Похідні амінопіримідину як інгібітори plk1

1. Сполука формули (I): R1 C2 2 (19) 1 3 3) група нижчого алкілу, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з ; і 4) циклоалкільна група, що має 3-6 атомів вуглецю, яка може бути заміщена одним або більше замісниками, вибраними з ; R5 являє собою атом водню, ціаногрупу, атом галогену або групу нижчого алкілу; і являє собою, як визначено нижче: : атом галогену, гідроксигрупа, нітрогрупа, аміногрупа, карбамоїльна група, аміносульфонільна група, іміногрупа, група нижчого алкілсульфонілу, група нижчого алкілсульфоніламіно, група нижчого алкокси, група нижчого алкоксикарбонілу, група нижчого алкоксикарбоніламіно, група нижчого алканоїлу, група нижчого алканоїлокси, група нижчого алкілтіо, карбоксильна група і бензильна група. 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, де R5 являє собою атом водню, ціаногрупу, атом галогену або метильну групу. 3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, де R1 являє собою групу нижчого алкілу, що має 1-2 атоми вуглецю, які можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, циклопропільною групою або атомом хлору; a R2 являє собою атом водню. 4. Сполука за п. 3 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, де являє собою атом галогену, гідроксильну групу, аміногрупу, групу нижчого алкілсульфонілу і групу нижчого алкокси. 5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, де один із R3 і R4 являє собою атом водню, тоді як інший з R3 і R4 являє собою: a) групу нижчого алкілу, заміщену NRaRb, де кожен Ra і Rb, які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню, групу нижчого алкілу або циклоалкільну групу, що має 5-6 атомів вуглецю, де циклоалкільна група може бути заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з таких сполук за пп. 1)-3): 1) група нижчого алкілу; 2) замісник, вибраний із ; і 3) група нижчого алкілу, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з ; або b) 4-6-членну аліфатичну гетероциклічну групу, вибрану з азетидинільної групи, піролідинільної групи і піперидинільної групи, де аліфатична гетероциклічна група може бути заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з таких сполук 1)-3): 1) група нижчого алкілу; 2) замісник, вибраний із ; і 3) група нижчого алкілу, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з . 6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, де: R1 являє собою групу нижчого алкілу, що має 1-2 атоми вуглецю, 97131 4 яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору; циклопропільну групу; або атом галогену; R2 являє собою атом водню; один із R3 і R4 являє собою атом водню, тоді як інший з R3 і R4 являє собою групу нижчого алкілу (де зазначений нижчий алкіл являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-3 атоми вуглецю), яка N-заміщена або N,N-дизаміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піперидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піролідинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; азетидильну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; або циклоалкільну групу, що має 5-6 атомів вуглецю, де кожна з піперидинільної групи, піролідинільної групи та азетидильної групи незалежно може бути, крім того, заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю, а циклоалкільна група може бути заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю, яка необов'язково має гідроксигрупу; і R5 являє собою ціаногрупу, атом галогену або метильну групу. 7. Сполука за п. 6 або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, де: R1 являє собою метильну групу, етильну групу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, циклопропільну групу або атом хлору; R2 являє собою атом водню; один із R3 і R4 являє собою атом водню, тоді як інший з R3 і R4 являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-3 атоми вуглецю, яка заміщена диметиламіногрупою, ізопропіламіногрупою, 1,1-диметилпропіламіногрупою або 1бутиламіногрупою; піперидинільну групу, яка Nзаміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піролідинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; азетидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; або циклопентильну групу, яка може бути заміщена метильною групою або гідроксиметильною групою, де кожна з піперидинільної групи, піролідинільної групи та азетидинільної групи незалежно може, крім того, бути заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю; і R5 являє собою ціаногрупу, атом фтору, або метильну групу. 8. Сполука за п. 1, що вибрана з групи: (а) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-(8етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин-5карбонітрил; (b) 4-(8-етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2-[((1S)-1{4-[гідроксі(1-ізопропілпіперидин-4іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (с) 4-(8-циклопропілімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2[((1S)-1-{4-[гідрокси(1-метилпіперидин-4 5 97131 6 іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (d) 4-(8-етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2-[((1S)-1{4-[гідрокси(1-метилпіперидин-3іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (е) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-(8хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин-5карбонітрил; (f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-[8дифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин5-карбонітрил; (g) 4-(8-циклопропілімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2[((1S)-1-{4-[(1,2-диметилпіролідин-2іл)(гідрокси)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (h) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-5-фторпіримідин-2іл]аміно}етил)феніл]етанол; (і) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин3-іл)-5-фторпіримідин-2-іл]аміно}етил)феніл]-2[(метилциклопентил)аміно]етанол; (j) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8циклопропілімідазо[1,2-а]-піридин-3-іл)-5метилпіримідин-2-іл]аміно}етил)феніл]етанол; (k) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8циклопропілімідазо[1,2-а]-піридин-3-іл)-5фторпіримідин-2-іл]аміно}етил)феніл]етанол; (l) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-{4-[(1S)-1-({5-фтор-4[8-(трифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-3іл]піримідин-2-іл}аміно)етил]феніл}етанол; (m) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл](1,2диметилпіролідин-2-іл)метанол; (n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин-3іл)-5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл]-2(диметиламіно)-2-метилпропан-1-ол; (о) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл](1ізопропілазетидин-3-іл)метанол або (р) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-{4-[(1S)-1-({4-(8дифторметил)імідазо[1,2-а]-піридин-3-іл]-5фторпіримідин-2-іл}аміно)етил]феніл}етанол, або їх фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір. 9. Фармацевтична композиція, що містить разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем щонайменше одну сполуку за п. 1 як активний інгредієнт. 10. Інгібітор PLK1, що містить разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем щонайменше одну сполуку за п. 1 як активний інгредієнт. 11. Протипухлинний засіб, що містить разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем щонайменше одну сполуку за п. 1 як активний інгредієнт. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується нового похідного заміщеного амінопіримідину, яке інгібує проліферацію пухлинних клітин на основі інгібуючого ефекту проти PLK1, виявляючи, за допомогою цього, протипухлинний ефект, що може знайти застосування в галузі медицини; та інгібітора PLK1 і протипухлинного засобу, що містить це похідне. Попередній рівень техніки Відомо, що проліферація в цілому активна в ракових клітинах, у порівнянні з нормальними клітинами, і в багатьох випадках вважається, що розлад проліферації внаслідок аномалії механізму регуляції клітинного циклу є причиною раку. Мітотична фаза (М-фаза) клітинного циклу являє собою стадію однакового поділу хромосоми в дочірні клітини, і точна регуляція процесу є істотною для проліферації і виживання клітин. Тому вважається, що інгібування прогресування М-фази є ефективним засобом інгібування клітинної проліферації, і на практиці протипухлинні засоби, спрямовані на М-фазу, такі як таксол, вінкристин або подібні до них, досягали клінічно ефективних результатів. Було відомо, що багато стадій у протіканні Мфази регулюються протеїнкіназами, які фосфорилують білки. Сімейство PLK (polo-подібних кіназ) являє собою кіназу серину-треоніну, що відіграє важливу роль у регуляції клітинного циклу, включаючи М-фазу, і це сімейство включає 4 однакові білки PLK1, PLK2, PLK3 і SAK (Nature. Review. Molecular. Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell Biol.), Vol. 5, 429, (2004)). Відомо, що з них PLK1 бере участь у багатьох важливих стадіях М-фази в клітинах ссавців: повідомлялося, що PLK1 бере участь у кожній стадії вступу в М-фазу, регуляції центросоми, відділенні хромосоми і цитокінезі, фосфорилуванням різних субстратів (Nature. Review. Molecular. Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell Biol.), Vol. 5, 429, (2004)). Крім того, існує багато повідомлень, які свідчать про те, що PLK1 надмірно експресований в різних ракових тканинах у людей. Наприклад, показано, що PLK1 надмірно експресований у не дрібноклітинному раку легенів (Oncogene, Vol. 14, 543, (1997)) і раку голови і шиї (Cancer Research, Vol. 15, 2794, (1999)), і є дані, які показують, що надмірна експресія PLK1 пов'язана з прогнозом у пацієнтів з цими захворюваннями. Повідомляється також, що експресія PLK1 збільшена при інших типах раку, таких як рак товстої кишки, рак стравоходу, рак яєчників і меланома. Такі повідомлення свідчать про те, що надмірна експресія PLK1 пов'язана з тією або іншою злоякісною зміною клітин, а також що функція PLK1 важлива, зокрема, при протіканні М-фази в ракових клітинах. На підставі цих фактів вважають, що PLK1 є можливою мішенню протипухлинного підходу. Дійсно, є багато повідомлень про експерименти з дослідження інгібуючого впливу на функцію PLK1 проти ракових клітин шляхом використання різних експериментальних методик. Наприклад, повідомляється, що в експерименті експресування функ 7 97131 ціонально інгібованого мутанта PLK1 у клітинах шляхом використання вірусного вектора, інгібування PLK1 стимулює селективний апоптоз ракових клітин (Cell growth & Differentiation (Cell growth & Diff.), Vol. 11, 615, (2000)). Є також повідомлення, яке показує, що siPHK PLK1 викликає інгібування росту та апоптоз ракових клітин (Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.), Vol. 94, 1863 (2002)). Крім того, повідомляється, що shPHK PLK1 (Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.), Vol. 96, 862 (2004)) або антисмисловий олігонуклеотид (Oncogene, Vol. 21, 3162 (2002)) дає протипухлинний ефект на моделі ксенотрансплантата пухлини у мишей. Ці експериментальні результати показують, що інгібування активності PLK1 викликає стимуляцію інгібування росту та апоптозу ракових клітин, і вагомо свідчать про те, що інгібітор PLK1 є ефективним протипухлинним засобом. Заявники подали патентну заявку з заміщеного похідного імідазолу, що чинить ефект інгібування PLK1 (Міжнародна публікація WO 2006/025567). Опис винаходу Метою даного винаходу є надання нового похідного амінопіримідину, яке виявляє ефект інгібування PLK1 і чудову цитостатичну (що інгібує клітинний ріст) активність, основану на інгібуючому ефекті, і, за допомогою цього, розробити протипухлинний засіб на основі такого ефекту інгібування PLK1. Для досягнення такої мети заявники синтезували широкий діапазон похідних амінопіримідину і виявили, що сполука, представлена формулою (І), виявляє чудовий ефект інгібування PLK1 і цитостатичну активність, основану на цьому інгібуючому ефекті, і, таким чином, був створений даний винахід. Тобто, даний винахід стосується сполуки, представленої формулою (І): , де кожен R1 і R2, які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню; атом галогену; групу нижчого алкілу, що має 1-2 атоми вуглецю, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору; або циклопропільну групу; один із R3 і R4 являє собою атом водню, тоді як інший з R3 і R4 являє собою: a) групу нижчого алкілу, заміщену NRaRb, де кожен Ra і Rb, які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню, групу нижчого 8 алкілу, бензильну групу або циклоалкільну групу, що має 3-6 атомів вуглецю, де циклоалкільна група може бути заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з таких сполук за пп. 1)-3): 1) група нижчого алкілу; 2) замісник, вибраний із ; і 3) група нижчого алкілу, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з ; і циклоалкільна група може включати ненасичений зв'язок; b) 4-6-членну аліфатичну гетероциклічну групу, вибрану з азетидинільної групи, піролідинільної групи, піперидинільної групи і піперазинільної групи; c) групу нижчого алкілу, заміщену 4-6-членною аліфатичною гетероциклічною групою, вибраною з азетидинільної групи, піролідинільної групи, піперидинільної групи і піперазинільної групи; d) 5- або 6-членну ароматичну гетероциклічну групу, вибрану з піролільної групи, імідазолільної групи, піразолільної групи, піридильної групи, піразинільної групи і піримідинільної групи; або e) групу нижчого алкілу, заміщену 5- або 6членною ароматичною гетероциклічною групою, вибраною з піролільної групи, імідазолільної групи, піразолільної групи, піридильної групи, піразинільної групи і піримідинільної групи, де кожна з аліфатичної гетероциклічної групи та ароматичної гетероциклічної групи незалежно може бути заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з таких сполук за пп. 1)-4): 1) група нижчого алкілу; 2) замісник, вибраний із ; 3) група нижчого алкілу, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з ; і 4) циклоалкільна група, що має 3-6 атомів вуглецю, яка може бути заміщена одним або більше замісниками, вибраними з ; R5 являє собою атом водню, ціаногрупу, атом галогену або групу нижчого алкілу; і являє собою, як визначено нижче: : атом галогену, гідроксигрупа, нітрогрупа, ціаногрупа, аміногрупа, карбамоїльна група, аміносульфонільна група, іміногрупа, група нижчого алкілсульфонілу, група нижчого алкілсульфоніламіно, група нижчого алкокси, група нижчого алкоксикарбонілу, група нижчого алкоксикарбоніламіно, група нижчого алканоїлу, група нижчого