Енантіомери вибраних конденсованих піримідонів і їх застосування для лікування й профілактики злоякісного новоутворення

УКРАЇНА (19) UA (11) 89201 (13) C2 (51) МПК (2009) C07D 513/04 (2006.01) C07D 498/04 (2006.01) A61K 31/519 A61P 35/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ЕНАНТІОМЕРИ ВИБРАНИХ КОНДЕНСОВАНИХ ПІРИМІДОНІВ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ Й ПРОФІЛАКТИКИ ЗЛОЯКІСНОГО НОВОУТВОРЕННЯ X N N Y N O R2 * R3 NR4 R5 N [ ] n Z ,I включаючи його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу, в умовах in vivo, у якій: X вибирають із -С(СН3)- або -S-, за умови, що, коли X являє собою -S-, то Y являє собою -С(СН3)-; Y вибирають із -С(СН3)- або -О-, або -S-, за умови, що, коли Y являє собою -С(СН3)-, то X не являє собою -С(СН3)-; m являє собою 0 або 1; R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; R2 і R3 незалежно вибирають із Н або С1-3-алкілу; 2 3 де, якщо обидва R і R вибрані з С1-3-алкілу, то вони є однаковими; C2 (13) 89201 O (11) (R1)m n являє собою 2 або 3; R4 і R5 незалежно вибирають із Н або С1-3-алкілу; Z являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений бензтіофен, де кількість необов'язкових замісників дорівнює 1 або 2 і кожний незалежно вибраний з F, Сl, Вr, СН3 або СН2СН3; і «*» являє собою хіральний центр; де вказаний енантіомер по суті не містить іншого енантіомера; і де обертання площини поляризації світла енантіомера, коли вказаний енантіомер розчинений при концентрації 1 мг/мл у метанолі, при 20,0 °С, виміряне при 589 нМ, є (+). 2. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до пункту 1, у якому X являє собою -С(СН3)-, або його фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. 3. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до пункту 1, у якому X являє собою -S-, або його фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. 4. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до будь-якого з пунктів 1-3, у якому Y являє собою С(СН3)-, або його фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. 5. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до будь-якого з пунктів 1-3, у якому Y являє собою -S-, або його фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. 6. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до будь-якого з пунктів 1-3, у якому Y являє собою -О-, або його фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. 7. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до будь-якого з пунктів 1-6, у якому n являє собою 0, або його фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. 8. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до будь-якого з пунктів 1-6, у якому m являє собою 1, UA (21) a200702661 (22) 16.08.2005 (24) 11.01.2010 (86) PCT/GB2005/003207, 16.08.2005 (31) 60/602,366 (32) 18.08.2004 (33) US (46) 11.01.2010, Бюл.№ 1, 2010 р. (72) АКІЛА БРАЙАН, US/US, БЛОК МАЙКЛ ГОВАРД, GB/US, ДЕЙВІС ОДРІ, US, ЕЖУТХАЧАН ДЖЕЯХАНДРАН, IN/US, ПОНЦ ТІМОТІ, US/US, РАССЕЛЛ ДЕНІЕЛ ДЖОН, US/US, ТЕОКЛІТОУ МАРІЄ-ЕЛЕНА, GR/US, ЧЖЕН СЯОЛАНЬ, CN/US (73) АСТРАЗЕНЕКА АБ, SE (56) WO 2004/078758 A; 16.09.2004 WO 2004/106492 A; 09.12.2004 WO 03/049527 A; 19.06.2003 (57) 1. Енантіомер сполуки формули (І): 2 (19) 1 3 89201 4 або його фармацевтично прийнятна сіль або склаn являє собою 2 або 3; 4 5 дний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. R і R незалежно вибирають із Н або С1-3-алкілу; 9. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до Z являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4будь-якого з пунктів 1-8, у якому R2 і R3 обидва хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл являють собою метил, або його фармацевтично або 2,3-дихлорфеніл; і прийнятна сіль або складний ефір, здатний до «*» являє собою хіральний центр; гідролізу в умовах in vivo. де вказаний енантіомер по суті не містить іншого 10. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до енантіомера; і де обертання площини поляризації 2 будь-якого з пунктів 1-8, у якому R являє собою світла енантіомера, коли вказаний енантіомер ро3 метил і R являє собою Н, або його фармацевтичзчинений при концентрації 1 мг/мл у метанолі, при но прийнятна сіль або складний ефір, здатний до 20,0 °С, виміряне при 589 нМ, є (+). гідролізу в умовах in vivo. 17. Енантіомер сполуки формули (І), як вказано в 11. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до пункті 1, включаючи його фармацевтично прийнябудь-якого з пунктів 1-10, у якому n являє собою 2, тну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в або його фармацевтично прийнятна сіль або склаумовах in vivo, у якій: дний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. Y являє собою -О- і X являє собою -С(СН3)-; m 12. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до являє собою 0 або 1; будь-якого з пунктів 1-10, у якому n являє собою 3, R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; або його фармацевтично прийнятна сіль або склаодин з R2 і R3 являє собою Н, а інший являє собою 2 3 дний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. метил або обидва R і R являють собою метил; 13. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до n являє собою 2 або 3; 4 5 4 5 будь-якого з пунктів 1-12, у якому R і R обидва R і R незалежно вибирають із Н або С1-3-алкілу; 4 являють собою Н або обидва метил, або R являє Z являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4собою Н і R5 являє собою ізопропіл, або його фахлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл рмацевтично прийнятна сіль або складний ефір, або 2,3-дихлорфеніл; і здатний до гідролізу в умовах in vivo. «*» являє собою хіральний центр; 14. Енантіомер сполуки формули (І) відповідно до де вказаний енантіомер по суті не містить іншого будь-якого з пунктів 1-13, у якому Z являє собою 4енантіомера; і де обертання площини поляризації метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4-хлорфеніл, 4світла енантіомера, коли вказаний енантіомер робромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл або 2,3зчинений при концентрації 1 мг/мл у метанолі, при дихлорфеніл, або його фармацевтично прийнятна 20,0 °С, виміряне при 589 нМ, є (+). сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в 18. Енантіомер сполуки формули (І), як вказано в умовах in vivo. пункті 1, включаючи його фармацевтично прийня15. Енантіомер сполуки формули (І), як вказано в тну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в пункті 1, включаючи його фармацевтично прийняумовах in vivo, у якій: тну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в Y являє собою -С(СН3)- і Х являє собою -S-; умовах in vivo, у якій: m являє собою 0 або 1; X вибирають із -С(СН3)- або -S-, за умови, що, коR1 являє собою F, коли m дорівнює 1; ли X являє собою -S-, то Y являє собою -С(СН3)-; один з R2 і R3 являє собою Н, а інший являє собою Y вибирають із -С(СН3)- або -О-, або -S-, за умови, метил або обидва R2 і R3 являють собою метил; що, коли Y являє собою -С(СН3)-, то X не являє n являє собою 2 або 3; собою -С(СН3)-; R4 і R5 незалежно вибирають із Н або С1-3-алкілу; m являє собою 0 або 1; Z являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл один з R2 і R3 являє собою Н, а інший являє собою або 2,3-дихлорфеніл; і 2 3 метил або обидва R і R являють собою метил; «*» являє собою хіральний центр; n являє собою 2 або 3; де вказаний енантіомер по суті не містить іншого R4 і R5 незалежно вибирають із Н або С1-3-алкілу; енантіомера; і де обертання площини поляризації Z являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4світла енантіомера, коли вказаний енантіомер рохлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл зчинений при концентрації 1 мг/мл у метанолі, при або 2,3-дихлорфеніл; і 20,0 °С, виміряне при 589 нМ, є (+). «*» являє собою хіральний центр; 19. Енантіомер сполуки формули (І) за п. 1 або де вказаний енантіомер по суті не містить іншого його фармацевтично прийнятна сіль або складний енантіомера; і де обертання площини поляризації ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo, вибрасвітла енантіомера, коли вказаний енантіомер роний з наступних сполук: зчинений при концентрації 1 мг/мл у метанолі, при (+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-420,0 °С, виміряне при 589 нМ, є (+). оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)16. Енантіомер сполуки формули (І), як вказано в пропіл]-4-метилбензамід; пункті 1, включаючи його фармацевтично прийня(+) N-[(3-амінопропіл)-N-{1-[5-(4-фторбензил)-3тну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідинумовах in vivo, у якій: 6-іл]-пропіл}-4-метилбензамід; Y являє собою -S- і X являє собою -С(СН3)-; m (+) N-[(3-амінопропіл)-N-{1-[5-(3-фторбензил)-3являє собою 0 або 1; метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин1 R являє собою F, коли m дорівнює 1; 6-іл]-пропіл}-4-метилбензамід; один з R2 і R3 являє собою Н, а інший являє собою 2 3 метил або обидва R і R являють собою метил; 5 89201 6 (+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4(+) N-(3-амінопропіл)-N-{1-[5-(4-фторбензил)-3оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазоло[5,4пропіл]-4-бромбензамід; d]піримідин-6-іл]-2-метилпропіл}-4-метилбензамід; (+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4(+) N-(3-амінопропіл)-N-{1-[5-(3-фторбензил)-3оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазоло[5,4пропіл]-4-хлорбензамід; d]піримідин-6-іл]-2-метилпропіл}-4-метилбензамід (+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4або оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(6-бензил-3-метил-7пропіл]-3-фтор-4-метилбензамід; оксо-6,7-дигідроізотіазоло[4,5-d]піримідин-5-іл)(+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4пропіл]-4-метилбензамід. оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)20. Енантіомер сполуки формули (І) або його фарпропіл]-2,3-дихлорбензамід; мацевтично прийнятна сіль або складний ефір, (+) (3-амінопропіл)-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксоздатний до гідролізу в умовах in vivo, де енантіо4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)мер являє собою (R) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5пропіл]амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти; бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4(+) N-(2-аміноетил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксоd]піримідин-6-іл)-2-метилпропіл]-4-метилбензамід. 4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]21. Енантіомер сполуки формули (І) або його фар4-метилбензамід; мацевтично прийнятна сіль або складний ефір, (+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5здатний до гідролізу в умовах in vivo, відповідно до дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-Nбудь-якого з пунктів 1-20, що по суті не містить (3-диметиламінопропіл)-4-метилбензамід; його відповідного (-) енантіомера. (+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро22. Енантіомер сполуки формули (І) або його фарізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3мацевтично прийнятна сіль або складний ефір, ізопропіламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; здатний до гідролізу в умовах in vivo, відповідно до (+) N-(3-амінопропіл)-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксобудь-якого з пунктів 1-20, що містить не більше ніж 4,5-дигідроізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]1 мас. % відповідного (-) енантіомера. 4-метилбензамід; 23. Енантіомер сполуки формули (І) або його фар(+) N-(3-амінопропіл)-N-{1-[5-(4-фторбензил)-3мацевтично прийнятна сіль або складний ефір, метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідинздатний до гідролізу в умовах in vivo, відповідно до 6-іл]-2-метилпропіл}-4-метилбензамід; будь-якого з пунктів 1-20, що містить не більше ніж (+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-42 мас. % відповідного (-) енантіомера. оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-224. Енантіомер сполуки формули (І) або його фарметилпропіл]-4-метилбензамід; мацевтично прийнятна сіль або складний ефір, (+) N-(3-амінопропіл)-N-{1-[5-(3-фторбензил)-3здатний до гідролізу в умовах in vivo, відповідно до метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідинбудь-якого з пунктів 1-20 для застосування як лі6-іл]-2-метилпропіл}-4-метилбензамід; карського засобу. (+) N-(2-аміноетил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо25. Застосування енантіомера сполуки формули (І) 4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2або його фармацевтично прийнятної солі або метилпропіл]-4-бромбензамід; складного ефіру, здатного до гідролізу в умовах in (+) N-(2-амiноетил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксоvivo, відповідно до будь-якого з пунктів 1-20, для 4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2приготування лікарського засобу для лікування метилпропіл]-4-метилбензамід; або профілактики розладів, пов'язаних зі злоякіс(+) N-(2-аміноетил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксоним новоутворенням. 4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-226. Застосування енантіомера сполуки формули (І) метилпропіл]-3-фтор-4-метилбензамід; або його фармацевтично прийнятної солі або (+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4складного ефіру, здатного до гідролізу в умовах in оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2vivo, відповідно до будь-якого з пунктів 1-20, для метилпропіл]-3-фтор-4-метилбензамід; приготування лікарського засобу для одержання (+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4інгібуючої дії по відношенню до Eg5 у теплокровної оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2тварини, такої як людина. метилпропіл]-4-бромбензамід; 27. Застосування енантіомера сполуки формули (І) (+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5або його фармацевтично прийнятної солі або дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2складного ефіру, здатного до гідролізу в умовах in метилпропіл]-N-(3-диметиламінопропіл)-4vivo, як вказано в будь-якому з пунктів 1-20, для метилбензамід; приготування лікарського засобу для застосування (+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5при лікуванні раку головного мозку, молочної задигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2лози, яєчників, легень, ободової кишки й передміметилпропіл]-N-(3-диметиламінопропіл)-4хурової залози, множинних мієломних лейкозів, бромбензамід; лімфом, пухлин центральної й периферичної нер(+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5вової системи, меланоми, фібросаркоми, саркоми дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2Юінга й остеосаркоми. метилпропіл]-N-(3-диметиламінопропіл)-3-фтор-428. Спосіб профілактичного лікування злоякісних метилбензамід; новоутворень та розладів, пов'язаний з введенням (+) N-(3-амінопропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4людині, що має потребу в такому лікуванні, тераоксо-4,5-дигідроізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2певтично ефективної кількості енантіомера сполуметилпропіл]-4-метилбензамід; 7 89201 8 ки формули (І), як вказано в будь-якому з пунктів редміхурової залози, множинних мієломних лейко1-20. зів, лімфом, пухлин центральної й периферичної 29. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, нервової системи, меланоми, фібросаркоми, сарякий включає введення людині терапевтично ефекоми Юінга й остеосаркоми, у теплокровної твариктивної кількості енантіомера сполуки формули (І) ни, такої як людина, яка має потребу в такому ліабо його фармацевтично прийнятної солі або куванні, що включає введення вказаній тварині складного ефіру, здатного до гідролізу в умовах in ефективної кількості енантіомера сполуки формуvivo, як вказано в будь-якому з пунктів 1-20. ли (І) або його фармацевтично прийнятної солі 30. Спосіб одержання інгібуючої дії по відношенню або складного ефіру, здатного до гідролізу в умодо Eg5 у теплокровної тварини, такої як людина, вах in vivo, як визначено в будь-якому з пунктів 1яка має потребу в такому лікуванні, що включає 20. введення вказаній тварині ефективної кількості 32. Фармацевтична композиція, яка містить енаненантіомера сполуки формули (І) або його фарматіомер сполуки формули (І) або його фармацевтицевтично прийнятної солі або складного ефіру, чно прийнятну сіль або складний ефір, здатний до здатного до гідролізу в умовах in vivo, як визначегідролізу в умовах in vivo, як вказано в будь-якому но в будь-якому з пунктів 1-20. з пунктів 1-20, у сполученні принаймні з одним 31. Спосіб лікування раку головного мозку, молочфармацевтично прийнятним носієм, розріджуваної залози, яєчників, легень, ободової кишки й печем або наповнювачем. Даний винахід стосується нових конденсованих гетероциклів, їх фармацевтичних композицій і способів застосування. Додатково, даний винахід стосується терапевтичних способів лікування й профілактики злоякісних новоутворень і застосування цих хімічних сполук для приготування лікарського засобу для застосування для лікування й профілактики злоякісних новоутворень. Один з підкласів протиракових засобів (таксани, алкалоїди барвінку), який у цей час широко використовується в клінічних умовах, спрямований на мікротрубочки й блокує цикл клітинного ділення шляхом інтерференції з нормально зібраним або неправильно зібраним мітотичним веретеном (див. Chabner, В. Α., Ryan, D. P., Paz- Ares, 1., GarciaCarbonero, R., і Calabresi, P: Antineoplastic agents. В Hardman, J. G., Limbird, L.E., і Gilman, A. G., під ред. Goodman і Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10-e вид., 2001, The MacGraw- Hill Companies, Inc). Taxol (паклітаксел), що є одним з найбільш ефективних лікарських засобів цього класу, являє собою стабілізатор мікротрубочок. Він перешкоджає нормальному росту й скороченню мікротрубочок, блокуючи в такий спосіб клітини в метафазі мітозу. Після блокування мітозу часто відбувається прослизання в наступний клітинний цикл без правильного ділення, і в остаточному підсумку, завершується апоптозом цих атипових клітин (Blagosklonny, M.V. і Fojo, Т.: Molecular effects of paclitaxel: myths and reality (a critical review). Int J Cancer 1999, 83:151-156). Одними з побічних дій при лікуванні паклітакселем є нейтропенія й периферична невропатія. Відомо, що паклітаксел викликає аномальне утворення пучків мікротрубочок в інтерфазних клітинах. Крім того, пухлини деяких типів несприйнятливі до лікування паклітакселом, а інші пухлини стають нечутливими протягом лікування. Паклітаксел також є субстратом помпи множинної лікарської резистентності, Р-глікопротеїну (див. Chabner та ін., 2001). Таким чином, існує потреба в ефективних антимітотичних засобах, які мають менші побічні дії в порівнянні з антимікротрубочковими лікарськими засобами, а також у засобах, які є ефективними стосовно пухлин, резистентних до таксану. Кінезини представляють собою велике сімейство молекулярних рухових білків, які використовують енергію гідролізу аденозин-5'-трифосфату (АТФ) для східчастого просування вздовж мікротрубочок. Для огляду, див. Sablin, E.P.