Фармацевтична композиція на основі агоніста бензодіазепіну

1. Фармацевтична композиція, сформована для під'язикового введення, яка відрізняється тим, що включає: a) принаймні один агоніст рецептора бензодіазепіну, вибраний з групи, яка складається з діазепаму, лоразепаму, бромазепаму, триазоламу, альпразоламу, флунітразепаму, нітразепаму та малеату мідазоламу, та b) принаймні 70% за масою композиції наповнювачів, де наповнювачі становлять у масовому співвідношенні від кінцевої композиції: 40-45% лактози, 15-27% сорбіту і 12-16% целюлози. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що наповнювачі становлять від 75 до 85% від маси кінцевої фармацевтичної композиції. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що наповнювачі присутні у наступному співвідношенні лактоза:целюлоза:сорбіт- 3:1,4-2,7:1. C2 2 (19) 1 3 треби у заспокоєнні з метою досягнення його дії міорелаксанта, швидка дія вищезгаданих бензодіазепінів робить суттєвою швидку реакцію після введення. Завдяки таким характеристикам, наприклад, при застосування як преанестетика деякі бензодіазепіни вводять ін'єкційним шляхом; однак, деякі з них не існують у прийнятній для ін'єкцій формі. Таким чином, було б бажаним одержання композиції, яка дозволяє прискорювати седативну, анксіолітичну та гіпнотичну дію діазепаму, лоразепаму, бромазепаму, триазоламу, альпразоламу, флунітразепаму, нітразепаму та мідазолам малеату без необхідності в застосуванні ін'єкційного введення. Фармацевтичну композицію для під'язикового введення, яка містить бензодіазепіни, такі як діазепам, лоразепам, темазепам, оксазепам та хлордіазепоксид, описано у Патенті США 4,229,447. У цій публікації описано під'язикову таблетку масою 36мг, яка містить 1мг (2,77%) лоразепаму і містить наповнювачі в таких співвідношеннях: 10,8мг (30%) мікрокристалічної целюлози, 3,0мг (8,33%) крохмалю, 0,1мг (0,28%) стеарату магнію і 21,1мг (58,61%) лактози. У патенті описано дослідження біодоступності, порівняння під'язикових таблеток лоразепаму (2мг) з розчинними у ротовій порожнині таблетками (2мг) та композицією для внутрішньом'язових ін'єкцій (2мг). Результати показують, що абсорбція композиції лоразепаму для під'язикового застосування є вищою протягом перших 60 хвилин, і що пік концентрації у плазмі після під'язикового та перорального застосування становить приблизно 25нг/мл і 17нг/мл, відповідно. Однак, у документі не описано рецептуру композиції у фармацевтичній формі для перорального введення. Було продемонстровано, що центральні агоністи бензодіазепінів, вибрані з групи, яка складається з діазепаму, лоразепаму, бромазепаму, триазоламу, альпразоламу, флунітразепаму, нітразепаму та мідазолам малеату, які вводять під'язиковим шляхом у фармацевтичних композиціях з необхідним носієм, що містить принаймні 70% розріджувачів, які складаються з трикомпонентної суміші необхідних наповнювачів лактози/сорбіту/целюлози в певному відсотковому співвідношенні, виявляють надзвичайно швидку абсорбцію медикаменту, яка в результаті забезпечує швидку дію зазначеного медикаменту, подібну до дії композицій для ін'єкцій, і більшу, ніж у композицій під'язикових таблеток, які містять лоразепам, описаних у Патенті США 4,229,447. Термін "необхідний носій" у контексті даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить суміш активного інгредієнта, що складається з центральних агоністів бензодіазепінів, вибраних із групи, яка складається з діазепаму, лоразепаму, бромазепаму, триазоламу, альпразоламу, флунітразепаму, нітразепаму та мідазолам малеату, і наповнювачів, необхідних для утворення композиції, показаної у формі під'язикової таблетки для перорального введення, що включає, зокрема, необхідні