алканоїлокси, група нижчого алкілтіо, карбоксильна група і бензильна група; або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. Сполука, представлена зазначеною вище формулою (І), включає всі існуючі енантіомери і діастереомери, на додаток до рацематів сполуки. Винахід також стосується комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного введення при лікуванні раку, де комбінований препарат включає 2 окремі препарати: - препарат, що включає, разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, сполу 9 ку, представлену формулою (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір; і - препарат, що включає, разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, протипухлинний засіб, вибраний із групи, що складається з протипухлинних алкілувальних засобів, протипухлинних антиметаболітів, протипухлинних антибіотиків, протипухлинних засобів рослинного походження, протипухлинних комплексних сполук платини, протипухлинних похідних камптотецину, протипухлинних інгібіторів тирозин-кінази, моноклональних антитіл, інтерферонів, модифікаторів біологічних реакцій та інших протипухлинних засобів, або їхньої фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, де: протипухлинні алкілувальні засоби являють собою N-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, бусульфан, мітобронітол, карбохінон, тіотепа, ранімустин, німустин, темозоломід і кармустин; протипухлинні антиметаболіти являють собою метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабін, цитарабін окфосфат, еноцитабін, S-1, гемцитабін, флударабін і пеметрексед динатрій; протипухлинні антибіотики являють собою актиноміцин D, доксорубіцин, даунорубіцин, неокарзиностатин, блеоміцин, пепломіцин, мітоміцин С, акларубіцин, пірарубіцин, епірубіцин, зиностатин стимуламер, ідарубіцин, сіролімус і валрубіцин; протипухлинні засоби рослинного походження являють собою вінкристин, вінбластин, віндезин, етопозид, собузоксан, доцетаксел, паклітаксел і вінорелбін; протипухлинні комплексні сполуки платини являють собою цисплатин, карбоплатин, недаплатин і оксаліплатин; протипухлинні похідні камптотецину являють собою іринотекан, топотекан і камптотецин; протипухлинні інгібітори тирозин-кінази являють собою гефітиніб, іматиніб і ерлотиніб; моноклональні антитіла являють собою цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, алемтузумаб і трастузумаб; інтерферони являють собою інтерферон , інтерферон -2а, інтерферон -2b, інтерферон-, інтерферон -1a, і інтерферон -n1; модифікатори біологічних реакцій являють собою крестин, лентінан, шизофілан, піцибаніл і убенімекс; і інші протипухлинні засоби являють собою мітоксантрон, L-аспарагіназу, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пентостатин, третиноїн, алефацепт, дарбепоетин альфа, анастрозол, ексеместан, бікалутамід, лейпрорелін, флутамід, фулвестрант, пегаптаніб октанатрій, денілейкін дифтитокс, алдеслейкін, тиротропін альфа, триоксид миш'яку, бортезоміб, капацетабін і госерелін. Крім того, винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає, разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, сполуку, представлену формулою (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір; і протипухлинний засіб, вибраний із групи, що складається з 97131 10 протипухлинних алкілувальних засобів, протипухлинних антиметаболітів, протипухлинних антибіотиків, протипухлинних засобів рослинного походження, протипухлинних комплексних сполук платини, протипухлинних похідних камптотецину, протипухлинних інгібіторів тирозин-кінази, моноклональних антитіл, модифікаторів біологічних реакцій та інших протипухлинних засобів (де визначення кожного протипухлинного засобу має таке ж значення, як визначено вище), або їхні фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір. Винахід також стосується способів лікування ракових уражень, що включають одночасне, окреме або послідовне введення терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої вище формулою (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю протипухлинного засобу, вибраного з групи, що складається з протипухлинних алкілувальних засобів, протипухлинних антиметаболітів, протипухлинних антибіотиків, протипухлинних засобів рослинного походження, протипухлинних комплексних сполук платини, протипухлинних похідних камптотецину, протипухлинних інгібіторів тирозин-кінази, моноклональних антитіл, інтерферонів, модифікаторів біологічних реакцій та інших протипухлинних засобів (де визначення кожного протипухлинного засобу має таке ж значення, як визначено вище), або їхніх фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. Винахід, крім того, стосується інгібітора PLK1 для одержання лікарського засобу для лікування раку, і застосування інгібітора PLK1 у комбінації з протипухлинним засобом для одержання лікарського засобу для лікування раку. Крім того, винахід стосується способу лікування ракових уражень у ссавців (зокрема, у людей), який включає введення ссавцям терапевтично ефективної кількості інгібітора PLK1, і способу лікування ракових уражень у ссавців (зокрема, у людей), який включає введення ссавцям терапевтично ефективної кількості інгібітора PLK1, у комбінації з терапевтично ефективною кількістю протипухлинного засобу. Крім того, винахід стосується засобу для лікування ракових уражень, що включає інгібітор PLK1 як активний інгредієнт, і засобу для лікування ракових уражень, який містить, разом із протипухлинним засобом, інгібітор PLK1 як активний інгредієнт. Далі будуть пояснені символи і терміни, описані в даному документі. "Група нижчого алкілу" у наведеній вище формулі (І) стосується нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групі, яка має 1-6 атомів вуглецю, і її приклади включають метильну групу, етильну групу, пропільну групу, ізопропільну групу, бутильну групу, ізобутильну групу, втор-бутильну групу, трет-бутильну групу, пентильну групу, гексильну групу та подібні до них. "Циклоалкільна група" у наведеній вище формулі (І) стосується 3-8-членної аліциклічної групи, і її приклади включають циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, циклогептильну групу, циклоокти 11 льну групу та подібні до них, і, переважно, стосується 3-6-членної аліциклічної групи. Переважні приклади включають циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу і циклогексильну групу. "Аліфатична гетероциклічна група" у наведеній вище формулі (І) стосується насиченої або ненасиченої аліфатичної гетероциклічної групи, що має в цілому щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, па додаток до атомів вуглецю, тобто, моно-, ди- або трициклічне конденсоване кільце. Приклади включають азетидинільну групу, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, морфоліногрупу, тетрагідрофуранільну групу, імідазолідинільну групу, тіоморфоліногрупу, тетрагідрохінолільну групу, тетрагідроізохінолільну групу та подібні до них. "4-6-членна аліфатична гетероциклічна група" у наведеній вище формулі (І) стосується насиченої або ненасиченої аліфатичної гетероциклічної групи, яка являє собою 4-6-членне моноциклічне кільце, і її приклади включають азетидинільну групу, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу та подібні до них. "Ароматична гетероциклічна група" у наведеній вище формулі (І) в цілому стосується гетероциклічної групи з ароматичними властивостями, що містить щонайменше один гетероатом, такий як атом азоту, атом кисню або подібний до них, і її приклади включають 5-7-членні моноциклічні гетероциклічні групи і гетероциклічні групи з конденсованим кільцем, утворені злиттям 3-8-членного кільця з моноциклічною гетероциклічною групою, та подібні до них. Зокрема, можуть бути зазначені тієнільна група, піролільна група, фурильна група, тіазолільна група, імідазолільна група, піразолільна група, оксазолільна група, піридильна група, піразинільна група, піримідинільна група, піридазинільна група, ізоксазолільна група, ізохінолільна група, ізоіндолільна група, індазолільна група, індолільна група, хіноксалінільна група, хінолільна група, бензоімідазолільна група, бензофуранільна група, та подібні до них. "5- або 6-членна ароматична гетероциклічна група" у наведеній вище формулі (І) в цілому стосується 5- або 6-членної моноциклічної гетероциклічної групи з ароматичними властивостями, і її приклади включають піролільну групу, імідазолільну групу, піразолільну групу, піридильну групу, піразинільну групу, піримідинільну групу та подібні до них. "Атом галогену" у наведеній вище формулі (І) може ілюструватися атомом фтору, атомом хлору, атомом брому, атомом йоду або подібними до них, і серед них, наприклад, переважними є атом фтору, атом хлору та атом брому. "Група нижчого алкілсульфонілу" у наведеній вище формулі (І) стосується замісника, утвореного зв'язуванням зазначеної вище "групи нижчого алкілу" з атомом сірки сульфонільної групи, і її приклади включають метилсульфонільну групу, етилсульфонільну групу, бутилсульфонільну групу та подібні до них. "Група нижчого алкілсульфоніламіно" у наведеній вище формулі (І) стосується замісника, утвореного N-заміщенням зазначеної вище "групи 97131 12 нижчого алкілсульфонілу" в аміногрупі, і її приклади включають метилсульфоніламіногрупу, етилсульфоніламіногрупу, бутилсульфоніламіногрупу та подібні до них. "Група нижчого алкокси" у наведеній вище формулі (І) стосується групи, утвореної зв'язуванням "групи нижчого алкілу" з атомом кисню, і її приклади включають метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, третбутоксигрупу, пентилоксигрупу, неопентилоксигрупу, гексилоксигрупу, ізогексилоксигрупу та подібні до них. "Група нижчого алкоксикарбонілу" у наведеній вище формулі (І) стосується групи, утвореної зв'язуванням "групи нижчого алкокси" з карбонільною групою, і її визначені приклади включають метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, пропоксикарбонільну групу, ізопропоксикарбонільну групу, бутоксикарбонільну групу, ізобутоксикарбонільну групу, втор-бутоксикарбонільну групу, трет-бутоксикарбонільну групу, пентилоксикарбонільну групу, неопентилоксикарбонільну групу, гексилоксикарбонільну групу, ізогексилоксикарбонільну групу та подібні до них. "Група нижчого алкоксикарбоніламіно" у наведеній вище формулі (І) стосується групи, утвореної N-заміщенням зазначеної вище "групи нижчого алкоксикарбонілу" в аміногрупі, і її визначені приклади включають метоксикарбоніламіногрупу, етоксикарбоніламіногрупу, пропоксикарбоніламіногрупу, ізопропоксикарбоніламіногрупу, бутоксикарбоніламіногрупу, ізобутоксикарбоніламіногрупу, втор-бутоксикарбоніламіногрупу, третбутоксикарбоніламіно-групу, пентилоксикарбоніламіногрупу, неопентилоксикарбоніламіногрупу, гексилоксикарбоніламіногрупу, ізогексилоксикарбоніламіногрупу та подібні до них. "Група нижчого алканоїлу" у наведеній вище формулі (І) стосується групи, утвореної зв'язуванням "групи нижчого алкілу" з карбонільною групою, і переважно являє собою групу, в якій алкільна група, що має 1-5 атомів вуглецю, зв'язана з карбонільною групою. Наприклад, можуть бути зазначені ацетильна група, пропіонільна група, бутирильна група, ізобутирильна група, валерильна група, ізовалерильна група, півалоїльна група, пентаноїльна група та подібні до них. "Група нижчого алканоїлокси" у наведеній вище формулі (І) стосується групи, утвореної зв'язуванням "групи нижчого алканоїлу" з атомом кисню, і її приклади включають ацетилоксигрупу, пропіонілоксигрупу, бутирилоксигрупу, ізобутирилоксигрупу, валерилоксигрупу, ізовалерилоксигрупу, півалоїлоксигрупу, пентаноїлоксигрупу та подібні до них. "Група нижчого алкілтіо" у наведеній вище формулі (І) стосується замісника, утвореного зв'язуванням "групи нижчого алкілу" з атомом сірки, і її приклади включають метилтіогрупу, етилтіогрупу, бутилтіогрупу та подібні до них. Термін "PLK" являє собою polo-подібну кіназу. Термін "PLK1" являє собою одного з членів сімейства PLK (polo-подібної кінази), що складається з PLK1, PLK2, PLK3 і SAK. 13 Термін "інгібітор PLK1" являє собою лікарський засіб для інгібування polo-подібної кінази 1. Терміни "фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір" і "фармацевтично прийнятний носій або розріджувач" будуть пояснені пізніше. Використовуваний у даному описі термін "лікування раку" означає інгібування росту ракових клітин введенням протиракового засобу пацієнтам, що страждають на рак. Лікування переважно пригнічує ріст ракових клітин, тобто зменшує розмір пухлини, який можна виміряти. Лікування більш переважно цілком викорінює рак. Використовуваний у даному описі термін "рак" включає солідні пухлини і ракові ураження гематопоетичної системи. Приклади солідних пухлин включають рак головного мозку, рак голови і шиї, рак стравоходу, рак щитовидної залози, дрібноклітинний рак легенів, не дрібноклітинний рак легенів, рак молочних залоз, рак шлунка, рак жовчного міхура/жовчних протоків, рак печінки, рак підшлункової залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак яєчників, хоріоепітеліому, рак матки, рак шийки матки, рак ниркових мисок/сечоводів, рак сечового міхура, рак передміхурової залози, рак статевого члена, рак сім'яників, ембріональний рак, пухлину Вільмса, рак шкіри, злоякісну меланому, нейробластому, остеосаркому, саркому Евінга, саркому м'яких тканин та подібні до них. Приклади ракових уражень гематопоетичної системи включають гострий лейкоз, хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлолейкоз, справжню поліцитемію, злоякісну лімфому, множинну мієлому, не-ходжкінську лімфому та подібні до них. Використовуваний у даному описі термін "препарат" включає пероральні препарати і парентеральні препарати. Прикладами перорального препарату є таблетка, капсула, порошок, гранула або подібні до них, переважно, таблетка, капсула або подібні до них. Прикладами парентерального препарату є стерилізований рідкий препарат, такий як розчин, суспензія та подібні до них, які, зокрема, являють собою препарат для ін'єкцій, препарат для краплинного вливання та подібні до них, а переважно, являють собою препарат для внутрішньовенної ін'єкції і для внутрішньовенного краплинного введення. Використовуваний у даному описі термін "комбінований препарат" стосується препарату, що включає 2 або більше види для одночасного, окремого або послідовного введення при лікуванні, який може бути наданий у вигляді препарату або фармацевтичної композиції типу набору. "Комбінований препарат" також включає препарати, одержані додатковим комбінуванням одного або більше препаратів