Спосіб антенатального прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних жінок з герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями

Спосіб відноситься до медицини, зокрема до акушерства та інфекційних хвороб і може бути використаний для антенатального прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних жінок із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями. Герпесвірусні інфекції (ГВІ), зокрема герпетична (ГІ) і цитомегаповірусна (ЦМВІ), несприятливо впливають не тільки на перебіг вагітності і пологів, але і на стан плода та новонародженого. Ускладнення, що виникають зі сторони плода найчастіше проявляються затримкою його внутрішньоутробного розвитку, гіпоксією, гіпотрофією, недоношеністю. Важливою проблемою ГВІ у вагітних є високий ризик передачі інфекції плоду [1, 3, 12]. Внутрішньоутробне інфікування (ВУІ) плода можливе як при трансплацентарній передачі герпесвірусів від матері, так і під час пологів при проходженні інфікованими пологовими шляхами [4, 5, 7]. Трансплацентарне інфікування плода може здійснюватися в будь-якому терміні гестації, однак вірогідність його підвищується наприкінці вагітності, що зумовлено інволюційними змінами та підвищенням проникності плацентарного бар'єру [3, 7, 12]. Ризик ВУІ плода залежить від форми ГВІ. Найбільш часто (40-50%) воно відбувається при первинній ЦМВІ і ГІ у вагітних. Герпесвіруси можуть передаватися від матері плоду і при хронічній активній інфекції, але частота інфікування при цьому значно нижча і складає 0,5-7%. Ймовірність ВУІ плода практично відсутня при латентному перебігу даних інфекцій [2, 11, 12]. Надзвичайно важливою і складною залишається діагностика ВУІ плода. Не дивлячись на велику кількість наукових досліджень з даної проблеми, недостатньо вивчені клінічні прояви ВУІ плода, методи і критерії його антенатальної діагностики. На даний час не існує високоінформативних способів допологової діагностики ВУІ. На основі виявлених у вагітної маркерів герпесвірусної інфекції - позитивних результатів дослідження крові, слини, сечі, матеріалу із цервікального каналу, уретри, піхви методом ПЛР можна лише передбачити можливість ВУІ плода при певних умовах: активній реплікації віруса, високій і тривалій вірусемії, ураженні плаценти з втратою її бар'єрної функції, наявності імунодефіцитного стану у матері [3, 7, 12]. Виявлення серед вагітних групи ризику внутрішньоутробного інфікування плода важливе не тільки як початковий етап профілактики даного ускладнення, але і як можливість провести відповідні лікувальнопрофілактичні заходи, направлені на зниження ризику розвитку внутрішньоутробної інфекції у плода і новонародженого. Сьогодні назріла необхідність створення програми обстеження вагітних групи ризику ВУІ плода, яка дозволить своєчасно розпочати лікування ускладнень вагітності і профілактику ВУІ плода. Відомий спосіб прогнозування ступеня ризику передачі внутрішньоутробної герпесвірусної інфекції від матері новонародженому, який включає морфологічне дослідження плаценти і пуповини та визначення антигенів герпесвірусів в материнській і пуповинній крові і в залежності від виявлення антигенів герпесвірусів в материнській і пуповинній крові у поєднанні з наявністю чи відсутністю морфологічних змін в плаценті і пуповині породіль прогнозують різний ступінь ризику (високий, середній, низький) передачі інфекції новонародженому [8]. Однак за допомогою даного способу неможливо здійснити раннє, допологове прогнозування ризику ВУІ, а тільки після народження дитини. До прямих методів антенатальної діагностики ВУІ плода відносять транс-абдомінальний амніоцентез з визначенням збудника у навколоплодових водах. Але через інвазивність і можливість ускладнень цей метод не знайшов широкого застосування на практиці [1, 3]. Найбільш інформативними методами допологової діагностики ВУІ плода вважають УЗД, кардіокотографію, доплерографію. Проте, кожен з цих методів не дає можливості з високою достовірністю прогнозувати ВУІ, але всі вони дозволяють встановити погіршення стану плода і плаценти, не виявляючи його причини [2, 3, 11]. Тому пошук і розробка ефективних способів антенатального прогнозування ВУІ плода у вагітних із ГІ і ЦМВІ та оцінка інформативності одержаних результатів є надзвичайно актуальним завданням. Як прототип, найближчий за технічною суттю, нами вибраний спосіб раннього прогнозування післяопераційних інфекційних ускладнень (ПІУ) після тотального ендопротезування кульшового суглоба, що