наповнювачі. Термін "необхідні наповнювачі", у даній патентній заявці стосується суміші наповнювачів або трикомпонентної суміші 86371 4 лактози/целюлози/сорбіту в певних пропорціях лактози (40-45% за масою) / целюлози (12-16% за масою) / сорбіту (5-27% за масою) у пропорції 3 /1,4-2,7/1. Термін "трикомпонентна суміш" у даній патентній заявці стосується суміші трьох наповнювачів лактози/целюлози/сорбіту. Далі терміни "необхідний носій", "необхідні наповнювачі" та "трикомпонентна суміш" з'являються в даному документі у попередньо вказаних значеннях. Таким чином, цей винахід забезпечує фармацевтичну композицію для під'язикового застосування, яка містить, як один активний інгредієнт, агоніст центрального рецептора з групи бензодіазепінів, вибраний з-поміж діазепаму, лоразепаму, бромазепаму, триазоламу, альпразоламу, флунітразепаму, нітразепаму та мідазолам малеату, в суміші з необхідним наповнювачем, який складає принаймні 70% маси готової композиції і в оптимальному варіанті містить 75-85% трикомпонентної суміші, наприклад, 40-45% за масою лактози, 1527% за масою сорбіту і 12-16% за масою целюлози. Така фармацевтична композиція, яка складається з таблеток для під'язикового введення, є спрямованою для швидкого викликання заспокоєння, анксюлізу та сну у пацієнтів, які потребують такого викликання. Трикомпонентна суміш, яка складається з необхідних наповнювачів лактози/целюлози/сорбіту, які застосовують у певному відсотковому співвідношенні, складає композицію, яка містить лактозу/целюлозу/сорбіт у такому відсотковому складі: 3,0, 1,4-2,7 і 1. Відомо, що необхідні наповнювачі можуть додаватися до композицій разом з іншими наповнювачами, такими як розріджувачі, мастила, агрегатори, підсолоджувачі, коректори смаку (аромату), а також дезагреганти, які застосовують у виробництві розчинних у ротовій порожнині таблеток та таблеток для під'язикового застосування в оптимальній формі. Оптимальна дозована одиниця вищезгаданих агоністів становить 2, 5 або 10мг діазепаму, 1 або 2,5мг лоразепаму, 1,5, 3 або 6мг бромазепаму, 0,125 або 0,25мг триазоламу, 0,25, 0,50 або 1мг альпразоламу, 1 або 2мг флунітразепаму, 5мг нітразепаму і 5 або 15мг мідазолам малеату. У фармацевтичній композиції для під'язикового введення агоніст в оптимальному варіанті є присутнім у кількості 0,125 -10% відносно маси готової композиції. Мастила, стеарат магнію та/або поліетиленгліколь 6000, застосовують у кількості, яка відповідає 0,5-5% за масою. Агрегатори, такі як метилцелюлоза та натрій карбоксиметилцелюлоза, в оптимальному варіанті застосовують у різних відсоткових пропорціях за масою, від 0 до 10%. Дезагреганти, такі як кросповідон або полівінілпіролідон, не перевищують 6%. Через під'язикове застосування фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом підсолоджувачі та/або ароматизатори становлять суттєву частку, і їх вибирають за їх спорідненістю з органолептичними характеристиками будь-якого активного інгредієнта. Таким чином, синтетичні підсолоджувачі, такі як натрій сахарин або аспартам, 5 застосовують у кількості 0,1-2%. Ароматизатори, включені до композиції, також можуть бути вибрані з-поміж ароматизаторів та ароматизуючих речовин синтетичних або природних олій; до останніх належать екстракти рослин, листя, квіток, плодів та їх комбінацій, таких як олія кориці, м'яти, такої як "mentapiperita", анісу, листя кедра, кислого мигдалю, цитрусових, зокрема, апельсина та лимона, ромашки та грейпфрута. Також можна успішно застосовувати аромати ванілі або евкаліпта та есенції плодів, зокрема, яблука, груші, персика, малини, вишні, абрикоса та винограду. Зазвичай аромат є присутнім у кількості, яка коливається від 0,05% до 4% відносно загальної маси