з описаним вище комбінованим препаратом, що включає 2 окремі препарати, який можна застосовувати при лікуванні раку. На додаток до двох окремих препаратів, один або більше препаратів, включаючи щонайменше один протипухлинний засіб, вибраний із групи, що складається з протипухлинних алкілувальних засобів, протипухлинних антиметаболітів, протипухлинних антибіотиків, протипухлинних засобів рослинного походження, протипухлинних комплексних сполук платини, протипухлинних похідних кампто 97131 14 тецину, протипухлинних інгібіторів тирозин-кінази, моноклональних антитіл, інтерферонів, модифікаторів біологічних реакцій та інших протипухлинних засобів (де визначення кожного протипухлинного засобу має таке ж значення, як визначено вище), або їхньої фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, можуть, крім того, комбінуватися, разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. У цьому випадку додатково комбінований щонайменше один препарат може вводитися одночасно, окремо або послідовно з двома окремими препаратами. Комбінований препарат, який включає три препарати, можна проілюструвати препаратом, що містить сполуку, представлену наведеною вище формулою (І); препаратом, що містить 5-фторурацил, і препаратом, що містить лейковорин. Для комбінованого препарату, обидва з окремих препаратів можуть являти собою або пероральний препарат, або парентеральний препарат, або, альтернативно, один із двох окремих препаратів може являти собою пероральний препарат, тоді як інший препарат є парентеральним препаратом (ін'єкційним препаратом або препаратом для краплинного вливання). Для "препарату" згідно з винаходом, терапевтично ефективна кількість сполуки згідно з винаходом може бути включена разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Вважається, що використовувані технічні прийоми виготовлення звичайні для фахівців у даній галузі, і тому вони добре відомі. Переважно, такий препарат разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем може бути сформований у препарат для перорального введення, внутрішньовенного вливання або ін'єкції, з використанням ряду способів, загальновідомих фахівцям у даній галузі. Використовуваний у даному описі термін "введення" включає парентеральне введення і/або пероральне введення у випадку застосування комбінованого препарату згідно з винаходом. Тобто, при введенні комбінованого препарату обидва компоненти можуть вводитися парентерально, або один може вводитися парентерально, тоді як інший вводиться перорально, або інакше, обидва можуть вводитися перорально. У даному описі "парентеральне введення" включає, наприклад, внутрішньовенне введення, внутрішньом'язове введення тощо, і переважно включає внутрішньовенне введення. При введенні трьох або більше препаратів у комбінації щонайменше один препарат може бути введений парентерально, переважно, введений внутрішньовенно, а більш переважно, введений внутрішньовенним краплинним вливанням або внутрішньовенною ін'єкцією. Крім того, для випадку введення трьох або більше препаратів у комбінації, кожен із препаратів може являти собою пероральний препарат або парентеральний препарат. При здійсненні винаходу сполука, представлена зазначеною вище формулою (І), може вводитися одночасно з іншим протипухлинним засобом. Також спочатку може вводитися сполука, представлена зазначеною вище формулою (І), а в пода 15 льшому може вводитися інший протипухлинний засіб, або альтернативно, спочатку може вводитися інший протипухлинний засіб, а в подальшому може вводитися сполука, представлена зазначеною вище формулою (І). Крім того, може вводитися сполука, представлена зазначеною вище формулою (І), а потім окремо через інтервал часу може вводитися інший протипухлинний засіб, або альтернативно, може вводитися інший протипухлинний засіб, а потім окремо через інтервал часу може вводитися сполука, представлена зазначеною вище формулою (І). Фахівці в даній галузі можуть відповідним чином вибрати порядок введення та інтервал введення, у залежності від застосовуваного препарату, що включає сполуку, представлену зазначеною вище формулою (І), препарату, що включає протипухлинний засіб, які можуть застосовуватися в комбінації, типу ракових клітин, що підлягають лікуванню, і стану пацієнта. Використовуваний у даному описі термін "одночасно" означає введення в один і той самий час для лікування. Термін "окремо" означає введення окремо в різний час для лікування і, наприклад, він стосується випадку, коли один лікарський засіб застосовується в перший день, а інший лікарський засіб застосовується наступного дня для лікування. Термін "послідовно" означає введення по порядку, і, наприклад, він стосується випадку, коли спочатку застосовується один лікарський засіб, а потім для лікування застосовується інший лікарський засіб через заданий інтервал часу. Використовуваний у даному описі термін "протипухлинні алкілувальні засоби" означає алкілувальний засіб, який має протипухлинну активність, і в даному описі "алкілувальний засіб" в цілому стосується засобу, що забезпечує алкільну групу в реакції алкілування органічної сполуки, в якій атом водню заміщений алкільною групою. Приклади "протипухлинних алкілувальних засобів" включають N-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, бусульфан, мітобронітол, карбохон, тіотепа, ранімустин, німустин, темозоламід, кармустин та подібні до них. Термін "протипухлинні антиметаболіти", використовуваний у даному описі, стосується метаболічного антагоніста, який має протипухлинну активність, і в даному описі "метаболічний антагоніст" у широкому розумінні включає речовини, що включаються в нормальну метаболічну зміну, яка повинна відбуватися через їхню подібну структуру або функції з метаболітами (вітамінами, коферментами, амінокислотами, цукрами, тощо), які є важливими факторами в організмі, і речовинами, які запобігають продукції високоенергетичних проміжних сполук, інгібуванням системи транспорту електронів. Приклади "протипухлинних антиметаболітів" включають метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабін, цитарабін окфосфат, еноцитабін, S-1, гемцитабін, флударабін, пеметрексед динатрій та подібні до них. Використовуваний у даному описі термін "протипухлинні антибіотики" стосується антибіотиків, що мають протипухлинну активність, і тут "антибіотики" виробляються мікроорганізмами і включа 97131 16 ють речовини, які інгібують ріст або інші функції клітин у мікроорганізмах або інших організмах. Приклади "протипухлинних антибіотиків" включають актиноміцин D, доксорубіцин, даунорубіцин, неокарзиностатин, блеоміцин, пепломіцин, мітоміцин С, акларубіцин, пірарубіцин, епірубіцин, зиностатин стимуламер, ідарубіцин, сіролімус, валрубіцин та подібні до них. Використовуваний у даному описі термін "протипухлинні засоби рослинного походження" включає сполуки, що мають протипухлинну активність, одержані з рослин, і ті сполуки, які піддаються хімічній модифікації. Приклади "протипухлинних засобів рослинного походження" включають вінкристин, вінбластии, віндезин, етопозид, собузоксан, доцетаксел, паклітаксел, вінорелбін та подібні до них. Використовуваний у даному описі термін "протипухлинні похідні камптотецину" включає сам камптотецин і стосується інгібуючих сполук проти проліферації ракових клітин, які структурно пов'язані з камптотецином. "Протипухлинні похідні камптотецину" конкретно не обмежуються, але як приклад можна вказати камптотецин, 10гідроксикамптотецин, топотекан, іринотекан, 9амінокамптотецин або подібні до них. Іринотекан метаболізується in vivo і виявляє протипухлинну активність у вигляді SN-38. Вважається, що похідні камптотецину мають майже такий самий механізм дії та активність, як і камптотецин (Nitta et al., Cancer and chemotherapeutics, 14, 850-857 (1987), і т.д.). Використовуваний у даному описі термін "протипухлинні комплексні сполуки платини" стосується комплексних сполук платини, що мають протипухлинну активність, і "комплексні сполуки платини" тут означають комплексні сполуки платини, які забезпечують платину у формі іона. Переважні приклади сполук платини включають цисплатин, цис-діаміндіаквоплатину(II)-іон; хлорид хлор(діетилентриамін)платини(II); дихлор(етилендіамін)платину(ІІ); діамін(1,1циклобутандикарбоксилат)платину(II)(карбоплатин); спіроплатин; іпроплатин; діамін(2-етилмалонат)платину(II); етилендіамінмалонатоплатину(II); аква(1,2діамінодициклогексан)сульфатоплатину(ІІ); аква(1,2-діамінодициклогексан)-малонатоплатину(ІІ); (1,2-діаміноциклогексан)малонатоплатину(ІІ); (4карбокси-фталат)(1,2діамінциклогексан)платину(II); (1,2діамінциклогексан)(ізоцитрат)-платину(ІІ); (1,2діамінциклогексан)оксолатоплатину(II); ормаплатин; тетраплатин; карбоплатин; недаплатин і оксаліплатин. Крім того, інші протипухлинні комплексні сполуки платини, ілюстровані в даному описі, в цілому відомі і наявні у продажу, і/або можуть бути одержані фахівцями в даній галузі відповідно до звичайних методик. Використовуваний у даному описі термін "протипухлинні інгібітори тирозин-кінази" стосується інгібіторів тирозин-кінази, що мають протипухлинну активність, і тут термін "інгібітор тирозин-кінази" стосується хімічної речовини для інгібування "тирозин-кінази", яка залучена до переносу  17 фосфатної групи АТФ до гідроксильної групи певного тирозину в білках. Приклади "протипухлинних інгібіторів тирозин-кінази" включають гефітиніб, іматиніб, ерлотиніб та подібні до них. Використовуваний у даному описі термін "моноклональні антитіла" стосується антитіла, одержаного з клітин, що утворюють моноклональне антитіло, і приклади включають цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, трастузумаб та подібні до них. Використовуваний у даному описі термін "інтерферони" стосується інтерферону, який має протипухлинну активність, і в цілому у випадку вірусної інфекції являє собою глікопротеїн, що має молекулярну масу приблизно 20000, який продукується/секретується з більшості клітин тварин. А також, інгібуючи проліферацію вірусів, інтерферон інгібує проліферацію клітин (зокрема, пухлинних клітин), і виявляє різні види імунної ефекторної активності, включаючи посилення натуральної кілерної активності; і він відомий як один з цитокінів. Приклади "інтерферону" включають інтерферон , інтерферон -2а, інтерферон -2b, інтерферон-, інтерферон -1a, інтерферон -n1 та подібні до них. Використовуваний у даному описі термін "модифікатори біологічних реакцій" також у вигляді абревіатури представлений як BRM, і в цілому являє собою термін, характерний для певних речовин або лікарських засобів, які ведуть до досягнення окремих сприятливих ефектів проти пухлин, інфекцій або інших захворювань шляхом регуляції біологічних реакцій, таких як захисний механізм, наявний в організмів, і виживання, проліферації або диференціації пухлинних клітин. Приклади "модифікаторів біологічних реакцій" включають крестин, лентінан, шизофілан, піцибаніл, убенімекс та подібні до них. Використовуваний у даному описі термін "інші протипухлинні засоби" стосується протипухлинного засобу, що має протипухлинну активність, яка не включена до жодної з описаних вище груп. Приклади "інших протипухлинних засобів" включають мітоксантрон, L-аспарагіназу, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пентостатин, третиноїн, алефацепт, дарбепоетин альфа, анастрозол, ексеместан, бікалутамід, лейпрорелін, флутамід, фулвестрант, пегаптаніб октанатрій, денілейкін дифтитокс, алдеслейкін, тиротропін альфа, триоксид миш'яку, бортезоміб, капацетабін, госерелін та подібні до них. Усі з описаних вище "протипухлинних алкілувальних засобів", "протипухлинних антиметаболітів", "протипухлинних антибіотиків", "протипухлинних засобів рослинного походження", "протипухлинних комплексних сполук платини", "протипухлинних похідних камптотецину", "протипухлинних інгібіторів тирозин-кінази", "моноклональних антитіл", "інтерферонів", "модифікаторів біологічних реакцій" та "інших протипухлинних засобів" у цілому відомі і наявні у продажу, або можуть бути одержані фахівцями в даній галузі, згідно зі способами, відомими як такі, або згідно із загальновідомими/використовуваними способами. Розкрито спосіб одержання гефітинібу, наприклад, 97131 18 в описі патенту США № 5770599; спосіб одержання цетуксимабу, наприклад, у Міжнародній публікації WO96/40210; спосіб одержання бевацизумабу, наприклад, у Міжнародній публікації WO94/10202; спосіб одержання оксаліплатину, наприклад, в описі патентів США №№ 5420319 і 5959133; спосіб одержання гемцитабіну, наприклад, в описі патентів США №№ 5434254 і 5223608; спосіб одержання камптотецину в описі патентів США №№ 5162532, 5247089, 5191082, 5200524, 5243050 і 5321140; спосіб одержання іринотекану, наприклад, в описі патенту США № 4604463; спосіб одержання топотекану, наприклад, в описі патенту США № 5734056; спосіб одержання темозоломіду, наприклад, в описі заявки на патент Японії № Н4-5029, що не пройшла експертизу; і спосіб одержання ритуксимабу в описі заявки на патент Японії № Н2-503143, що не пройшла експертизу. Як протипухлинні алкілувальні засоби, наприклад, N-оксид азотистого іприту наявний у продажу у вигляді продукту під назвою "нітромін", що випускається Mitsubishi Pharma Corporation; циклофосфамід наявний у продажу під назвою продукту ендоксан, що випускається компанією Shionogi & Co., Ltd.; іфосфамід наявний у продажу під назвою продукту іфомід, що випускається компанією Shionogi & Co., Ltd.; молфалан наявний у продажу під назвою продукту алкеран, що випускається компанією GlaxoSmithKline; бусульфан наявний у продажу під назвою продукту маблін, що випускається компанією Takeda pharmaceutical; мітобронітол наявний у продажу під назвою продукту мієброл, що випускається компанією Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd; карбохон наявний у продажу під назвою продукту есхінон, що випускається компанією Sankyo & Co., Ltd.; тioтепа наявний у продажу під назвою продукту теспамін, що випускається компанією Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd; ранімустин наявний у продажу під назвою продукту цимерин, що випускається компанією Mitsubishi Pharma Corporation; німустин наявний у продажу під назвою продукту нідран, що випускається компанією Sankyo Co., Ltd.; темозоломід наявний у продажу під назвою продукту темодал, що випускається компанією Schering-Plough Co., Ltd.; і кармустин наявний у продажу під назвою продукту гліадел, що випускається компанією Guilford Pharmaceuticals. Як протипухлинні антиметаболіти, наприклад, метотрексат наявний у