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms. Curr Opin Cell Biol 2000,12:35-41 і Schief, W. R. і Howard, J.: Conformational changes during kinesin motility. Curr Opin Cell Biol 2001,13:19-28. Деякі представники цього сімейства транспортують молекулярний вантаж вздовж мікротрубочок до ділянок у клітині, які його потребують. Наприклад, деякі кінезини зв'язуються з везикулами й транспортують їх вздовж мікротрубочок в аксонах. Деякі члени цього сімейства є мітотичними кінезинами, оскільки вони беруть участь у перебудові мікротрубочок, які створюють біполярне мітотичне веретено. Мінус-кінці мікротрубочок беруть свій початок у центросомах, або полюсах веретена, тоді як плюс-кінці зв'язуються з кінетохором у центромерній ділянці кожної хромосоми. Мітотичне веретено вишиковує хромосоми в метафазі мітозу й координує їх розходження і в окремих дочірніх клітинах в анафазі й телофазі (цитокінез). Див. Alberts, В., Bray, D., Lewis, J., Raff, M, Roberts, K., і Watson, J. D., Molecular Biology of the Cell, 3-е вид., частина 18, The Mechanics of Cell Division, 1994, Garland Publishing, Inc. New York. HsEg5 (homo sapiens Eg5) (per. №X85137; див. Blangy, Α., Lane H.A., d'Heron, P., Harper, M., Kress, M. і Nigg, E.A.: Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin- related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell 1995, 83(7): 1159-1169) або, KSP (кінезиновий білок веретена), являє собою мітотичний кінезин, і для його гомологів у багатьох організмах було показано, що вони необхідні для розходження центросоми в профазі мітозу й для збирання біполярного мітотичного веретена. Для огляду див. Kashina, A.S., Rogers, G.C., і Scholey, J.M.: The bim family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation. Biochem Biophys Ada 1997,1357: 257- 271. Eg5 утворює тетрамерний 9 89201 10 двигун, який, як припускають, перехресно • зшиває зв'язаної з лікуванням паклітакселом та іншими мікротрубочки й бере участь в утворенні їх пучків антимікротрубочковими лікарськими засобами (Walczak, С. Ε., Vernos, I., Mitchison, T. J., Karsenti, (Ferhat, L., Expression of the mitotic motor protein Ε., і Heald, R.: A model for the proposed roles of Eg5 in postmitotic neurons: implications for neuronal different microtubule- based motor proteins in development. JNeurosci 1998, 18(19): 7822-7835). establishing spindle bipolarity. Curr Biol 1998, 8:903Тут нами описується виділення класу специфічних 913). Результати деяких досліджень вказують на і ефективних інгібіторів Eg5, які, як очікують, прите, що інгібування дії Eg5 приводить до блокувандатні для лікування пухлинного захворювання. ня метафази, у якій клітини проявляють монастраНедавно були описані певні піримідони як інгільні веретена. Недавно інгібітор Eg5, названий бітори KSP (WO 03/094839, WO 03/099211, WO монастролом, був виділений із клітин при скринін03/050122, WO 03/050064, WO 03/049679, WO гу, спрямованому на пошуки блокаторів мітозу 03/049527, WO 04/078758, WO 04/106492 і WO (Mayer, T.U., Kapoor, Т. М., Haggarty, S.J., King, 04/111058). R.w., Schreiber, S.L., і Mitchison, Τ J.: Small Згідно із даним винаходом, винахідниками даmolecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity ного винаходу були відкриті нові хімічні сполуки, identified in a phenotype- based screen. Science які мають інгібуючу дію по відношенню до Eg5 і, 1999,286: 971-974). отже, придатні у зв'язку з їх інгібуючою дією на Було показано, що лікування монастролом проліферацію клітин (такою як протиракова дія), і, специфічно для Eg5 у важкому ланцюзі кінезину, таким чином, придатні в способах лікування людиіншого близькоспорідненого двигуна з різними фуни або тварини. нкціями (Mayer та ін., 1999). Монастрол блокує Енантіомер сполуки формули (І): вивільнення АДФ (аденозин-5'-дифосфату) з Eg5 двигуна (Maliga, Z., Kapoor, Τ. Μ., і Mitchison, T.J.: Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5. Chem & Biol 2002,9: 989- 996 і DeBonis, S., Simorre, J.-P., Crevel, I., Lebeau, L, Skoufias, D. Α., Blangy, Α., Ebel, C, Gans, P., Cross, R., Hackney, D. D., Wade, R. H., і Kozielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 2003, 42: 338349), важливої стадії в каталітичному циклі кінезинівих рухових білків (для огляду, див. Sablin, 2000; Schief і Howard, 2001). Показано, що лікування монастролом є оборотним і активує контрольну точку мітотичного веретена, яка зупиняє здійснення циклу ділення клітини доти, поки вся ДНК не включаючи його фармацевтично прийнятна буде знаходитися в місці для підходящого ділення сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в (Kapoor, T.M., Mayer, Т. U., Coughlin, Μ. L., і умовах in vivo, Mitchison, T.J.: Probing spindle assembly у якій: mechanisms with monastrol, a small molecule X вибирають із -С(СН3)- або -S- за умови, що inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5. J Cell Biol коли X являє собою -S-, то Υ являє собою 2000,150(5): 975-988). Дані, отримані останнім ча-С(СН3)-; сом, також вказують на те, що інгібітори Eg5 приΥ вибирають із -С(СН3)- або -О- або -S- за водять до апоптозу лікованих клітин і ефективні умови, що коли Υ являє собою -С(СН3)-, то X не стосовно певних ліній пухлинних клітин і пухлинявляє собою -С(СН3)-; них моделей (Mayer та ін., 1999). m являє собою 0 або 1; Незважаючи на те, що, як вважають, Eg5 неR1 являє собою F, коли m дорівнює 1; 2 3 обхідний для мітозу у всіх клітинах, дані одного R і R незалежно вибирають із Η або С12 3 дослідження вказують на те, що він понадекспреалкілу; де, якщо обидва R і R вибрані з С13 сується в пухлинних клітинах (міжнародна патент3алкілу, то вони є однаковими; на заявка WO 01/31335), що дозволяє припустити n являє собою 2 або 3; 4 5 їх переважну чутливість до його інгібування. Eg5 R і R незалежно вибирають із Η або С1не міститься в мікротрубочках інтерфазних клітин і 3алкілу; його націлювання на мікротрубочки шляхом фосΖ являє собою необов'язково заміщений феніл форилування відбувається в ранній точці мітозу або необов'язково заміщений бензтіофен, де кіль(Blangy та ін., 1995. Див. також; Sawin, Κ. Ε. і кість необов'язкових замісників дорівнює 1 або 2 і Mitchison, T.J.: Mutations in the kinesin- like protein кожний незалежно вибраний з F, СІ, Br, СН3 або Eg5 disrupting localization to the mitotic spindle. Proc СН2СН3; і Natl Acad Sci USA 1995, 92(10): 4289- 4293), таким "*" являє собою хіральний центр; чином, монастрол не має дії, яка може бути виявде вказаний енантіомер по суті не містить інлена, на установку мікротрубочок в інтерфазних шого енантіомеру; і де обертання площини поляклітинах (Mayer та ін., 1999). Дані іншого досліризації світла енантіомеру, коли вказаний енантідження вказують на те, що Eg5 залучено в розвиомер розчинений при концентрації 1мг/мл у ток нейронів у мишей, але він зникає з нейронів метанолі, при 20,0°С, виміряне при 589нМ, дорівнезабаром після народження, і, отже, інгібування нює (+). Eg5 не може викликати периферичної невропатії, 11 89201 12 Винахід також охоплює стереоізомери, енантіомери, попередники, здатні до гідролізу в умовах in vivo, і фармацевтично прийнятні солі сполук формули І, фармацевтичні композиції й препарати, які їх містять, способи їх застосування для лікування захворювань і станів окремо або в комбінації з іншими терапевтично активними сполуками або речовинами, способи й проміжні продукти, які використовують для їх одержання, їх застосування як лікарських засобів, їх застосування для приготування лікарських засобів, а також їх застосування з діагностичними або аналітичними цілями. У першому варіанті здійснення, даний винахід включаючи його фармацевтично прийнятну забезпечує енантіомер нової сполуки, що має сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в структурну формулу (І): умовах in vivo, у якій: X вибирають із С або S за умови, що коли X являє собою S, то Υ являє собою С; Υ вибирають із С або О або S за умови, що коли Υ являє собою С, то X не являє собою С; m являє собою 0 або 1; 1 R являє собою F, коли m дорівнює 1; 2 3 R і R незалежно вибирають із Η або С1алкілу; 3 n являє собою 2 або 3; R4 і R5 незалежно вибирають із Η або С13алкілу; Ζ являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений бензтіофен, де кількість замісників дорівнює 1 або 2 і кожний незалевключаючи його фармацевтично прийнятну жно вибраний з F, СІ, Br, СН3 або СН2СН3. сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в В іншому варіанті здійснення, даний винахід умовах in vivo, забезпечує (R) енантіомер формули (Іа): у якій: X вибирають із -С(СН3)- або -S- за умови, що коли X являє собою -S-, то Υ являє собою -С(СН3)-; Υ вибирають із -С(СН3)- або -О- або -S- за умови, що коли Υ являє собою -С(СН3)-, то X не являє собою -С(СН3)-; m являє собою 0 або 1; R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; 2 3 R і R незалежно вибирають із Η або С12 3 3алкілу; де, якщо обидва R і R вибрані з С13алкілу, то вони є однаковими; n являє собою 2 або 3; 4 5 R і R незалежно вибирають із Η або С13алкілу; Ζ являє собою необов'язково заміщений феніл включаючи його фармацевтично прийнятну або необов'язково заміщений бензтіофен, де кільсіль або складний ефір, здатний до гідролізу в кість необов'язкових замісників дорівнює 1 або 2 і умовах in vivo, кожний незалежно вибраний з F, СІ, Br, СН3 або у якій: СН2СН3; і X вибирають із -С(СН3)- або -S- за умови, що "*" являє собою хіральний центр; коли X являє собою -S-, то Υ являє собою де вказаний енантіомер по суті не містить ін-С(СН3)-; шого енантіомеру; і де обертання площини поляΥ вибирають із -С(СН3)- або -О- або -S- за ризації світла енантіомеру, коли вказаний енантіумови, що коли Υ являє собою -С(СН3)-, то X не омер розчинений при концентрації 1мг/мл у являє собою -С(СН3)-; метанолі, при 20,0°С, виміряне при 589нМ, дорівm являє собою 0 або 1; нює (+). R1 являє собою F, коли ш дорівнює 1; В подальшому варіанті здійснення винаходу 2 3 R і R незалежно вибирають із Η або С1забезпечується сполука формули (І), що має обер2 3 3алкілу; де, якщо обидва R і R вибрані з С1тання площини поляризації світла (+): 3алкілу, то вони є однаковими; n являє собою 2 або 3; R4 і R5 незалежно вибирають із Η або С1алкілу; 3 13 89201 14 Ζ являє собою необов'язково заміщений феніл втично прийнятну сіль або складний ефір, здатний або необов'язково заміщений бензтіофен, де кільдо гідролізу в умовах in vivo. кість необов'язкових замісників дорівнює 1 або 2 і У додатковому варіанті здійснення, даний викожний незалежно вибраний з F, СІ, Br, СН3 або нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), СН2СН3; у якій Υ являє собою -S-, або його фармацевтично де вказаний енантіомер по суті не містить (S) прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гіденантіомеру. ролізу в умовах in vivo. В іншому варіанті здійснення, даний винахід У додатковому варіанті здійснення, даний визабезпечує (S) енантіомер формули (Іb): нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій Υ являє собою -О-, або його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій Υ являє собою -S- і X являє собою -С(СН3)-, або його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій Υ являє собою -О- і X являє собою -С(СН3)-, або його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), включаючи його фармацевтично прийнятну у якій Υ являє собою -С(СН3)- і X являє собою -S-, сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в або його фармацевтично прийнятну сіль або склаумовах in vivo, дний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. у якій: У додатковому варіанті здійснення, даний виX вибирають із -С(СН3)- або -S- за умови, що нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), коли X являє собою -S-, то Υ являє собою у якій m являє собою 0, або його фармацевтично -С(СН3)-; прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідΥ вибирають із -С(СН3)- або -О- або -S- за ролізу в умовах in vivo. умови, що коли Υ являє собою -С(СН3)-, то X не У додатковому варіанті здійснення, даний виявляє собою -С(СН3)-; нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), m являє собою 0 або 1; у якій m являє собою 1, або його фармацевтично R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; прийнятну сіль або складний ι ефір, здатний до R2 і R3 незалежно вибирають із Η або С1гідролізу в умовах in vivo. 2 3 3алкілу; де, якщо обидва R і R вибрані з С1У додатковому варіанті здійснення, даний ви3алкілу, то вони є однаковими; нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), n являє собою 2 або 3; у якій R2 являє собою Н, або його фармацевтично R4 і R5 незалежно вибирають із Η або С1прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гід3алкілу; ролізу в умовах in vivo. Ζ являє собою необов'язково заміщений феніл У додатковому варіанті здійснення, даний виабо необов'язково заміщений бензтіофен, де кільнахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), кість необов'язкових замісників дорівнює 1 або 2 і у якій R2 являє собою метил, або його фармацевкожний незалежно вибраний з F, СІ, Br, СН3 або тично прийнятну сіль або складний ефір, здатний СН2СН3, до гідролізу в умовах in vivo. де вказаний енантіомер по суті не містить (R) У додатковому варіанті здійснення, даний виенантіомеру. нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), 2 У формулі (І) пунктирна лінія означає простий у якій R являє собою етил, або його фармацевтиабо подвійний зв'язок - зв'язок між атомом азоту й чно прийнятну сіль або складний ефір, здатний до будь-яким з X і Υ, що являє собою С, є подвійний, гідролізу в умовах in vivo. а інший зв'язок являє собою простий зв'язок. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій R2 являє собою пропіл, або його фармацеву якій X являє собою -С(СН3)-, або його фармацетично прийнятну сіль або складний ефір, здатний втично прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій R2 являє собою ізопропіл, або його фармау якій X являє собою -S-, або його фармацевтично цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатприйнятну сіль або складний ефір, здатний до гідний до гідролізу в умовах in vivo. ролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій R3 являє собою метил, або його фармацеву якій Υ являє собою -С(СН3)-, або його фармаце 15 89201 16 тично прийнятну сіль або складний ефір, здатний цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатдо гідролізу в умовах in vivo. ний до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій R3 являє собою етил, або його фармацевтиу якій R5 являє собою Н, або його фармацевтично чно прийнятну сіль або складний ефір, здатний до прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідгідролізу в умовах in vivo. ролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), 3 5 у якій R являє собою пропіл, або його фармацеву якій R являє собою метил, або його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатний тично прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), 3 5 у якій R являє собою ізопропіл, або його фармау якій R являє собою етил, або його фармацевтицевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатчно прийнятну сіль або складний ефір, здатний до ний до гідролізу в умовах in vivo. гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), 2 3 5 у якій R являє собою Η і R являє собою метил, у якій R являє собою пропіл, або його фармацевабо його фармацевтично прийнятну сіль або склатично прийнятну сіль або складний ефір, здатний дний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), 2 3 5 у якій R і R являють собою метил, або його фару якій R являє собою ізопропіл, або його фармамацевтично прийнятну сіль або складний ефір, цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатздатний до гідролізу в умовах in vivo. ний до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій n являє собою 2, або його фармацевтично у якій R4 і R5 обидва являють собою Η або обидва 4 5 прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідметил, або R являє собою Η і R являє собою ролізу в умовах in vivo. ізопропіл, або його фармацевтично прийнятну сіль У додатковому варіанті здійснення, даний виабо складний ефір, здатний до гідролізу в умовах нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), in vivo. у якій n являє собою 3, або його фармацевтично У додатковому варіанті здійснення, даний виприйнятну сіль або складний ефір, здатний до гіднахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), ролізу в умовах in vivo. у якій Ζ являє собою необов'язково заміщений У додатковому варіанті здійснення, даний вифеніл, або його фармацевтично прийнятну сіль нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах у якій R3 являє собою Н, або його фармацевтично in vivo. прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідУ додатковому варіанті здійснення, даний виролізу в умовах in vivo. нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), У додатковому варіанті здійснення, даний виу якій Ζ являє собою необов'язково заміщений нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), бензтіофен, або його фармацевтично прийнятну у якій R4 являє собою Н, або його фармацевтично сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідумовах in vivo. ролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій Ζ являє собою 4-метилфеніл, або його фар4 у якій R являє собою метил, або його фармацевмацевтично прийнятну сіль або складний ефір, тично прийнятну сіль або складний ефір, здатний здатний до гідролізу в умовах in vivo. до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій Ζ являє собою бензтіофен-2-іл, або його у якій R4 являє собою етил, або його фармацевтифармацевтично прийнятну сіль або складний чно прийнятну сіль або складний ефір, здатний до ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій Ζ являє собою 4-хлорфеніл, або його фару якій R4 являє собою пропіл, або його фармацевмацевтично прийнятну сіль або складний ефір, тично прийнятну сіль або складний ефір, здатний здатний до гідролізу в умовах in vivo. до гідролізу в умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), у якій Ζ являє собою 4-бромфеніл, або його фару якій R4 являє собою ізопропіл, або його фармамацевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідролізув умовах in vivo. 17 89201 18 У додатковому варіанті здійснення, даний виZ являє собою 4-хлорфеніл. нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), Ζ являє собою 4-бромфеніл. у якій Ζ являє собою 4-метил-3-фторфеніл, або Ζ являє собою 4-метил-3-фторфеніл. його фармацевтично прийнятну сіль або складний Ζ являє собою 2,3-дихлорфеніл. ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, У додатковому варіанті здійснення, даний ви4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), або 2,3-дихлорфеніл. у якій Ζ являє собою 2,3-дихлорфеніл, або його В подальшому варіанті здійснення винаходу фармацевтично прийнятну сіль або складний забезпечується енантіомер сполуки формули (І) ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo. (як зображено вище), включаючи його фармацевУ додатковому варіанті здійснення, даний витично прийнятну сіль або складний ефір, здатний нахід забезпечує енантіомер сполуки формули (І), до гідролізу в умовах in vivo, у якій Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2в яке: іл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3X вибирають із -С(СН3)- або -S- за умови, що фторфеніл або 2,3-дихлорфеніл, або його фармаколи X являє собою -S-, то Υ являє собою цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здат-С(СН3)-; ний до гідролізу в умовах in vivo. Υ вибирають із -С(СН3)- або -О- або -S- за Переважними значеннями змінюваних груп є умови, що коли Υ являє собою -С(СН3)-, то X не наступні значення. Такі значення можуть викорисявляє собою -С(СН3)-; товуватися, якщо це є підходящим, відповідно до m являє собою 0 або 1; 1 будь-яких визначень, пунктів формули або варіанR являє собою F, коли m дорівнює 1; 2 3 тів здійснення винаходу, вказаних раніше в даноодин з R і R являє собою Н, а інший являє 2 3 му винаході або надалі. собою метил або обидва R і R являють собою X являє собою -С(СН3)-. метил; X являє собою S. n являє собою 2 або 3; Υ являє собою С. R4 і R5 незалежно вибирають із Η або С1Υ являє собою S. 3алкілу; Υ являє собою О. Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, Υ являє собою -S- і X являє собою -С(СН3)-. 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл Υ являє собою -О- і X являє собою -С(СН3)-. або 2,3-дихлорфеніл; і Υ являє собою -С(СН3)- і X являє собою -S-. "*" являє собою хіральний центр; m являє собою 0. де вказаний енантіомер по суті не містить інm являє собою 1. шого енантіомеру; і де обертання площини поляR2 являє собою Н. ризації світла енантіомеру, коли вказаний енантіR2 являє собою метил. омер розчинений при концентрації 1мг/мл у R2 являє собою етил. метанолі, при 20,0°С, виміряне при 589нМ, дорівR2 являє собою пропіл. нює (+). R2 являє собою ізопропіл. В подальшому варіанті здійснення винаходу R3 являє собою метил. забезпечується (R) енантіомер сполуки формули R3 являє собою етил. (Іа) (як зображено вище), включаючи його фармаR3 являє собою пропіл. цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатR3 являє собою ізопропіл. ний до гідролізу в умовах in vivo, 2 3 R являє собою Η і R являє собою метил. в яке: R2 і R3 являють собою метил, X вибирають із -С(СН3)- або -S- за умови, що n являє собою 2. коли X являє собою -S-, то Υ являє собою n являє собою 3. -С(СН3)-; R3 являє собою Н. Υ вибирають із -С(СН3)- або -О- або -S- за R4 являє собою Н. умови, що коли Υ являє собою -С(СН3)-, то X не 4 R метил. являє собою -С(СН3)-; 4 R являє собою етил. m являє собою 0 або 1; R4 являє собою пропіл. R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; R4 являє собою ізопропіл. один з R2 і R3 являє собою Н, а інший являє 5 R являє собою Н. собою метил або обидва R2 і R3 являють собою 5 R являє собою метил. метил; R5 являє собою етил. n являє собою 2 або 3; 5 4 5 R являє собою пропіл. R і R незалежно вибирають із Η або С15 R являє собою ізопропіл. алкілу; і 3 R4 і R5 обидва являють собою Η або обидва Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4 5 метил, або R являє собою Η і R являє собою 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл ізопропіл. або 2,3-дихлорфеніл; Ζ являє собою необов'язково заміщений феде вказаний енантіомер по суті не містить (S) ніл. енантіомеру. Ζ являє собою необов'язково заміщений бензВ подальшому варіанті здійснення винаходу тіофен. забезпечується (S) енантіомер сполуки формули Ζ являє собою 4-метилфеніл. (Іb) (як зображено вище), включаючи його фармаΖ являє собою бензтіофен-2-іл. 19 89201 20 цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатде вказаний енантіомер по суті не містить (S) ний до гідролізу в умовах in vivo, енантіомеру. в яке: В подальшому варіанті здійснення винаходу X вибирають із -С(СН3)- або -S- за умови, що забезпечується (S) енантіомер сполуки формули коли X являє собою -S-, то Υ являє собою -С(СН3)(Іb) (як зображено вище), включаючи його фарма; цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатΥ вибирають із -С(СН3)- або -О- або -S- за ний до гідролізу в умовах in vivo, умови, що коли Υ являє собою -С(СН3)-, то X не в яке: являє собою -С(СН3)-; Υ являє собою -S- і X являє собою -С(СН3)-; m являє собою 0 або 1; m являє собою 0 або 1; R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; 2 3 один з R і R являє собою Н, а інший являє один з R2 і R3 являє собою Н, а інший являє 2 3 2 3 собою метил або обидва R і R являють собою собою метил або обидва R і R являють собою метил; метил; n являє собою 2 або 3; n являє собою 2 або 3; 4 5 4 5 R і R незалежно вибирають із Η або С1R і R незалежно вибирають із Η або С13алкілу; і 3алкілу; і Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл або 2,3-дихлорфеніл; або 2,3-дихлорфеніл; де вказаний енантіомер по суті не містить (R) де вказаний енантіомер по суті не містить (R) енантіомеру. енантіомеру. В подальшому варіанті здійснення винаходу В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується енантіомер сполуки формули (І) забезпечується енантіомер сполуки формули (І) (як зображено вище), включаючи його фармацев(як зображено вище), включаючи його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатний тично прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo, до гідролізу в умовах in vivo, в яке: в яке: Υ являє собою -О- і X являє собою -С(СН3)-; Υ являє собою -S- і X являє собою -С(СН3)-; m являє собою 0 або 1; m являє собою 0 або 1; R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; 1 2 3 R являє собою F, коли m дорівнює 1; один з R і R являє собою Н, а інший являє 2 3 2 3 один з R і R являє собою Н, а інший являє собою метил або обидва R і R являють собою 2 3 собою метил або обидва R і R являють собою метил; метил; n являє собою 2 або 3; n являє собою 2 або 3; R4 і R5 незалежно вибирають із Η або С14 5 R і R незалежно вибирають із Η або С13алкілу; Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 3алкілу; Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл або 2,3-дихлорфеніл; і або 2,3-дихлорфеніл; і "*" являє собою хіральний центр; "*" являє собою хіральний центр; де вказаний енантіомер по суті не містить інде вказаний енантіомер по суті не містить іншого енантіомеру; і де обертання площини поляшого енантіомеру; і де обертання площини поляризації світла енантіомеру, коли вказаний енантіризації світла енантіомеру, коли вказаний енантіомер розчинений при концентрації 1мг/мл у омер розчинений при концентрації 1мг/мл у метанолі, при 20,0°С, виміряне при 589нМ, дорівметанолі, при 20,0°С, виміряне при 589нМ, дорівнює (+). нює (+). В подальшому варіанті здійснення винаходу В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується (R) енантіомер сполуки формули забезпечується (R) енантіомер сполуки формули (Іа) (як зображено вище), включаючи його фарма(Іа) (як зображено вище), включаючи його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатцевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo, ний до гідролізу в умовах in vivo, в яке: в яке: Υ являє собою -О- і X являє собою -С(СН3)-; Υ являє собою -S- і X являє собою -С(СН3)-; m являє собою 0 або 1; m являє собою 0 або 1; R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; 1 2 3 R являє собою F, коли m дорівнює 1; один з R і R являє собою Н, а інший являє 2 3 2 3 один з R і R являє собою Н, а інший являє собою метил або обидва R і R являють собою 2 3 собою метил або обидва R і R являють собою метил; метил; n являє собою 2 або 3; n являє собою 2 або 3; R4 і R5 незалежно вибирають із Η або С14 5 R і R незалежно вибирають із Η або С13алкілу; і Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 3алкілу; і Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл або 2,3-дихлорфеніл; де вказаний енантіомер по або 2,3-дихлорфеніл; суті не містить (S) енантіомеру. 21 89201 22 В подальшому варіанті здійснення винаходу (Іb) (як зображено вище), включаючи його фармазабезпечується (S) енантіомер сполуки формули цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здат(Іb) (як зображено вище), включаючи його фарманий до гідролізу в умовах in vivo, цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здатв яке: ний до гідролізу в умовах in vivo, Υ являє собою -С(СН3)- і X являє собою -S-; в яке: m являє собою 0 або 1; Υ являє собою -О- і X являє собою -С(СН3)-; R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; 2 3 m являє собою 0 або 1; один з R і R являє собою Н, а інший являє 1 2 3 R являє собою F, коли m дорівнює 1; собою метил або обидва R і R являють собою 2 3 один з R і R являє собою Н, а інший являє метил; собою метил або обидва R2 і R3 являють собою n являє собою 2 або 3; метил; R4 і R5 незалежно вибирають із Η або С1n являє собою 2 або 3; алкілу; і 3 4 5 R і R незалежно вибирають із Η або С1Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл 3алкілу; і Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, або 2,3-дихлорфеніл; де вказаний енантіомер по 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл суті не містить (R) енантіомеру. або 2,3-дихлорфеніл; В подальшому варіанті здійснення винаходу де вказаний енантіомер по суті не містить (R) забезпечується сполука формули (І) або її фармаенантіомеру. цевтично прийнятна сіль. В подальшому варіанті здійснення винаходу У додатковому варіанті здійснення, даний визабезпечується енантіомер сполуки формули (І) нахід забезпечує сполуку формули (І) або її фар(як зображено вище), включаючи його фармацевмацевтично прийнятну сіль або складний ефір, тично прийнятну сіль або складний ефір, здатний здатний до гідролізу в умовах in vivo, вибрану з до гідролізу в умовах in vivo, наступних сполук: в яке: (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилΥ являє собою -С(СН3)- і X являє собою -S-; 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)m являє собою 0 або 1; пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид; R1 являє собою F, коли m дорівнює 1; (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)один з R2 і R3 являє собою Н, а інший являє 3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,42 3 собою метил або обидва R і R являють собою d]піримідин-6-іл]-пропіл}-4-метил-бензамід гідрохметил; лорид; n являє собою 2 або 3; (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)R4 і R5 незалежно вибирають із Η або С13-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл]-пропіл}-4-метил-бензамід гідрох3алкілу; Ζ являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, лорид; 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилабо 2,3-дихлорфеніл; і 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)"*" являє собою хіральний центр; пропіл]-4-бром-бензамід гідрохлорид; де вказаний енантіомер по суті не містить ін(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилшого енантіомеру; і де обертання площини поля4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)ризації світла енантіомеру, коли вказаний енантіпропіл]-4-хлор-бензамідгідрохлорид; омер розчинений при концентрації 1мг/мл у (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилметанолі, при 20,0°С, виміряне при 589нМ, дорів4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)нює (+). пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід гідрохлорид; В подальшому варіанті здійснення винаходу (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилзабезпечується (R) енантіомер сполуки формули 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(Іа) (як зображено вище), включаючи його фармапропіл]-2,3-дихлор-бензамід гідрохлорид; цевтично прийнятну сіль або складний ефір, здат(+) (3-аміно-пропіл)-[1-(5-бензил-3-метил-4ний до гідролізу в умовах in vivo, оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)в яке: пропіл]амід гідрохлорид бензо[b]тіофен-2Υ являє собою -С(СН3)- і X являє собою -S-; карбонової кислоти; m являє собою 0 або 1; (+) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-41 R являє собою F, коли m дорівнює 1; оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)один з R2 і R3 являє собою Н, а інший являє пропіл]-4-метил-бензамід; 2 3 собою метил або обидва R і R являють собою (+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідрометил; ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3n являє собою 2 або 3; диметиламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; R4 і R5 незалежно вибирають із Η або С1(+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(33алкілу; і Z являє собою 4-метилфеніл, бензтіофен-2-іл, ізопропіламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; 4-хлорфеніл, 4-бромфеніл, 4-метил-3-фторфеніл (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилабо 2,3-дихлорфеніл; де вказаний енантіомер по 4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)суті не містить (S) енантіомеру. пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид; В подальшому варіанті здійснення винаходу (+) N-(3-амiно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)забезпечується (S) енантіомер сполуки формули 3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4 23 89201 24 d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метил(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилбензамід гідрохлорид; 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилпропіл]-4-хлор-бензамід; 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил2-метил-пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид; 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід; 3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4(+) N-(3-aмiнo-пpoпiл)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтилd]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метил4-oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)бензамід гідрохлорид; пропіл]-2,3-дихлор-бензамід; (+) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4(+) (3-аміно-пропіл)-[1-(5-бензил-3-метил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)метил-пропіл]-4-бром-бензамід гідрохлорид; пропіл]амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти; (+) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4(+) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)метил-пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид; пропіл]-4-метил-бензамід; (+) N-(2-aмiнo-eтил)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил-4(+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроoкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)-2ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3метил-пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід гідрохлодиметиламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; рид; (+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(34-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)ізопропіламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; 2-метил-пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід гідрох(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метиллорид; 4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилпропіл]-4-метил-бензамід; 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)2-метил-пропіл]-4-бром-бензамід гідрохлорид; 3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4(+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроd]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метилізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-Nбензамід; (3-диметиламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; (+) N-(3-aмiнo-пpoпiл)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил(+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро4-oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-N2-метил-пропіл]-4-метил-бензамід; (3-диметиламіно-пропіл)-4-бром-бензамід; (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)(+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-Nd]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метил(3-диметиламіно-пропіл)-3-фтор-4-метил-бензамід; бензамід; (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил(+) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-44-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-22-метил-пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид; метил-пропіл]-4-бром-бензамід; (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)(+) N-(2-aмiнo-eтил)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил-43-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)-2d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метилметил-пропіл]-4-метил-бензамід; бензамід гідрохлорид; (+) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-23-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4метил-пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід; d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метил(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилбензамід гідрохлорид; 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(6-бензил-3-метил2-метил-пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід; 7-оксо-6,7-дигідро-ізотіазоло[4,5-d]піримідин-5-іл)(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилпропіл]-4-метил-бензамід. 