Спосіб синтезу хіральних n-арилпіперазинів

Даний винахід відноситься до способів синтезу хіральних заміщених N-арилпіперазинів для отримання сполук, які зв'язуються з 5НТ рецепторами центральної нервової системи, і їх проміжних продуктів. Деякі Ν,Ν'-дизаміщені піперазини, зокрема такі, що містять N-арилзамісник, впливають на центральну нервову систему (наприклад, зв'язуються з 5НТ рецепторами). [У публікаціях J. Med. Chem. (1995), 38(20), 4044-55 і JP 61152655] описується традиційний підхід до синтезу арилпіперазинового ядра, який включає взаємодію анілінів з біс(дихлоретил)аміном. Піперазини, що являють собою продукт такої взаємодії, далі модифікують алкілуванням отриманого вторинного аміну. Можливий також "перевернений" варіант даного хімічного рівняння. У такому підході аніліновий аналог іприту взаємодіє з алкіламіном, як показано, [наприклад в публікації J. Labeled Compounds and RadioPharm. (1986) Vol.XXIV, №4, 351]. Однак велика комерційна доступність гідрохлориду біс(2-хлоретил)аміну в порівнянні з доступністю анілінових похідних іприту робить даний підхід менш привабливим. Асиметричні арилпіперазини також отримують поєднанням піперазинів з арилтрифлатами або бромідами. [У публікації Tetrahedron Letters (1998), 39, 2219] вказується, що виходи в даному способі значною мірою залежать від (арильного) субстрату і звичайно є низькими. Головним об'єктом даного винаходу є отримання піперазинів, в яких хіральний центр знаходиться на атомі азоту. Деякі способи отримання хіральних N-піперазинів описані в літературі. Одним з таких відомих способів є розділення рацемічної суміші, недоліком якого є те, що половина речовини є відходом процесу. Іншим відомим способом є заміщення арилпіперазином відхідної групи, приєднаної до хірального центра. Однак одним з недоліків такого способу є те, що заміщення відхідної групи просторово ускладнене. Підвищення реакційної здатності відхідної групи створює інші труднощі при здійсненні даного способу: [в публікації JP 01125357] вказується, що бензил-(S)-бромпропіонат взаємодіє з 1-бензилпіперазином з отриманням як очікуваного продукту заміщення (R)-ізомеpy. Карбонільна група при активації процесу заміщення підвищує також схильність сусіднього хірального центра до рацемізації в умовах реакції. [У публікації WO 95/33743] описується альтернативний спосіб, в якому усунена проблема рацемізації при активації застосуванням хірального циклічного сульфамата як реакційно-здатного агента алкілування. Хоча циклічні сульфамати легко взаємодіють з піперазинами, отримання самих сульфаматів є багатостадійним процесом. Наприклад, коли R являє собою 2-піридил, необхідно здійснити чотири стадії хімічного розділення або перетворення. [У публікації Acta Pol. Pharm., 56 (1), 41-47; 1999] повідомляється, що хіральні амінокислоти взаємодіють з N-метил-N-біс(2-хлоретаном). Функціональна група карбонової кислоти робить хіральний центр схильним до рацемізації як при проведенні реакції, так і на подальших стадіях виконання синтезу. Відповідно до іншого підходу, [в публікації J. Med. Chem. 30 (10), 1779-87; 1987] описується, що хіральні бензиламіни взаємодіють з різними похідними іприту, як N-алкіл-, так і N-арилпохідними. Застосовні хіральні аміни були отримані розділенням. [У публікації W094/24115] описується взаємодія β-алкіл (і арил)оксихіральних амінів з іпритом з отриманням піперазинових похідних. У цей час більшість способів синтезу N-арил-N'-заміщених піперазинів включає попереднє отримання Nарилпіперазинів і їх подальше алкілування по N' Такий підхід є ефективним способом отримання сполук багатьох типів. Однак на практиці він обмежено застосовний для введення хірального замісника в α-атом відносно азоту, оскільки оснований на хіральних алкілуючих агентах, для отримання яких необхідно здійснення багатостадійного синтезу. Даний винахід включає спосіб отримання сполуки формули VII VII де R являє собою С1-С3алкіл, Υ являє собою С1-С6алкокси, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл або С3-С7циклоалкокси, Аr являє собою 2,3-дигідробензодіоксин-5-іл або феніл, необов'язково заміщений і, що містить до трьох замісників, незалежно вибраних з галогену, метокси, галогенметилу, дигалогенметилу і тригалогенметилу, вказаний спосіб включає: a) взаємодію сполуки формули III з хіральним 2-аміно-1-(С3-С5)алканолом в полярному апротонному розчиннику для отримання сполуки формули IV де L являє собою відхідну групу, вибрану з СІ, Вr, мезилату і тозилату, і * вказує хіральний центр; b) перетворення сполуки формули IV в сполуку формули V де X являє собою СІ, Вr, трифлат, тозилат або мезилат; і c) обробку сполуки формули V сполукою формули VI в апротонному розчиннику де Μ являє собою лужний метал (наприклад, Na, Li, K), і Υ являє собою фрагмент, вибраний з групи, що включає С1-С6алкокси, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл і С3-С7 циклоалкокси. Даний винахід включає також спосіб отримання сполуки формули IX, що включає стадії (а), (b) і (с), описані вище, а також додаткові стадії: (d) обробку сполуки формули VII протонною кислотою з отриманням сполуки формули VIII VІII (е) обробку сполуки формули VIII ароїльною сполукою, вибраною з ароїлхлориду, ароїлброміду і ароїлангідриду, в присутності основи для отримання сполуки формули IX ІХ де Aryl являє собою С6-С12ароматичну групу, необов'язково заміщену і, що містить до трьох замісників, незалежно вибраних з групи, що включає атоми галогенів, алкіл, алкокси, алкоксикарбоніл, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкіл, дигалогеналкіл, тригалогеналкіл, нітрил і амідозамісники, кожний з яких містить не більше шести атомів вуглецю. Переважне втілення даного винаходу являє собою спосіб отримання N-арилпіперазинів з хіральними N'-1[бензоїл(2-піридил)аміно]-2-пропановими бічними ланцюгами, які зв'язують 5НТ рецептор. Інше втілення даного винаходу являє собою спосіб отримання їх проміжних продуктів. У способі даного винаходу хіральний замісник вводиться на стадії утворення піперазинового кільця. У переважному втіленні даного винаходу синтез починається з отримання димезилатного похідного формули III спочатку діалкілуванням аніліну формули І хлоретанолом для отримання діолу формули II. Альтернативно, діол формули II отримують діалкілуванням аніліну алкілгалогенацетатом з подальшим відновленням. Дві гідроксильні групи звичайно перетворюються у відповідні групи, що видаляються, такі як мезилатні групи, що видаляються: Димезилат взаємодіє з хіральним 2-аміно-1-пропанолом (аланінол) для отримання цільового піперазину. В інших втіленнях даного винаходу хіральне амінопохідне являє собою 2-аміно-1-бутанол, 2-аміно-1-пентанол або 2-аміно-3-метил-1-бутанол. Групи, що видаляються, які можуть використовуватися при практичному здійсненні даного винаходу, не є мезилатними групами, і являють собою тозилат, хлор або бром. Хіральність амінного компонента залишається незмінною в даному способі. Спиртова група, яка не вимагає захисту в процесі циклізації, зберігається для подальших структурних перетворень. Отриманий первинний спирт потім активується для заміщення, наприклад, обробкою метансульфонілхлоридом або - бромідом. Вважається, що дана реакція приводить, до отримання мезилату, який є перехідним проміжним продуктом і приводить до отримання сполуки формули V. У переважному втіленні даного винаходу сполука формули V взаємодіє з аніоном, отриманим з 2-(t-Вос)амінопіридину, для введення амінофенільного бічного ланцюга і отримання сполуки формули VII. Даний винахід включає також застосування замість третбутоксигрупи інших груп; відповідними групами є С1-С6алкокси, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл і С3-С7циклоалкокси. Коли така група являє собою одну із згаданих вище циклічних груп, один або декілька атомів вуглецю можуть знаходиться поза кільцем, і вказана група може являти собою, наприклад, циклогексилметокси або етил цикл опентил. Сполука формули VII може далі реагувати з отриманням сполук формул VIII і IX. Переважно, захисна tВос-група видаляється за допомогою HCl/EtOH для отримання аміну формули VIII у вигляді НСІ солі. Сіль може використовуватися відразу для введення вільної функціональної NH групи. Хоча у втіленні, наведеному нижче, показано ацилювання ароїлхлоридами, в практиці даного винаходу можуть використовуватися і інші ацилпохідні. Оскільки в даному синтезі хіральний замісник вводиться на стадії утворення піперазину, все що для цього необхідно - це хіральний амін. Реакція несподівано дуже ефективна навіть при наявності розташованої близько вільної гідроксильної групи (наприклад, III IV). і У подальшому гідроксильна група може використовуватися для введення амінопіридильної функціональної групи реакцією заміщення. На перший погляд і з попереднього рівня відразу важко оцінити, наскільки серйозно побічні реакції, описані вище, можуть ускладнювати таке заміщення. Багато що залежить від специфічного агента алкілування. [У публікації WO 9703982] описано, що амінопіридин VIa в особливих умовах може зазнавати взаємодії із сполуками загальної формули Va, де X являє собою групу, що видаляється, для отримання VІla. При розробці даного винаходу заявниками було виявлено, що аніон алкілацилсполук (тобто VIb) при взаємодії з V (Х=СІ ) приводить до отримання значної кількості (-20%) небажаного продукту алкілування азоту піридильного кільця з отриманням сполуки X. В переважному втіленні даного винаходу Υ являє собою алкоксигрупу. Даний винахід забезпечує практичне здійснення синтезу N-арилпіперазинів, де хіральний замісник вводиться на стадії утворення піперазинового кільця, а 2-амінопіридильний замісник вводиться за допомогою реакції заміщення. Застосування t-Boc-2-амінопіридину, VI, як описано в даному винаході, приводить до значного зниження кількості (