Спосіб одержання солей 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщений-5,7,8,9-тетрагідро-4н-тієно[3′,2′:5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію

Реферат: Винахід належить до органічної хімії, а саме до способів одержання конденсованих похідних тієнопіримідинотіазину. Спосіб одержання солей 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщений-5,7,8,9-тетрагідро-4Hтієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію, який включає в себе електрофільну гетероциклізацію 1-R-пропенільних тiоетерів тієно[2,3-d]піримідину під дією галогенів, який 3 відрізняється тим, що як вихідні тіоетери використовують заміщені при N-атомові нітрогену UA 107939 C2 (12) UA 107939 C2 піримідинового циклу сполуки (І), які при галогеногетероциклiзації (дія ІВr, Вr 2 або І2) перетворюються в солі 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщений-5,7,8,9-тетрагідро-4Hтієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію (ІІ): O O R 3 R 1 R + S 2 R 3 R 1 N S A B + B S 2 R N S CH2 CH 4 4 R CH R I II A , причому 1 2 R , R є Alk; 3 4 R ,R є Ar; А-В є І-І, Вr-Вr, І-Вr. Розроблено спосіб синтезу солей 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщених-5,7,8,9-тетрагідро-4Hтієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію. Спосіб характеризується універсальністю, простотою експерименту, доступністю реагентів та високими виходами. Винахід може бути використаний у науково-дослідних хімічних та хіміко-фармацевтичних лабораторіях. UA 107939 C2 5 10 15 20 25 30 Винахід належить до органічної хімії, а саме до способів одержання конденсованих похідних тієнопіримідинотіазину. Відомі кілька підходів при створенні поліконденсованих систем на основі піримідину. Зокрема, взаємодією натрієвих солей тієно[2,3-d]піримiдину із похідними 1,3-дибромопропану можна одержати лише похідні лінійної конденсованої системи тієно[2',3':4,5]піримiдо[2,1b][1,3]тіазину [1]. Цей прийом успішно використовується для селективного синтезу лінійних трициклічних тієнопіримідинотіазинів, в яких тіазинова складова є насиченим фрагментом. Електрофільною гетероциклізацією 1-R-пропенiльних тіоетерів тієно[2,3-d]піримідину при дії концентрованої сульфатної кислоти автори отримали лінійні тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1b][1,3]тіазини [2]. Цей метод є прийнятним для синтезу тієно[2',3':4,5]-піримідо[2,1-b][1,3]тіазинів лінійної будови, є простим у виконанні, але обмеженим в плані можливостей функціоналізації кінцевих продуктів. Найбільш близьким за технічною суттю до заявленого є спосіб одержання ангулярної системи тієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазину, який включає в себе електрофільну гетероциклізацію 1-R-пропенільних тіоетерів тієно[2,3-b]піримідину під дією галогенів [3]. Цей 3 прийом характеризується відсутністю замісників при N-атомові нітрогену піримідинового циклу у вихідних тіоетерах, внаслідок чого можливо отримати лише протоновані тієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазини, що виключає можливість утворення класичного позитивно зарядженого органічного катіону, тобто солей 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщений5,7,8,9-тетрагідро-4H-тієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію. Задачею винаходу є розробка способу одержання солей 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщених5,7,8,9-тетрагідро-4H-тієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b]-[1,3]тіазин-10-ію, який характеризується універсальністю, простотою експерименту, доступністю реагентів та високими виходами. Поставлена задача досягається таким чином, що в способі одержання солей 8-галоген-4оксо-2,3,5,9-заміщений-5,7,8,9-тетрагідро-4H-тієно-[3',2':5,6]-піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію, який включає в себе електрофільну гетероциклізацію 1-R-пропенільних тіоетерів тієно[2,3b]пiримідину під дією галогенів, який відрізняється тим, що як вихідні тіоетери