продажу під назвою продукту метотрексат, що випускається компанією Takeda pharmaceutical; 6-меркаптопурин рибозид наявний у продажу під назвою продукту тіоінозин, що випускається компанією Aventis Co., Ltd.; меркаптопурин наявний у продажу під назвою продукту лейкерин, що випускається компанією Takeda pharmaceutical; 5-фторурацил наявний у продажу під назвою продукту 5-FU, що випускається компанією Kyowa Hakko Co., Ltd.; тегафур наявний у продажу під назвою продукту футрафур, що випускається компанією Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.; доксифлуридин наявний у продажу під назвою продукту фуртулон, що випускається компанією Roche Japan; кармофур наявний у продажу під 19 назвою продукту ямафур, що випускається компанією Yamanouchi Pharmaceutical; цитарабін наявний у продажу під назвою продукту цилоцид, що випускається компанією Nippon Кауаки Co., Ltd.; цитарабін окфосфат наявний у продажу під назвою продукту старазид, що випускається компанією Nippon Shinyaku Co., Ltd.; еноцитабін наявний у продажу під назвою продукту сунрабін, що випускається компанією Asahi Kasei Corporation; S-1 наявний у продажу під назвою продукту TS-1, що випускається компанією Taiho Pharmaceutical CO., Ltd.; гемцитабін наявний у продажу під назвою продукту гемзар, що випускається компанією Eli Lily Co., Ltd.; флударабін наявний у продажу під назвою продукту флудара, що випускається компанією Japan Schering-Plough K.K.; і пеметрексед динатрій наявний у продажу під назвою продукту алімта, що випускається компанією Eli Lily Co., Ltd. Як протипухлинні антибіотики, наприклад, актиноміцин D наявний у продажу під назвою продукту космеген, що випускається компанією Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.; доксорубіцин наявний у продажу під назвою продукту адріацин, що випускається компанією Kyowa Hakko Co., Ltd.; даунорубіцин наявний у продажу під назвою продукту дауноміцин, що випускається компанією Meiji Seika, Ltd.; неокарзиностатин наявний у продажу під назвою продукту неокарзиностатин, що випускається компанією Yamanouchi Pharmaceutical; блеоміцин наявний у продажу під назвою продукту блео, що випускається компанією Nippon Kayaku Co., Ltd.; пепломіцин наявний у продажу під назвою продукту пепло, що випускається компанією Nippon Kayaku Co., Ltd.; мітоміцин С наявний у продажу під назвою продукту мітоміцин, що випускається компанією Kyowa Hakko Co., Ltd.; акларубіцин наявний у продажу під назвою продукту аклацинон, що випускається компанією Yamanouchi Pharmaceutical; пірарубіцин наявний у продажу під назвою продукту пінорубін, що випускається компанією Nippon Kayaku Co., Ltd.; епірубіцин наявний у продажу під назвою продукту фарморубіцин, що випускається компанією Pharmacia corporation; зиностатин стимуламер наявний у продажу під назвою продукту сманкс, що випускається компанією Yamanouchi Pharmaceutical; ідарубіцин наявний у продажу під назвою продукту ідаміцин, що випускається компанією Pharmacia corporation; сіролімус наявний у продажу під назвою продукту рапамун, що випускається компанією Wyeth; і валрубіцин наявний у продажу під назвою продукту валстар, що випускається компанією Anthra pharmaceutical. Як протипухлинні засоби рослинного походження, наприклад, вінкристин наявний у продажу під назвою продукту онковін, що випускається компанією Shionogi & Co., Ltd.; вінбластин наявний у продажу під назвою продукту вінбластин, що випускається компанією Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.; віндезин наявний у продажу під назвою продукту філдезин, що випускається компанією Shionogi & Co., Ltd.; етопозид наявний у продажу під назвою продукту ластет, що випускається компанією Nippon Kayaku Co., Ltd.; собузоксан наявний у продажу під назвою продукту перазолін, що 97131 20 випускається компанією Zenyaku Kogyo; доцетаксел наявний у продажу під назвою продукту таксотере, що випускається компанією Aventis Co., Ltd.; паклітаксел наявний у продажу під назвою продукту таксол, що випускається компанією Bristol-Myers K.K.; і вінорелбін наявний у продажу під назвою продукту навелбін, що випускається компанією Kyowa Hakko Co., Ltd. Як протипухлинні комплексні сполуки платини, цисплатин наявний у продажу під назвою продукту ранда, що випускається компанією Nippon Kayaku Co., Ltd.; карбоплатин наявний у продажу під назвою продукту параплатин, що випускається компанією Bristol-Myers K.K.; недаплатин наявний у продажу під назвою продукту акупла, що випускається компанією Shionogi & Co., Ltd.; і оксаліплатин наявний у продажу під назвою продукту елоксатин, що випускається компанією Sanofi K.K. Як протипухлинні похідні камптотецину, наприклад, іринотекан наявний у продажу під назвою продукту кампто, що випускається компанією Yakult Co., Ltd.; топотекан наявний у продажу під назвою продукту гіцамтин, що випускається компанією GlaxoSmithKline; і камптотецин випускається компанією Aldrich Chemical Company, U.S.A, і т.д. Як протипухлинні інгібітори тирозин-кінази, наприклад, гефітиніб наявний у продажу під назвою продукту іресса, що випускається компанією AstraZeneca, іматиніб наявний у продажу під назвою продукту Глівек, що випускається компанією Novartis pharma K.K.; і ерлотиніб наявний у продажу під назвою продукту тарцева, що випускається компанією OSI pharmaceuticals, Inc. Як моноклональні антитіла, наприклад, цетуксимаб наявний у продажу під назвою продукту ербітукс, що випускається компанією Bristol-Myers Squibb Company, бевацизумаб наявний у продажу під назвою продукту авастин, що випускається компанією Genentech Inc.; ритуксимаб наявний у продажу під назвою продукту ритуксан, що випускається компанією Biogen Idee Inc.; алемтузумаб наявний у продажу під назвою продукту кампат, що випускається компанією Berlex, Inc.; і трастузумаб наявний у продажу під назвою продукту герцептин, що випускається компанією Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.. Як інтерферони, наприклад, інтерферон  наявний у продажу під назвою продукту суміферон, що випускається компанією Sumitomo Pharma Co., Ltd.; інтерферон -2а наявний у продажу під назвою продукту канферон-А, що випускається компанією Takeda pharmaceutical; інтерферон -2b наявний у продажу під назвою продукту інтрон А, що випускається компанією Schering-Plough Co., Ltd.; інтерферон- наявний у продажу під назвою продукту IFN, що випускається компанією Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.; інтерферон -1a наявний у продажу під назвою продукту імуномакс, що випускається компанією Shionogi & Co., Ltd.; і інтерферон -n1 наявний у продажу під назвою продукту огамма, що випускається компанією Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Як модифікатори біологічних реакцій, наприклад, крестин наявний у продажу під назвою про 21 дукту крестин, що випускається компанією Sankyo Co., Ltd.; лентінан наявний у продажу під назвою продукту лентінан, що випускається компанією Aventis Co., Ltd.; шизофілан наявний у продажу під назвою продукту соніфілан, що випускається компанією Kaken Pharmaceuticals Co., Ltd.; піцибаніл наявний у продажу під назвою продукту пікибаніл, що випускається компанією Chugai Pharmaceuticals Co., Ltd.; і убенімекс наявний у продажу під назвою продукту бестатин, що випускається компанією Nippon Kayaku Co., Ltd. Як інші протипухлинні засоби, наприклад, мітоксантрон наявний у продажу під назвою продукту новантрон, що випускається компанією WyethLederie Japan; L-аспарагіназа наявна у продажу під назвою продукту лейназа, що випускається компанією Kyowa Hakko Co., Ltd.; прокарбазин наявний у продажу під назвою продукту натулан, що випускається компанією Roche Japan; дакарбазин наявний у продажу під назвою продукту дакарбазин, що випускається компанією Kyowa Hakko Co., Ltd.; гідроксикарбамід наявний у продажу під назвою продукту гідреа, що випускається компанією Bristol K.K.; пентостатин наявний у продажу під назвою продукту кофорин, що випускається компанією Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute; третиноїн наявний у продажу під назвою продукту весаноїд, що випускається компанією Roche Japan; алефацепт наявний у продажу під назвою продукту амевів, що випускається компанією Biogen Idee Inc.; дарбепоетин альфа наявний у продажу під назвою продукту аранесп, що випускається компанією Amgen Inc.; анастрозол наявний у продажу під назвою продукту арімідекс, що випускається компанією AstraZeneca; ексеместан наявний у продажу під назвою продукту аромазин, що випускається компанією Pfizer Inc.; бікалутамід наявний у продажу під назвою продукту касодекс, що випускається компанією AstraZeneca; лейпрорелін наявний у продажу під назвою продукту лупулін, що випускається компанією Takeda Pharmaceutical; флутамід наявний у продажу під назвою продукту еулексин, що випускається компанією Schering-Plough Co., Ltd.; фулвестрант наявний у продажу під назвою продукту фаслодекс, що випускається компанією AstraZeneca; пегаптаніб октанатрій наявний у продажу під назвою продукту макуген, що випускається компанією Guilead Sciences Inc.; денілейкін дифтитокс наявний у продажу під назвою продукту онтак, що випускається компанією Ligand Pharmaceuticals Inc.; алдеслейкін наявний у продажу під назвою продукту пролейкін, що випускається компанією Chiron Corporation; тиротропін альфа наявний у продажу під назвою продукту тироген, що випускається компанією Genzyme, триоксид миш'яку наявний у продажу під назвою продукту трисенокс, що випускається компанією Cell Therapeutics, Inc.; бортезоміб наявний у продажу під назвою продукту велкаде, що випускається компанією Millenium; капацетабін наявний у продажу під назвою продукту кселода, що випускається компанією Roche; і госерелін наявний у продажу під назвою продукту золадекс, що випускається компанією AstraZeneca. 97131 22 Використовуваний у даному описі термін "протипухлинні засоби" включає протипухлинні засоби, вибрані з "протипухлинних алкілувальних засобів", "протипухлинних антиметаболітів", "протипухлинних антибіотиків", "протипухлинних засобів рослинного походження", "протипухлинних комплексних сполук платини", "протипухлинних похідних камптотецину", "протипухлинних інгібіторів тирозин-кінази", "моноклональних антитіл", "інтерферонів", "модифікаторів біологічних реакцій" та "інших протипухлинних засобів". Варіанти здійснення сполуки, представленої вище формулою (І), будуть описані більш детально. Кожен R1 і R2, які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню; атом галогену; групу нижчого алкілу, яка може бути заміщена 1-3 атомами фтору; або циклопропільну групу. R1 переважно являє собою групу нижчого алкілу, що має 1-2 атоми вуглецю, які можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору; циклопропільну групу; або атом хлору. R1 більш переважно являє собою метильну групу, етильну групу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, циклопропільну групу або атом хлору. R1 ще більш переважно являє собою етильну групу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, циклопропільну групу або атом хлору. R2 переважно являє собою атом водню. 4 Для R3 і R4, один із R3 і R являє собою атом водню, а інший з R3 і R4 являє собою: b а) групу нижчого алкілу, заміщену NRaR , де кожен Ra і Rb, які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню, групу нижчого алкілу, бензильну групу або циклоалкільну групу, що має 3-6 атомів вуглецю, де циклоалкільна група може бути заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з таких сполук за пп. 1-3: 1) група нижчого алкілу; 2) замісник, вибраний із ; і 3) група нижчого алкілу, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з ; і циклоалкільна група може включати ненасичений зв'язок; b) 4-6-членну аліфатичну гетероциклічну групу, вибрану з азетидинільної групи, піролідинільної групи, піперидинільної групи і піперазинільної групи; або c) групу нижчого алкілу, заміщену 4-6-членною аліфатичною гетероциклічною групою, вибраною з азетидинільної групи, піролідинільної групи, піперидинільної групи і піперазинільної групи; d) 5- або 6-членну ароматичну гетероциклічну групу, вибрану з піролільної групи, імідазолільної групи, піразолільної групи, піридильної групи, піразинільної групи і піримідинільної фупи; або e) групу нижчого алкілу, заміщену 5- або 6членною ароматичною гетероциклічною групою, вибраною з піролільної групи, імідазолільної групи, піразолільної групи, піридильної групи, піразинільної групи і піримідинільної групи, де кожна з аліфатичної гетероциклічної групи та ароматичної гетероциклічної групи незалежно може бути заміщена 23 одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з таких сполук за пп. 1-4: 1) група нижчого алкілу; 2) замісник, вибраний із ; 3) група нижчого алкілу, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з ; і 4) циклоалкільна група, що має 3-6 атомів вуглецю, яка може бути заміщена одним або більше замісниками, вибраними з . Для R3 і R4, краще, щоб один із R3 і R4 являв собою атом водню, а інший з R3 і R4 являв собою: а) групу нижчого алкілу, заміщену NRaRb, де кожен Ra і Rb, які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню, групу нижчого алкілу, або циклоалкільну групу, що має 5-6 атомів вуглецю, де циклоалкільна група може бути заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з таких сполук за пп. 1-3: 1) група нижчого алкілу; 2) замісник, вибраний із ; і 3) група нижчого алкілу, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з ; або b) 4-6-членну аліфатичну гетероциклічну групу, вибрану з азетидинільної групи, піролідинільної групи, піперидинільної групи, де аліфатична гетероциклічна група може бути заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з таких сполук за пп. 1-3: 1) група нижчого алкілу; 2) замісник, вибраний із ; і 3) група нижчого алкілу, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з . для R3 і R4 переважно являє собою групу, що складається з атома галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, групи нижчого алкілсульфонілу і групи нижчого алкокси. Для R3 і R4, більш переважно, щоб один із R3 і R4 являв собою атом водню, а інший з R3 і R4 являв собою аміногрупу нижчого алкілу, де зазначений нижчий алкіл являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-3 атоми вуглецю, яка N-заміщена або Ν,Ν-ди-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піперидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піролідинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; азетидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; або