу, отримують бажану сполуку (вихід: 97%). b) Заголовні сполуки Способом, подібним описаному у прикладах 6 та 7, але застосовуючи 4,6-біс(4-флуорфеніл)-3метил-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин (отримано у прикладі 4) замість 4,6-біс(4флуорфеніл)-5-(4-піридил)-1Н-піразоло[3,4b]піридину та 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4іл метансульфонат (отримано у розділі а) замість йодетану, отримують заголовні сполуки. Приклад 14: вихід: 13%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,51 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 4,35 (m, 3H), 6,78 (d, J=6,0Гц, 2H), 6,87 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,01 (t, J=8,6Гц, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 8,26 (d, J=6,0Гц, 2Η). Приклад 15: вихід: 52%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,54 (s, 9H), 2,00 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,78 (dd, Jo=1,8Гц, Jm=4,5Гц, 2H), 6,92 (t, J=8,7Гц, 2H), 6,99 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 8,27 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2H). Приклад 16 2-(3-хлорпропіл)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Приклад 17 49 1-(3-хлорпропіл)-4,6-біс(4-флуорфеніл)-5(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридин Способом, подібним описаному у прикладах 6 та 7, але застосовуючи 1-бром-3-хлорпропан замість йодетану, отримують заголовні сполуки. Приклад 16: вихід: 28%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,54 (m, 2H), 3,52 (t, J=6,0Гц, 2H), 4,61 (t, J=6,0Гц, 2H), 6,81 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2H), 6,86 (t, J=8,8Гц, 2H), 6,98 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,29 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2Η). Приклад 17: вихід: 19%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 2,51 (m, 2H), 3,61 (t, J=6,3Гц, 2H), 4,78 (t, J=6,4Гц, 2H), 6,82 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2H), 6,92 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,01 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,32 (dd, Jo=1,6Гц, Jm=4,4Гц, 2Η). Приклад 18 3-[4,6-Біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]пірридин-2-іл]пропан-1-ол 59 Спосіб а) 4,6-Біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)2-[3-(тетрагідропіран-2-Ілокси)пропіл]піразоло[3,4b]піридин Суспензію 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)-1Н-піразоло[3,4-b]піридин (0,30г, 0,8ммоль, отриманого у прикладі 1), KОН (0,05г, 0,8ммоль) та краун-етер 18-С-6 (0,01г, 0,03ммоль) у толуолі (10мл) гріють до 100°С протягом 1 годин. 2-(3-Бромпропокси)тетрагідропіран (0,17г, 0,8ммоль) додають та перемішують при 100°С протягом 24 годин, дають охолонути, додають воду та EtOAc та фази розділяють. Водну фазу екстрагують EtOAc. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха. Отриманий сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 0,22г бажаної сполуки (вихід: 54%). РХ-МС (Спосіб 1): час утр.=7,60 хвилин; m/z=527,2 [М+Н]+. b) Заголовна сполука Розчин 4,6-біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-2[3-(тетрагідропіран-2-ілокси)пропіл]піразоло[3,4b]піридину (0,22г, 0,42ммоль, що отримано у розділі а) у суміші 4:2:1 суміші АсОН:тетрагідрофуран:Н2О (9мл) гріють до 55°С протягом 3 годин, дають охолонути та концентрують. Насичений NaHCO3 та 1Η NaOH додають до залишку та це екстрагують EtOAc. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха, отримуючи 0,15г заголовної сполуки (вихід: 83%). РХ-МС (спосіб 1): час утр.=5,37 хвилин; m/z=443,1 [М+Н]+. Приклад 18 3-[4,6-Біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]пірридин-2-іл]пропан-1-ол Приклад 19 3-[4,6-Біс(4-флуорфеніл)-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин-1-іл]пропан-1-ол Спосіб В Способом, подібним описаному у прикладах 6 та 7, але застосовуючи 3-йодпропанол замість йодетану, отримують заголовні сполуки. Приклад 18: вихід: 33%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,58 (s, OH+H2O), 2,17 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,63 (t, J=6,4Гц, 2H), 6,83 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2H), 6,90 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,00 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,33 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2Η). Приклад 19: вихід: 21%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,57 (s, OH+H2O), 2,17 (m, J=5,9Гц, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,78 (t, J=6,0Гц, 2H), 6,82 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2H), 6,94 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,02 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,34 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2H). Приклад 20 2-[1-(трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-4,6біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин Приклад 21 81453 60 1-[1-(трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл]-4,6біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)піразоло[3,4b]піридин Способом, аналогічним описаному у прикладах 6 та 7, але застосовуючи 1-(третбутоксикарбоніл)піперидин-4-іл метансульфонат (отримано у прикладі 14 розділ а) замість йодетану, отримують заголовні сполуки. Приклад 20: вихід: 30%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,48 (s, 9H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,73 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2H), 6,81 (t, J=8,7Гц, 2H), 6,92 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,23 (dd, Jo=1,4Гц, Jm=4,4Гц, 2Η). Приклад 21: вихід: 28%; 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,46 (s, 9H), 2,10 -2,30 (складний сигнал, 4H), 2,96 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,82 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2H), 6,89 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,00 (t, J=8,7Гц, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,31 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2Η). Приклад 22 2-Метил-4,6-дифеніл-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин Приклад 23 1-Метил-4,6-дифеніл-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридин До суспензії 4,6-дифеніл-5-(4-піридил)-1Нпіразоло[3,4-b]піридину (0,10г, 0,3ммоль, отриманого у прикладі 2) в ацетоні (1мл) додають в атмосфері аргону KОН (21мг, 0,4ммоль). Тоді додають розчин йодметану (47мг, 0,3ммоль) в ацетоні (0,1мл) та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Додають воду та екстрагують хлороформом. Органічну фазу сушать безводним натрій сульфатом та концентрують досуха. Отриманий сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі застосуванням сумішей гексан-EtOAc збільшуваної полярності як елюенту, отримуючи 47мг 2-метил4,6-дифеніл-5-(4-піридил)піразоло[3,4-b]піридину (вихід: 47%) та 38мг 1-метил-4,6-дифеніл-5-(4піридил)піразоло[3,4-b]піридину (вихід: 38%). Приклад 22: 1 Η ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,24 (s, 3H), 6,83 (dd, Jo=1,5Гц, Jm=4,5Гц, 2H), 7,16-7,21 (складний сигнал, 4H), 7,26-7,31 (складний сигнал, 6H), 7,77 (s, 1H), 8,24 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2Η). Приклад 23: 1 Η ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 4,23 (s, 3H), 6,81 (dd, Jo=1,6Гц, Jm =4,4Гц, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,22-7,32 (складний сигнал, 8H), 7,89 (s, 1H), 8,26 (dd, Jo=1,5Гц, Jm =4,5Гц, 2Η). Приклад 24 4,6-Біс(4-флуорфеніл)-5-(4-піридил)-2-[2(тетрагідропіран-2-ілокси)етил]піразоло[3,4b]піридин Способом, подібним описаному у прикладах 6 та 7, але застосовуючи 2-(2брометокси)тетрагідропіран замість йодетану, отримують заголовну сполуку (вихід: 50%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d (TMS): 1,48-1,63 (складний сигнал, 6H), 3,47 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,65 (m,