використовують 3 заміщені при N-атомові нітрогену піримідинового циклу сполуки (І), які при галогеногетероциклізації (дія ІВr, Вr2 або I2) перетворюються в солі 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9заміщений-5,7,8,9-тетрагідро-4H-тієно[3',2':5,6]пiримiдо[2,1-b][1,3]тiазин-10-ію (II): I 35 40 45 II , причому 1 2 R , R є Alk; 3 4 R ,R є Ar; А-В є І-І, Вr-Вr, І-Вr. Модельним об'єктом для досліджень було використано цинамільні тіоетери тієно[2,3d]піримідину (2), які можна отримати реакцією алкілування натрієвих солей тієно[2,3d]піримідину (1). Із тіоетерів (2) методом електрофільної галогеногетероциклізації, який характеризується простотою виконання, доступністю реактивів та високими виходами, отримують солі 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщених-5,7,8,9-тетрагідро-4Hтієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію (3-5), які містять позитивно заряджений гетероатом. Склад синтезованих солей (2-5) підтверджено даними елементного аналізу; будову доведено методом спектроскопії протонного магнітного резонансу (ПМР) високого розрізнення 13 (300 МГц) та методом спектроскопії ядерного магнітного резонансу на ядрах карбону (ЯМР С) (75 МГц). Приклад 1 Схема одержання солей 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщений-5,7,8,9-тетраггдро-4Нтієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію (3-5): 1 UA 107939 C2 2 1 2 , 5 10 15 20 25 30 35 40 1 3-5 2 R +R є (СН2)4; 3 4 R , R є С6Н5; A-B є Br-Br (3), I-І (4), I-Br (5); 3-Феніл-2-цинамілтіо-3,4-Н-(5,6,7,8-тетраметилено)тіено[2,3-d]піримідин-4-он (2). Калієву сіль (1) (0,054 моль) [4] розчиняють в етанолі при нагріванні. Після охолодження утвореного розчину до кімнатної температури, добавляють цинамілхлорид (0,060 моль) в 5 мл етанолу. Реакційну суміш нагрівають на водяній бані протягом 1 години. Кінцевий продукт, який випадає в осад після охолодження реакційної суміші, відфільтровують і перекристалізовують в етанолі. Вихід - 82 %, Т. топл. - 188 °C. Кристали білого кольору. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц): 1,76, 1,82 (4Н, 2 м, 2СН2); 2,76, 2,83 (4Н, 2 м, 2СН2); 3,94 (2Н, д, 6,0, SCH2); 6,30 (1H, м, =СН); 6,66 (1Н, д 12,4, =СН); 7,24-7,55 (10Н, м, 2С6Н5). Знайдено, %: С - 69,69; Н - 5,16; N 6,48; S 14,94. C25H22N2OS2. Вирахувано, %: С - 69,74; Н - 5,15; N - 6,51; S - 14,89. 8-Бром-4-оксо-2,3-(тетраметилен)-5,9-дифеніл-5,7,8,9-тетрагiдро-4Hтієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію бромід (3). Тіоетер (2) (0,001 моль) розчиняють в 20 мл льодяної оцтової кислоти при нагріванні. Після охолодження утвореного розчину до кімнатної температури, по краплях добавляють розчин брому (0,002 моль) в 10 мл льодяної оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 годин і залишають на 1 добу. Кінцевий продукт, який випадає в осад, відфільтровують і промивають на фільтрі ацетоном. Вихід - 89 %, Т. топл. - 208-210 °C. Білий порошок. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц): 1,77 (4Н, м, 2СН2); 2,77, 2,84 (4Н, 2 м, 2СН2); 3,27 (2Н, дд, 2.7, 15,0, SCH2); 5,51 (1Н, м, СНВr); 13 6,47 (1Н, м, CHPh); 7,52-7,94 (10Н, м, 2С6Н5). Спектр ЯМР С в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц): 21,73, 22,62, 24,63, 25,47 (4СН2); 33.46 (SCH2); 42.32 (СНВr); 71.14 (CHPh); 121.64 (тіофен); 126.96 (пара-NC6Н5); 129,08 (С, opmo-NC6H5); 129,34 (С, орто-NC6H5); 129,81 (2С, мета-C6Н5); 130,73 (2С, орто-C6Н5); 130,98 (С, мета-NC6H5); 131,32 (С, мета-NС6H5); 131,91 (С, пара-С6Н5); 133,55 (тіофен); 133,97 (тіофен); 134,71 (вузл-NC6H5); 135,54 (вузл-C6Н5); 150,57 (тіофен); 153,92 (С=О); + 163,65 (C=N ). Знайдено, %: С - 50,52; Н - 3,70; Br - 28,01; N - 4,68; S - 10,64. C25H22Br2N2OS2. Вирахувано, %: С - 50,86; H - 3,76; Br - 27,07; N - 4,74; S - 10,86. 