циклоалкільну групу, що має 5-6 атомів вуглецю, де кожна з піперидинільної групи, піролідинільної групи та азетидинільної групи незалежно може бути, крім того, заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю, і циклоалкільна група може бути заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю, яка необов'язково має гідроксигрупу. Тут, піперидинільна група переважно являє собою N-заміщений піперидин-3-іл, N 97131 24 заміщений піперидин-4-іл, або подібні до них. Піролідинільна група переважно являє собою Nзаміщений піролідин-2-іл, N-заміщений піролідин3-іл, або подібні до них, а більш переважно, Nзаміщений піролідин-2-іл. Азетидинільна група являє собою переважно N-заміщений азетидин-3іл або подібний до нього. Циклоалкільна група являє собою переважно циклопентил, циклогексил або подібні до них, більш переважно, циклопентил. Для R3 і R4, ще більш переважно, щоб один із R3 і R4 являв собою атом водню, а інший з R3 і R4 являв собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-3 атоми вуглецю, який заміщений диметиламіногрупою, ізопропіламіногрупою, 1,1диметилпропіламіногрупою або 1бутиламіногрупою; піперидинільну групу, яка Nзаміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піролідинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; азетидильну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; або циклопентильну групу, яка може бути заміщена метальною групою або гідроксиметильною групою, де піперидинільна група, піролідинільна група та азетидинільна група може бути, крім того, заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю. R5 являє собою атом водню, ціаногрупу, атом галогену або групу нижчого алкілу. R5 являє собою переважно атом водню, ціаногрупу, атом галогену або метильну групу, більш переважно, ціаногрупу, атом галогену або метильну групу, особливо переважно, ціаногрупу, атом фтору або метильну групу. Для R1-R5, з погляду прояву ефекту інгібування клітинної проліферації на основі ефекту інгібування PLK1, кращий нижченаведений випадок (А), ще кращий нижченаведений випадок (В), а ще кращий нижченаведений випадок (С). (А) Випадок, де: R1 являє собою групу нижчого алкілу, що має 1-2 атоми вуглецю, які можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, циклопропільною групою або атомом галогену; R2 являє собою атом водню; один із R3 і R4 являє собою атом водню, тоді як інший з R3 і R4 являє собою аміногрупу нижчого алкілу (де зазначений нижчий алкіл являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 13 атоми вуглецю, яка N-заміщена або Ν,Ν-дизаміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піперидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піролідинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; азетидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; або циклоалкільну групу, що має 5-6 атомів вуглецю, де кожна з піперидинільної групи, піролідинільної групи та азетидинільної групи незалежно можуть, крім того, бути заміщені лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю, а циклоалкіль 25 на група може бути заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю, яка необов'язково має гідроксигрупу; і R5 являє собою ціаногрупу, атом галогену або метильну групу. (B) Випадок, де: R1 являє собою метильну групу, етильну групу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, циклопропільну групу або атом хлору; R2 являє собою атом водню; один із R3 і R4 являє собою атом водню, тоді як інший з R3 і R4 являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-3 атоми вуглецю, яка заміщена диметиламіногрупою, ізопропіламіногрупою, 1,1-диметилпропіламіногрупою, або трет-бутиламіногрупою; піперидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піролідинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; азетидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; або циклопентильну групу, яка може бути заміщена метальною групою або гідроксиметильною групою, де кожна з піперидинільної групи, піролідинільної групи та азетидинільної групи незалежно може, крім того, бути заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю; і R5 являє собою ціаногрупу, атом фтору або метильну групу. (C) Випадок, де: R1 являє собою етильну групу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, циклопропільну групу або атом хлору; R2 являє собою атом водню; один із R3 i R4 являє собою атом водню, тоді як інший з R3 і R4 являє собою третбутиламінометильну групу; 1метилдиметиламіноетильну групу; піперидин-3ільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піперидин-4-ільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піролідин-2-ільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; азетидин-3-ільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; або циклопентильну групу, яка може бути заміщена метальною групою або гідроксиметильною групою, де піперидин-3-ільна група, піперидин-4-ільна група, піролідин-2-ільна група та азетидин-3-ільна група можуть бути, крім того, заміщені метальною групою; і R5 являє собою ціаногрупу або атом фтору. являє собою групу, що складається з атома галогену, гідроксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, карбамоїльної групи, аміносульфонільної групи, іміногрупи, групи нижчого алкілсульфонілу, групи нижчого алкілсульфоніламіно, групи нижчого алкокси, групи нижчого алкоксикарбонілу, групи нижчого алкоксикарбоніламіно, групи нижчого алканоїлу, групи 97131 26 нижчого алканоїлокси, групи нижчого алкілтіо, карбоксильної групи і бензильної групи. являє собою переважно групу, що складається з атома галогену, гідроксигрупи, аміногрупи, групи нижчого алкілсульфонілу і групи нижчого алкокси. У зв'язку із зазначеним стрілкою асиметричним атомом вуглецю в нижченаведеній субструктурі, сполука, представлена формулою (І), являє собою переважно S-форму. Сполука зазначеної вище формули (І) являє собою переважно (а) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-(8етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин-5карбонітрил (приклади 2 і 3); (b) 4-(8-етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2-[((1S)1-{4-[гідроксі(1-ізопропіл-піперидин-4іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил (приклади 9 і 10); (c) 4-(8-циклопропілімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)2-[((1S)-1-{4-[гідрокси(1-метилпіперидин-4іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил (приклад 12); (d) 4-(8-етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2-[((1S)1-{4-[гідрокси(1-метил-піперидин-3іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил (приклади 13, 14, 15 і 16); (e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-(8хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин-5карбонітрил (приклад 22); (f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-[8дифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин5-карбонітрил (приклади 4 і 21); (g) 4-(8-циклопропілімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)2-[((1S)-1-{4-[(1,2-диметил-піролідин-2іл)(гідрокси)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил (приклади 23, 24, 25 і 26); (h) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-5-фторпіримідин-2іл]аміно}етил)феніл]етанол (приклад 27); (і) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2а]піридин-3-іл)-5-фторпіримідин-2іл]аміно}етил)феніл]-2-[(1метилциклопентил)аміно]етанол (приклад 28); (j) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8циклопропілімідазо[1,2-а]-піридин-3-іл)-5метилпіримідин-2-іл]аміно}етил)феніл]етанол (приклад 29); (k) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8циклопропілімідазо[1,2-а]-піридин-3-іл)-5фторпіримідин-2-іл]аміно}етил)феніл]етанол (приклад 30); 27 (l) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-{4-[(1S)-1-({5фтор-4-[8-(трифторметил)-імідазо[1,2-а]піридин-3іл]піримідин-2-іл}аміно)етил]феніл}етанол (приклад 31); (m) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин3-іл)-5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл](1,2диметилпіролідин-2-іл)метанол (приклади 32 і 33); (n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин3-іл)-5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл]-2(диметиламіно)-2-метилпропан-1-ол (приклади 34 і 35); (о) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин-3іл)-5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл](1ізопропілазетидин-3-іл)метанол (приклади 36 і 37); або (p) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-{4-[(1S)-1-({4-(8дифторметил)імідазо[1,2-а]-піридин-3-іл]-5фторпіримідин-2-іл}аміно)етил]феніл}етанол (приклад 38), або їхню фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір. Крім того, переважні аспекти даного винаходу можуть також бути представлені в такий спосіб: (1) Сполука зазначеної вище формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, у якому R5 являє собою атом водню, ціаногрупу, атом галогену або метильну групу; або (2) Сполука зазначеної вище формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, у якому R1 являє собою групу нижчого алкілу, що має один або два атоми вуглецю, які можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору; циклопропільну групу; або атом хлору, і R2 являє собою атом водню; або (3) Сполука, описана вище в п. (1) або (2), або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, у якому являє собою атом галогену, гідроксигрупу, аміногрупу, групу нижчого алкілсульфонілу, і групу нижчого алкокси;або (4) Сполука, описана вище в будь-якому із пп. (1)-(3), або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, у якому один із R3 і R4 являє собою атом водню, а інший з R3 і R4 являє собою: a) групу нижчого алкілу, заміщену NRaRb, де кожен із Ra і Rb, які можуть бути однаковими або різними, являє собою атом водню, групу нижчого алкілу або циклоалкільну групу, що має 5-6 атомів вуглецю, де циклоалкільна група може бути заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, і вибрані з таких пп. 1)-3): 1) групи нижчого алкілу; 2) замісника, вибраного з ; і 3) групи нижчого алкілу, заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з ; або b) 4-6-членну аліфатичну гетероциклічну групу, вибрану з азетидинільної групи, піролідинільної групи і піперидинільної групи, де аліфатична гетероциклічна група може бути заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з таких пп. 1)-4): 1) групи нижчого алкілу; 97131 28 2) замісника, вибраного з ; і 3) групи нижчого алкілу, заміщеної одним або більше замісниками, вибраними з ; або (5) Сполука, описана в будь-якому з наведених вище пп. (1)-(4), або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, у якій: R1 являє собою групу нижчого алкілу, що має один або два атоми вуглецю, які можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору; циклопропільну групу; або атом галогену; R2 являє собою атом водню; один із R3 і R4 являє собою атом галогену, тоді як інший з R3 і R4 являє собою аміногрупу нижчого алкілу (де зазначений нижчий алкіл являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 13 атоми вуглецю, яка N-заміщена або Ν,Ν,-дизаміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піперидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піролідинільну групу, яка Ν-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; азетидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; або циклоалкільну групу, що має 5-6 атомів вуглецю, де кожна з піперидильної групи, піролідинільної групи та азетидинільної групи може бути, крім того, заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю, і циклоалкільна група може бути заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю, яка необов'язково має гідроксигрупу; і R5 являє собою ціаногрупу, атом галогену або метильну групу; або (6) Сполука, описана в будь-якому з наведених вище пп. (1)-(5), або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір, у якій: R1 являє собою метильну групу, етильну групу, дифторметильну групу, три фтор метильну групу, циклопропільну групу або атом хлору; R2 являє собою атом водню; один із R3 і R4 являє собою атом водню, тоді як інший з R3 і R4 являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-3 атоми вуглецю, яка заміщена диметиламіногрупою, ізопропіламіногрупою, 1,1-диметилпропіламіногрупою або трет-бутиламіногрупою; піридинільну групу, яка Nзаміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; піролідинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; азетидинільну групу, яка N-заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-5 атомів вуглецю; або циклоалкільну групу, яка може бути заміщена метальною групою або гідроксиметильною групою, де кожна з піперидильної групи, піролідинільної групи та азетидинільної групи незалежно може бути, крім того, заміщена лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-3 атоми вуглецю; і R5 являє собою ціаногрупу, атом фтору або метильну групу. 