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)У додатковому варіанті здійснення, даний ви2-метил-пропіл]-4-бром-бензамід; нахід забезпечує сполука формули (І) або її фар(+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідромацевтично прийнятну сіль або складний ефір, ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-Nздатний до гідролізу в умовах in vivo, вибрану з (3-диметиламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; наступних сполук: (+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-N4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(3-диметиламіно-пропіл)-4-бром-бензамід; пропіл]-4-метил-бензамід; (+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро(+) N-(3-амiно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)ізотіазоло[5,4-d]пiримiдин-6-іл)-2-метил-пропіл]-N3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4(3-диметиламіно-пропіл)-3-фтор-4-метил-бензамід; d]піримідин-6-іл]-пропіл}-4-метил-бензамід; (+) N-(3-аміно-пропїл)-N-[1-(5-бензил-3-метил(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,42-метил-пропіл]-4-метил-бензамід; d]піримідин-6-іл]-пропіл}-4-метил-бензамід; (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,44-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метилпропіл]-4-бром-бензамід; бензамід; 25 89201 26 (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)(R) N-(2-aмiнo-eтил)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил-43-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)-2d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метилметил-пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід; бензамід; або (R) N-(3-aмiнo-пpoпiл)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил(+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(6-бензил-3-метил4-oкco-4,5-диriдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)7-оксо-6,7-дигідро-ізотіазоло[4,5-d]піримідин-5-іл)2-метил-пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід; пропіл]-4-метил-бензамід. (R) N-(3-aмiнo-пpoпiл)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтилУ додатковому варіанті здійснення, даний ви4-oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)нахід забезпечує енантіомер формули (Іа) або 2-метил-пропіл]-4-бром-бензамід; його фармацевтично прийнятну сіль або складний (R) N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил-4-oкco-4,5-дигiдpoефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo, вибраiзoтiaзoлo[5,4-d]пipимiдин-6-iл)-2-мeтил-пропіл]-Nну з наступних сполук: (3-диметиламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; (R) N--(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил(R) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-Nпропіл]-4-метил-бензамід; (3-диметиламіно-пропіл)-4-бром-бензамід; (R) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)(R) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-Nd]піримідин-6-іл]-пропіл}-4-метил-бензамід; (3-диметиламіно-пропіл)-3-фтор-4-метил-бензамід; (R) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)(R) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,44-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)d]піримідин-6-іл]-пропіл}-4-метил-бензамід; 2-метил-пропіл]-4-метил-бензамід; (R) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил(R) N-(3-aмiнo-пpoпiл)-N-{1-[5-(4-фтop-бeнзил)4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)3-мeтил-4-oкco-4,5-дигiдpo-iзoкcaзoлo[5,4пропіл]-4-бром-бензамід; d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метил(R) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилбензамід; 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(R) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)пропіл]-4-хлор-бензамід; 3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4(R) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилd]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл} -4-метил4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)бензамід; або пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід; (R) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(6-бензил-3-метил(R) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил7-оксо-6,7-дигідро-ізотіазоло[4,5-d]піримідин-5-іл)4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)пропіл]-4-метил-бензамід. пропіл]-2,3-дихлор-бензамід; У додатковому варіанті здійснення, даний ви(R) (3-аміно-пропіл)-[1-(5-бензил-3-метил-4нахід забезпечує енантіомер формули (Іb) або оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)його фармацевтично прийнятну сіль або складний пропіл]амідбензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти; ефір, здатний до гідролізу в умовах in vivo, вибра(R) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4ну з наступних сполук: оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилпропіл]-4-метил-бензамід; 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(R) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідропропіл]-4-метил-бензамід; ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3(S) N-(3-aмiнo-пpoпiл)-N-{1-[5-(4-фтop-бeнзил)диметиламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; 3-мeтил-4-oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4(R) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроd]піримідин-6-іл]-пропіл}-4-метил-бензамід; ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3(S) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)ізопропіламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; 3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4(R) N-(3-aмiнo-пpoпiл)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтилd]піримідин-6-іл]-пропіл}-4-метил-бензамід; 4-oкco-4,5-диriдpo-iзoкcaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)(S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилпропіл]-4-метил-бензамід; 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)(R) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)пропіл]-4-бром-бензамід; 3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4(S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилd]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метил4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)бензамід; пропіл]-4-хлор-бензамід; (R) N-(3-aмiнo-пpoпiл)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил(S) N-(3-aмiнo-пpoпш)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил4-oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)4-oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)2-метил-пропіл]-4-метил-бензамід; пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід; (R) N-(3-aмiнo-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтop-бeнзил)(S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил3-мeтил-4-oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,44-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метилпропіл]-2,3-дихлор-бензамід; бензамід; (S) (3-аміно-пропіл)-[1-(5-бензил-3-метил-4(R) N-(2-aмiнo-eтил)-N-[l-(5-бeнзил-3-мeтил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)-2пропіл]амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти; метил-пропіл]-4-бром-бензамід; (S) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4(R) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-mетил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2пропіл]-4-метил-бензамід; метил-пропіл]-4-метил-бензамід; 27 89201 28 (S) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроТермін "по суті не містить" стосується менше ізотіазоло[5,4-d]пiримiдин-6-1л)-пропiл]-N-(3ніж 10% іншого ізомеру, більш переважно менше диметиламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; ніж 5%, зокрема менше ніж 2%, більш переважно (S) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроменше ніж 1%, переважно менше ніж 0,5%, зокреізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3ма менше ніж 0,2%. ізопропіламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; Сполука формули (І) або її фармацевтично (S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилприйнятна сіль або складний ефір, здатний до 4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)гідролізу в умовах in vivo, що містить не більше ніж пропіл]-4-метил-бензамід; приблизно 1мас.% відповідного (-) енантіомеру. (S) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)Сполука формули (І) або її фармацевтично 3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4прийнятна сіль або складний ефір, здатний до d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метилгідролізу в умовах in vivo, що містить не більше ніж бензамід; 1мас.% відповідного (-) енантіомеру. (S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилСполука формули (І) або її фармацевтично 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)прийнятна сіль або складний ефір, здатний до 2-метил-пропіл]-4-метил-бензамід; гідролізу в умовах in vivo, що містить не більше ніж (S) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)приблизно 2мас.% відповідного (-) енантіомеру. 3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4Сполука формули (І) або її фармацевтично d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метилприйнятна сіль або складний ефір, здатний до бензамід; гідролізу в умовах in vivo, що містить не більше ніж (S) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-42мас.% відповідного (-) енантіомеру. оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2У додатковому варіанті здійснення, даний виметил-пропіл]-4-бром-бензамід; нахід забезпечує сполука формули (І) або її фар(S) N-(2-aмiнo-eтил)-N-[1-(5-бeнзил-3-мeтил-4мацевтично прийнятна сіль або складний ефір, oкco-4,5-дигiдpo-iзoтiaзoлo[5,4-d]піримідин-6-іл)-2здатний до гідролізу в умовах in vivo, для застосуметил-пропіл]-4-метил-бензамід; вання як лікарський засіб. (S) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4У даному винаході, якщо згадується застосуоксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2вання сполуки формули (І), або спосіб лікування, метил-пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід; який включає введення сполуки формули (І), або (S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилзастосування фармацевтичної композицій, яка 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)містить сполуку формули (І), то мається на увазі, 2-метил-пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід; що "сполука формули (І)" стосується (І) енантіоме(S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилру сполуки формули (І); або (іі) (R) енантіомеру 4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)формули (Іа); або (ііі) (S) енантіомеру формули 2-метил-пропіл]-4-бром-бензамід; (Іb). (S) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроВідповідно до подальшого варіанту здійснення ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-Nвинаходу, забезпечується застосування сполуки (3-диметиламіно-пропіл)-4-метил-бензамід; формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі (S) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроабо здатного до гідролізу в умовах in vivo, як виізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-Nзначено в даному винаході вище, для приготуван(3-диметиламіно-пропіл)-4-бром-бензамід; ня лікарського засобу для застосування для одер(S) N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідрожання інгібуючої дії по відношенню до Eg5 у ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-Nтеплокровної тварини, такої як людина. (3-диметиламіно-пропіл)-3 -фтор-4-метилВідповідно до подальшого варіанту здійснення бензамід; винаходу, забезпечується застосування сполуки (S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метилформули (І) або її фармацевтично прийнятної солі 4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)або здатного до гідролізу в умовах in vivo, як ви2-метил-пропіл]-4-метил-бензамід; значено в даному винаході вище, для приготуван(S) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(4-фтор-бензил)ня лікарського засобу для застосування для одер3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4жання антипроліферативної дії в теплокровної d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метилтварини, такої як людина. бензамід; Відповідно до цього варіанта здійснення вина(S) N-(3-аміно-пропіл)-N-{1-[5-(3-фтор-бензил)ходу, забезпечується застосування сполуки фор3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4мули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або d]піримідин-6-іл]-2-метил-пропіл}-4-метилздатного до гідролізу в умовах in vivo, як визначебензамід; або но в даному винаході вище, для приготування лі(S) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(6-бензил-3-метилкарського засобу для застосування для одержання 7-оксо-6,7-дигідро-ізотіазоло[4,5-d]піримідин-5-іл)протиракової дії в теплокровної тварини, такої як пропіл]-4-метил-бензамід. людина. Переважний варіант здійснення винаходу стоВідповідно до подальшого варіанту здійснення сується сполуки формули (І), (Іа) або (Іb) або її винаходу, забезпечується застосування сполуки фармацевтично прийнятної солі. формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі Сполука формули (І) або її фармацевтично або здатного до гідролізу в умовах in vivo, як виприйнятна сіль або складний ефір, здатний до значено в даному описі вище, для приготування гідролізу в умовах in vivo, яка (ий) по суті не міслікарського засобу для застосування для лікувантить її відповідного (-) енантіомеру. ня раку головного мозку, молочної залози, яєчни 29 89201 30 ків, легень, ободової кишки й передміхурової залоно прийнятної солі або здатного до гідролізу в зи, множинних мієломних лейкозів, лімфом, пухумовах in vivo. лин центральної й периферичної нервової систеУ додатковому варіанті здійснення, даний вими, меланоми, фібросаркоми, саркоми Юінга і нахід забезпечує спосіб лікування злоякісного ноостеосаркоми. воутворення, який включає введення людині тераУ додатковому варіанті здійснення, даний випевтично ефективної кількості сполуки формули (І) нахід забезпечує застосування сполуки формули або її фармацевтично прийнятної солі або склад(І) або її фармацевтично прийнятної солі або ного ефіру, здатного до гідролізу в умовах in vivo. складного ефіру, здатного до гідролізу в умовах in В подальшому варіанті здійснення даного виvivo, для приготування лікарського засобу для лінаходу забезпечується спосіб лікування злоякіснокування або профілактики розладів, зв'язаних зі го новоутворення, який включає введення людині злоякісним новоутворенням. терапевтично ефективної кількості сполуки форВідповідно до подальшого варіанту цього асмули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або пекту здійснення винаходу забезпечується спосіб здатного до гідролізу в умовах in vivo. одержання інгібуючої дії по відношенню до Eg5 у У додатковому варіанті здійснення, даний витеплокровної тварини, такої як людина, яка має нахід забезпечує спосіб лікування раку молочної потребу в такому лікуванні, що включає введення залози, колоректального раку, раку яєчника, раку вказаній тварині ефективної кількості сполуки фолегень (недрібноклітинного), злоякісних пухлин рмули (І) або її фармацевтично прийнятної солі головного мозку, сарком, меланоми й лімфоми або здатного до гідролізу в умовах in vivo, як вишляхом введення сполуки формули (І) або її фарзначено вище. мацевтично прийнятної солі або складного ефіру, Відповідно до подальшого варіанту цього асздатного до гідролізу в умовах in vivo. пекту здійснення винаходу забезпечується спосіб В подальшому варіанті здійснення даного виодержання антипроліферативної дії в теплокровнаходу забезпечується спосіб лікування раку моної тварини, такої як людина, яка має потребу в лочної залози, колоректального раку, раку яєчнитакому лікуванні, що включає введення вказаній ка, раку легень (недрібноклітинного), злоякісних тварині ефективної кількості сполуки формули (І) пухлин головного мозку, сарком, меланоми й лімабо її фармацевтично прийнятної солі або здатнофоми шляхом введення сполуки формули (І) або її го до гідролізу в умовах in vivo, як визначено вище. фармацевтично прийнятної солі або здатного до Відповідно до подальшого варіанту цього асгідролізу в умовах in vivo. пекту здійснення винаходу забезпечується спосіб Відповідно до подальшого варіанту цього асодержання протиракової дії в теплокровної тварипекту здійснення винаходу забезпечується спосіб ни, такої як людина, яка має потребу в такому лілікування раку головного мозку, молочної залози, куванні, що включає введення вказаній тварині яєчників, легень, ободової кишки й передміхурової ефективної кількості сполуки формули (І) або її залози, множинних мієломних лейкозів, лімфом, фармацевтично прийнятної солі або здатного до пухлин центральної й периферичної нервової сисгідролізу в умовах in vivo, як визначено вище. теми, меланоми, фібросаркоми, саркоми Юінга й У додатковому варіанті здійснення, даний виостеосаркоми, у теплокровної тварини, такої як нахід забезпечує спосіб профілактичного лікуванлюдина, яка має потребу в такому лікуванні, що ня злоякісних новоутворень, зв'язаних з, який певключає введення вказаній тварині ефективної редбачає введення людині, що має потребу в кількості сполуки формули (І) або її фармацевтичтакому лікуванні, терапевтично ефективної кільконо прийнятної солі або здатного до гідролізу в сті сполуки формули (І). умовах in vivo, як визначено в даному винаході В подальшому варіанті здійснення даного вивище. находу забезпечується спосіб профілактичного У додатковому варіанті здійснення, даний вилікування злоякісних новоутворень, зв'язаних з, нахід забезпечує спосіб лікування злоякісного ноякий передбачає введення людині, що має потревоутворення шляхом введення людині сполуки бу в такому лікуванні, терапевтично ефективної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі кількості сполуки формули (І) або її фармацевтичабо складного ефіру, здатного до гідролізу в умоно прийнятної солі або здатного до гідролізу в вах in vivo, і протипухлинного засобу. умовах in vivo. У додатковому варіанті здійснення, даний виУ додатковому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що нахід забезпечує спосіб забезпечення інгібування містить сполуку формули (І) або її фармацевтично клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліферацію прийнятну сіль або складний ефір, здатний до гідклітин) у теплокровної тварини, такої як людина, ролізу в умовах in vivo, у сполученні принаймні з яка має потребу в такому лікуванні, що включає одним фармацевтично прийнятним носієм, розрівведення вказаній тварині ефективної кількості джувачем або наповнювачем. сполуки формули (І). В подальшому варіанті здійснення винаходу В подальшому варіанті здійснення даного визабезпечується фармацевтична композиція, яка находу забезпечується спосіб забезпечення інгібумістить сполуку формули (І) або її фармацевтично вання клітинного циклу (дії, яка пригнічує проліфеприйнятну сіль або здатний до гідролізу в умовах рацію клітин) у теплокровної тварини, такої як in vivo, як визначено в даному описі вище, у сполюдина, яка має потребу в такому лікуванні, що лученні з фармацевтично прийнятним розріджувавключає введення вказаній тварині ефективної чем або носієм для застосування для одержання кількості сполуки формули (І) або її фармацевтичінгібуючої дії по відношенню до Eg5 у теплокровної тварини, такої як людина. 