8-Йод-4-оксо-2,3-(тетраметилен)-5,9-дифенiл-5,7,8,9-тетрагідро-4Hтіено[3',2':5,6]пірамідо[2,1-b][1.3]тіазин-10-ію йодид (4). Тіоетер (2) (0,001 моль) розчиняють в 20 мл льодяної оцтової кислоти при нагріванні. Після охолодження утвореного розчину до кімнатної температури, порціями по 4-5 мл добавляють розчин йоду (0.002 моль) в 50 мл льодяної оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 72 години. Кінцевий продукт, який випадає в осад, відфільтровують і промивають на фільтрі діетиловим етером. Вихід - 91 %, Т. топл. - 150 °C. Жовтий порошок. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц): 1,77 (4Н, м, 2СН2); 2,77, 2,84 (4Н, 2 м, 2СН2); 3,27 (2Н, дд, 2,7, 105,0, SCH 2); 5,47 (1H, м, СHI); 6,38 (1Н, м, CHPh); 7,51-7,91 (10Н, м, 2С6Н5). Знайдено, %: С - 43,58; Н - 3,20; I - 37,83; N - 4,00; S 9,14. C25H22l2N2OS2. Вирахувано, %: С - 43,87; Н - 3,24; I - 37,09; N - 4,09; S - 9,37. 2 UA 107939 C2 5 10 15 20 25 30 8-Йод-4-оксо-2.3-(тетраметилен)-5,9-дифеніл-5,7,8,9-тетрагідро-4Hтієно[3',2':5,6]пірамідо[2,1-b][1,3]тiазин-10-ію бромід (5). До 0,001 моль дрібно розтертого йоду додають 0,001 моль брому в 10 мл льодяної оцтової кислоти і гріють до розчинення; реакційну суміш залишають на одну добу для кількісного утворення броміду йоду. Тіоетер (2) (0,001 моль) розчиняють в 20 мл льодяної оцтової кислоти при нагріванні. Після охолодження утвореного розчину до кімнатної температури, порціями по 4-5 мл добавляють попередньо приготований розчин броміду йоду (0.001 моль) в 10 мл льодяної оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 години. Кінцевий продукт, який випадає в осад, відфільтровують і промивають на фільтрі діетиловим етером. Вихід - 84 %, Т. топл. - 184-186 °C. Жовтий порошок. Спектр ПМР в ДМСО-Д6 (, м. ч., J, Гц): 1,76 (4Н, м, 2СН2); 2,77, 2,84 (4Н, 2 м, 2СН2); 3,26 (2Н, дд, 2,7, 108,0, SCH2); 5,48 (1Н, м, СНІ); 6,38 (1Н, м, CHPh); 7,51-7,91 (10Н, м, 2С6Н5). Знайдено, %: С - 46,92; Н - 3,46; N - 4,32; S - 9,98. C25H22BrIN2OS2. Вирахувано, %: С - 47,11; Н - 3,48; N - 4,40; S - 10,06. Таким чином, було розроблено спосіб одержання солей 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщений5,7,8,9-тетрагідро-4H-тієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію. Спосіб характеризується універсальністю, простотою експерименту, доступністю реагентів та високими виходами. Винахід може бути використаний у науково-дослідних хімічних та хіміко-фармацевтичних лабораторіях. Джерела інформації: 1. Ahmed E.K. Synthesis of New Fused Heterocycles by annelation of Thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-c]pyrimidines. // Monatsh. Chem.-1995. - Bd. 126. - № 8/9. - S. 953959. 2. Petra Wippich, Michael Gutschow, Siegfried Leistner. Regioselective Preparation of 1(Bromomethyl)-5H-thiazolo[3,2-a]-quinazolin-5-ones and analogous 5H-Thieno[3,2-e]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-ones. // Synthesis. - 2000. - No 5. - P. 714-720. 3. Васькевич Р.И., Хрипак С.М., Станинец В.И., Зборовский Ю.Л., Несторенко A.M., Пироженко В.В. Синтез производных тиазинотиенопиримидина и их перегруппировка в тиазолотиенопиримидины. // Укр. Хим. Ж. - 2000. - № 11. - С. 47-52. - Прототип. 4. Хрипак С.М. Синтезы и реакции в ряду тиено[2,3-d]-пиримидина: Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук: 02.00.03. - Киев, 1991. - 336 с. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 Спосіб одержання солей 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-замiщений-5,7,8,9-тетрагідро-4Hтієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію, який включає в себе електрофільну гетероциклізацію 1-R-пропенільних тіоетерів тієно[2,3-d]піримідину під дією галогенів, який 3 відрізняється тим, що як вихідні тіоетери використовують заміщені при N-атомові нітрогену піримiдинового циклу сполуки (І), які при галогеногетероциклізації (дія ІВr, Вr2 або І2) перетворюють в солі 8-галоген-4-оксо-2,3,5,9-заміщений-5,7,8,9-тетрагідро-4Hтієно[3',2':5,6]піримідо[2,1-b][1,3]тіазин-10-ію (ІІ): I 45 II причому 1 2 R , R є Alk; 3 4 R ,R є Ar; А-В є І-І, Вr-Вr, І-Вr. 3 , UA 107939 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4