29 Для комбінованого препарату згідно з винаходом, який утворений двома окремими препаратами, краще, щоб один або обидва з двох окремих препаратів був/були пероральним препаратом (препаратами) або парентеральним препаратом (препаратами). У комбінованому препараті згідно з винаходом, який утворений двома окремими препаратами, краще, щоб один препарат, разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, являв собою препарат, що містить: (а) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-(8етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин-5карбонітрил; (b) 4-(8-етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2-[((1S)1-{4-[гідроксі(1-ізопропіл-піперидин-4іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (c) 4-(8-циклопропілімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)2-[((1S)-1-{4-[гідрокси(1-метилпіперидин-4іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (d) 4-(8-етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2-[((1S)1-{4-[гідрокси(1-метилпіперидин-3іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-(8хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин-5карбонітрил; (f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-(8дифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин5-карбонітрил; (g) 4-(8-циклопропілімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)2-[((1S)-1-{4-[(1,2-диметилпіролідин-2іл)(гідрокси)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (h) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-5-фторпіримідин-2іл]аміно}етил)феніл]етанол; (і) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2а]піридин-3-іл)-5-фторпіримідин-2іл]аміно}етил)феніл]-2[(метилциклопентил)аміно]етанол; (j) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8циклопропілімідазо[1,2-а]-піридин-3-іл)-5метилпіримідин-2-іл]аміно}етил)феніл]етанол; (k) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8циклопропілімідазо[1,2-а]-піридин-3-іл)-5фторпіримідин-2-іл]аміію}етил)феніл]етанол; (l) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-{4-[(1S)-1-({5фтор-4-[8-(трифторметил)імідазо-[1,2-а]піридин-3іл]піримідин-2-іл}аміно)етил]феніл}етанол; (m) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин3-іл)-5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл](1,2диметилпіролідин-2-іл)метанол; (n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин3-іл)-5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл]-2(диметиламіно)-2-метилпропан-1-ол; (о) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин-3іл)-5-фторпіримідин-2-іл]аміно}етил)феніл](1ізопропілазетидин-3-іл)метанол; або 97131 30 (р) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-{4-[(1S)-1-({4-(8дифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-3-іл]-5фторпіримідин-2-іл}аміно)етил]феніл}етанол, або їхню фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір. Комбінований препарат згідноз винаходом, який містить два окремі препарати, може, крім того, комбінуватися щонайменше з одним препаратом, що включає, разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, протипухлинний засіб, вибраний із групи, що складається з протипухлинних алкілувальних засобів, протипухлинних антиметаболітів, протипухлинних антибіотиків, протипухлинних засобів рослинного походження, протипухлинних комплексних сполук платини, протипухлинних похідних камптотецину, протипухлинних інгібіторів тирозин-кінази, моноклональних антитіл, інтерферонів, модифікаторів біологічних реакцій та інших протипухлинних засобів (у даному описі визначення кожного протипухлинного засобу має таке ж значення, як визначено вище), або їхню фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір. Фармацевтична композиція згідно з винаходом переважно включає, разом із фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, (a) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-(8етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин-5карбонітрил; (b) 4-(8-етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2-[((1S)1-{4-[гідроксі(1-ізопропілпіперидин-4іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (c) 4-(8-циклопропілімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)2-[((1S)-1-{4-[гідрокси(1-метилпіперидин-4іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (d) 4-(8-етилімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-2-[((1S)1-{4-[гідрокси(1-метил-піперидин-3іл)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-(8хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин-5карбонітрил; (f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(трет-бутиламіно)-1гідроксіетил]феніл}етил)аміно]-4-[8дифторметил)імідазо[1,2-а]піридин-3-іл)піримідин5-карбонітрил; (g) 4-(8-циклопропілімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)2-[((1S)-1-{4-[(1,2-диметил-піролідин-2іл)(гідрокси)метил]феніл}етил)аміно]піримідин-5карбонітрил; (h) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8хлорімідазо[1,2-а]піридин-3-іл)-5-фторпіримідин-2іл]аміно}етил)феніл]етанол; (і) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2а]піридин-3-іл)-5-фторпіримідин-2іл]аміно}етил)феніл]-2-[(1метилциклопентил)аміно]етанол; (j) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8циклопропілімідазо[1,2-а]-піридин-3-іл)-5метилпіримідин-2-іл]аміно}етил)феніл]етанол; 31 97131 32 (k) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8циклопропілімідазо[1,2-а]-піридин-3-іл)-5фторпіримідин-2-іл]аміно}етил)феніл]етанол; (l) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-{4-[(1S)-1-({5фтор-4-[8-(трифторметил)імідазо-[1,2-а]піридин-3іл]піримідин-2-іл}аміно)етил]феніл}етанол; (m) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин3-іл)-5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл](1,2диметилпіролідин-2-іл)метанол; (n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин3-іл)-5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл]-2(диметиламіно)-2-метилпропан-1-ол; (о) [4-((1S)-1-{[4-(8-хлорімідазо[1,2-а]піридин-3іл)-5-фторпіримідин-2-іл]-аміно}етил)феніл](1ізопропілазетидин-3-іл)метанол; або (р) (1S)-2-(трет-бутиламіно)-1-{4-[(1S)-1-({4-(8дифторметил)імідазо[1,2-а]-піридин-3-іл]-5фторпіримідин-2-іл}аміно)етил]феніл}етанол, або їхню фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір. Далі будуть описані репрезентативні способи одержання сполуки за даним винаходом. Схема 1а: Спосіб одержання сполуки формули (І) зі сполуки формули (IIа) Сполуку формули (І) згідно з винаходом (де R1, R2, R3, R4 і R5 являють собою те саме, що описано вище) можна синтезувати, піддаючи спочатку сполуку формули (IIа) (де R1, R2, R3, R4 і R5 являють собою те саме, що описано вище) реакції окиснення для одержання сполуки формули (IIIа) (де R1, R2 і R5 являють собою те саме, що описано вище, а n=1 або 2), а потім проводять реакцію заміщення між сполукою формули (IIIa) і фенетиламіно, представленим вище формулою IV (де R3 і R4 являють собою те саме, що описано вище). Сполука формули (IIIa) може бути синтезована окисненням сполуки формули (IIa) у розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, Ν,Νдиметилформамід, або подібному до них, з використанням окисника, такого як мхлорпербензойна кислота (m-СРВА), бензоліпероксид, розчин пероксиду водню, перйодат натрію або подібний до них, переважно, з використанням м-хлорпербензойної кислоти. У цій реакції м-хлорпербензойна кислота (m-СРВА) використовується в кількості 2-5 молів, переважно, 2 молі, до 1 моля сполуки формули (IIa). Температура реакції може бути відповідним чином вибрана фахівцями в даній галузі, відповідно до використовуваної вихідної сполуки або реакційного розчинника, але температура реакції звичайно становить від 0°С до кімнатної температури. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Крім того, Одержана сполука зазначеної вище формули (IIIa) може бути піддана наступній реакції без відділення та очищення. Реакція заміщення між сполукою зазначеної вище формули (IIIa) і фенетиламіном зазначеної вище формули (IV) переважно проводиться за присутності основи (наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат калію і гідрокарбонат натрію, або органічної основи, такої як триетиламін і діізопропілетиламін). Реакційний розчинник для застосування включає хлороформ, тетрагідрофуран, Ν,Ν-диметилформамід, диметилсульфоксид і подібний до них, і переважно включає хлороформ і тетрагідрофуран. У цій реакції фенетиламін зазначеної вище формули (IV) використовується в кількості від 0,5 до 3 молів, до 1 моля сполуки, представленої формулою (IIIa). Температура реакції може бути відповідним чином вибрана фахівцями в даній галузі, відповідно до використовуваної вихідної сполуки або реакційного розчинника, але температура реакції звичайно становить від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, переважно, використовується кімнатна температура. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. 33 Схема 1b: Спосіб одержання сполуки форму 97131 34 ли (І) зі сполуки формули (lIb) Сполуку формули (І) згідно з винаходом (де R1, R2, R3, R4 і R5 являють собою те саме, що описано вище) можна синтезувати проведенням реакції заміщення між сполукою формули (IIa) (де R1, R2 і R5 являють собою те саме, як визначено вище) і фенетиламіном, представленим зазначеною вище формулою (IV) (де R3 і R4 являють собою те саме, що визначено вище). Реакція заміщення між сполукою зазначеної вище формули (IIb) і фенетиламіном зазначеної вище формули (IV) переважно проводиться за присутності основи (наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат калію і карбонат натрію, натрій цезій і гідрокарбонат натрію, або органічної основи, такої як триетиламін і діізопропілетиламін). Реакційний розчинник для застосування включає хлороформ, тетрагідрофуран, Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетоамід, N метил-2-піролідинон, диметилсульфоксид і подібний до них, і переважно включає Ν,Νдиметилформамід, Ν,Ν-диметилацетоамід, Nметил-2-піролідинон. У цій реакції фенетиламін зазначеної вище формули (IV) використовується в кількості від 0,5 до 3 молів, до 1 моля сполуки, представленої формулою (IIb). Температура реакції може бути відповідним чином вибрана фахівцями в даній галузі, відповідно до використовуваної вихідної сполуки або реакційного розчинника, але температура реакції звичайно становить від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, переважно, від 80 до 200°С. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Схема 2а: Репрезентативний спосіб одержання сполуки формули (IIa) Сполука наведеної вище формули (VIa) (де R5 являє собою те саме, що визначено вище) може бути синтезована реакцією сполучення Still між цис-1-етокси-2-три-н-бутилоловом (яке може бути синтезоване згідно зі способом, описаним у документі J. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 7365) і сполукою наведеної вище формули (Va) (де R5 являє собою те саме, що визначено вище), з використанням дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (II) як каталізатора. Реакційний розчинник являє собою переважно ацетонітрил, і температура реакції звичайно становить від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, а переваж но, точку кипіння розчинника. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Сполука наведеної вище формули (VIla) (де R5 являє собою те саме, що визначено вище) може бути одержана взаємодією сполуки наведеної вище формули (VIa) з N-бромсукцинімідом у 1,4-діоксані. При цій реакції використовуються 1-3 молі, переважно, 1 моль N-бромсукциніміду до 1 моля сполуки формули (VIa). Температура реакції може бути відповідним чином вибрана фахівцями в даній галузі, відповідно до викорис 35 97131 36 товуваної вихідної сполуки, але температура реакції звичайно становить від 0°С до кімнатної температури. Реакція звичайно завершується через 1-12 годин, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Одержана сполука формули (VIla) може бути піддана наступній реакції без подальшого виділення та очищення. Сполука наведеної вище формули (IIa) (де R1, R2 і R5 являють собою те саме, як визначено вище) може бути синтезована зі сполуки наведеної вище формули (VIla) і сполуки наведеної вище формули (VIII) (де R1 і R2 являють собою те саме, як визначено вище) у 1,4-діоксані. При цій реакції використовуються 1-3 молі, переважно, 1 моль сполуки наведеної вище формули (VIII) до 1 моля сполуки формули (VIla).Температура реакції може бути відповідним чином вибрана фахівцями в даній галузі, відповідно до використовуваної вихідної сполуки, але температура реакції звичайно становить від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, а переважно, від кімнатної температури до 50°С. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Сполука наведеної вище формули (Va), наприклад, являє собою 4-хлор-2(метилсульфаніл)-5-піримідинкарбонітрил, або подібне до нього, а сполука наведеної вище формули (VIII), наприклад, являє собою 2-аміно-3піколін, або подібну до нього сполуку. Ці сполуки або наявні у продажу, або можуть бути синтезовані зі сполуки, що випускається, способом, у цілому відомим фахівцям у даній галузі, або аналогічним до нього способом (література: Міжнародна публікація WO2004/043936, стор. 32-33, і т.д.). Схема 2b: Репрезентативний спосіб одержання сполуки формули (lIb) Сполуку зазначеної вище формули (IIb) (де R1, R2 і R5 являють собою те саме, що визначено вище) можна синтезувати, використовуючи такий самий спосіб, як показано на схемі 2а, зі сполуки наведеної вище формули (Vb) (де R5 являє собою, як визначено вище) як вихідного матеріалу, замість сполуки наведеної вище формули (Va) на схемі 2а; див. схему 2b. Сполука наведеної вище формули (Vb), наприклад, являє собою 2,4-дихлор-5-метилпірид і подібне до нього, а також сполука наведеної вище формули (VIII), наприклад, являє собою 2амінопіколін і подібне до нього, які обидва або наявні у продажу, або можуть бути синтезовані з наявної у продажу сполуки способом, у цілому відомим фахівцям у даній галузі, або аналогічним до нього способом (література: Міжнародна публікація WO2004/043936, стор. 32-33, і т.д.). Схема 3: Репрезентативний спосіб одержання сполуки формули (IV) 37 Сполука зазначеної вище формули (IX) (де Вос являє собою трет-бутоксикарбонільну групу) може бути синтезована з використанням наявного у продажу (S)-(-)-1-(4-бромфеніл)етиламіну (наведена вище сполука (VIII)), згідно зі способом, у цілому відомим фахівцям у даній галузі (Література: Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication, page 518-524, etc.). Потім, сполука зазначеної вище формули (XI) (де Вос, R3 і R4 являють собою те саме, що визначено вище) може бути синтезована, спочатку піддаючи н-бутиллітій дії сполуки зазначеної вище формули (IX) у тетрагідрофурані для одержання ариллітію як проміжної сполуки реакції, а потім взаємодією з кетоном зазначеної вище формули (Ха) (де R3 і R4 являють собою те саме, що визначено вище) або альдегідом зазначеної вище формули (Xb), (де R4 являє собою те саме, що визначено вище), які обидва є електрофілами. При взаємодії використовується 2-5 молів, переважно, 2 молі н-бутиллітію, до 1 моля сполуки формули (IX). Крім того, використовується 1-3 молі кетону зазначеної вище формули (Ха) або альдегіду зазначеної вище формули (Xb), до 1 моля сполуки формули (IX). Температура реакції звичайно становить від -78°С до 0°С, а переважно, -78°С. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Крім того, сполука зазначеної вище формули (XI) може бути також синтезована в нижченаведений спосіб. Тобто, сполука зазначеної вище формули (IX) піддається дії н-бутиллітію для одержання ариллітію як проміжної сполуки реакції, який потім взаємодіє з електрофілом, таким як вейнребамід (Хс) (де R3 являє собою те саме, що визначено вище). Одержана сполука піддається реакції відновлення з використанням боргі 97131 38 дриду натрію для синтезу сполуки зазначеної вище формули (XI). При взаємодії використовується 2-5 молів, переважно, 2 молі н-бутиллітію, до 1 моля сполуки формули (IX). Крім того, використовується 1-3 молі аміду зазначеної вище формули (Хс), до 1 моля сполуки формули (IX). Температура реакції звичайно становить від 78°С до 0°С, а переважно, -78°С. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. При реакції відновлення використовується 1-3 молі, переважно, 1 моль боргідриду натрію, до 1 моля сполуки формули (IX). Сполука зазначеної вище формули (IV) (де R3 і R4 являють собою те саме, що визначено вище) може бути синтезована з використанням сполуки зазначеної вище формули (XI) згідно зі способом, у цілому відомим фахівцям у даній галузі (Література: T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication, page 518-524, etc.). Сполука зазначеної вище формули (Ха), наприклад, являє собою 1-метил-4-піперидон, або подібний до нього, а сполука зазначеної вище формули (Xb), наприклад, являє собою 2формілпіролідин-1-карбоксилатбензилу, або подібний до нього. Сполука зазначеної вище формули (Хс), наприклад, являє собою 4-(N-метоксиN-метилкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилат бензилу, або подібний до нього. Ці сполуки або наявні у продажу, або можуть бути синтезовані з наявної у продажу сполуки способом, у цілому відомим фахівцям у даній галузі, або аналогічним до нього способом (Література: Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3153, Pamphlet of International Publication WO03/011285, page 60-61, etc.). Схема 4: Репрезентативний спосіб одержання сполуки формули (XVI) 39 Сполука зазначеної вище формули (XII) (де Вос являє собою трет-бутоксикарбонільну групу) може бути одержана, піддаючи взаємодії сполуки зазначеної вище формули (IX) (де Вос являє собою те саме, що визначено вище) і вінілтрифторборату калію або вінілтрибутилолова в розчиннику, такому як Ν,Ν-диметилформамід, 1,4-діоксан, толуол, тетрагідрофуран, метанол, диметоксіетан або подібному до них, у присутності паладієвого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) або дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (II). Коли в даному способі використовується вінілтрифторборат калію, то реакція переважно проводиться за присутності неорганічної основи, такої як карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або карбонат калію, або органічної основи, такої як триетиламін і діізопропілетиламін. При реакції, температура реакції може бути відповідним чином вибрана фахівцями в даній галузі, відповідно до використовуваного реагенту або реакційного розчинника, але температура реакції звичайно становить від кімнатної температури до точки кипіння розчинника. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Сполука наведеної вище формули (XIII) (де Вос являє собою те саме, що визначено вище) може бути синтезована шляхом дії на сполуку наведеної вище формули (XII) реакції дигідроксилювання в змішаному розчиннику ацетону і води з використанням тетроксиду осмію і N-оксиду Nметилморфоліну. Краще, щоб реакція проводилася звичайно при температурі від 0°С до кімнатної. Реакція звичайно завершується через 1-48 годин, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Оптично активна речовина сполуки наведеної вище формули (XIII) може бути синтезована, піддаючи сполуку формули (XII) повільній реакції асиметричного дигідроксилювання (Література: Chem. Rev., 1994, 94, 2483 і т.д.) з використанням AD-суміші  або  (що випускається Aldrich Corporation), замість тетроксиду осмію, як окисника. Сполука наведеної вище формули (XIV) (де Вос являє собою те саме, що визначено вище) може бути синтезована шляхом селективного введення групи, що відходить, у первинну гідроксильну групу сполуки наведеної вище формули (XIII), і потім дією на одержану сполуку реакції циклізації нагріванням у розчиннику, такому як дихлорметан, 97131 40 хлороформ, толуол, тетрагідрофуран, або подібному до них, у присутності або неорганічної основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію або подібної до них, або органічної основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин або подібної до них. У цьому випадку метансульфонільну групу, п-толуолсульфонільну групу або подібну до них можна використовувати як групу, що відходить. При реакції введення групи, що відходить, використовуються 1-3 молі, переважно, 1,1 моля метансульфонілхлориду або птолуолсульфонілхлориду, до 1 моля сполуки наведеної вище формули (XIII). Температура реакції становить від 0°С до кімнатної температури, а переважно, 0°С. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Сполука наведеної вище формули (XV) (де Nu являє собою замісник, одержаний із нуклеофільного агента, такого як трет-бутиламіногрупа, а Вос являє собою те саме, що визначено вище) може бути синтезована взаємодією епоксиду наведеної вище формули (XIV) з нуклеофільним агентом у розчиннику, такому як метанол, етанол або вода. При реакції використовується 1 моль надлишкової кількості, переважно, приблизно 10 молів нуклеофільного агента, до 1 моля сполуки наведеної вище формули (XV). Температура реакції може бути відповідним чином вибрана фахівцями в даній галузі, відповідно до використовуваної вихідної сполуки або реакційного розчинника, але температура реакції звичайно становить від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, а переважно, від 40°С до точки кипіння розчинника. Реакція звичайно завершується через 1-24 години, але тривалість реакції може бути відповідним чином збільшена або зменшена. Нуклеофільний агент при реакції, наприклад, являє собою третбутиламін, піперазин або подібний до них. Вони або наявні у продажу, або можуть бути синтезовані з наявної у продажу сполуки способом, у цілому відомим фахівцям у даній галузі, або аналогічним до нього способом. Сполука наведеної вище формули (XVI) (де Nu являє собою те саме, що визначено вище) може бути синтезована зі сполуки наведеної вище формули (XV) згідно зі способом, у цілому відомим фахівцям у даній галузі (Література: Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication, page 518-524, etc.). 41 У способах одержання, описаних у наведених вище схемах 1-4, бажані сполуки можуть бути також одержані використанням способу, звичайно використовуваного у синтетичній органічній хімії, такого як за необхідності способи захисту або зняття захисту функціональних груп [наприклад, див. Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication]. Далі буде пояснений інгібуючий ефект на PLK1 та інгібуючий ефект на клітинну проліферацію сполуки формули (І). 1. Вимірювання інгібуючого ефекту проти активності PLK1 (Спосіб А) (1) Одержання PLK1-T210D Було відомо, що 210-й кодон людської PLK1, який початково кодує треонін, може бути замінений на активний тип зміною сайта на аспарагінову кислоту [Molecular and Cell Biology (Mol. Cell. Biol.), 17th edition, 3408 (1997)]. Для одержання людського активного білка PLK1 одержували кДНК мутованої PLK1 (PLK1-T210D), 210-й кодон якої кодує аспарагінову кислоту заміщенням основи в 210ому кодоні кДНК людської PLK1. Одержували бакуловірус, для якого N-кінець кДНК PLK1-T210D злитий з GST (глутатіон S-трансферазою), і потім PLK1-T210D, трансфекована в клітини комахи Spodoptera frugiperda (Sf) 9, була високо експресована у вигляді білка, гібридизованого з GST. Клітини вилучали і суспендували в лізисному буфері (буфер 50 мМ трис-хлористоводневої кислоти (рН 7,4)/150 мМ хлориду натрію/1 мМ EDTA (етилендіамінтетраоцтової кислоти )/1 мМ дитіотрейтолу/0,1% поліоксіетиленсорбітанмонолаурат) для руйнування клітин апаратом для оброблення ультразвуком, і супернатант вилучали після центрифугування. Супернатант піддавали реакції на кульках глутатіон сефарози, і потім кульки промивали лізисним буфером. Після цього кульки піддавали взаємодії з лізисним буфером, що містить прецизійну протеазу (яку випускає GE Healthcare Bioscience Company) для вилучення супернатанта. (2) Вимірювання активності PLK1-T210D Для вимірювання активності PLK1-T210D як субстрат використовували синтетичний пептид (аргінін-аргінін-аргінін-аспарагінова кислотаглутамінова кислота-лейцин-метіонін-глутамінова кислота-аланін-серин-фенілаланін-аланінаспарагінова кислота-глутамін-глутамінова кислота-аланін-лізин-валін) (SEQ.ID.NO.:1), у якому змінена послідовність, що оточує серин, амінокислотної послідовності № 198 CDC25C, зазначеної як rd сайт для субстрату PLK1 [ЕМВО Report, 3 edition, 341 (2002)]. Реакцію проводили згідно зі способом Toyoshima-Morimoto et al. [Nature, Vol. 410, 215220, (2001)]. Об'єм реакційного розчину складав 21,1 мкл, а композиція реакційного буфера була: 20 мМ буфера трис-хлористоводневої кислоти (рН 7,4)/10 мМ хлориду магнію/0,5 мМ дитіотрейтолу/1 мМ EGTA (етиленгліколь-біс(бета-аміноетилефір)N,N,N',N'-тетраоцтової кислоти). До нього додавали очищену PLK, 1,50 мкМ субстратного пептиду, 50 мкМ не міченого аденозин трифосфату (АТФ) і 97131 42 33 1 мкКі міченого [- Ρ] ΑΤΦ (від 2000 до 4000 Кі/ммоль) для проведення реакції при 25°С протягом 20 хвилин. Потім до реакційної системи додавали 10 мкл 350 мМ фосфатного буфера для припинення реакції. Одержаний розчин наносили через сітчастий фосфоцелюлозний фільтр на 96лунковий планшет. Після промивання фосфоцелюлозного фільтра 75 мМ фосфатним буфером фільтр сушили для вимірювання радіоактивності рідинним сцинтиляційним лічильником. Не мічений 33 АТФ і мічений [- Ρ] ΑΤΦ закуповували в компанії Amersham Bioscience Corp., а сітчастий фосфоцелюлозний фільтр закуповували в компанії Millipore Corp. Додавання сполуки згідно з винаходом до реакційної системи проводили додаванням 1,1 мкл розчину, одержаного попереднім розчиненням диметилсульфоксиду в концентрації, що у 20 разів перевищує кінцеву концентрацію. Контроль забезпечували додаванням 1,1 мкл диметилсульфоксиду до реакційної системи. Визначали величину ІС50 сполуки згідно з винаходом для визначення активності PLK1-T210D, і результати показані нижче в таблиці 1. Таблиця 1 № прикладів сполук відповідно Інгібуючий ефект до даного винаходу PLK1-T210D (нM) 8 4,1 15 7,0 20 11 2. Вимірювання інгібуючого ефекту проти активності PLK1 (Спосіб В) (1) Одержання PLK1 (дикого типу) Людську PLK1 закуповували в компанії Carna Bioscience Inc. Відповідно до інформації про продукт від Carna Bioscience Inc., даний фермент являє собою фермент, одержаний приготуванням бакуловірусу, для якого N-кінець кДНК повної довжини PLK1 дикого типу злитий з GST (глутатіон Sтрансферазою), з подальшою трансфекцією високо експресуючої PLK1 у клітину комахи у вигляді білка, гібридизованого з GST, і потім проведенням очищення з використанням хроматографії на глутатіон сефарозі. (2) Вимірювання активності PLK1 (дикого типу) Для вимірювання активності PLK1 як субстрат для PLK1 використовували синтетичний пептид (аргінін-аргінін-аргінін-аспарагінова кислотаглутамінова кислота-лейцин-метіонін-глутамінова кислота-аланін-серин-фенілаланін-аланінаспарагінова кислота-глутамін-глутамінова кислота-аланін-лізин-валін) (SEQ.ID.NO.:1), у якому змінена послідовність, що оточує серин, амінокислотної послідовності № 198 CDC25C, зазначеної як rd сайт для субстрату PLK1 [ЕМВР Report, 3 edition, 341 (2002)]. Реакцію проводили згідно зі способом, описаним Toyoshima-Morimoto et al. [Nature, Vol. 410, 215-220, (2001)]. Об'єм реакційного розчину складав 10,5 мкл, а композиція реакційного буфера була: 20 мМ буфера трис-НСІ (рН 7,4)/10 мМ хлориду магнію/0,5 мМ дитіотрейтолу/1 мМ EGTA 43 97131 (етиленгліколь-біс(бета-аміноетилефір-N,N,N',N'тетраоцтової кислоти). До нього додавали очищену PLK1, 20 мкМ субстратного пептиду, 10 мкМ не міченого аденозин трифосфату (АТФ) і 0,3 мкКі 33 міченого [- Ρ] АТФ (>2500 Кі/ммоль) для виконання реакції при температурі реакції 25°С протягом 120 хвилин. Потім до реакційної системи додавали 20 мкл 350 мМ фосфатного буфера для припинення реакції, і одержаний розчин наносили через сітчастий фосфоцелюлозний фільтр на 384лунковий планшет. Після промивання фосфоцелюлозного фільтра 75 мМ фосфатним буфером і наступного сушіння радіоактивність вимірювали рідинним сцинтиляційним лічильником. Не мічений 33 і мічений [- Ρ] АТФ і сітчастий фосфоцелюлозний фільтр закуповували відповідно в компанії GE Healthcare Bio-Sciences і Millipore Corporation. Додавання сполуки за даним винаходом до реакційної системи проводили додаванням 0,5 мкл розчину, одержаного попереднім розчиненням сполуки в диметилсульфоксиді в концентрації, що у 20 разів перевищує кінцеву концентрацію. Контроль забезпечували додаванням 0,5 мкл диметилсульфоксиду до реакційної системи. Визначали величину ІС50 сполуки за даним винаходом для активності PLK1, і результати показані нижче в таблиці 2. Таблиця 2 № прикладів сполук відпо- Інгібуючий ефект PLK1 відно до даного винаходу (дикого типу) (нМ) 2 2,3 8 1,4 15 1,4 26 1,8 27 2,6 28 2,2 29 10 35 3,4 37 2,4 Як показано вище, такі ж результати з інгібуючої активності сполуки за винаходом проти PLK1 можуть бути одержані будь-яким із способу А та способу В, і зрозуміло, що інгібуюча активність суттєво висока. 