31 89201 32 В подальшому варіанті здійснення винаходу або здатного до гідролізу в умовах in vivo, для лізабезпечується фармацевтична композиція, яка кування або профілактики розладів, зв'язаних зі містить сполуку формули (І) або її фармацевтично злоякісним новоутворенням. прийнятну сіль або здатний до гідролізу в умовах Визначення, наведені в цьому розділі, признаin vivo, як визначено в даному описі вище, у спочені для пояснення термінів, які використовуються лученні з фармацевтично прийнятним розріджувау даній заявці. Термін "тут" охоплює всю заявку. чем або носієм для застосування для одержання Термін "Cm-n" або "Cm-n група", що використоантипроліферативної дії в теплокровної тварини, вується окремо або у вигляді префікса, стосується такої як людина. будь-якої групи, яка містить від m до n атомів вугВ подальшому варіанті здійснення винаходу лецю. забезпечується фармацевтична композиція, яка Термін "вуглеводень", що використовується містить сполуку формули (І) або її фармацевтично окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосуприйнятну сіль або здатний до гідролізу в умовах ється будь-якої структури, що містить тільки атоми in vivo, як визначено в даному описі вище, у сповуглецю й водню, аж до 14 атомів вуглецю. лученні з фармацевтично прийнятним розріджуваТермін "вуглеводневий радикал", що викорисчем або носієм для застосування для одержання товується окремо або у вигляді суфікса або префіпротиракової дії в теплокровної тварини, такої як кса, стосується будь-якої структури, утвореної в людина. результаті видалення одного або декількох атомів В подальшому варіанті здійснення винаходу водню з вуглеводню. забезпечується фармацевтична композиція, яка Термін "алкіл", що використовується окремо містить сполуку формули (І) або її фармацевтично або у вигляді суфікса або префікса, стосується прийнятну сіль або здатний до гідролізу в умовах одновалентних вуглеводневим радикалам із пряin vivo, як визначено в даному описі вище, у спомою або розгалуженим ланцюгом, що містить, яклученні з фармацевтично прийнятним розріджуващо спеціально не вказано інакше, від 1 до прибличем або носієм для застосування для лікування зно 12 атомів вуглецю. Якщо спеціально не раку головного мозку, молочної залози, яєчників, вказано інакше, "алкіл" включає як насичений аллегень, ободової кишки й передміхурової залози, кіл, так і ненасичений алкіл. Переважно "алкіл" множинних мієломних лейкозів, лімфом, пухлин стосується насиченого алкілу. Переважно "С1центральної й периферичної нервової системи, 3алкіл" стосується метилу, етилу, пропілу або ізопмеланоми, фібросаркоми, саркоми Юінга й остеоропілу. саркоми в теплокровної тварини, такої як людина. Термін "п'ятичленний", що використовується у Відповідно до подальшого варіанту здійснення вигляді префікса, стосується групи, яка має кільце, винаходу, забезпечується застосування сполуки яке містить п'ять кільцевих атомів. формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі Термін "заміщений", що використовується у або здатного до гідролізу в умовах in vivo, як вивигляді суфікса першої структури, молекули або значено в даному винаході вище, для одержання групи, з наступною вказівкою однієї або декількох інгібуючої дії по відношенню до Eg5 у теплокровної назв хімічних груп, стосується вторинної структутварини, такої як людина. ри, молекули або групи, яка утворюється в резульВідповідно до подальшого варіанту здійснення таті заміни одного або декількох атомів водню винаходу, забезпечується застосування сполуки першої структури, молекули або групи, однією або формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі декількома вказаними хімічними групами. Наприабо здатного до гідролізу в умовах in vivo, як виклад, "феніл, заміщений нітро", стосується нітрозначено в даному винаході вище, для застосуванфенілу. ня для одержання антипроліферативної дії в теп"КТ" або "кт" означає кімнатну температуру. локровної тварини, такої як людина. Якщо будь-які змінні (наприклад, R1, R4 і т.д.) Відповідно до цього варіанта здійснення виназустрічаються більше одного разу в будь-якому ходу, забезпечується застосування сполуки форкомпоненті або формулі для сполуки, то таке вимули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або значення при кожному згадуванні є незалежним здатного до гідролізу в умовах in vivo, як визначевід визначення в кожному іншому згадуванні. Так, но в даному винаході вище, для застосування для наприклад, якщо вказано, що група заміщена 0-3 одержання протиракової дії в теплокровної твариR1, то вказана група необов'язково може бути зани, такої як людина. міщена 0, 1, 2 або 3 групами R1 і R1 у кожному виВідповідно до подальшого варіанту здійснення падку незалежно вибирають із визначень R1. Тавинаходу, забезпечується застосування сполуки кож допускаються комбінації замісників і/або їх формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі модифікації, якщо такі комбінації приводять до або здатного до гідролізу в умовах in vivo, як виодержання стабільних сполук. значено в даному описі вище, для застосування Якщо показано, що зв'язок замісника перетидля лікування раку головного мозку, молочної занається зі зв'язком, що з'єднує два атоми в кільці, лози, яєчників, легень, ободової кишки й передміто такий замісник може бути зв'язаний з будь-яким хурової залози, множинних мієломних лейкозів, атомом у кільці. Якщо наведено замісника без вкалімфом, пухлин центральної й периферичної нерзівки атома, за допомогою якого такий замісник вової системи, меланоми, фібросаркоми, саркоми зв'язаний зі сполукою вказаної формули, то такий Юінга й остеосаркоми. замісник може бути приєднаний за допомогою В подальшому варіанті здійснення даного вибудь-якого свого атома. Допускаються комбінації находу забезпечується застосування сполуки фозамісників і/або їх модифікації, якщо такі комбінації рмули (І) або її фармацевтично прийнятної солі приводять до одержання стабільних сполук. 33 89201 34 Як використовується в даному винаході, "фаефіри, такі як 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий, рмацевтично прийнятний" використовується в ацетоксиметокси, або фосфорамідні циклічні ефіописі стосовно тих сполук, матеріалів, композицій ри. і/або дозованих форм, які в обсязі необхідного Всі хімічні назви отримані за допомогою промедичного втручання придатні для застосування грамного забезпечення, відомого як AutoNom для контакту із тканинами людини або тварини без Name, доступного від ISIS draw. надмірної токсичності, подразнення, алергічної Комбінації відповідної реакції або інших порушень або усклаПротиракове лікування, описане вище, може днень, порівнянних із прийнятним співвідношензастосовуватися у вигляді мототерапії, або, додатням користь/ризик. ково до сполуки за винаходом, можна також заЯк використовується в даному винаході, "фастосовувати звичайні хірургічні методи або радіормацевтично прийнятні солі" стосуються похідних терапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може розкритих сполук, у яких вихідна сполука модифівключати один або декілька наступних класів прокована кислотою або основою для одержання її типухлинних засобів: солей. Прикладами фармацевтично прийнятних (і) антипроліферативні/протипухлинні лікарські солей є, але не обмежуючись тільки ними, солі засоби і їх сполучення, які застосовуються в онкомінеральних або органічних кислот лужних залишлогії, такі як алкілувальні засоби (наприклад, цисків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотплатин, карбоплатин, оксаліплатин, циклофосфаних залишків, таких як карбонові кислоти; і т.д. мід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, буФармацевтично прийнятні солі включають стандасульфан, темозоломід і нітрозосечовини); антимертні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі, таболіти (наприклад, гемцитабін і антифолати, такі утворені вихідною сполукою й, наприклад, нетокяк фторпіримідини, такі як 5-фторурацил і тегасичними неорганічними або органічними кислотафур, ралтітрексед, метотрексат, арабінозид цитоми. Наприклад, такими загальноприйнятими нетозину й гідроксисечовина); протипухлинні антибіоксичними солями є солі, які є похідними тики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, неорганічних кислот, таких як соляна, фосфорна й блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, т.п.; і солі, отримані з органічних кислот, таких як ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітрамімолочна, малеїнова, лимонна, бензойна, метансуцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди льфонова й т.п. Фармацевтично прийнятні солі за барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і винаходом також включають солі, отримані з однівінорелбін і таксоїди, такі як таксол і таксотер); єю з наступних кислот: бензолсульфоновою кисінгібітори полокінази й інгібітори топоізомерази лотою, фумаровою кислотою, метансульфоновою (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і кислотою, нафталін-1,5-дисульфоновою кислотою, теніпозид, амсакрин, топотекан і камфотецин); нафталін-2-сульфоновою кислотою або L-винною (іі) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени кислотою. (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, Таким чином, в одному варіанті здійснення видролоксифен і йодоксифен), інгібітори естрогенонаходу забезпечується сполука за винаходом, вого рецептора (наприклад, фульвестрант); антипереважна сполука із прикладів, описаних у даноандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, німу винаході, у вигляді фармацевтично прийнятної лутамід і ципротерон ацетат), антагоністи LHRH солі, переважно солі бензолсульфонової кислоти, або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрофумарової кислоти, метансульфонової кислоти, релін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегенафталін-1,5-дисульфонової кислоти, нафталін-2строл ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, сульфонової кислоти або L-винної кислоти. анастрозол, летрозол, воразол і ексеместан) та Фармацевтично прийнятні солі згідно із даним інгібітори 5 -редуктази, такі як фінастерид; (ііі) винаходом можуть бути синтезовані з вихідної засоби, які інгібують інвазію злоякісних клітин (насполуки, що містить кислотну або лужну частину, приклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маза допомогою звичайних хімічних методів. Звичайримастат, та інгібітори функції рецептора урокінано такі солі можуть бути отримані шляхом взаємозного активатора плазміногену або інгібітори SRC дії вільно-кислотних або вільно-основних форм кінази (такі як 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)цих сполук зі стехіометричною кількістю підходя7-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси]-5щої основи або кислоти у воді або в органічному тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін (AZD0530; міжрозчиннику, або в суміші двох розчинників; як пранародна патентна заявка WO 01/94341) і N-(2вило, переважними є неводне середовище, таке хлор-6-метилфеніл)-2-{6-[4-(2як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол гідроксіетил)піперазин-1-іл]-2-метилпіримідин-4або ацетонітрил. іламіно}тіазол-5-карбоксамід (дазатиніб, BMSЯк використовується в даному винаході, тер354825; J. Med. Chem., 2004,47, 6658-6661)) антимін "складний ефір, який здатний до гідролізу в тіла до гепаранази); умовах in vivo", означає складний ефір сполуки (іν) інгібітори дії фактора росту: наприклад, таформули (І), що містить карбоксильну або гідроккі інгібітори включають антитіла до фактора росту; сильну групу, яка піддається гідролізу (розщепантитіла до рецептора фактора росту (наприклад, ленню) в умовах in vivo. Прикладами є амінокисанти-еrbb2 антитіло трастузумаб [Herceptin ] і лотні складні ефіри, С1-6алкоксиметилові складні анти-erbb1 антитіло цетуксимаб [Erbitux, C225]), ефіри, такі як метоксиметиловий ефір; С1інгібітори Ras/Raf передачі сигналів, такі як інгібі6алканоїлоксиметилові складні ефіри, такі як піватори фарнезилтрансферази (наприклад, сорафелоїлоксиметиловийефір; С3ніб (BAY 43-9006) і типифарніб), інгібітори тирозиС1-6алкілові складні 8циклоалкоксикарбонілокси нкінази й інгібітори серин/треонін кінази, 35 89201 36 наприклад, інгібітори сімейства фактора росту R763, МР235, МР529, VX-528, AX39459 і конкретні епідермісу (наприклад, інгібітори EGFR сімейства приклади, вказані в WO02/00649, WO03/055491, тирозинкінази, такі як N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7WO2004/058752, WO2004/058781, метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін WO2004/058782, WO2004/094410, (гефітиніб, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2WO2004/105764, WO2004/113324, які включені у метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSIданий винахід як посилання), та інгібітори циклін774) і 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(3залежної кінази, такі як інгібітори CDK2 і/або CDK4 морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033) та (наприклад, конкретні приклади WO01/14375, інгібітори еrbВ2 тирозинкінази, такі як лапатиніб), WO01/72717, WO02/04429, WO02/20512, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту WO02/66481, WO02/096887, WO03/076435, похідних тромбоцитів, такі як іматиніб, і наприклад, WO03/076436, WO03/076434, WO03/076433, інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів, cWO04/101549 і WO04/101564, які включені в даний kit інгібітори, інгібітори ab1 кінази, інгібітори кінази винахід як посилання); і IGF рецептора (інсулін-подібного фактора росту) хі) цитотоксичні засоби, такі як гемцитибін, інта інгібітори передачі сигналів у клітинах за допогібітори топоізомерази 1 (адріаміцин, етопозид) та могою МЕK, АKТ і/або РІ3K кіназ; інгібітори топоізомерази II. (ν) антиангіогенні речовини, такі як ті, які інгіТаке комбіноване лікування може здійснювабують дію фактора росту ендотелію судин, [напритися шляхом одночасного, послідовного або окреклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію мого введення окремих компонентів для лікування. Такі комбіновані продукти можуть містити сполуки судин бевацизумаб (Avastin ) та інгібітори VEGF згідно із даним винаходом в межах застосовуваних рецепторної тирозинкінази, такі як інгібітори, опидоз, описаних раніше в даному винаході, та іншу сані в міжнародних патентних заявках WO фармацевтично активну речовину в межах її за97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO стосовуваних доз. 98/13354, 4-(4-бром-2-фтораніліно)-6-метокси-7-(1В подальшому варіанті здійснення даного виметилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (ZD6474; находу забезпечується сполука формули (І) або її приклад 2 у заявці WO 01/32651), 4-(4-фтор-2фармацевтично прийнятна сіль або складний метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-піролідин-1ефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo, у ілпропокси)хіназолін (AZD2171; приклад 240 у заякомбінації з одночасним, послідовним або окревці WO 00/47212), ваталаніб (РТK787; WO мим дозуванням протипухлинного засобу або кла98/35985) і SU11248 (сунітиніб; WO 01/60814), і су, вибраного з перерахованих у даному описі висполуки, які діють за іншим механізмом (наприще. клад, ліномід, інгібітори дії інтегрину ν 3 і ангіосОтже, в подальшому варіанті здійснення данотатин); інгібітори ang1 і 2; го винаходу забезпечується спосіб лікування злоя(vi) речовини, які ушкоджують судини, такі як кісного новоутворення шляхом введення людині комбретастатин А4 і сполуки, описані в міжнародсполуки формули (І) або її фармацевтично прийнних заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, ятної солі або складного ефіру, який здатний до WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO гідролізу в умовах in vivo, у комбінації з одночас02/08213, анти bсl2; ним, послідовним або окремим дозуванням проти(vii) антисмислова терапія, наприклад, така, пухлинного засобу або класу, вибраного з переращо спрямована на перераховані вище мішені, така хованих у даному описі вище. як ISIS 2503, антисмислова терапія на основі гена В подальшому варіанті здійснення даного виras; находу забезпечується застосування сполуки фо(viii) способи генної терапії, включаючи, наприрмули (І) або її фармацевтично прийнятної солі клад, способи заміни аберантних генів, такі як споабо складного ефіру, який здатний до гідролізу в соби аберації р53 або аберації BRCA1 або BRCA2, умовах in vivo, у комбінації з одночасним, послідоGDEPT (про лікарська терапія, спрямована на ген вним або окремим дозуванням протипухлинного ферменту), способи з використанням деамінази засобу або класу, вибраного з перерахованих у цитозину, тимідинкінази або бактеріальної нітроданому описі вище, для застосування для пригоредуктази й способи підвищення стійкості пацієнта тування лікарського засобу для застосування для до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна телікування злоякісного новоутворення. рапія резистентності до багатьох лікарських засоВ подальшому варіанті здійснення даного вибів; находу забезпечується застосування сполуки фо(їх) способи імунотерапії, включаючи, наприрмули (І) або її фармацевтично прийнятної солі клад, способи підвищення імуногенності пухлинних або складного ефіру, який і здатний до гідролізу в клітин пацієнта в умовах ex vivo і in vivo, такі як умовах in vivo, у комбінації з одночасним, послідотрансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, вним або окремим дозуванням протипухлинного інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гразасобу або класу, вибраного з перерахованих у нулоцитів-макрофагів, способи зниження активноданому описі вище, для застосування для лікувансті Т-клітин, способи з використанням трансфектоня злоякісного новоутворення. ваних імунних клітин, таких як цитокінПротиракове лікування, описане в даному витрансфектовані дендритні клітини, способи з виконаході, також може включати одну або декілька ристанням цитокін-трансфектованих