включає в себе аналіз всіх факторів ризику таких ускладнень з подальшим прогнозуванням ймовірності їх розвитку за формулою, розрахованою по методу логістичної регресії, і при відповідних значеннях ймовірності прогнозують сприятливий перебіг післяопераційного періоду або розвиток ПІУ [9]. Прогноз, здійснений даним способом найбільш точний, оскільки враховуються не один, а множинні фактори, кожний з яких впливає на ймовірність розвитку прогнозованого ускладнення. Однак, даний спосіб розроблений лише для прогнозування післяопераційних інфекційних ускладнень після тотального ендопротезування кульшового суглоба і тому обчислена ймовірність не може бути використана для прогнозування ризику внутрішньоутробного інфікування плода у жінок із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями. В основу Корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб антенатального прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних жінок із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями, який би поєднував у собі високу точність прогнозу з простотою і доступністю практичного застосування, що досягається шляхом аналізу множинних факторів, які сприяють передачі інфекції від матері плоду, і на основі ймовірності найбільш значимих прогностичних ознак ВУІ плода давав можливість визначити ймовірність даного ускладнення, за рахунок чого підвищити достовірність його прогнозування і забезпечити, при необхідності, своєчасну профілактику. Поставлена задача вирішується в способі антенатального прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних жінок із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями, який здійснюється шляхом аналізу результатів традиційного ультразвукового дослідження стану фетоплацентарного комплексу, згідно з корисною моделлю, додатково аналізують акушерський анамнез, перебіг даної вагітності, наявність супровідних захворювань і патологічних станів під час вагітності, результати лабораторного обстеження вагітної, що свідчать про тривалість герпесвірусної інфекції, її активність на системному і місцевому рівнях, із проаналізованих показників виявляють найбільш значимі прогностичні ознаки внутрішньоутробного інфікування плода, за якими складають прогностичну карту, далі визначають показник ймовірності внутрішньоутробного інфікування плода за формулою Байєса, в залежності від значення якого класифікують вагітну до однієї із трьох прогностичних груп: групи сприятливого прогнозу з низькою ймовірністю ВУІ плода (показник Рпр0,75); групи з невизначеним прогнозом щодо ВУІ плода, що потребує додаткового обстеження (показники Рпр в межах від 0,25 до 0,75). Спільними ознаками прототипу та способу, що заявляється, є те, що враховуються не один, а множинні фактори, кожний з яких впливає на ймовірність розвитку прогнозованого ускладнення. Відмінність винаходу полягає у тому, що ймовірність ВУІ плода вираховують за формулою Байєса шляхом послідовного врахування ймовірності кожної прогностичної ознаки даного ускладнення, виявленої у вагітної, при допомозі створеної комп'ютерної програми, що забезпечує простоту і доступність методу та полегшує його застосування на практиці. Отже, визначення ймовірності кожної прогностичної ознаки дає можливість математично коректно визначити її прогностичну значущість для внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних із ГВІ. Запропонований спосіб антенатального прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних жінок із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями здійснюється наступним чином. Спочатку аналізують акушерський анамнез, перебіг даної вагітності, наявність супровідних захворювань і патологічних станів під час вагітності, результати традиційного ультразвукового дослідження стану фетоплацентарного комплексу, лабораторного обстеження вагітної, що свідчать про тривалість герпесвірусної інфекції, її активність на системному і місцевому рівнях. Із проаналізованих показників виявляють найбільш значимі прогностичні ознаки внутрішньоутробного інфікування плода, за якими складають прогностичну карту, далі визначають показник ймовірності внутрішньоутробного інфікування плода за формулою Байєса, в залежності від значення якого класифікують вагітну до певної групи: групи сприятливого прогнозу з низькою ймовірністю ВУІ плода (показник Рпр0,75); групи з невизначеним прогнозом щодо ВУІ плода, що потребує додаткового обстеження (показники Рпр в межах від 0,25 до 0,75). Спосіб розробки