3. Вимірювання інгібуючого ефекту проти клітинної проліферації: Вимірювання інгібуючої активності проти PLK1 на клітинному рівні (1) Спосіб культивування клітин Для вимірювання активності інгібування PLK1 сполуки на клітинному рівні використовували лінії клітин раку шийки матки людини HeLaS3. Клітини HeLaS3 одержували з Американської Колекції Типових Культур (АТСС) і культивували в СО2інкубаторі насиченої пари з використанням модифікованого Дульбекко середовища Ігла, що містить 10% фетальну телячу сироватку, при 37°С у присутності 5% СО2. (2) Вимірювання інгібуючої активності сполуки згідно з винаходом Повідомлялося, що PLK1 відіграє важливу роль при різних стадіях мітотичної фази (М-фази) 44 у клітинах ссавців (Nature Review Molecular Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.), Vol. 5, 429, 2004). Дійсно, коли клітини ссавців обробляються siPHK PLK1 для регулювання рівня експресії, прогресування клітинного циклу інгібується, і таким чином, клітини зупиняються на М-фазі. У той час, коли досліджується рівень фосфорилування 10-го серинового залишку на гістоні H3, який, як вважають, необхідний для конденсації хромосоми в М-фазу, то спостерігається, що рівень підвищується до високої величини. Таким чином, після оброблення клітин сполукою згідно з винаходом рівень фосфорилування гістону H3 досліджували методикою непрямої флюоресценції антитіл; клітини М-фази ідентифікували використанням їхнього рівня як показника для аналізу співвідношення клітин, зупинених у М-фазі; і, далі, величину ЕС50 кожної сполуки розраховували для оцінки активності інгібування PLK1 на клітинному рівні. Спочатку клітини HeLaS3 висівали в оброблений лізином 96-лунковий планшет (Falco Corp.) у пропорції 3000 на одну лунку і давали можливість стабілізуватися в зазначеному вище СО2інкубаторі. Через 24 години після висівання у кожну лунку планшета додавали сполуку згідно з винаходом в серійному розведенні, і потім давали можливість стабілізуватися в зазначеному вище СО2-інкубаторі. Через 18 годин після додавання сполуки згідно з винаходом, культуральне середовище, що містить сполуку згідно з винаходом, в кожній лунці планшета видаляли, і потім додавали 100 мкл льодяного 100% метанолу (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) для проведення фіксації клітин протягом 10 хвилин і оброблення для збільшення проникності мембран. У подальшому в лунки, з яких був видалений метанол, додавали 50 мкл 1% BSA/PBS (бичачого сироваткового альбуміну/сольового розчину з фосфатним буфером) і потім блокування проводили протягом 30 хвилин. Потім, для первинної реакції антитіла, у лунки додавали 50 мкл 1% BSA/PBS, що містить 2,5 мг/мл антитіла проти фосфогістону H3 (Ser 10) (Upstate Corp), і планшет залишали при кімнатній температурі на 90 хвилин. Після закінчення реакції кожну лунку одноразово промивали PBS; а для другої реакції антитіла додавали 50 мкл 1% BSA/PBS, що містить 1,5 мг/мл міченого Су5 антитіла проти кролячого Ig (H+L) (Chemicon) і 10 мг/мл DAPI (Sigma), який являє собою реагент, що забарвлює ядро, і потім залишали при кімнатній температурі на 90 хвилин. Після закінчення реакції реакційний розчин у лунках видаляли і заміщували 100 мкл PBS, і потім флюоресцентні зображення захоплювали використанням клітинного аналізатора Ін Cell Analyzer 1000 (виготовленого компанією GM Amersham) для аналізу співвідношення клітин у Мфазі (мітотичного індексу) у кожному полі зору. Коли припускалося, що максимальна величина пропорції клітин, зупинених у М-фазі, яка може індукуватися кожним лікарським препаратом, становить 100%, концентрація лікарського препарату, необхідна для індукції 50% із цих 100%, визначається як ЕС50. Величини ЕС50, одержані зазначеним вище способом, показані нижче в таблиці 3. 45 97131 Таблиця 3 № прикладів сполук відповідно до даного винаходу 2 8 15 20 26 27 28 29 35 37 № прикладів сполук, описаних у документі WO2006/025567 105 152 153 Інгібуючий ефект проти проліферації клітин (нМ) 2,6 4,6 4,0 5,0 2,9 4,0 3,5 5,7 11 13,9 Інгібуючий ефект проти проліферації клітин (нМ) 118,4 555,6 72,3 Як показано в таблиці 3, оскільки сполука за винаходом виявляє сильний інгібуючий ефект проти клітинної проліферації, вона вважається дуже корисною як протипухлинний засіб. У порівнянні зі сполуками, описаними в Міжнародній публікації WO2006/025567, очевидно, що сполука за винаходом виявляє помітно більш виражену інгібуючу активність проти проліферації клітин, внаслідок наявності такої часткової структури: Як зазначено вище, сполука згідно з винаходом має чудову активність інгібування PLK1, а також чинить сильний інгібуючий ефект проти клітинної проліферації. Тому вона вважається корисною як протипухлинний засіб для сильного інгібування проліферації ракових клітин. Тобто, вважається, що фармацевтична композиція, яка містить нове похідне заміщеного амінопіримідину згідно з винаходом або його фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір, ефективна для лікування пацієнтів, що страждають на рак. Крім того, фармацевтична композиція або протипухлинний засіб може містити фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі. У даному описі, термін "фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі" стосується ексципієнтів [наприклад, жирів, бджолиного воску, напівтвердого або рідкого поліолу, натуральної або гідрованої олії, тощо]; води (наприклад, дистильованої води, зокрема, дистильованої води для ін'єкцій, тощо), фізіологічного сольового розчину, спирту (наприклад, етанолу), гліцерину, поліолу, водного розчину глюкози, маніту, рослинної олії або подібних до них; домішок [наприклад, наповнювача, розпушувача, зв'язува 46 льного агента, мастильної речовини, змочувального агента, стабілізатора, емульгувального агента, диспергуючого агента, консерванта, підсолоджувального агента, барвника, ароматизуючого агента або ароматичної речовини, загусника, розріджувача, забуферувальної речовини, розчинника або солюбілізатора, препарату для набуття ефекту зберігання, солі для регулювання осмотичного тиску, покривного агента або антиоксиданта], і подібних до них. Сполука згідно з винаходом може застосовуватися як проліки, що містять складний ефір. У даному описі, термін "проліки" в цілому стосується похідного, в якому певна молекула лікарського препарату хімічно модифікована, яка сама не виявляє фізіологічної активності, але після введення in vivo трансформується назад у його початкову лікарську молекулу для прояву ефективності лікарського препарату. Як проліки, можна навести приклад сполуки згідно з винаходом, сполуки зазначеної вище формули (І), в якій гідроксильна група ацетильована фосфатною групою або подібною до неї. Проліки і складний ефір можуть бути одержані згідно зі способом, загальновідомим або використовуваним фахівцями в даній галузі. Крім того, як пухлини, при яких очікується терапевтичний ефект сполуки згідно з винаходом, наприклад, можна згадати солідні пухлини людини та подібні до них. Приклади солідних пухлин людини включають рак мозку, рак голови і шиї, рак стравоходу, рак щитовидної залози, дрібноклітинний рак, не дрібноклітинний рак, рак молочних залоз, рак шлунка, рак жовчного міхура/жовчних протоків, рак печінки, рак шийки матки, рак ниркових мисок/сечоводів, рак сечового міхура, рак передміхурової залози, рак статевого члена, рак сім'яників, ембріональний рак, пухлину Вільмса, рак шкіри, злоякісну меланому, нейробластому, остеосаркому, саркому Евінга, саркому м'яких тканин та подібні до них. Далі буде пояснений описаний вище термін "її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір". Коли сполука згідно з винаходом застосовується як протипухлинний засіб або подібний до нього, сполука може застосовуватися у формі її фармацевтично прийнятної солі. Типові приклади фармацевтично прийнятної солі включають солі неорганічних кислот, такі як солі з лужними металами, наприклад, натрієм, калієм і подібним до них: гідрохлорид, сульфат, нітрат, фосфат, карбонат, гідрокарбонат і гіперхлорат; солі органічних кислот, такі як ацетат, пропіонат, лактат, малеат, фумарат, тартрат, малат, цитрат і аскорбат; сульфонати, такі як метансульфонат, ізотіонат, бензолсульфонат і толуолсульфонат; солі кислих амінокислот, такі як аспартат і глутамат; та подібні до них. Кращою сіллю сполуки згідно з винаходом є гідрохлорид і подібні до нього. Одержання фармацевтично прийнятних солей сполуки згідно з винаходом може здійснюватися відповідним комбінуванням способів, які звичайно використовуються в галузі органічної синтетичної хімії. Зокрема, можна згадати спосіб нейтрального титрування розчину сполуки згідно з винаходом у 47 вільній формі з використанням лужного розчину або подібного до нього. Приклади складного ефіру сполуки згідно з винаходом включають складний метиловий ефір, складний етиловий ефір та подібні до них. Ці складні ефіри можуть бути одержані етерифікацією вільною карбоксильною групою згідно зі стандартними способами. Як форма введення, що використовується при введенні сполуки згідно з винаходом як протипухлинного засобу або подібного до нього, можуть бути вибрані різні форми. Наприклад, можна згадати пероральні препарати, такі як таблетка, капсула, порошок, гранула і рідина; і стерилізовані рідкі парентеральні препарати, такі як розчин і суспензія, та подібні до них. У даному винаході тверді препарати можуть бути одержані без модифікації у формі таблетки, капсули, гранули або порошку, згідно зі стандартними способами, але можуть бути також одержані з використанням відповідних домішок. Приклади домішок включають цукри, такі як лактоза і глюкоза; крохмалі, такі як крохмалі з кукурудзи, пшениці і рису; жирні кислоти, такі як стеаринова кислота; неорганічні солі, такі як метасилікат натрію, алюмінат магнію і безводний фосфат кальцію; синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон і поліалкіленгліколь; солі жирних кислот, такі як стеарат кальцію і стеарат магнію; спирти, такі як стеариловий спирт і бензиловий спирт; і синтетичні похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза. На додаток до них, можна також згадати звичайно використовувані домішки, такі як вода, желатин, тальк, рослинні олії і кізельгур та подібні до них. Ці тверді препарати, такі як таблетка, капсула, гранула і порошок, можуть звичайно містити від 0,1 до 100%, за масою, переважно, від 5 до 100%, за масою, активного інгредієнта. Рідкі препарати можуть бути одержані у формі суспензії, сиропу, препарату для ін'єкцій або подібних до них, з використанням відповідних домішок, які в цілому використовуються для рідких препаратів, таких як вода, спирти, олії рослинного походження (наприклад, олія соєвих бобів, арахісова олія, кунжутна олія) та подібні до них. Зокрема, приклади відповідного розчинника або розріджувача, використовуваного у випадку парентерального введення шляхом внутрішньом'язової ін'єкції, внутрішньовенної ін'єкції або підшкірної ін'єкції, включають дистильовану воду для ін'єкцій, водний розчин лідокаїну гідрохлориду (для внутрішньом'язової ін'єкції), фізіологічний сольовий розчин, водний розчин глюкози, етанол, рідину для внутрішньовенної ін'єкції (наприклад, водний розчин лимонної кислоти, цитрат натрію та подібні до них), електролітний розчин (наприклад, рідина для вливання або для внутрішньовенної ін'єкції) та подібні до них, і їхні змішані розчини. Ці препарати для ін'єкцій можуть бути представлені у формі порошку або сполуки з придатними домішками, що повинні розчинятися під час застосування, на додаток до форми, яка попередньо розчинена. Така рідина для ін'єкцій може зви 97131 48 чайно містити від 0,1 до 10%, за масою, активного інгредієнта. Рідина для перорального введення, така як суспензія, сироп або подібна до них, може містити від 0,5 до 10%, за масою, активного інгредієнта. Для лікування згідно з винаходом, кращий курс медикаментозного лікування може варіювати відповідно до форми введення сполуки, представленої формулою (І); виду сполуки, представленої формулою (І), що підлягає застосуванню; суміші, що підлягає застосуванню, яка містить сполуку, представлену формулою (І); форми введення і складу іншого протипухлинного засобу (засобів); і ракових клітин та станів пацієнта, що підлягають лікуванню. Фахівці в даній галузі можуть визначити найбільш придатне лікування за заданих умов на основі звичайно застосовуваного курсу лікування і/або розгляду даного опису. Кращу кількість сполуки відповідно до даного винаходу, що підлягає введенню на практиці, можна відповідно збільшити або зменшити, відповідно до виду сполуки, що підлягає застосуванню, виду змішаної композиції, частоти введення, певної ділянки, що підлягає лікуванню, і стану пацієнта. Наприклад, добова доза для дорослого у випадку перорального введення становить від 10 до 500 мг, а у випадку парентерального введення, переважно, внутрішньовенної ін'єкції, від 10 до 100 мг/добу. Крім того, частота введення може варіювати, у залежності від шляху введення і симптомів, але введення може проводитися одноразово або роздрібнено у 2-5 порцій. Курс сполуки, представленої формулою (І), та інших протипухлинних засобів, що підлягають застосуванню в комбінації, конкретно не обмежений, але фахівці в даній галузі за необхідності можуть відповідним чином визначити його згідно із загальнодоступною літературою. Приклади Далі даний винахід буде більш детально описаний із посиланням на приклади, але винахід жодним чином не призначений для обмеження наведеними прикладами. У прикладах тонкошарову хроматографію виконували з використанням хроматографіє із силікагелем Silica gel 60F254 (Merck & Co., Inc.) і NH (Fuji Silysia Chemical, Ltd.) для планшета та УФ детектора для виявлення. Як силікагель для колонки використовували Wakogel С-300 або С-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), NH (Fuji Silysia Chemical, Ltd.), Biotage Si або Biotage NH (Biotage), або Purif-Pack (MORITEX). При препаративній рідинній хроматографії з оберненою фазою, як колонку використовували CombiPrep Pro C18 (YMC) і для рухомої фази використовували водний розчин 0,1% трифтороцтової кислоти і 0,1% розчин ацетонітрилутрифтороцтової кислоти. Для MS (масспектрометричних) спектрів використовували прилади JMS-SX102A (JEOL, Co. Ltd.) або QUATTRO II (Micromass), або для LC-MS (рідинної хроматографії-мас-спектрометрії) використовували прилад ZMD (Micromass), для вимірювання. Для ЯМР спектрів використовували диметилсульфоксид як внутрішній стандарт у випадку вимірювання в дейтерованому розчині диметилсульфоксиду, 49 тетраметилсилан використовували як внутрішній стандарт у випадку вимірювання в дейтерованому розчині хлороформу, і метанол використовували як внутрішній стандарт у випадку вимірювання в дейтерованому розчині метанолу. Крім того, спектрометр, такий як Mercury 400 (400 МГц; Varian, Inc.), Inova 400 (400 МГц; Varian, Inc.), або JNMAL400 (400 МГц; JEOL, Co. Ltd.) використовували для вимірювання. Усі 8 величин були виражені в м.ч. Значення абревіатур, використані в прикладах, наведені нижче. s: Синглет d: Дублет dd: Подвійний дублет t: Триплет dt: Подвійний триплет q: Квартет dq: Подвійний квартет quint: Квінтет m: Мультиплет br: Широкий brs: Широкий синглет 97131 50 J: Константа сполуки Hz: Герц DMSO-d6: Дейтерований диметилсульфоксид CDCl3: Дейтерований хлороформ CD3OD: Дейтерований метанол RT: Час утримування Далі в даному описі структурні формули прикладів 1-38 будуть показані в таблицях 4-8. У таблицях сполуки, позначені значком * біля асиметричного атома вуглецю, з яким зв'язані R3, R4 і ОН, вказують на те, що один з їхніх асиметричних атомів вуглецю представлений у R-формі, а інший представлений у S-формі. Однак приклади 13-16 показані наступним чином. У таблиці 5 сполуки, позначені значком ** біля асиметричного атома вуглецю, з яким зв'язані R3, R4 і ОН, вказують на те, що асиметричні атоми вуглецю є однаковими ізомерами або R-форми, або S-форми. Проте сполуки, позначені значком ***, вказують на те, що їхні асиметричні атоми вуглецю є однаковими ізомерами або R-форми, або S-форми, але вони є ізомерами, що відрізняються від сполук, позначених значком **. 51 97131 52 53 97131 54 55 97131 56 57 97131 58 59 97131 60