ліній пухлиннаступних категорій фармацевтичних засобів: них клітин і способи з використанням антиі) засіб, придатний для лікування анемії, наідіотипічних антитіл; приклад, тривалий активатор рецептора еритроx) агенти клітинного циклу, такі інгібітори ауропоезу (такий як епоетин-альфа); ра-кінази (наприклад РН739358, VX-680, MLN8054, 37 89201 38 іі) засіб, придатний для лікування нейтропенії, Додатково до їх застосування в терапевтичній наприклад, гемопоетичний ростовий фактор, який медицині, сполуки формули (І) і їх фармацевтично регулює продукцію й функціонування нейтрофілів, прийнятні солі також корисні як фармацевтичні такий як фактор стимуляції колоній гранулоцитів засоби для розвитку й стандартизації тестованих людини (G-CSF), наприклад філграстим; і систем в умовах in vitro і in vivo для оцінки дій інгіііі) протиблювотний засіб для лікування нудоти біторів Eg5 у лабораторних тварин, таких як коти, або блювоти, включаючи гостру, запізнілу, пізньособаки, кролики, мавпи, щури й миші, як компофазну й передчасну блювоту, яка може бути ренент пошуку нових терапевтичних засобів. зультатом застосування сполуки згідно із даним В інших вищевказаних варіантах фармацевтивинаходом окремо або із променевою терапією, чної композиції, способу, методу, застосування й підходящими прикладами таких протиблювотних приготування лікарського засобу також застосовузасобів є антагоністи рецептора нейрокінін-1, анються альтернативні й переважні варіанти здійстагоністи рецептора 5Н13, такі як ондансетрон, нення сполук, описані в даному винаході. гранісетрон, тропісетрон і затисетрон, агоністи Лікарські засоби рецептора GABAB, такі як баклофен, кортикостеСполуки згідно із даним винаходом можуть роїд, такий як Decadron (дексаметазон), Kenalog, вводитися перорально, парентерально, букально, Aristocort, Nasalide, Preferid або Benecorten, антивагінально, ректально, інгаляційно, шляхом вдудопамінергічний засіб, такий як фенотіазіни (навання, підязиково, внутрішньом'язово, підшкірно, приклад, прохлорперазин, флуфеназин, тіоридамісцево, інтраназально, внутрішньоочеревинно, зин і мезоридазин), метоклопрамід або інтраторакально, внутрішньовенно, епідурально, дронабінол. внутрішньооболонково, у шлуночки головного мозТаке комбіноване лікування може здійснюваку й шляхом ін'єкції в суглоби. тися шляхом одночасного, і послідовного або Дозування буде залежати від шляху введення, окремого введення окремих компонентів для лікутяжкості захворювання, віку й ваги і тіла пацієнта, вання. У такому комбінованому лікуванні використа інших факторів, які звичайно враховуються літовують сполуки згідно із даним винаходом в мекарем при визначенні індивідуальної схеми лікужах застосовуваних доз, описаних раніше в вання й дозувань, які є найбільш підходящими для даному винаході, та іншу фармацевтично активну конкретного пацієнта. речовину в межах її застосовуваних доз. Ефективна кількість сполуки згідно із даним В подальшому варіанті здійснення даного вивинаходом для застосування для лікування інфекнаходу забезпечується сполука І формули (І) або її ції являє собою кількість, достатню для симптомафармацевтично прийнятна сіль або складний тичного ослаблення в І теплокровної тварини, пеефір, який здатний до гідролізу в умовах in vivo, у реважно в людини, симптомів інфекції, комбінації з одночасним, послідовним або окреуповільнення прогресування інфекції або для змемим дозуванням іншого фармацевтичного засобу ншення ризику погіршення для пацієнтів із симпабо класу, вибраного з перерахованих у даному томами інфекції. описі вище. Для приготування фармацевтичних композицій Отже, в подальшому варіанті здійснення данозі сполук згідно із даним винаходом можуть застого винаходу забезпечується спосіб лікування злоясовуватися тверді або рідкі, інертні, фармацевтичкісного новоутворення шляхом введення людині но прийнятні носії. Тверді і форми препаратів сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнвключають порошки, таблетки, дисперговані граятної солі або складного ефіру, який здатний до нули, капсули, крохмальні облатки й супозиторії. гідролізу в умовах in vivo, у комбінації з одночасТвердий носій може включати одну або декіним, послідовним або окремим дозуванням іншого лька речовин, які також можуть діяти як розріджуфармацевтичного засобу або класу, вибраного з вачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувальні перерахованих у даному описі вище. речовини, суспендувальні речовини, сполучні або В подальшому варіанті здійснення даного видезінтегруючі речовини для таблеток, також вони находу забезпечується застосування сполуки фоможуть являти ) собою інкапсулюючу речовину. рмули (І) або її фармацевтично прийнятної солі У порошках носій являє собою тонкоподрібнеабо складного ефіру, який здатний до гідролізу в ну тверду речовину, яка змішана з тонкоподрібнеумовах in vivo, у комбінації з одночасним, послідоним активним компонентом. У таблетках активний вним або окремим дозуванням іншого фармацевкомпонент змішаний з носієм, що має необхідні тичного засобу або класу, вибраного з перерахозв'язувальні властивості, у підходящих співвіднованих у даному описі вище, для застосування для шеннях і таблетований у таблетки бажаної форми приготування лікарського засобу для застосування й розміру. для лікування злоякісного новоутворення. Для приготування композицій у вигляді супоВ подальшому варіанті здійснення даного визиторіїв спочатку розплавляють низькоплавкий находу забезпечується застосування сполуки фовіск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот і кармули (І) або її фармацевтично прийнятної солі каову олію, і потім у ньому диспергують, наприабо складного ефіру, який здатний до гідролізу в клад, шляхом перемішування, активний компоумовах in vivo, у комбінації з одночасним, послідонент. Після цього розплавлену гомогенну суміш вним або окремим дозуванням іншого фармацеврозливають у звичайні форми необхідного розміру тичного засобу або класу, вибраного з перерахой залишають для охолодження й затвердіння. ваних у даному описі вище, для застосування для Підходящі носії включають карбонат магнію, лікування злоякісного новоутворення. стеарат магнію, тальк, лактозу, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, на 39 89201 40 трійкарбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, клад, таблетки, капсули, водні або масляні розчикакаову олію й т.д. ни, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, назальні Деякі сполуки згідно із даним винаходом здатспреї, супозиторії, тонкоподрібнені порошки або ні утворювати солі з різними неорганічними й ораерозолі або розпилювачі для інгаляції, і для паганічними кислотами й основами й такі солі також рентерального застосування (включаючи внутрішпідпадають під обсяг даного винаходу. Прикладаньовенне, внутрішньом'язове введення або інфуми таких кислото-адитивних солей є ацетат, адизію) стерильні водні або масляні розчини або пат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бікарсуспензії або стерильні емульсії. бонат, бісульфат, бутират, камфорат, Композиції у вигляді рідких форм включають камфорсульфонат, холін, цитрат, циклогексил сурозчини, суспензії й емульсії. Як приклади рідких льфамат, діетилендиамін, етансульфонат, фумалікарських препаратів для парентерального вверат, глутамат, гліколат, гемісульфат, 2дення можуть бути згадані стерильні водні або гідроксіетилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гідводно-пропіленгліколеві розчини активних сполук. рохлорид, гідробромід, гідройодид, гідроксималеРідкі композиції також можуть бути приготовлені в ат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, мегрозчині у водному поліетиленгліколевому розчині. лумін, 2-нафталінсульфонат, нітрат, оксалат, Водні розчини для перорального введення можуть памоат, персульфат, фенілацетат, фосфат, дифобути приготовлені шляхом розчинення активного сфат, пікрат, півалат, пропіонат, хінат, саліцилат, компонента у воді й додавання підходящих барвстеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанілат, суників, ароматизаторів, стабілізаторів і загусників, льфат, тартрат, тозилат (n-толуолсульфонат), якщо це є бажаним. Водні суспензії для пероральтрифторацетат і ундеканоат. Основні солі вклюного застосування можуть бути отримані шляхом чають солі амонію, солі лужних металів, такі як диспергування тонкоподрібненого активного комсолі натрію, літію й калію, солі лужноземельних понента у воді разом із в'язкою речовиною, такою металів, такі як солі алюмінію, кальцію й магнію, як природні синтетичні смоли, гуми, метилцелюлосолі з органічними основами, такі як солі дициклоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза й інші суспенгексиламіну, N-метил-d-глюкаміну, і солі з амінокидуючі засоби, відомі для приготування лікарських слотами, такими як аргінін, лізин, орнітин і т.д. Тазасобів. кож лужні азотвмісні групи можуть бути Фармацевтичні композиції можуть знаходитися кватернізовані з такими речовинами, як: нижчі алу вигляді одиничної дозованої форми. У такій фокілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл і бутил рмі композиція розділена на стандартні дози, які галогеніди; діалкілсульфати, такі як диметил, діемістять підходящі кількості активного компонента. тил, дибутил; діаміл сульфати; довголанцюгові Форма у вигляді стандартної дози може знаходигалогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеатися у вигляді упакованого препарату, упаковки, рил галогеніди; аралкіл галогеніди, такі як бензиляка містить дискретні кількості препаратів, наприбромід та інших. Переважними є нетоксичні фізіоклад, упакованих таблеток, капсул або порошків у логічно прийнятні солі, однак інші солі також є флаконах або в ампулах. Форма у вигляді стандапридатними, наприклад, для виділення або очиртної дози також сама може бути капсулою, крохщення продукту. мальною облаткою або таблеткою, або може Солі можуть утворюватися звичайними спосопредставляти підходящу кількість будь-якої із цих бами, такими як взаємодія продукту у вигляді вільупакованих форм. ної основи з одним або декількома еквівалентами Синтез підходящої кислоти в розчиннику або середовищі, Сполуки згідно із даним винаходом можуть буу якому (ой) не розчиняється сіль, або в розчиннити отримані різними способами органічного синтеку, такому як вода, який видаляється у вакуумі, зу, які добре відомі фахівцеві в даній галузі. Споабо шляхом ліофілізації або обміну аніонів існуюлуки згідно із даним винаходом можуть бути чої солі на інший аніон на підходящій іонообмінній синтезовані за допомогою способів, описаних нисмолі. жче, а також за допомогою відомих способів синДля застосування сполука формули (І) або її тезу в органічній хімії, або їх модифікацій, що є фармацевтично прийнятна сіль для терапевтичноочевидним для фахівця в даній галузі. Такі спосого лікування (включаючи профілактичне лікування) би включають, але не обмежуючись тільки ними, у ссавців, включаючи людину, звичайно готується способи, описані нижче. Всі процитовані посиланвідповідно до загальноприйнятих фармацевтичних ня в описі повністю включені в даний винахід як методів у вигляді фармацевтичної композиції. посилання. Фармацевтична композиція відповідно до виНові сполуки відповідно до даного винаходу находу, крім сполук за винаходом, також може можуть бути отримані за допомогою реакцій і мевключати або спільно вводитися (одночасно або тодик, описаних у даному описі. Реакції здійснюпослідовно) з одним або декількома фармакологівали в розчинниках, які є підходящими для засточними засобами, які корисні для лікування одного совуваних реагентів і матеріалів, і ці реакції є або більше хворобливих станів, вказаних у даному прийнятними для здійснення перетворень. Також винаході. слід врахувати, що при описі способів синтезу, Термін «композиція» включає лікарський засіб, наведених нижче, всі запропоновані умови реакякий містить активний компонент або фармацевцій, включаючи вибір розчинника, середовище тично прийнятну сіль із фармацевтично прийнятреакції, температуру реакції, тривалість досвіду й ним носієм. Зокрема, згідно із даним винаходом, методик обробки, вибирали з умов, які є стандартлікарські засоби можуть бути приготовлені у виними для даної реакцій, що легко може бути здійсгляді відомих у даній галузі форм, таких як, напринено фахівцем у даній галузі. Також для фахівця в 41 89201 42 галузі органічного синтезу є очевидним, що функ(viii) співвідношення розчинників представлене ціональні групи, яку знаходяться у різних полоу вигляді об'ємних значень (об./об.); і женнях у молекулі, повинні бути сумісними із за(іх) мас-спектрометричний аналіз здійснювали пропонованими реагентами й реакціями. Такі при енергії електронів 70еВ методом хімічної іоніобмеження для замісників, які сумісні з умовами зації (СІ), використовуючи зонд прямого опроміреакцій, легко можуть бути визначені фахівцем у нення; де вказану іонізацію здійснювали шляхом даній галузі, і при цьому повинні використовуватиіонізації електронним ударом (Е1), бомбардування ся альтернативні методи. швидкими атомами (FAB); електророзпилювальної Вихідні речовини, які використовуються в приіонізації (ESP) або хімічної іонізації при атмосферкладах, наведених нижче, є комерційно доступниному тиску (АРСІ); представлені значення для мами або легко можуть бути отримані за допомогою си/заряду (m/z); звичайно наведені тільки для іостандартних методів з відомих речовин. Зокрема, нів, які вказані у вихідній масі; нижчеподані реакції є необмежуючою ілюстрацією (х) якщо описуваний синтез є аналогічним до одержання деяких вихідних речовин і прикладами описаного в попередньому прикладі, то застосовуїх використання в даному винаході. вані кількості являють собою мілімолярні співвідВсі хіральні очищення для розділення відповіношення, еквівалентні по відношенню до застосодних енантіомерів здійснювали, використовуючи вуваних в попередньому прикладі; (хі) використані наступні скорочення; колонку Chiralpak AD (розміри 250 20мм, колонка ТГФ тетрагідрофуран; 10 ) зі швидкістю потоку 20мл/хвилин, якщо спеціДМФА N,N-диметилформамід; ально не вказано інакше. Приблизні часу елююEtOAc етилацетат; вання можуть значно залежати від концентрації ДХМ дихлорметан; і завантаженої сполуки. В цілому, хоральне очиДМСО диметилсульфоксид; і щення приводило до 99% чистоти (+) енантіомеру. (хіі) колонка Vigreux являє собою скляну трубСигнал стосується напрямку обертання плоку із серією виїмок, таким чином, що серії виїмок щини поляризації світла при 670нм, що вимірювачергуються низхідно під кутом 45 для сприяння ли за допомогою Advanced Laser Polarimeter (PDRперерозподілу рідини зі стінок до центра колонки; Chiral, Inc., Lake Park, FL) при температурі навкоколонка Vigreux, що використовується в даному лишнього середовища в розчиннику вказаної сповинаході, має довжину 150мм (між виїмками) з луки (посилання Liu Y.S., Yu Т., Armstrong D.W., діаметром 20мм і зроблена Lab Glass. LC-GC 17 (1999), 946-957). Спосіб 1 Приклади 2-(1-етокси-етилиден)-малононітрил Далі винахід ілюструється наступними приклаТриетилортоацетат (97г, 0,6моль), малононітдами, які не обмежують його обсяг, у яких, якщо рил (33г, 0,5моль) і льодяну оцтову кислоту (1,5г) спеціально не вказано інакше: поміщали в колбу об'ємом 1л, обладнану мішал(і) температура наведена в градусах Цельсію кою, термометром і колонкою Vigreux (20 1дюйм), (°С); дії здійснювали при кімнатній температурі або на верхівці якої поміщали перегінний конденсатор. при температурі навколишнього середовища, тобРеакційну суміш нагрівали й етиловий спирт почито при температурі в діапазоні 18-30°С; нав переганятися, коли температура реакційної (іі) органічні розчини висушували над безводсуміші становила приблизно 85-90°С. Приблизно ним сульфатом натрію, випаровування розчинника через 40 хвилин температура реакційної суміші здійснювали на роторному випарнику при знижедосягала 140°С. Після цього реакційну суміш конному тиску (600-4000Па; 4,5-30мм.рт.ст.) при темцентрували на роторному випарнику для видаленпературі бані до 60°С; ня низькокиплячих речовин і залишок кристалізу(ііі) в цілому, хід реакцій відслідковували за вали з абсолютного спирту, одержуючи чистий допомогою ТШХ або МС і час реакції наведений продукт (62,2г, 91%) у вигляді ясно-жовтої твердої тільки з метою ілюстрації; речовини tпл. 91,6°С. (iv) структуру кінцевих продуктів підтверджуСпосіб 2 вали за допомогою спектра протонного ядерного (2E)-2-Ціано-3-етоксибут-2-ентіоамід магнітного резонансу (ЯМР) і/або мас2-(1-Етокси-етилиден)-малононітрил (спосіб 1) спектральних даних; (62г, 0,45моль) розчиняли в безводному бензолі (ν) виходи представлені тільки з метою ілюст(800мл) і додавали 1мл триетиламіну як каталізарації й необов'язково, що їх можна одержати при тор. Суміш перемішували й через цей розчин барретельному здійсненні способу; приготування моботували сірководень протягом 40 хвилин і утвоже повторюватися, якщо необхідна додаткова кірювалася тверда речовина. Осаджену тверду лькість речовини; речовину відфільтровували й висушували. Тверду (vi) дані ЯМР, якщо вони наведені, представречовину перекристалізовували з абсолютного лені у вигляді дельта-значень для основних виспирту (100мл) фільтрували й висушували, видізначальних протонів, вказаних у вигляді част, на ляючи чистий (2E)-2-ціано-3-етоксибут-2-ентіоамід млн. (част, на млн.) відносно тетраметилсилану (19,3г, 25%) у вигляді ясно-коричневих кристалів. (ТМС) як внутрішнього еталону, визначених при Спосіб 3 400МГц із застосуванням обробленого дейтерієм (2E)-3-Аміно-2-ціанобут-2-ентіоамід хлороформу (CDCl3) як розчинника, якщо спеціа(2E)-2-Ціано-3-етоксибут-2-ентіоамід (спосіб 2) льно не вказано інакше; (19,2г, 0,136моль) розчиняли в насиченому розчині (vii) хімічні символи мають звичайні значення; аміаку в метанолі (500мл) і перемішували при кімзастосовуються одиниці й символи SI; натній температурі протягом ночі. Реакційну суміш 43 89201 44 концентрували й залишок розчиняли в гарячій воді (3 100мл). Органічний шар висушували (Na2SO4) і (600мл) і нерозчинену тверду речовину фільтруконцентрували, одержуючи чистий амід 5вали й висушували, відновлюючи 6г вихідного тіобутириламіно-3-метил-ізотіазол-4-карбонової кискротонаміду. При відстоюванні водного розчину лоти (2,9г, 72%) у вигляді білої твердої речовини. 1 протягом ночі одержували чистий (2Е)-3-аміно-2Н ЯМР (300МГц) 1,03 (t, 3H), 1,79 (m, 2Н), 2,54 ціанобут-2-ентіоамід (6,85г, 63%) у вигляді не зо(t, 3H), 2,69 (s, 3H), 5,97 (bs, 2Н), 11,78 (bs, 1Н). всім білих кристалів. 