методики комп'ютеризованої програми антенатального прогнозування внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних жінок із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями здійснюється наступним чином. Першим етапом розробки методики є послідовне накопичення інформації про акушерський анамнез, перебіг даної вагітності, наявність супровідних захворювань і патологічних станів під час гестаційного періоду, результати традиційного ультразвукового дослідження стану фетоплацентарного комплексу, лабораторного обстеження вагітної, що свідчать про тривалість герпесвірусної інфекції, її активність на системному і місцевому рівнях. На другому етапі дослідження проводиться оцінка прогностичних ознак з відбором найбільш значимих для прогнозування ВУІ плода. Значимість ознак оцінюється в залежності від частоти їх виявлення у вагітних жінок із герпетичною і цитомегаловірусною інфекціями. На третьому етапі дослідження, для полегшення роботи з відносно великою кількістю прогностичних ознак ВУІ плода, розробляють прогностичну карту (табл.1), в яку заносять відібрані найбільш значимі прогностичні ознаки ВУІ плода, виведені із показників, що характеризують акушерський анамнез, перебіг даної вагітності, наявність супровідних захворювань і патологічних станів під час гестаційного періоду, результати традиційного ультразвукового дослідження стану фетоплацентарного комплексу, лабораторного обстеження вагітної, що свідчать про тривалість герпесвірусної інфекції, її активність на системному і місцевому рівнях. На четвертому етапі дослідження для визначення ймовірності ВУІ плода у жінок із ГВІ застосовують розроблену комп'ютерну програму з використанням Excel пакету Microsoft Office, яка найближчим часом буде представлена в університетському сайті, відкриття якого планується в кінці І кварталу 2007 року. Ймовірність ВУІ плода оцінюють за формулою Байєса. Застосування формули Байєса для оцінки апостеріорних ймовірностей ВУІ плода полягає у наступному. Маючи дві групи вагітних: першу, де було виявлено ВУІ плода і другу, в якій його не було виявлено, знаходять частоти, з якими кожне значення розглянутих ознак 2np + 9 ± 36np(1 - p) + 81 , 2(n + 9) зустрічалося в кожній з груп. За формулою [6, 10] де n - кількість осіб в групі, p частота значення характеристики, можна знайти майже достовірні межі інтервалу, в який попадає дійсне (2 - k ) × 9 , значення частоти (ймовірності) цього значення. Середина цього інтервалу плюс поправка 2k(n + 9) де k кількість можливих значень характеристики, є оцінкою ймовірності розглянутого значення даної характеристики. Ймовірність належності до і-тої групи за умови, що враховується значення певної Pæ A ö × P(Hi ) ç H÷ æ Hi ö = è iø Pç , ÷ è A ø Pæ A ö × P(H ) + Pæ A ö × P(H ) Pæ A ö ç H ÷ ç H ÷ ç H÷ 1 2 1ø 2ø iø è è де è характеристики, обчислюється за формулою Байєса: умовна ймовірність певного значення характеристики в і-тій групі (використовується знайдена оцінка цієї H Pæ i ö ç A÷ è ø - умовна ймовірність належності до і-тої групи при умові, що враховано значення характеристики, що розглядається (апостеріорна ймовірність), P(Hi ) - ймовірність (безумовна) належності до і ймовірності), Pæ A ö ç H ÷ 1 ø - умовна ймовірність належності до першої групи, в якій було тої групи (апріорна ймовірність), тобто è виявлено ВУІ, P(H1 ) - ймовірність (безумовна) належності до першої групи (апріорна ймовірність), Pæ A ö ç H ÷ è 2ø умовна ймовірність належності до другої групи, в якій не було виявлено ВУІ, P(H2 ) - ймовірність (безумовна) належності до другої групи (апріорна ймовірність). Остаточне значення ймовірності належності до певної групи (з наявністю ВУІ чи без такої) знаходимо послідовно врахуванням кожної з характеристик. При цьому апостеріорні ймовірності попереднього кроку вважаються апріорними при врахуванні наступної характеристики. Початкові апріорні ймовірності бралися рівними 0,5. Вказані формули користувачами методу не використовуються, вони використані заявниками при розробці комп'ютерної програми. На п'ятому, завершальному етапі дослідження визначають прогностичні групи і встановлюють їх межі шляхом зіставлення ймовірності ВУІ плода для кожної вагітної з даними карт спостереження за вагітними та історій пологів щодо наявності такого ускладнення. На основі значення показника ймовірності (Рпр) ВУІ плода встановлюють три прогностичні групи: групу сприятливого прогнозу з низькою ймовірністю ВУІ плода (показник Р пр0,75); групу з невизначеним прогнозом щодо ВУІ плода, що потребує додаткового обстеження (показники Рпр знаходяться в межах від 0,25 до 0,75). Отже, в залежності від наявності обтяженого акушерського анамнезу, ускладнень вагітності, загострення супровідних захворювань і патологічних станів, тривалості герпесвірусної інфекції та її активності під час гестаційного періоду, стану фетоплацентарного комплексу за результатами традиційного ультразвукового дослідження ступінь ймовірності ВУІ плода оцінюється як низький, невизначений і високий. На основі вирахуваної ймовірності ВУІ плода лікар визначає групу ризику, заносить її до медичної картки вагітної і відповідно до цього розробляє рекомендації щодо лікарської тактики у вагітних, які належать до різних прогностичних груп. Для роботи з комп'ютерною таблицею необхідно зазделегідь приготувати достатню кількість прогностичних карт і заповнити їх при обстеженні вагітних ізПіЦМВІ. Визначення ймовірності ВУІ плода у вагітних із Π і ЦМВІ проводиться наступним чином. Приклад 1 У вагітної С., 20 років, без обтяженого акушерського анамнезу, яка страждає хронічним тонзилітом в стадії декомпенсації на 32 тижні вагітності загострився хронічний пієлонефрит, діагностовано бактеріальний вагіноз. Результати обстеження: виявлено ДНК ЦМВ у крові і зішкрібах із уретри, авідність анти-ЦМВ IgG висока, рівень ТНФ-a у крові - 7,32пг/мл. На УЗД плода виявлено церебральну вентрикуломегалію. Ймовірність ВУІ плода у цієї жінки становить 0,9980 (табл.2). Таким чином, вагітну необхідно віднести до групи несприятливого прогнозу з високою ймовірністю ВУІ плода. Приклад 2 У вагітної Л., 28 років, з ранніми мимовільними викиднями в анамнезі, на 21 і 37 тижнях даної вагітності мав місце рецидив генітального герпесу, загострився кольпіт. У зішкрібах із цервікального каналу виявлено ДНК ВПГ 2, у крові ДНК ВПГ 2 не виявлено, рівень ТНФ-a у крові - 1,48пг/мл. На УЗД плода і плаценти відмічається затримка внутрішньоутробного розвитку плода, хронічна плацентарна недостатність. Ймовірність ВУІ плода у цієї жінки становить 0,9973 (табл.3). Таким чином, вагітну необхідно віднести до групи несприятливого прогнозу з високою ймовірністю ВУІ плода. Література: 1. Внутриутробные инфекции у новорожденных: использование генодиагностики, клинические особенности и подходы к лечению / Малкова Е.М., Помогаева А.П., Кравец Е.Б. и др. // Педиатрия. - 2002. №1. - С.36-40. 2. Жадан И.А. Возможности перинатального ультразвукового исследования последа при внутриутробных инфекциях // Международный медицинский журнал. - 2003. - Т.9. - №4. - С.59-62. 3. Катоніна СП., Шунько Є.Є. Сучасні клінічні, вірусологічні, імунологічні аспекти перинатальної патології // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1995. -№1. - с.15-17. 4. Кистенева Л.Б. Цитомегаловирусная инфекция как проблема перинатальной патологии: этиология, патогенез, диагностика // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2003. - №4. - С.55-59. 5. Кузьмин В.Н., Серов В.Н., Музыкантова B.C. Клинико-морфологические аспекты внутриутробной герпетической и цитомегаловирусной инфекции // Акушерство и гинекология. - 1998. - №2. - С.34-35. 6. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич Н.П. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel. - К.: Морион, 2000. -320с. 7. Серов В.Η., Манухин И.Б., Кузьмин В.Н. Цитомегаловирусная инфекция в патологии беременности и плода // Акушерство и гинекология. - 1997. - №6. - С.16-19. 8. Спосіб прогнозування ступеня ризику передачі внутрішньоутробної герпесвірусної інфекції новонародженому / Л.О. Панченко, А.С. Ліхачова, О.О. Радченко, Н.Г. Попова, І.І. Торянік, Н.В. Ліхачова, Ю.П. Мостовий, С.В. Бруснік, Л.О. Попова, В.В. Казмірчук / Деклараційний пат. Україна, UA №67413А, А61В10/00, G01N33/48 (2004). 9. Спосіб раннього прогнозування інфекційних ускладнень після тотального ендопротезування кульшового суглоба / В.М. Вакуленко, А.В. Вакуленко / Деклараційний пат. Україна, UA №11313U, A61B10/00, G01N33/48 (2005). 10. Справочник по теории вероятностей и математической статистике / B.C. Королюк, Н.И. Портенко, А.В. Скороход, А.Ф. Турбин. - М.: Наука, 1985. - 610с. 11. Тютюнник В.Л., Орджоникидзе Н.В., Зыряева Н.А. Перинатальные аспекты цитомегаловирусной инфекции // Акушерство и гинекология. - 2002. - №1. - С.9-11. 12. Шунько Е.Е., Сюрха Ю.П. Перинатальный риск, диагностика и лечение герпетической инфекции у новорожденных // Здоровье женщины. - 2002. - №2 (10). - С.50-54.