Похідні пенему, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція, яка має антибактеріальну активність

1 Производные пенема общей формулы (I) О где Ri - С-і-Сб гидроксиалкил, F 2 - карбоксильная группа или этерифицирован? ная карбоксильная группа, легко активируемая in vivo, или карбоксилат-анион, F 3 - Н, С1-С4 алкил, необязательно замещенный ? карбоксиамидной группой, F 4 - Н, С-і-Сб алкил, необязательно замещенный ? фенилом, С-і-Сб аминоалкил, или R3 и R4, связанные вместе, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или азиридиновое кольцо, необязательно замещенное гидроксильной группой, алканоилоксигруппой и карбамоилоксигруппой, Rs и F?6, независимо друг от друга, - Н, С-і-Сє алкил, Сі-Сб алкилкарбоксиамид, или, взятые вместе, образуют 4-метилпиперазин, п - целое число, равное 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли 2 Производные пенема по п 1, имеющие конфигурацию 5R, 6S 3 Производные пенема по п 2, у которых Ri альфагидроксиэтиловая группа, и альфа-атом углерода в этиловой группе имеет конфигурацию R 4 Производные пенема по п 1, выбранные из группы, включающей (5R,6S)-2-((N-(2-a4eTaMHflo)-Nметил)аминометил)-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]пенем-3-карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-((N-nponHHaMHflo)-Me™-|)-6-[(1 R)-1 гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(N-мeтилфeнилaлaнинaмидo)-мeтил-6[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(3'-Kap6oKCHaMHflo-nHnepHflHH-1'-Hn)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(N,N-диaцeтaмидo)-aминoмeтил-6-[(1R)1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(N-MeTHn-N-(3'-nponnoHaMHflo))аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(N-Me™i-N-(4'-Me™-|-1'пиперазин))амидокарбоксиметил-аминометил-6[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(N-3THn-N-(2'-aL|eTaMHflo))-aMHHOMeTHn6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(2'-Kap6oKCHaMHflo-nHnepHflHH-1'-nn)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(4'-Kap6oKCHaMHflo-nHnepHflHH-1'-nn)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновую кислоту, (5'-метил-2'-оксо-1',3'-диоксолен-4'-ил)MeTHn(5R,6S)-2-(N-nponHHaMHflo)MeTnn-6-[(1R)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, aцeтoкcимeтил-(5R,6S)-2-(N-мeтил-N-(2ацетамидо))-аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]пенем-3-карбоксилат, (5R,6S)-2-(2'-Kap6oKCHaMHflo-a3HpHflHH-1'-Hn)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновую кислоту, О 00 о> (О (О 46698 гидроксипирролидин-1'-ил]метил-6-[(Ш)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, (5R,6S)-2-(N-(D-nponHHaMHflo))-Me™n-6-[(1R)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, (5Р,63)-2-[М-метил-(М'-глицинамидо)-глицил]аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(N-MeTHn-N-(2-aL(eTaMHflo))-aMHHOMeTHn 6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат трия, на aqeTOKCHMeTHn-(5R,6S)-2-(N-nponHHaMHflo)-MeTHn 6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, (5'-метил-2'-оксо-1',3'-диоксолен-4'-ил)MeTHn(5R,6S)-2-(N-(2-aL(eTaMHfl)-N-MeTHn)аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоксилат ^,63)-2-[(2'3,4^)-2'-карбоксиамидо-4'гидроксипирролидин-1 '-ил]-метил-6-[(1 R)-1 гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-nponHOHaMHfl-N-Me™-|)аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновую кислоту, rmBanoHnoKCHMeTHn-(5R,6S)-2-(N-nponHHaMHflo)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоксилат, nHBanoHnoKCHMeTHn-(5R,6S)-2-(N-aL(eTaMHflo)-Nметил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3пивалоилоксиметилкарбоксилат, (5R,6S)-2-[N-(2'R)-2'-nponHOHaMHflo-N-Me™-|]аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновую кислоту, гидроксипирролидин-1 '-ил]-метил-6-[(1 R)-1 гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, гидроксипирролидин-1 '-ил]-метил-6-[(1 R)-1 гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, ^,63)-2-[(2^,4'3)-2'-карбоксиамидо-4'гидроксипирролидин-1 '-ил]-метил-6-[(1 R)-1 гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, ^,63)-2-[(2'3,4^)-2'-карбоксиамидо-4'карбамоилокси-пирролидин-1 '-ил]-метил-6-[(1 R)-1 гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновую кислоту, nHBanoHnoKCHMeTHn-(5R,6S)-2-[N-(Dпролинамидо)]метил-6-[(Ш)-1-гидроксиэтил]пенем-3-карбоксилат, (5-MeTHn-2-OKCo-1,3-flHOKCon-4-Hn)-MeTHn-(5R,6S) 2-[1\1-(О-пролинамидо)]метил-6-[(1 R)-1 гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, ацетоксиметил (5R,6S)-2-[N-(2'S)-2'nponHOHaMHflІЧ-метил]-аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]пенем-3-карбоксилат, nHBanoHnoKCHMeTHn-(5R,6S)-2-[N-(2'S)-2'пропионамидо-М-метил]-аминометил-6-[(1 R)-1 гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил (5R.6S)2-[М-(2'3)-2'-пропионамид-М-метил]аминометил-6[(1 R)-1 -гидроксизтилі-пенем-З-карбоксилат, пивалоилоксиметил-^,63)-2-[(2'3,4^)-2'карбоксиамидо-4'-гидроксипирролидин-1'ил]метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоксилат, (5-MeTHn-2-OKCo-1,3-flHOKCon-4-Hn)MeTHn-(5R,6S)-2[(2'3,4^)-2'-карбоксиамидо-4'гидроксипирролидин-1'-ил]метил-6-[(Ш)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, [(2'S,4'R)-2'-Kap6oKCHaMHflo-4' [(2'S,4'R)-2'-Kap6oKCHaMHflo-4'гидроксипирролидин-1'-ил]метил-6-[(Ш)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, 1 -{[(1 'S,2'R,5'S)-2'-H3onpormn-5'-Me™iциклогексан-1'-ил]оксикарбонилокси}этил-(5Р,63)2[(2'3,4^)-2'-карбоксиамидо-4'гидроксипирролидин-1'-ил]метил-6-[(Ш)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, пивалоилоксиметил-^,63)-2-[(2'3,4^)-2'карбоксиамидо^'-карбамоилоксипирролидин-і'ил]метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоксилат, 1-пивалоилоксиэтил-^,63)-2-[(2'3,4^)-2'карбоксиамидо-4'-гидроксипирролидин-1'ил]метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоксилат, [(2'3,4^)-2'-карбоксиамидо-4'гидроксипирролидин-1'-ил]метил-6-[(Ш)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метилгидроксипирролидин-1'-ил]метил-6-[(Ш)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, 1-(H3onpormnKap6oi-mnoKCH)3THn-(5R,6S)-2[(2'S,4'R)-2'-Kap6oKCHaMHflo-4'гидроксипирролидин-1'-ил]метил-6-[(Ш)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат, 1-nHBanoHnoKCH3THn-(5R,6S)-2-[N-2-aL(eTaMHflo-Nметил]аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем3-карбоксилат 5 Производные пенема по п 1, обладающие антибактериальными свойствами 6 Способ получения производных пенема общей формулы (І) по п 1, отличающийся тем, что производное 2-гидроксиметилзамещенного пенема общей формулы СН-РН С COOY](||) где Ri имеет значения, приведенные в п 1, a Y этерифицирующая группа, подвергают взаимодействию с соответствующим производным сульфонилхлорида в присутствии органического основания в инертном органическом растворителе при температуре от -70°С до +20°С, и полученное при этом сульфонил-производное общей формулы (V) COOY , (V) где Ri и Y определены выше, a Z - алкил или арил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (VI) ', (VI) 5 46698 где Ri и Y определены выше, X выбирают из групгде R3, R4, Rs, R6 и п имеют значения, указанные в пы, включающей хлор, бром, йод, с последующим п 1, взаимодействием соединения формулы (VIII) с в органическом растворителе при температуре от соединением формулы (VI) -20°С до +20°С с последующим преобразованием полученного производного пенема общей формулы (VII) \. Rs П "4 -ы о CCQY , (VII) где n, Y, R-i, R3, R4, Rs и R6 определены выше, в R5 RE соединение общей формулы (I), посредством гидролиза, гидрогенолиза или другими известными способами 7 Способ получения производных пенема общей формулы (І) по п 1, отличающийся тем, что производные сульфонила формулы (V) Rc -нО О COOY t ^VJ где Ri, Y и Z определены выше, подвергают взаимодействию с неорганическим галидом с получением соответствующих галидов формулы (VIII) сн2-х COOY i ( V , (VI) где R3, R4, Rs, R6 и п