1H ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) Спосіб 7 2,22 (s, 3H), 7,73 (bs, 1Н), 8,53 (bs, 1Н), 9,01 (bs, 3-метил-6-пропіл-5H-ізотіазоло[5,41Н), 11,60 (bs, 1Н). d]піримідин-4-он Спосіб 4 Амід 5-бутириламіно-3-метил-ізотіазол-45-аміно-3-метилізотіазол-4-карбонітрил карбонової кислоти (спосіб 6) (1,9г, 8,3ммоль) суДо перемішуваного розчину (2E)-3-аміно-2спендували в 75мл 30% NH3 і потім нагрівали до ціанобут-2-ентіоаміду (спосіб 3) (6,83г, 48,4ммоль) 140°С протягом 4 годин у реакторі під тиском. Суу метанолі (300мл) по краплях додавали 13,6мл міш охолоджували й нейтралізували до рН 8. Оса(124ммоль) 30% перекису водню. Суміш переміджений 3-метил-6-пропіл-5H-ізотіазоло[5,4шували при 60°С протягом 4 годин і упарювали до d]піримідин-4-он відфільтровували, промивали 60мл на роторному випарнику й охолоджували на водою (100мл) і висушували у вакуумній сушильльодяній бані. Кристалізований продукт відфільтній шафі при 40°С протягом ночі, одержуючи ровували й перекристалізовували з EtOAc, одер800мг (34%) чистого продукту. 1H ЯМР (300МГц) жуючи чистий продукт 5-аміно-3-метилізотіазол-41,03 (t, 3H), 1,74 (m, 2Н), 2,67 (t, 3H), 2,78 (s, 3H). карбонітрил (5,41г, 80%) у вигляді білої кристалічСпосіб 8 ної твердої речовини. 1H ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) 5-бензил-3-метил-6-пропіл-5Н-ізотіазоло[5,42,24 (s, 3H), 8,00 (bs, 2H). d]піримідин-4-он Спосіб 5 До розчину 3-метил-6-пропіл-5H-ізотіазоло[5,4N-(4-ціано-3-метил-ізотіазол-5-ілУбутирамід d]піримідин-4-ону (спосіб 7) (800мг, 3,8ммоль) в До розчину 5-аміно-3-метилізотіазол-420мл безводного ДМФА додавали 1,38г (10ммоль) карбонітрилу (спосіб 4) (5,31г, 38,2ммоль) у ДХМ безводного K2СО3, потім додавали бензилбромід (200мл) при 0°С додавали NEt3 (5г, 50ммоль) потім (655мг, 3,8ммоль) і суміш перемішували при кімнапо краплях додавали розчин бутирилхлориду тній температурі протягом ночі. ТШХ реакційної (4,88г, 45,8ммоль) у ДХМ (50мл). Після завершенсуміші показала повне витрачання ВР. Реакційну ня додавання реакційній суміші дозволяли нагрісуміш вливали в суміш води з льодом і екстрагутися до кімнатної температури й перемішували вали ЕtOАс (3X100мл). Об'єднані екстракти пропротягом ночі. Реакційну суміш промивали водою мивали водою (100мл), соляним розчином (100мл), 1н. HCl (100мл), соляним розчином (100мл), висушували (Na2SO4) і концентрували. (200мл) і висушували над Na2SO4. При концентруТШХ і 1H ЯМР показали наявність двох продуктів N ванні шару ДХМ одержували неочищений продукт, алкіловані, а також O-алкіловані продукти в співякий розтирали в порошок із ДХМ/гексанів (1/10) і відношенні 1:1. Продукти розділяли за допомогою відфільтровували, виділяючи чистий N-(4-ціано-3колонкової хроматографії (силікагель, 116г), викометил-ізотіазол-5-іл)-бутирамід (7,57г, 95%) у виристовуючи 10-20% EtOAc у гексанах. Необхідний гляді жовтогарячої твердої речовини. N-алкілований продукт 5-бензил-3-метил-6-пропілСпосіб 6 5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он виділяли у виАмід 5-бутириламіно-3-метил-ізотіазол-4гляді білої кристалічної твердої речовини (369мг, карбонової кислоти 32%). 1Н ЯМР (300МГц) 0,96 (t, 3H), 1,71-1,84 (m, До розчину N-(4-ціано-3-метил-ізотіазол-5-іл)2Н), 2,73 (t, 3H), 2,81 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,14-7,38 бутираміду (спосіб 5) (4,18г, 20ммоль) в 30% вод(m, 5H). ному NH4OH (250мл) по краплях додавали 100мл Способи 8a-8b перекису водню при кімнатній температурі. Після Наступні сполуки синтезували відповідно до завершення додавання реакційну суміш переміспособу 8: шували при 60°С протягом ночі, після цього ТШХ показала повне витрачання ВР. Реакційну суміш охолоджували й екстрагували хлороформом № способу 8а 8b Назва сполуки 5-(4-Фтор-бензил)-3-метил-6-пропіл-5Н-ізотіазоло[5,4d]піримідин-4-он 5-(3-Фтор-бензил)-3-метил-6-пропіл-5Н-ізотіазоло[5,4d]піримідин-4-он Спосіб 9 5-бензил-6-(1-бром-пропіл)-3-метил-5Hізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он До розчину 5-бензил-3-метил-6-пропіл-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-ону (спосіб 8) (369мг, 1,23ммоль) і ацетату натрію (1г) в оцтовій кислоті (5мл) при 100°С по краплях додавали розчин брому (318мг, 2ммоль) в оцтовій кислоті (10мл) Алкілувальний засіб m/z + 4-фторбензилбромід + 3 -фторбензилбромід 318 (ΜΗ ) 318 (ΜΗ ) протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджували після додавання й ТШХ (елюент 10% EtOAc у гексанах) і МС показали повне витрачання ВР і наявність тільки продукту. Реакційну суміш вливали в суміш води з льодом і екстрагували EtOAc (3 60мл) і органічні шари об'єднували й промивали 2% розчином тіосульфату натрію (60мл), 45 89201 46 водою (100мл), соляним розчином (100мл) і ви0,76 (t, 3H), 2,1-2,47 (m, 2Н), 2,84 (s, 3H), 4,62 (t, сушували над Na2SO4. При концентруванні орга1Н), 4,88 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H). нічного шару одержували чистий 5-бензил-6-(1Способи 9a-9b бром-пропіл)-3-метил-5H-ізотіазоло[5,4Наступні сполуки синтезували відповідно до d]піримідин-4-он, (460мг, 100%) у вигляді білої способу 9: 1 кристалічної твердої речовини. H ЯМР (300МГц) № способу 9а 9b Назва сполуки m/z ВР 6-(1-бромпропіл)-5-[(4-фторфеніл)метил]-3-метил-ізотіазоло[5,4+ 396, 398 (МН ) Спосіб 8а d]піримідин-4(5Н)-он 6-(1-бромпропіл)-5-[(3-фторфеніл)метил]-3-метил-ізотіазоло [5,4+ 396, 398 (МН ) Спосіб 8b d]піримідин-4(5Н)-он Спосіб 10 трет-Бутиловий ефір (3-[1-(5-бензил-3-метил4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6іл)-пропіламіно]-пропіл}-карбамінової кислоти До розчину 5-бензил-6-(1-бром-пропіл)-3метил-5H-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-ону (спосіб 9) (0,46г, 1,22ммоль) у безводному етанолі (20мл), додавали трет-бутил 3-амінопропілкарбамат (0,211г, 1,22ммоль), потім додавали безводний діізопропілетиламін (0,258г, 2ммоль) і суміш перемішували в колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин. ТШХ PC показала повне витрачання вихідного броміду. Реакційну суміш вливали в суміш води з льодом (200мл) і екстрагували EtOAc (3X100мл). Органічний шар промивали водою (100мл), соляним розчином (100мл) і висушували (Na2SO4). При концентру№ способу 10а 10b 10с 10d ванні органічного шару одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель), використовуючи 3050% EtOAc у гексанах, виділяючи чистий амін трет-бутилового ефіру {3-[1-(5-бензил-3-метил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)пропіламіно]-пропіл}-карбамінової кислоти (0,1г, 1 17%) у вигляді білої піни. H ЯМР (300МГц) 0,95 (t, 3H), 1,33 (t, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,49-1,51 (m, 2Н), 1,87-1,99 (m, 1Н), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,92-3,20 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,17 (bs, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H). Способи 10a-10d Наступні сполуки синтезували відповідно до способу 10: Назва сполуки трет-бутиловий ефір {3-({1-[5-(4-фторбензил)-3-метил4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл]пропіл}аміно)-пропіл}-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір {3-({1-[5-(3-фторбензил)-3-мeтил4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл]пропіл}аміно)-пропіл}-карбамінової кислоти 5-бензил-6-[1-(3-диметиламіно-пропіламіно)-пропіл]-3метил-5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он трет-бутиловий ефір {2-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіламіно]етил}-карбамінової кислоти Спосіб 11 трет-бутиловий ефір {3-[[1-(5-бензил-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метил-бензоїл)аміно]-пропіл}-карбамінової кислоти До розчину трет-бутилового ефіру {3-[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіламіно]-пропіл}карбамінової кислоти (спосіб 10) (0,1г, 0,21ммоль) і триетиламіну (0,303г, 3ммоль) у ДХМ (20мл) при кімнатній температурі по краплях додавали розчин n-толуоїлхлориду (0,1г, 0,6ммоль) в ДХМ (10мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом m/z ВР Амін 490 Спосіб трет-бутил 3(МН+) 9а амінопропіл-карбамат 490 Спосіб трет-бутил 3(ΜΗ+) 9b амінопропіл-карбамат 400 Спосіб Ν,Ν-диметилпропан(МН+) 9 1,3-діамін трет-бутиловий ефір 458 Спосіб (2-аміно-етил)+ (МН ) 9 карбамінової кислоти 30 хвилин, після цього ТШХ показала витрачення ВР. Реакційну суміш розводили ДХМ (60мл) промивали насич. NaHCO3 (100мл), водою (100мл), соляним розчином (100мл) і висушували (Na2SO4). При концентруванні органічного шару одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель), використовуючи 20-30% EtOAc у гексанах як елюент. Вихід склав 0,117г (94%). m/z 590 (МН+). Способи 11a-11і Наступні сполуки синтезували відповідно до способу 11: 47 № способу 11а 11b 11с 11d 11е 11f 11g 11h 11i 89201 48 Назва сполуки m/z трет-бутиловий ефір {3-[{1-[5-(4-фтор-бензил)-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл]-пропіл}-(4-метил-бензоїл)аміно]-пропіл}-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір {3-[{1-[5-(3-фтор-бензил)-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл]-пропіл}-(4-метил-бензоїл)аміно]-пропіл}-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір {3-[[1-(5-бензил-3-метил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)пропіл]-(4-хлор-бензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір {3-[[1-(5-бензил-3-метил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)пропіл]-(3-фтор-4-метил-бензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір {3-[[1-(5-бензил-3-метил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)пропіл]-(2,3-дихлор-бензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (3-{(бензо[b]тіофен-2карбоніл)-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]аміно}-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір {3-[[1-(5-бензил-3-метил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло [5,4-d]піримідин-6-іл)пропіл]-(4-бром-бензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір {2-[[1-(5-бензил-3-мeтил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)пропіл]-(4-метил-бензоїл)-аміно]-етил}карбамінової кислоти N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3диметиламіно-пропіл)-4-метил-бензамід Спосіб 12 Хіральне очищення трет-бутилового ефіру (+) (3-[[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл1-(4-метилбензоїл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти 100мг трет-бутилового ефіру (+/-) {3-[[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метил-бензоїл)аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти (спосіб 11) розчиняли в 2:1 ІРА:гексани й сполуку очищали, використовуючи колонку Chiralpak AD, 250 20мм, 10 зі швидкістю потоку 20мл/хвилин з 80% гек ΒΡ Ацилювальний засіб 608 (ΜΗ ) Спосіб 4-метил10а бензоїлхлорид 608 (МН+) Спосіб 4-метил10b бензоїлхлорид + + 610 (ΜΗ ) Спосіб 4-хлор10 бензоїлхлорид 608 (ΜΗ ) 3-фтор-4Спосіб метил10 бензоїлхлорид 644, 645, 646 (ΜΗ+) Спосіб 2,3-дихлор10 бензоїлхлорид 632 (ΜΗ+) 1-бензтіофен-2Спосіб карбоніл хло10 рид 654, 656 (ΜΗ+) Спосіб 4-бром10 бензоїлхлорид 576 (МН+) Спосіб 4-метил10d бензоїлхлорид 518 (ΜΗ+) Спосіб 4-метил10с бензоїлхлорид + саном, 20% ізопропанолом (0,1% діетиламіном) як елюент. Час елюювання: 10,42 хвилини. Хіральне очищення звичайно приводило до 99% чистоти (+) енантіомеру. Способи 12а-12і Наступні сполуки хірально очищали аналогічним способом як трет-бутиловий ефір (+) (3-[[1(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метилбензоїл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти (спосіб 12): 49 № способу 12а 12b 12с 12d 12е 12f 12g 12h 12і Назва сполуки трет-бутиловий ефір (+) {3-[{1-[5(4-фтор-бензил )-3-метил-4-оксо4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл]-пропіл}-(4метил-бензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (+) {3-[{1-[5(3-фтор-бензил )-3-метил-4-оксо4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл]-пропіл}-(4метил-бензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (+) {3-[[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-хлорбензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (+) {3-[[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(3-фтор4-метил-бензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (+) {3-[[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(2,3дихлор-бензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (+) (3{(бензо [b]тіофен-2-карбоніл)-[1(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-аміно}пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (+) {3-[[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-бромбензоїл)-аміно]-пропіл}карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (+) {2-[[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4метил-бензоїл)-аміно]-етил}карбамінової кислоти (+) N-[1-(5-бензил-3-метил-4оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3диметиламіно-пропіл)-4-метилбензамід Приклад А-10 89201 50 Тип колонки Склад розчинника Час утримання (+) енантіомеру ВР Chiralpak AD 85% гексани 15%ізопропанол 0,1% діетиламін Chiralpak AD 75% гексани 25% ізопропанол 7,6 хвилини 0,1% діетиламін Спосіб 11b Chiralpak AD 80% гексани 20% ізопропанол 10,8 хвилини 0,1% діетиламін Спосіб 11с Chiralpak AD 80% гексани 20% ізопропанол 8,6 хвилини 0,1% Діетиламін Спосіб 11d Chiralpak OD 90% гексани 5% метанол 5% етанол 0,1% діетиламін 7,5 хвилини Спосіб 11е Chiralpak AD 50% гексани 50% ізопропанол 7,2 хвилини 0,1% діетиламін Спосіб 11f Chiralpak AD 75% гексани 25% ізопропанол 10,5 хвилини 0,1% діетиламін Спосіб 11g Chiralpak AD 80% гексани 20% ізопропанол 11,8 хвилини 0,1% діетиламін Спосіб 11h Chiralpak AD 90% гексани 10% ізопропанол 9,5 хвилини 0,1% діетиламін Спосіб 11і Хіральне очищення звичайно приводило до 99% чистоти (+) енантіомеру. 10,7 хвилини Спосіб 11а 51 Спосіб 13 і Приклад А-1 (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид трет-Бутиловий ефір (+) {3-[[1-(5-бензил-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метил-бензоїл)аміно]-пропіл}-карбамінової кислоти (спосіб 12) (0,117г, 0,19ммоль) розчиняли в 2М HCl у простому ефірі й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Осаджений продукт відфільтровували й промивали простим ефіром і висушували у вакуумі, одержуючи чис№ способу 13а 13b 13с 13d 13е 13f 13g 13h 13g 89201 52 тий (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6іл)-пропіл]-4-метил-бензамід хлорид (91мг, 87%). Білий порошок, tпл. 127,8-129,2°С m/z 490 (МН+), 1 H ЯМР (ДМСО-d6, 500МГц, 96°С) : 0,63 (t, 3H), 1,40-1,74 (m, 2H), 1,75-1,96 (m, 1Н), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 4,83 (d, 1H), 5,50 (bs, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,957,37 (m, 9H), 7,79 (bs, 3H). Способи 13a-13h Наступні сполуки синтезували відповідно до способу 13: Назва сполуки (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-{4-фторбензил}-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид Приклад А-2 (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-{3-фторбензил}-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид Приклад А-3 (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-4-хлор-бензамід гідрохлорид Приклад А-5 (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-3-фтор-4-метил-бензамід гідрохлорид Приклад А-6 (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-2,3-дихлор-бензамід гідрохлорид Приклад А-7 (+) (3-аміно-пропіл)-[1 -(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]амід гідрохлорид бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти Приклад А-8 (+) N-(3-аміно-пропіл)-N--[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло [5,4-d] піримідин-6-іл)-пропіл]-4-бром-бензамід гідрохлорид Приклад А-4 (+) N-(2-аміно-етил)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид Приклад А-9 N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-4-метил-бензамід гідрохлорид Спосіб 14 N-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3ізопропіламіно-пропіл)-4-метил-бензамід До розчину N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-4-метил-бензаміду гідрохлориду (спосіб 13g) (1,24г, 2,54ммоль), у присутності молекулярного сита (2г) додавали ацетон (1мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Аналіз реакційної суміші за допомогою МС показав завершення утворення шифової основи. До цієї суміші додавали дві краплі оцтової кислоти, потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (220мг) і суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували й фільтрат промивали водою, висушували (Na2SO4) і концентрували, одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель), вико m/z ВР 508 + (ΜΗ ) Спосіб 12а 508 + (ΜΗ ) Спосіб 12b 510 (ΜΗ+) Спосіб 12с 508 (ΜΗ+) Спосіб 12d 544, Спосіб 545, 546 12е + (МН ) 532 (МН+) Спосіб 12f 554, 556 Спосіб + (ΜΗ ) 12g 476 (ΜΗ+) Спосіб 12h 490 + (МН ) Спосіб 11 ристовуючи 0-30 % EtOAc у гексанах. N-[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3-ізопропіламінопропіл)-4-метил-бензамід виділяли у вигляді білої 1 піни. Вихід 0,206г (15%). m/z 532 (МН+); H ЯМР (ДМСО-d6, 96°С) : 0,65 (t, 3H), 1,05 (d, 6H), 1,261,48 (m, 1Н), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,80-1,98 (m, 1H), 2,00-2,17 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,63 (b, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,05 (b, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,90 (d, 1H), 5,50 (bs, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,35-7,00 (m, 9H). Спосіб 15 і Приклад В-1 Хіральне очищення (+) N-[1-(5-бензил-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-N-(3-ізопропіламінопропіл)-4-метил-бензаміду Наступну сполуку хірально очищали аналогічним способом як трет-бутиловий ефір (+) (3-[[1(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метилбензоїл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти 53 89201 54 (спосіб 12). Хіральне очищення звичайно приводило до 99% чистоти (+) енантіомеру. № способу 15 Назва сполуки Тип колоЧас утримання (+) Склад розчинника нки енантіомеру (+) N-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)85% гексани Chiralpak пропiл]-N-(3-ізопропіламіно-пропіл)-415% ізопропанол 8,0 хвилин AD метил-бензамід 0,1% діетиламін Приклад В-1 Спосіб 16 Амід 5-бутириламіно-3-метил-ізоксазол-4карбонової кислоти Суміш аміду 5-аміно-3-метил-ізоксазол-4карбонової кислоти (2г, 14,18ммоль) в 10мл масляного ангідриду перемішували при 150°С протягом 0,5~1 години. Коричневий розчин розводили гексаном (100мл) і охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину видавлювали із суміші, фільтрували й промивали гексаном, висушували у вакуумі. Вказаний у заголовку амід (2,6г) одержували у вигляді білої твердої речовини. Спосіб 17 3-метил-6-пропіл-5Н-ізоксазоло[5,4d]піримідин-4-он Суспензію аміду 5-бутириламіно-3-метилізоксазол-4-карбонової кислоти (спосіб 16) (2,6г, розділений на 20 флаконів) в 3,5мл 2н. NaOH водн. піддавали мікрохвильовому опроміненню при температурі 140°С протягом 20 хвилин. Отриманий розчин охолоджували за допомогою льодяної бані, і значення рН доводили до 1~3 концентрованої HCl. Роздроблену тверду речовину фільтрували, промивали водою, висушували у вакуумі при 40°С протягом ночі. Вказаний у заголовку піримідинон (1,749г) одержували у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 0,91 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,64 (t, 2Н), 12,78 (s, 1Н). Спосіб 18 5-бензил-3 -метил-6-пропіл-5Нізоксазоло[5,4-d]піримідин-4-он Суспензію 3-метил-6-пропіл-5Нізоксазоло[5,4-d]піримідин-4-ону (спосіб 17) (1,698г, 8,8ммоль), бензилброміду (1,5г, 8,8ммоль), карбонату калію (2,43г, 17,6ммоль) в 10мл ДМФА перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили водою, екстрагували EtOAc (50мл 3), об'єднані органічні фази висушували, концентрували, очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюювання: гексан-EtOAc=5:1). 