композиції. Оптимальними ароматизаторами є такі, які в результаті забезпечують м'ятний або плодовий аромат, зокрема, аромат винограду, вишні або цитрусових, наприклад, апельсина, лимона, або тропічних плодів, або їх сумішей. Згідно з іншими аспектами даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції у формі під'язикових таблеток і має такий відсотковий склад: 0,125-10% активного інгредієнта, вибраного з групи, яка складається з діазепаму, лоразепаму, бромазепаму, триазоламу, альпразоламу, флунітразепаму, нітразепаму мідазолам малеату; необхідні наповнювачі складають 75-85% від загальної маси фармацевтичної композиції, в оптимальному варіанті - у пропорції 3/1,4 - 2,7/1; 0,5-5% мастила; 0-10 % агрегатора, вибраного з-поміж розчинних похідних целюлози, такої, як карбоксиметилцелюлоза; 0,4-0,6% синтетичного підсолоджувала і 1-2,5% одного або кількох ароматизаторів. Таким чином, під'язикові таблетки згідно з даним винаходом мають масу 80-250мг і містять вищезгадану кількість діазепаму (від 2,5 до 10мг), лоразепаму (від 1 до 2,5мг), бромазепаму (від 1,5 до 6мг), триазоламу (від 0,125 до 0,25мг), альпразоламу (від 0,25 до 1мг), флунітразепаму (від 1 до 2мг), нітразепаму (5мг) та мідазолам стеарату (від 5 до 15мг) як одного активного інгредієнта. В оптимальному варіанті під'язикові таблетки мають у своєму складі 75-85% від загальної маси композиції необхідних наповнювачів у пропорції 3/1,42,7/1; 0,5% стеарату магнію як мастила; натрій карбоксиметилцелюлозу як агрегатор; кросповідон як дезагрегант, натрій сахарин як штучний підсолоджував і принаймні один ароматизатор, усі - у вищезгаданих відсоткових кількостях. Таблетки в оптимальному варіанті складаються з 0,125-10% активного інгредієнта у вищезгаданих дозах, 75-85% від загальної маси композиції становить трикомпонентна суміш необхідних наповнювачів у пропорції 3/1,4-2,7/1, а решта скла 86371 6 дається з суміші розріджувачів: 6-15% кукурудзяного крохмалю; 0,5-1% стеарату магнію як мастила; 0,1-1% натрій сахарину як підсолоджувача; 0,05-2,5% лимонного або апельсинового ароматизатора або їх комбінації, 0-5% кросповідону як дезінтегратора; 0-0,005% барвника бета-каротину, карміну, жовтого або червоного оксиду заліза. В оптимальному варіанті під'язикові таблетки згідно з даним винаходом мають масу від 80 до 200мг і містять вищезгадану кількість діазепаму, лоразепаму, бромазепаму, триазоламу, альпразоламу, флунітразепаму, нітразепаму та мідазолам малеату, у вищезазначеній кількості необхідних наповнювачів та інших наповнювачів. Таблетки для під'язикового введення згідно з даним винаходом виготовляють згідно з класичними способами, які застосовують у фармацевтиці, наприклад, шляхом прямого пресування, шляхом мокрого гранулювання або з застосуванням технологій, які, завдяки додаванню активного інгредієнта у формі мікрогранул, мікросфер або мікроемульсій, дозволяють забезпечувати поліпшену абсорбцію вищезгаданого активного інгредієнта. Біодоступність після під'язикового введення одиничної дози фармацевтичної композиції, яка представляє три агоністи, 10мг діазепаму, 2,5мг лоразепаму і 6мг бромазепаму, згідно з рецептурою, описаною нижче у Прикладах І-Ш, порівнювали у дослідженнях з одиничною дозою фармацевтичної композиції традиційних таблеток для перорального введення (розчинних у ротовій порожнині), які містять три активні інгредієнти у таких самих дозах. Здійснювали три дослідження, кожне з яких проводили на вісьмох здорових добровольцях чоловічої статі, яким попередньо було надано інформацію про природу та характеристики принципів, які охоплюються обсягом дослідження. Кожне дослідження, яке складалося з двох періодів лікування, здійснювали згідно з перехресною і рандомізованою схемою. Усі суб'єкти отримували попередньо визначену дозу активного інгредієнта у формі традиційних таблеток для перорального введення та під'язикових таблеток, з періодом детоксикації принаймні у сім днів між першим та наступним введенням, згідно з попередньо визначеним рандомізованим списком. Під'язикові таблетки поміщали під язик до розчинення, відповідно до венозного сплетення, тоді як традиційні таблетки для перорального введення ковталися цілими з 150 мл мінеральної води. З інтервалами у 0 - 20 40 хвилин, 1-1,5- 2- 2,5- 3- 3,5- 4- 6 - 8-10 -12 та 24 години після введення брали 5 мл крові. Відповідні середні показники у плазмі (нг/мл) після вищезгаданих одиничних доз представлено у Таблиці І. 7 86371 8 Таблиця І Розклад введення 0 хв 20 хв 40 хв 1 год 1,5 год 2 год 2,5 год 3 год 3,5 год 4 год 6 год 8 год 10 год 12 год 24 год ДІАЗЕПАМ Під'язикове Пероральне 0 0 193,9±31,9 51,9±7,6 308,5±36,9 106,0±13,3 274,0±31,4 275,9±45,6 210,4±21,4 279,8±36,0 177,9±13,5 235,0±26,1 162,5±14,7 203,1±21,7 156,6±12,1 183,1±19,4 145,8±10,6 165,9±17,9 132,2±11,7 154,6±17,0 122,7±9.0 133,8+14,4 111,1±5,54 119,3±13,1 102,8±5-3 109,5±13,8 94,8±8,9 103,4±15,2 83,3±11,1 94,41±14,0 ЛОРАЗЕПАМ Під'язикове Пероральне 0 0 44,5±5,9 30,8±9,4 56,5±8,5 41,0±10,44 47,9±8,5 46,1±7,9 41,4±8,8 47,8 ±8,5 37,2±7,7 47,3±9,1 32,2±4,4 39,0±10,2 28,3±4,2 33,4±10,3 н.в.* н. в.* 25,6±5,0 28,2±8,4 22,8±4,61 22,6±5,7 9,6±3,7 19,6±4,8 17,6±2,6 16,6±3,5 14,5±2,3 13,5±2,3 10,3±1,1 10,6±1,7 БРОМАЗЕПАМ Під'язикове Пероральне 0 0 80,8±11,3 69,0±10,1 108,8±2,1 91,7±5,6 109,6±5,2 116,8±14,9 94,4±10,4 108,1±15,3 84,0±5,7 91,6±9,7 74,2±5,7 77,2±5,9 67,9±6,1 70,2±6,8 н.в.* н.в.* 63,4±5,5 63,1±6,9 57,1±5,0 53,4±4,8 49,4±7,0 49,1±4,4 44,8±6,2 42,7±3,1 38,8±5,6 37,9±3,0 33,5±6,1 30,2±3,8 н. в.=не визначено Як можна побачити у цій таблиці, показники у плазмі для трьох продуктів можуть накладатися, за винятком діазепаму в першу годину, який після під'язикового введення виявляє гематологічні показники, суттєво вищі за ті, які отримують у першу годину після перорального введення. Кілька фармакокінетичних параметрів (середній ± стандартне відхилення), які стосуються під'язикового введення трьох вищезгаданих бензодіазепінів, зокрема, для AUC0-t, тобто, ділянка під кривою від часу 0 до часу Τ (у даному разі - 24 години), її логарифм, AUC0-inf (унг/мл/год), пред ставляє ділянку під кривою, розраховану згідно з формулою AUC0-int=AUC0-t+Ct/b де Ct є концентрацією у плазмі (унг/мл), визначеною для часу Τ (у разі 24 годин), і β є нахилом кривої фази елімінації, який є її логарифмом, Сmax (унг/мл), тобто пік максимальної концентрації, який є її логарифмом, і Тmax, тобто час (у годинах), за який порівнювали пік максимальної концентрації у плазмі, усе - згідно з інформацією у Таблиці II. Таблиця II * А В 1-А 1-В С 1-С Tmax ДІАЗЕПАМ Під'язикове Пероральне 2733,28±143,99 2906,95±287,27 4967,69±743,32 5390,68±1130,93 3,44±0,02 3,46±0,04 3,69±0,07 3.72±0,09 321,75±13,35 307,64±30,17 2,51±0,02 2,49±0,04 0,75±0,15 1,25±0,27 ЛОРАЗЕПАМ БРОМАЗЕПАМ Під'язикове Пероральне Під'язикове Пероральне 451,96±53,01 453,68±74,13 1156,11±102,10 1125,03±60,22 621,03±70,06 655,62±142,92 1903,00±325,99 1761,83±223,39 6,11±0,13 2,65±0,08 3,06±0,04 3,05±0,02 6,43±0,12 2,81±0,10 3,27±0,09 3,24±0,06 56,88±8,41 54,44±4,98 120,50±12,06 124,73±9.81 4,03±0,16 1,73±0,04 2,08±0,04 2,10±0,03 0,71±012 1,52±0,49 0,75±0,15 1,25±0,38 *А=AUC0-t, В=AUC0-inf, 1-А=log AUC0-t, 1-B=logAUC0-inf, С=Qmax, 1-С=logCmax· Дані, представлені у Таблиці II, стосуються фармакокінетичних даних AUC0-t, AUC0-inf та їх логарифмів, Сmax та log Сmax не є статистично значущими, тоді як результати для Тmах є статистично значущими (Р