определены выше, в органическом растворителе при температуре от -20°С до +20°С с последующим преобразованием полученного производного пенема общей формулы (VII) СООУ , (VII) где n, Y, R1, R3, R4 Rs и RE определены выше, в соединение общей формулы (I), посредством гидролиза, гидрогенолиза или другими известными способами 8 Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, для перорального или парентерального использования, содержащая активный агент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что включает в качестве активного агента соединение по п 1 в эффективном количестве |||) Настоящее изобретение относится к производным пенемов, соответствующим общей формуле (I) (I) R2 выбирают из группы, содержащей карбоксильную группу, свободную или этерифицированную при помощи группы, легко активируемой in vivo, или карбоксилат-анион, R3 выбирают из группы, содержащей Н, Сі - С4 алкил с замещениями или без, R4 выбирают из группы, содержащей Н, Сі Сб алкил с замещениями или без, Сі - CQ гидроксиалкил с замещениями или без, Сі - CQ меркаптоалкил с замещениями или без, Сі - CQ аминоалкил с замещениями или без, Ci - CQ алкил, содержащий четвертичную аммонийную группу, Сі - Сб карбоксиалкил с замещениями или без, Сз С? циклоалкил, Сб - Сю арил, Сб - Сю арилСіСбалкил, гетероциклил-Сі-Сєалкил с замещениями или без, боковую цепочку природных альфа аминокислот, насыщенный или ненасыщеннй Сз С? гетероцикл, гетероатомы в котором - это N, О, S, или же R3 и R4, связанные один с другим, образуют гетероциклическое кольцо из 3 - 7 членов, с замещениями или без, насыщенное или ненасыщенное, содержащее, возможно, и другие гетероатомы, кроме О, N, S, Rs и R6 независимо один от другого выбирают из группы, содержащей Н, Сі - CQ алкил, Сі - CQ гидроксиалкил, Сі - CQ меркаптоалкил, Сі - CQ аминоалкил, C-z - CQ алкенил, Сз - C7 циклоалкил, Сб - Сю арил, Сб - Сю арил-СіСєалкил, С і Сєалкил-Сб-Сюарил, гетероциклил-Сі-Сєалкил, С г Сбалкил-карбоксиамид, где алкил прямой или разветвленный (в состав любой из этих групп могут входить заместители), или же, Rs и R6, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо из 3 - 7 членов с замещениями или без, п - это 1, 2 или 3, и к их фармацевтически приемлемым солям Соединения, известные под названием пенемов, представляют многочисленный класс веществ, обладающих антибактериальными свойствами 46698 Поскольку у бактерий быстро развивается сопротивляемость по отношению к применяемым против них средствам, необходимо разработать новые соединения, чтобы удовлетворить спрос на медикаменты, эффективные против инфекций (уже известных и еще неизвестных), имеющие высокую стабильность, низкую токсичность и т д Описание изобретения Настоящее изобретение дает возможность получить новые соединения класса пенемов с важными фармацевтическими свойствами Соединения-предметы настоящего изобретения соответствуют формуле (I) где R-i, F?2, R3, F?4, Rs, R6 и п определены выше Из приведенной выше формулы (I) видно, что соединения-предметы настоящего изобретения могут существовать в виде различных оптических и геометрических изомеров и их смесей, которые также являются предметом настоящего изобретения Среди соединений, описанных формулой (I), предпочтительными являются те, что имеют конфигурацию (5R, 6S) Предпочтительными являются также те, у которых Ri = альфа-гидроксиэтил, в частности, те, у которых эта группа имеет конфигурацию 1R, т е те, у которых альфа-атом углерода этиловой группы имеет конфигурацию R R2 - эта карбоксилат-анион или карбоксильная группа, свободная или этерифицированная группой, легко активирующейся in vivo и относящейся к числу соединений, описанных общими формулами (а) и (Ь), (7 -соо-сн -ССЮ-СЦ-СС0(0] Е j га t (а) {Ъ\ где R7 и Rs выбирают из группы, содержащей Н, Сі - Сб алкил, Сг - Сє алкенил, Сз - Cs циклоалкил или циклоалкенил, Сб - Сю арил или СіСєалкилСб-Сюарил, a m равно 0 или 1 К числу групп, легко активирующихся in vivo, относятся, например -ацетоксиметил [(a) R7 = Н, Rs = СН3, m = 0], -пропаноилоксиметил [(a) R7 = Н, Rs = СН2СН3, m = 0], -пивалоилоксиметил [(a) R7 = Н, Rs = С(СНз)з, -1-ацетоксиэтил [(a) R7 = СНз, Rs - СН3, m = 0], -1-ацетоксипропил [(a) R7 ^ Rs - СН 3, 8 -і-циклогексилкарбонилоксизтил [(a) R7 =СНз, Rs = циклогексил, m = 0], -бензоилоксиметил [(a) R7 = Н, Rs = Рп(фенил), m = 0], -1 -бензоилоксиэтил [(a) R7 = СНз, Rs Рп(фенил), m = 0], -метоксикарбонилоксиметил [(a) R7 = Н, Rs = СНз, т = 1], -1-метоксикарбонилоксиэтил [(a) R7 = СНз, Rs = СН3, ш = 1], -изопропилоксикарбонилоксиметил [(a) R7 = Н, R8 = CH(CH3)2, m = 1], -і-изопропилоксикарбонилоксизтил [(a) R7 = СНз, Rs = CH(CH3)2, m = 1], -циклогексилоксикарбонилоксиметил [(a) R7 = Н, Rs =циклогексил, m = 1, -циклогексил метилоксикарболнилоксиметил [(a) R7 = Н, Rs = циклогекс-СНг, m = 1], -і-циклогексилоксикарбонилоксизтил [(a) R7 = СНз, Rs - циклогексил, m = 1], -(2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил [(b) R7 = Н, Rs = Н], -(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил [(b) R7 = Н, R8 = СНз], -(5-терц-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4ил)метил [(b) R? = Н, R8 = С(СН3)з], -(5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолсн-4-ил)-метил [(b) R7 = Н, R8 = Рп(фенил)] Предпочтительным является случай, когда R3 - это метил или этил с замещениями или без, R4 - Н, C-i - Сб алкил с замещениями или без, Сі - Сб гидроксиалкил, Ci - Сб меркаптоалкил, Сі - Сб аминоалкил, Сі - Сб карбоксиалкил, арил с замещениями или без, арилалкил (например, бензил), Сі - Сб алкил, содержащий четвертичную аммонийную группу, гетероциклил-Сі-Сб-алкил или боковая цепочка природной альфааминокислоты Когда R3 и R4 соединены друг с другом, они образуют кольцо из 3 - 7 членов, с замещениями или без, в котором могут присутствовать и другие гетероатоми, кроме азота, например 1пирролидин, 1-азетидин, 1-гашеридин, 4морфолин, 1-пиперазин, 4-метил-пиперазин Rs и RQ - это, в предпочтительном случае, Н, Сі - Сб алкил, Сб - Сю арил, Сб-Сюарил-Сг Сбалкил, Сі-Сбалкил-Сб-Сюарил, Сі - Сб алкилкарбоксиамид, вместе они образуют гетероциклическое кольцо из 3 - 7 членов, с замещениями или без, например, 1-азиридин, 1-азетидин, 1пирролидин, 1-пиперидин, 4-морфолин, 1гашеразин, 4-метил-пиперазин Среди возможных заместителей предпочтительными являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, ОН, Сі - Сб алкоксил, карбоксиамид (с замещениями или без), карбоксиэфир (сложный), карбамоилоксил К числу фармацевтически приемлемых солей соединений, соответствующих формуле (I) и предложенных настоящим изобретением, относятся те, которые обычно используются для пенициллинов и цефалоспориков, например, соли, образованные с неорганическими основаниями, 46698 такими как гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов (предпочтительно NaOH, КОН), и с органическими основаниями, в том числе, с аминокислотами, например, лизином, к фармацевтически приемлемым солям в рамках настоящего изобретения относятся также внутренние соли (с амфотерними ионами) Вещества, предложенные настоящим изобретением, можно применять как в чистом виде, так и в сочетании с наполнителями, применяемыми для получения составов с пенициллинами и цефалоспоринами, предназначенных для перорального или парентерального введения, а также в сочетании с известными антибиотиками или ингибиторами бета-л актам азы Соединения, предложенные настоящим изобретением, имеют широкий спектр антибактериального действия и могут применяться в дозах и случаях, предусмотренных фармакопеей для аналогичных пенициллинов и других антибиотиков Соединения, предложенные настоящим изобретением, можно приготовить из соответствующих гид роксиметил-соединений, описанных формулой (II) (Схема 1), где Ri уже определено (предпочтительно, альфа-гидроксиэтил), a Y - это этерифицирующая группа, например, аллил или рнитробензил Соединения, соответствующие формуле (II), известны и могут быть получены (Схема 1) из азетидинонов (III) или производных природных пенициллинов (IV) известными способами [например, Е Fontana et al , J Lab Сотр Radiopharm , 24, 41 (1986), AJ Corraz et al , J Med Chem , 35, 1828 (1992)] Схема 1 OC0CH Cf-фН COOY (f Щ ''COOH S ^ CHJOSOJZ л H-N-tCH4CQ-N COOY A Q ас H' CCQY (Vli) Гидроксиметилпенемы (II) преобразуют в соответствующие сульфонилпроизводные (V), где Ri и Y определены выше, а Z - это алкил или арил (предпочтительно, метил или р-толил), путем про 10 ведения реакции соединении (II) с сответствующим сульфонил хлоридом в присутствии органического основания, например, триэтиламина или N.N-диизопропилэтиламина, в инертном органическом растворителе, например, дихлорметане или хлороформе, при температуре от - 70°С до + 20°С Сульфонилпроизводные (V) подвергают реакции с соединениями, описанными формулой (VI), где n, R3, R4, Rs и R6 определены выше, в органическом растворителе, например, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране или этилацетате, при температуре от - 20°С до + 20°С, реакцию можно проводить как с сырыми, так и с очищенными веществами (V) Кроме того, синтез можно осуществить путем преобразования сульфонил-производных (V) в соответствующие галогениды (VIII), (VIII) COOY где X - это хлор, бром или иод, путем проведения реакции с неорганическими галогенидами, в предпочтительном случае, галогенидами кальция Соединения, соответствующие общей формуле (VII) можно получить из галогенидов (VIII) посредством реакции с соединениями состава (VI), где n, R3, R4, Rs и R6 определены выше, в органическом растворителе, например, диметил сульфоксиде, диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране или этилцетате, при температуре от - 20°С до +2 0°С, в этом случае реакцию также можно проводить как с сырыми, так и с очищенными галогенидами (VIII) По окончании реакции пенемы (VII) выделяют и определяют их свойства стандартными способами Если Ri - это гидроксиалкил, то последовательность реакций осуществляется после защиты алкогольной функциональной группы при помощи стандартных защитных групп, например, рнитробензилоксикарбонила, аллилоксикарбонила, t-бутилдиметилсилила или триметилсилила По окончании последовательности реакций защитные группы удаляют Также можно проводить реакцию с двухатомным производным (II) без защиты (Ri = СНзСНОН-) Соединения, соответствующие общей формуле (I), получают из соответствующих эфиров (VII) посредством гидролиза, гидрогенолиза или других процедур Соединения, соответствующие общей формуле (I), обладают гораздо более сильными антибактериальными свойствами по сравнению с уже имеющимися бета-лактамными антибиотиками и воздействуют как на грамположительные, так и на грамотрицательные, а также и на анаэробные микроорганизмы, вырабатывающие и не вырабатывающие бета-л актам азу Пример 1 Аллил ^,63)-2-(г\І-(2-ацетамид)-г\І-метил)аминометил)-6-[(Ш)-1терцбутилдиметилсилилоксиэтил]-пенем-3карбоксилат 3,2мл (23,2ммоль) триэтиламина и 1,8мл (23,2ммоль) метансульфонил хлорида добавили 11 46698 12 R при 0°С в азотной атмосфере к раствору 6г LiChroprep RP-18 (вода / ацетон 95 5 объем к (15ммоль) аллил (5R, 63)-2-гидроксиметил-6-[(Ш)объему) 1-терцбутилдиметил-силилоксил-этил]-пенем-3Белое твердое вещество, точка плавления 92 карбоксилата в 150мл безводного метилен двух- 95°С, молекулярная масса 315,15 лорида Смесь перемешивали при 5°С в течение Пример 4 30 минут Холодный раствор промыли водой, 5% Аллил (5R,6S)-2-((N-nponHHaMHfl)MeTnn)-6ЫаНСОз и снова водой Затем раствор высушили [(Ш)-1-терцбутил-диметилсилилоксиэтил]-пенемпри помощи Na2SO4 и выпарили, получив желтый 3-карбоксилат осадок 1,0мл (7,2ммоль) триэтиламина и 0,6мл (7,7ммоль) метансульфонил хлорида добавили Сырой продукт растворили в диметилсульпри 0°С в азотной атмосфере к раствору 2г фоксиде (150мл) и добавили к нему раствор 2,4г (5ммоль) аллил (5R,6S)-2-rnflpoKCHMeTHn-6-[(1R)(19,3ммоль) саркозинамид гидрохлорида [приго1-терцбутилдиметил-силилоксил-этил]-пенем-3товленного по Marvel et al , J Am Chem Soc , 68, карбоксилата в 60мл безводного метилен дихло1685 (1946)] и 2,8мл (20,1ммоль) триэтиламина в рида 40мл диметилсульфоксида К раствору добавили 2,8мл (20,1ммоль) триэтиламина и перемешивали Смесь перемешивали в течение 30 минут при при комнатной температуре в течение 4 часов 5°С, затем промыли водой, 5% ЫаНСОз и снова Смесь оставили при этой температуре на ночь, а водой Раствор высушили при помощи Na2SO4, затем влили в воду со льдом и дважды экстрагивыпарили и получили желтый осадок ровали в этилацетат Органические экстракты Сырой продукт растворили в диметилсульпромыли водой, высушили при помощи Na2SO4 и фоксиде (60мл) Добавили 0,7г (бммоль) пролинавыпарили растворитель в вакууме мида и 0,7мл (5ммоль) триэтиламина и перемешивали при комнатной температуре 2 часа Сырой продукт очистили посредством колонОставили при той же температуре на ночь, затем ной хроматографии (силикагель, этилацетат / циквлили в воду со льдом и дважды экстрагировали в логексан 70 30 объем к объему) и получили блеэтилацетат Органические экстракты соединили, дно-желтое твердое вещество, точка плавления 118-119°С ПрОМЫЛИ ВОДОЙ, ВЫСУШИЛИ При ПОМОЩИ N32SO4 И Пример 2 выпарили в вакууме Аллил (5Р,63)-2-(г\І-(2-ацетамид)-г\І-метил)Сырой продукт очистили посредством хромааминометил)-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3тографии в колонне (силикагель, этилацетат) и карбоксилат получили бледно-желтый воск Уксусную кислоту, 2,9мл (50,7ммоль), и тетПример 5 рабутиламмония фторид (1М раствор в тетрагидАллил (5R,6S)-2-((N-nponHHaMHfl)-MeTnn)-6рофуране, 25мл, 25ммоль) добавили при комнат[(1 R)-1 -гидроксил-этил]-пенем-3-карбоксилат ной температуре к раствору аллил (5R,6S)-2-(N-(20,9мл (15,7ммоль) уксусной кислоты и 2,5г ацетамид)-1\1-метил)-аминометил)-6-[(1 R)-1 (7,9ммоль) тетрабутиламмония фторида тригидтерцбутил-диметилсилилоксиэтил]-пенем-3рата добавили при комнатной температуре к раскарбоксилата (4г, 8,5ммоль) в тетрагидрофуране твору аллил (5R,6S)-2-((N-nponHHaMHfl)-MeTnn)-6(200мл) Смесь перемешивали в течение 24 часов [(Ш)-1-терцбутил-диметилсилилоксиэтил]-пенемпри комнатной температуре, затем сконцентриро3-карбоксилата (1,3г, 2,62ммоль) в тетрагидрофували до 50мл, разбавили этилацетатом, промыли ране (70мл) Смесь перемешивали при комнатной водой и 5% МаНСОз, высушили и выпарили температуре в течение 16 часов, разбавили этилацетатом, промыли водой и 5% ЫаНСОз, высушиОсадок кристаллизовали из этилового эфира, ли и выпарили промыли на фильтре этиловым эфиром и высушили в вакууме Получили желтое твердое вещеСоединение очистили посредством хроматоство, точка плавления 83 - 85°С графии в колонне (силикагель, этилацетат) Пример 3 Желтое масло (5R,6S)-2-(N-(2-a4eTaMHfl)-NПример 6 метил)аминометил)-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил](5R,6S)-2-((N-nponHHaMHfl)-Me™-|)-6-[(1 R)-1 пенем-3-карбоновая кислота пмроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота 80мг (О.ЗОммоль) трифенилфосфина, 335мг 130мг (0,50ммоль) трифенилфосфина, 560мг (0,29ммоль) тетракис(трифенилфосфин)(0,48ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) и 0,24мл (4,2ммоль) уксусной кислоты палладия(О) и уксусноую кислоту (0,27мл, добавили при 35 - 40°С в азотной атмосфере к 4,7ммоль) добавили при комнатной температуре в раствору 1г (2,8ммоль) аллил (5R,6S)-2-(N-(2азотной атмосфере к раствору (5R,6S)-2-((Nацетамид)-1\1-метил)-аминометил)-6-[(1 R)-1 проллинамид)-метил)-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилата в 60мл безпенем-3-аллил карбоксилата (0,93г, 2,4ммоль) в водного тетрагидрофурана и 60мл безводного 100мл безводного тетрагидрофурана метилен дихлорида Смесь перемешивали при той же температуре Смесь перемешивали при той же температуре 30 минут, затем разбавили этиловым эфиром, около часа Затем ее сконцентрировали до 50мл осадок отфильтровали в азотной атмосфере, и, помешивая, добавили к ней этиловый эфир промыли этиловым эфиром и высушили в вакууОсадок отфильтровали в азотной атмосфере, ме промыли этиловым эфиром и высушили в вакууСырой продукт очистили посредством обраме Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазной хроматографии в колонне щенно-фазной хроматографии в колонне LiChroprep RP-18R (вода / ацетон 95 5 объем к 13 46698 объему) Белое твердое вещество, точка плавления 133 - 135°, молекулярная масса 341,38 Пример 7 (5'-метил-2'-оксо-1' 3'-диоксолен-4'-ил)мстил(5Р,63)-2-(І\І-(2-ацетамид)-І\І-метил)аминометил)-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоксилат 106мг (1,0ммоль) безводного натрия карбоната добавили при комнатной температуре в азотной атмосфере к раствору 261 мг (0,83ммоль) (5Р,63)-2-(г\І-(2-ацетамид)-г\І-метил)аминометил)6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновой кислоты в диметилформамиде (15мл) Смесь 3 часа перемешивали при комнатной температуре, охладили до 0°С и добавили к ней 192мг (1,0ммоль) 4-бромметил-5-метил-1,3диоксолен-2-она и оставили реагировать при комнатной температуре на 2 часа Разбавили этилацетатом, промыли водой, высушили при помощи Na2SO4 и выпарили Остаток осадили из хлороформа/циклогексана, растворили в воде и лиофилизировали Продукт очистили посредством жидкостной хроматографии высокого разрешения в колонне Hypersil 10 ODSR, Юмкм, 25см х 20мм, подвижная фаза вода / ацетонитрил 40 / 60, скорость потока Юмл/мин Получили 105мг (выход 30%) Молекулярная масса 427,43 Жидкостная хроматография высокого разрешения (аналитическая) колонна Hypersil 5 ODSR, 5мкм, 25см х 4,6мм, детектор ультрафиолетового излучения 220 и 320нм, подвижная фаза вода / ацетонитрил 40 / 60, скорость потока 1 мл/мин, время прохождения - 5,8мин, лямбда максим 325нм Пример 8 Натрия (5Р,63)-2-(г\І-(2-ацетамид)-г\І-метил)аминометил)-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоксилат 35мг (0,13ммоль) трифенилфосфина, 145мг (0,12ммоль) тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) и 326 мг (1,96 ммоль) натрия 2этилгексаноата добавили при комнатной температуре в азотной атмосфере к раствору 450мг (1,26ммоль) аллил (5Р,63)-2-(г\І-(2-ацетамид)-г\Іметил)аминометил)-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]пенем-3-карбоксилата в 10мл безводного тетрагидрофурана Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ЗОмин Раствор сконцентрировали и получили новое вещество, которое очистили посредством жидкостной хроматографии высокого разрешения в колонне Hypersil 10 ODSR, Юмкм, 25см х 20мм, подвижная фаза вода / ацетонитрил 90/10, скорость потока 20мл/мин Получили 235мг (выход 54%) Молекулярная масса 338,34 Жидкостная хроматография высокого разрешения (аналитическая) колонна Hypersil 5 ODSR, 5мкм, 25см х 4,6мм, детектор ультрафиолетового излучения 220 и 320нм, подвижная фаза вода / ацетонитрил (95 / 5), скорость потока 1 мл/мин, время прохождения - 4,0мин В соответствии с процедурами, описанными в примерах 3, 6, 7 и 8, с использованием соответст 14 вующих реагентов были получены следующие соединения (5Р,63)-2-(г\І-метил-фенилаланинамид)-метил6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота молекулярная масса 405,47 масс-спектр (FAB) m /z 406 (М+Н+) Жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР), фаза вода / ацетонитрил (80 / 20), время пребывания материала в колонне 5,7мин (5Р,63)-2-(3'-карбоксиамид-пиперидин-1'-ил)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота молекулярная масса 355,412 [Получили два диастереоизомера - (А) и (В), их разделили посредством ЖХВР (подготовительной), фаза вода / ацетонитрил (95 / 5), колонна Hypersil 10 ODSR, Юмкм, 25см х 20мм, скорость потока 20мл/мин) ЖХВР (аналитическая) время в колонне (А) - 8,2мин (В) - 9,9мин (5Р,63)-2-(г\І,г\І-диацетамид)-аминометил-6[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота молекулярная масса 358,37 масс-спектр (FAB) m /z 359 (М+Н+) 13 СЯМР (50МГц, D2O) 5 (млн1) характеристические сигналы 56,0, 61,1, 66,8, 69,1, 74,0 (5R,6S)-2-(N-MeTHn-N-(3'-nponnoHaMHfl)аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновая кислота, молекулярная масса 329,37 ЖХВР время в колонне 5,0мин, лямбда максим = 314 нм (5R,6S)-2-(N-Me™>N-(4'-Me™i1'пиперазин)амидокарбоксиметил-аминометил-6[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота, молекулярная масса 398,48 13 С ЯМР (50МГц, D2O) 5 (млн1) характеристические сигналы 46,3, 47,4, 59,9, 67,9, 69,0, 74,6 (5R,6S)-2-(N-3THn-N-(2'-a4eTaMHfl)аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3карбоновая кислота, молекулярная масса 329,37 ЖХВР время в колонне 4,8мин, лямбда максим = ЗЮнм (5R,6S)-2-(N-Me™n-N-((N',N'диметил)ацетамид)-аминометил-6-[(Ш)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота, молекулярная масса 343,40 ЖХВР время в колонне 9,1 мин, лямбда максим =315нм (5R,6S)-2-(2'-Kap6oKCHaMHfl-nHnepHflHH-1'-nn)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота, молекулярная масса 355,411 [Получили два диастереоизомера - (А) и (В), их отделили друг от друга посредством ЖХВР (подготовительной), фаза вода / ацетонитрил (99 / 1), колонна Hypersil 10 ODSR, Юмкм, 25см х 20мм, скорость потока 20мл/мин] ЖХВР (аналитическая) время в колонне - (А) 9,1 мин (В) 11,0мин (5R,6S)-2-(4'-Kap6oKCHaMHfl-nHnepHflHH-1'-Hn)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота 46698 16 15 + молекулярная масса 355,412 масс-спектр (FAB) m /z 373 (М+Н ) точка плавления 136 - 137°С Ацетоксиметил (5R,6S)-2-(N-nponnHaMHfl)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3(5'-метил-2'оксо-1',3'-диоксолен-4'-ил)-метил карбоксилат (5R,6S)-2-(N-nponHHaMHfl)Me™>6-[(1R)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоксилат молекулярная масса 413,449 молекулярная масса 453,470 ЖХВР фаза вода / ацетонитрил (50 / 50), + время в колонне 11,1мин, лямбда максим = 328нм масс-спектр (El) m / z 453 (М ) + ЖХВР фаза вода / ацетонитрил (20 / 80), масс-спектр (IS) m /z 414 (М+ Н ) время в колонне 4,2мин, лямбда максим = 325нм (5R,6S)-2-[(2'S,4'R)-2'-Kap6oKCHaMHfl-4'гидроксипирролидин-1 '-ил]-метил-6-[(1 R)-1 Ацетоксиметил (5R,6S)-2-(N-MeTHn-N-(2гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота ацетамид))-аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]пенем-3-карбоксилат молекулярная масса 357,38 молекулярная масса 387,41 ЖХВР фаза вода (100%), время в колонне З.Омин, лямбда максим = ЗОбмн ЖХВР фаза вода / ацетонитрил (50 / 50), время в колонне З.Омин масс-спектр (FAB) m /z 358 (М+Н+) + масс-спектр (TS) m / z 388 (М+Н ), (5R,6S)-2-(N-(2S)-2-nponHOHaMHfl-N-Me™r]аминометил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3(5R,6S)-2-(2'-Kap6oKCHaMHfl-a3HpHflHH-1'-nn]карбоновая кислота метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота молекулярная масса 329,1 молекулярная масса 313,33 точка плавления 105°С (дес ) ЖХВР фаза вода / ацетонитрил (98 / 2), вреПивалоилоксиметил (5R,6S)-2-(Nмя в колонне 1,8мин, лямбда максим = ЗОбмн пролинамид)метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем3-карбоксилат масс-спектр (FAB) m /z 314 (М+Н+) молекулярная масса 455,17 (5R,6S)-2-(N-(D-nponHHaMHfl))-MeTHn-6-[(1R)-1гидроксиэтил]-пенем-3-карбоновая кислота точка плавления 51 - 55°С молекулярная масса 341,38 Пивалоилоксиметил (5R,6S)-2-(N^eTaMHfl)1Ч-метил-6-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-пенем-3ЖХВР фаза вода / ацетонитрил (95 / 5), врекарбоксилат мя в колонне 4,4мин масс-спектр (FAB) m /z 342 (М+Н+) молекулярная масса 429,16 точка плавления 50 - 53°С Условия ЖХВР (аналитической), если не укаглицил]аминометил-6-[(Ш)-1-гидроксиэтил]зано иное, таковы колонна Hypersil 50 ODSR, пенем-3-карбоновая кислота 5мкм, 25см х 4,6мм, детектор ультрафиолетового молекулярная масса 372,40 излучения 220 и 230нм, фаза вода / ацетонитрил ЖХВР фаза вода / ацетонитрил (95 / 5), вре(95 / 5), скорость потока 1 мл/мин мя в колонне 3,4мин, лямбда максим = 308мн ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71