1,69г (68%) вказаної в заголовку сполуки одержували у вигляді білої твердої 1 речовини, H ЯМР (ДМСО-d6): 0,80 (t, 3H), 1,61 (пі, 2Н), 2,43 (s, 3H), 2,73 (t, 2Н), 5,35 (s, 2Н), 7,127,35 (m, 5H). Спосіб 19 5-бензил-6-(1-бром-пропіл)-3-метил-5Нізоксазоло[5,4-d]піримідин-4-он Розчин 5-бензил-3-метил-6-пропіл-5Нізоксазоло[5,4-d]піримідин-4-ону (спосіб 18) (3,167г, 11,2ммоль) і ацетати натрію (4,59г, 56ммоль, 5екв) у льодяній оцтовій кислоті (26мл) обробляли раніше приготовленим розчином брому (0,7мл брому в 10мл льодяної оцтової кисло ВР Спосіб 14 ти) (8,64мл, 22,4ммоль, 2екв). Суміш перемішували при 100°С протягом 24 годин. До суміші додавали надлишок брому (8,64мл, 22,4ммоль, 2екв). Потім суміш перемішували при 100°С додатково протягом 24 годин. До реакційної суміші додавали воду, потім додавали водн. карбонат калію. Суміш екстрагували ДХМ (50мл 3), об'єднані органічні фази промивали водою й висушували, після цього концентрували, одержуючи неочищений продукт, який очищали шляхом флешхроматографії (елюювання: гексан- EtOAc). 2,5г продукти одержували у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 0,79 (t, 3H), 2,18 (m, 1Н), 2,35 (m, 1Н), 2,58 (s, 3H), 5,12 (t, 1Н), 5,25 (d, 1H), 5,80 (d, 1Н), 7,27-7,42 (m, 5Н). Спосіб 20 трет-бутиловий ефір (3-[1-(5-бензил-3-метил4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6іл)-пропіламіноі-пропіл}-карбамінової кислоти До суспензії 5-бензил-6-(1-бром-пропіл)-3метил-5Н-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-4-ону (спосіб 19) (2,8г, 7,73ммоль) і карбонату калію (2,67г, 19,38ммоль) в ацетонітрилі (100мл) додавали трет-бутил-N-(3-амінопропіл)-карбамат (1,345г, 7,73ммоль). Суміш перемішували при 100°С протягом ночі. До суміші додавали воду (30мл), її екстрагували EtOAc (3 50мл). Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином (10мл), висушували, концентрували, одержуючи неочищений вказаний у заголовку амін, що очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії (елюювання: EtOAc -гексан=1-4 ~ 1-1), одержуючи 2,6г (74%) продукту у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (ДМСО-d6): 0,85 (t, 3H), 1,32 (m, 2Н), 1,41 (s, 9Н), 1,58 (m, 1Н), 1,65 (m, 1Н), 2,09 (m, 1Н), 2,40 (m, 1Н), 2,60 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 3,29 (m, 1Н), 3,75 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,72 (br, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H). Спосіб 21 трет-бутиловий ефір (3-[[1-(5-бензил-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метил-бензоїл)аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти Розчин трет-бутилового ефіру {3-[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-iзoкcaзoлo[5,4d]пipимiдин-6-iл)-пpoпiлaмiнo]-пpoпiл}кapбaмiнoвoї кислоти (спосіб 20) (135мг, 0,297ммоль) у ДХМ (4мл) додавали до 4-метилбензоїлхлориду (46мг, 0,297ммоль), потім додавали триетиламін (60мг, 0,594ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім розводили ДХМ, промивали насиченим водн. бікарбонатом натрію. Органічну фазу висушували, фільтрували й концентрували. Неочищене масло очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (розчинник: EtOAc 55 89201 56 гексан), виділяючи трет-бутиловий ефір (3-[[1-(5Хіральне очищення трет-бутилового ефіру (+) бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4(3-[[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроd]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метил-бензоїл)ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метиламіно]-пропіл)-карбамінової кислоти (130мг) (76% бензоїл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти вихід) у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР Наступну сполуку хірально очищали аналогі(500МГц, 100°С, ДМСО-d6): 0,71 (t, 3H), 1,12 (m, чним способом як трет-бутиловий ефір (+) (3-[[11Н), 1,35 (s, 9Н), 1,47 (m, 1Н), 1,92 (m, 1Н), 2,14 (5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро(m, 1Н), 2,37 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,57 (m, 2Н), ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метил3,29 (m, 2Н), 5,01 (d, 1Н), 5,68 (m, br, 1Н), 5,79 (d, бензоїл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти 1Н), 6,06 (br, 1Н), 7,14-7,36 (m, 9Н). (спосіб 12). Хіральне очищення звичайно привоСпосіб 22 дило до 99% чистоти (+) енантіомеру. № способу 22 Назва сполуки Тип колоЧас утримання Склад розчинника нки (+) енантіомеру трет-бутиловий ефір (+) (3-[[1-(5-бензил-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,470% гексани Chiralpak d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метил30% ізопропанол 12,1 хвилини AD бензоїл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кис0,1% діетиламін лоти Спосіб 23 і Приклад С-1 (+) N-(3-аміно-пропіл)-N-[1-(5-бензил-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-пропіл]-4-метилбензамідгідрохлорид Розчин трет-бутилового ефіру (+) (3-[[1-(5бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізоксазоло[5,4d]піримідин-6-іл)-пропіл]-(4-метил-бензоїл)аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти (спосіб 22) (23мг, 0,04ммоль) в 3мл 4Μ HCl у діоксані перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник відганяли у вакуумі, залишок висушували при 40~50°С протягом ночі у вакуумі. Одержували відповідну хлоридну сіль аміну. Вихід склав 19мг (93%). m/z ΑΊΑ (МН+) 1H ЯМР (500МГц, 100°С, ДМСО-d6): 0,68 (t, 3H), 1,52 (m, 1Н), 1,72 (m, 1Н), 1,92 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 2,39 (s, 3H), 2,51 (m, 2Н), 2,57 (s, 3H), 3,41 (m, 2Н), 4,85 (br, 1Н), 5,50 (br, 1Н), 5,77 (d, 1Н), 7,07 (br, 2Н), 7,24-7,35 (m, 7Н), 7,73 (br, 3H). Спосіб 24 N-(4-ціано-3-метил-ізотіазол-5-іл)-3-метилбутирамід До розчину 5-аміно-3-метилізотіазол-4карбонітрилу (спосіб 4) (6,38г, 45,9ммоль) у піридині (20мл) при 0°С по краплях додавали ізовалерилхлорид (6,65г, 55ммоль). Після завершення додавання реакційній суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури й перемішували протягом ночі. ТШХ і МС показали повне витрачання вихідної речовини й реакційну суміш розводили СНСІ3 (200мл), промивали водою (200мл), 2н. HCl (225мл), насич. NaHCO3 (200мл), соляним розчином (200мл) і висушували над Na2SO4. При концентруванні СНСІ3 шару одержували неочищений продукт, який розтирали в порошок із ДХМ/гексанів (1/10) і відфільтровували, виділяючи N-(4-ціано-3-метил-ізотіазол-5-іл)-3-метилбутирамід (8,1г, 79%) у вигляді не зовсім білої кристалічної твердої речовини. 1H ЯМР (300МГц) 1,04 (d, 6Н), 2,18-2,32 (m, 1Н), 2,46 (d, 2Н), 2,53 (s, 3H), 9,87 (bs, 1Н). Спосіб 25 Амід 3-метил-5-(3-метил-бутириламіно)ізотіазол-4-карбонової кислоти ВР Спосіб 21 До розчину N-(4-ціано-3-метил-ізотіазол-5-іл)3-метил-бутираміду (спосіб 24) (8г, 35,8ммоль) в 30% водному NH4OH (200мл) по краплях додавали 100мл перекису водню при кімнатній температурі. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при 60°С протягом ночі, після цього ТШХ показала повне витрачання ВР. Реакційну суміш концентрували до 40мл і екстрагували хлороформом (3 100мл). Органічний шар висушували (Na2SO4) і концентрували, одержуючи амід 3-метил-5-(3-метил-бутириламіно)-ізотіазол4-карбонової кислоти (6,1г, 71%) у вигляді ясножовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (300МГц) 1,03 (d, 6Н), 2,24 (m, 1Н), 2,43 (d, 2Н), 2,69 (s, 3H), 5,98 (bs, 2Н), 11,77 (bs, 1H). Спосіб 26 6-ізобутил-3-метил-5Н-ізотіазоло[5,4d]піримідин-4-он Амід 3-метил-5-(3-метил-бутириламіно)ізотіазол-4-карбонової кислоти (спосіб 25) (6г, 25ммоль) суспендували в 150мл 30% NH3 і потім нагрівали до 140°С протягом 5 годин у реакторі під тиском. Суміш охолоджували й нейтралізували до рН 7. Реакційну суміш екстрагували EtOAc (3 100мл) і об'єднані органічні шари промивали водою (100мл), соляним розчином (100мл) і концентрували, одержуючи неочищений продукт, який потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель), використовуючи 30% EtOAc у гексанах як елюент. При концентруванні фракцій чистого продукту одержували 6-ізобутил3-метил-5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он (2,2г, 38%) у вигляді не зовсім білого порошку. 1H ЯМР (300МГц) 1,05 (d, 6Н), 2,32 (m, 1Н), 2,69 (d, 2Н), 2,82 (s, 3H). Спосіб 27 5-бензил-6-ізобутил-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он До розчину 6-ізобутил-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-ону (спосіб 26) (1,31г, 5,8ммоль) в 20мл безводного ДМФА додавали 1,38г (10ммоль) безводного K2СО3, потім додавали бензилбромід (1,18г, 6,9ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТШХ реакційної суміші показала повне витрачання ВР. Реакційну суміш вливали в суміш 57 89201 58 води з льодом і екстрагували EtOAc (3X100мл). 5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он виділяли у виОб'єднані екстракти промивали водою (100мл), гляді білої кристалічної твердої речовини (1,3г, + 1 соляним розчином (100мл), висушували (Na2SO4) 70%). m/z 314 (МН ), H ЯМР (300МГц) 0,94 (d, і концентрували. ТШХ і 1H ЯМР показали наяв6Н), 2,23-2,37 (m, 1Н), 2,64 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), ність двох продуктів N алкіловані, а також О5,38 (s, 2H), 7,10-7,38 (m, 5H). алкіловані продукти в співвідношенні 7:3. ПродукСпособи 27a-b ти розділяли за допомогою колонкової хроматогНаступні сполуки синтезували відповідно до рафії (силікагель, 116г), використовуючи 10% способу 27: EtOAc у гексанах. 5-бензил-6-ізобутил-3-метал№ способу 27а 27b Назва сполуки m/z 5 -(4-Фтор-бензил)-6-ізобутил-3 -метил-5Н+ 332 (МН ) ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он 5-(3-Фтор-бензил)-6-ізобутил-3-метил-5Н332 (МІҐ) ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он Спосіб 28 5-бензил-6-(1-бром-2-метил-пропіл)-3-метил5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он До розчину 5-бензил-6-ізобутил-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-ону (спосіб 27) (1,3г, 4,2ммоль) і ацетати натрію (2г) в оцтовій кислоті (10мл) при 100°С по краплях додавали розчин брому (1,32г, 8,4ммоль) в оцтовій кислоті (10мл) протягом 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин і охолоджували й ТШХ (елюент 10% EtOAc у гексанах) і МС показали повне витрачання ВР і наявність тільки продукту. Реакційну суміш вливали в суміш води з льодом і екстрагували EtOAc (3X60мл) і органічні шари об'єднували й проми№ способу 28а 28b № способу 29а 29b 3-фторбензилбромід ВР m/z + 410,412 (ΜΗ ) Спосіб 27а 410,412 (ΜΗ+) Спосіб 27b ванні органічного шару одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель), використовуючи 30% EtOAc у гексанах як елюент, виділяючи 6-(1азидо-2-метил-пропіл)-5-бензил-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он (0,506г, 94%) у вигляді низької-плавкої твердої речовини, m/z + 1 355 (ΜΗ ), H ЯМР (300МГц) 0,57 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 2,50-2,74 (m, 1Н), 2,98 (s, 3H), 3,71 (d, 1Н), 5,05 (d, 1Н), 5,78 (d, 1H), 7,12-7,40 (m, 5H). Способи 29a-b Наступні сполуки синтезували відповідно до способу 29: Назва сполуки 6-(1-Азидо-2-метил-пропіл)-5-(4-фтор-бензил)-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он 6-(1-Азидо-2-метил-пропіл)-5-(3-фтор-бензил)-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он Спосіб 30 6-(1-аміно-2-метил-пропіл)-5-бензил-3-метил5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он До розчину 6-(1-азидо-2-метил-пропіл)-5бензил-3-метил-5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4ону (спосіб 29) (0,5г, 1,41ммоль) у метанолі 4-фторбензилбромід вали 2% розчином тіосульфату натрію (60мл), водою (100мл), соляним розчином (100мл) і висушували над Na2SO4. При концентруванні органічного шару одержували 5-бензил-6-(1-бром-2метил-пропіл)-3-метил-5Н-ізотіазоло[5,4d]піримідин-4-он (1,61г, 99%) у вигляді білої кристалічної твердої речовини, m/z 392, 394 (МН+), 1H ЯМР (300МГц) 0,54 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 2,622,76 (m, 1Н), 2,83 (s, 3H), 4,42 (d, 1Н), 4,80 (d, 1Н), 6,22 (d, 1H), 7,12-7,42 (m, 5H). Спосіби 28a-b Наступні сполуки синтезували відповідно до способу 28: Назва сполуки 6-(1-бром-2-метил-пропіл)-5-(4-фтор-бензил)-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он 6-(1-бром-2-метил-пропіл)-5-(3-фтор-бензил)-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он Спосіб 29 6-(1-азидо-2-метил-пропіл)-5-бензил-3-метил5Н-ізотіазоло[5,4-d піримідин-4-он До розчину 5-бензил-6-(1-бром-2-метилпропіл)-3-метил-5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4ону (спосіб 28) (0,6г, 1,52ммоль) у безводному ДМФА (20мл) додавали азид натрію (0,65г, 10ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ТШХ PC показала повне витрачання вихідного броміду. Реакційну суміш вливали в суміш води з льодом (300мл) і екстрагували EtOAc (3X100мл). Органічний шар промивали водою (100мл), соляним розчином (100мл) і висушували (Na2SO4). При концентру Алкілувальний засіб m/z ВР + Спосіб 28а + Спосіб 28b 373 (ΜΗ ) 373 (МН ) (20мл) додавали 5% Pd/C (20% за вагою) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Н2 і за здійсненням реакції спостерігали за допомогою МС. Після витрачання вихідної речовини реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали EtOAc. При концентру 59 89201 60 ванні фільтрату одержували 6-(1-аміно-2-метилСпособи 30а-b пропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізотіазоло[5,4Наступні сполуки синтезували відповідно до d]піримідин-4-он у вигляді в'язкого масла. Цей способу 30: продукт використовували в наступній реакції без додаткового очищення, m/z 349 (ΜΗ+). № способу 30а 30b Назва сполуки 6-(1-аміно-2-метил-пропіл)-5-(4-фтор-бензил)-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он 6-(1-аміно-2-метил-пропіл)-5-(3-фтор-бензил)-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он Спосіб 31 трет-бутиловий ефір {3-[1-(5-бензил-3-метил4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6іл)-2-метил-пропіламіно]-пропіл}-карбамінової кислоти До розчину 6-(1-аміно-2-метил-пропіл)-5бензил-3-метил-5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4ону (спосіб 30) у ДХМ (30мл) додавали 4Å молекулярного сита (5г), потім додавали третбутиловий ефір (3-оксо-пропіл)-карбамінової кислоти (1,2екв) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин і за здійсненням реакції спостерігали за допомогою МС. Після повного витрачання вихідного аміну, до № способу 31а 31b 31с m/z + 367 (ΜΗ ) Спосіб 29а 367 (ΜΗ+) Спосіб 29b реакції додавали каталітична кількість оцтової кислоти, потім додавали триацетоксиборогідрид натрію (1,2екв) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції (МС) реакційну суміш фільтрували й залишок промивали ДХМ і фільтрат промивали водою (100мл), соляним розчином (100мл) і концентрували, одержуючи неочищений продукт, який використовували без додаткової обробки в наступній реакції, m/z 486 (ΜΗ+). Спосіби 31а-с Наступні сполуки синтезували відповідно до способу 31: Назва сполуки m/z трет-бутиловий ефір (3-{1-[5-(4-фтор-бензил)-3-метил-4-оксо+ 4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл]-2-метил504 (МН ) пропіламіно}-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (3-{1-[5-(3-фтор-бензил)-3-метил-4-оксо4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл]-2-метил504 (МН+) пропіламіно}-пропіл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір {2-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5дигідро-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіламіно]- 472 (ΜΗ+) етил}-карбамінової кислоти Спосіб 32 5-бензил-6-[1-(2-[1,3]діоксолан-2-ілетиламіно)-2-метил-пропіл]-3-метил-5Нізотіазоло[5,4-d]піримідин-4-он До розчину 6-(1-аміно-2-метил-пропіл)-5бензил-3-метил-5Н-ізотіазоло[5,4-d]піримідин-4ону (спосіб 30) (1,6г, 4,88ммоль) у безводному ДМФА (20мл) додавали 2-(2-бром-етил)[1,3]діоксолан (0,88г, 4,88ммоль) і отриманий розчин нагрівали при 70°С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, розводили водою й екстрагували EtOAc (3 60мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (Na2SO4) і концентрували, одержуючи неочищений продукт (2г), який використовували як такий у наступній реакції. m/z 429 (МН+); 1H ЯМР (300МГц) 0,88 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,86-2,05 (m, 2Н), 2,18 (bs, 1Н), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,57 (d, 1H), 3,74-3,94 (m, 4H), 4,78 (t, 1H), 4,99 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,15-7,38 (m, 5H). Спосіб 33 трет-бутиловий ефір {3-[[1-(5-бензил-3метил-4-оксо-4,5-дигідро-ізотіазоло[5,4 ВР ВР Спосіб 30а Спосіб 30b Спосіб 30 d]піримідин-6-іл)-2-метил-пропіл]-(4-метилбензоїл)-аміно]-пропіл}-карбамінової кислоти До розчину неочищеного трет-бутилового ефіру {3-[1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоло[5,4-d]піримідин-6-іл)-2-метилпропіламіно]-пропіл}-карбамінової кислоти (спосіб 31) у піридині (10мл) при кімнатній температурі по краплях додавали розчин n-толуоїлхлориду (0,616г, 4ммоль) у ДХМ (10мл) і отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш розводили ДХМ (100мл) промивали водою (2X100мл), соляним розчином (100мл) і висушували (Na2SO4). При концентруванні органічного шару одержували неочищений продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель), використовуючи 20-30% EtOAc у гексанах як елюент. + Виділяли 0,276г продукту, m/z 604 (МН ). Способи 33a-g Наступні сполуки синтезували відповідно до способу 33: