Похідні піримідину та їх застосування як модуляторів св2
Номер патенту: 83194
Опубліковано: 25.06.2008
Автори: Вайттінгтон Ендрю Річард, Слінгсбі Браен Пітер, Роулінгс Дерек Ентоні, Ісертон Ендрю Джон, Нейлор Ален, Джіблін Жерард Мартін Поль, Мітчел Вільям Леонард, Грін Річард Говард
Формула / Реферат
1. (Тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,4-дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтичнo прийнятне похідне.
2. (Тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,4-дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти.
3. (Тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,4-дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти або його фармацевтичнo прийнятне похідне у формі наночастинок.
4. (Тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,4-дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти у формі наночастинок.
5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її фармацевтичнo прийнятне похідне, вказане в будь-якому з пп. 1-4.
6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка додатково містить фармацевтичний носій або розріджувач.
7. Фармацевтична композиція за п. 5 або 6, яка додатково містить другий лікарський засіб, вибраний з групи, що містить: інгібітори СОХ-2, такі як целекоксиб, деракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб або СОХ-189; інгібітори 5-ліпоксигенази; NSAID, такі як аспірин, диклофенак, індометацин, набуметон або ібупрофен; антагоністи лейкотриєнових рецепторів; DMARD, такі як метотрексат; агоністи аденозинового рецептора А1; блокатори натрієвих каналів, такі як ламотригін; модулятори рецепторів NMDA, такі як антагоністи гліцинових рецепторів; габапентин і родинні сполуки; нейронстабілізуючі протиепілептичні лікарські засоби; інгібітори моноамінергічного поглинання, такі як венлафаксин; опіоїдні аналгетики; місцеві анестетики; агоністи 5НТ1, такі як триптани, наприклад, суматриптан, наратриптан, золмітриптан, елетриптан, фроватриптан, алмотриптан або ризатриптан; ліганди рецептора ЕР1, ліганди рецептора ЕР4; ліганди рецептора ЕР2; ліганди рецептора ЕР3; антагоністи ЕР4; антагоністи ЕР2 і антагоністи ЕР3; ліганди брадикінінових рецепторів і ліганд ванілоїдного рецептора; лікарські засоби проти ревматоїдного артриту, наприклад, лікарські засоби проти TNF, наприклад енбрел, ремікад, лікарські засоби проти IL-1 або DMARD, наприклад лефлунамід, антагоністи 5НТ3, наприклад онданстерон, граністерон, метоклопрамід, антагоністи NK-1, агоністи серотоніну, наприклад суматриптан, рауволсцин, іохімбін або метоклопрамід, селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну (SSRI), наприклад флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамін, пароксетин, індалпін, сертралін або цимелдин, інгібітори повторного поглинання норадреналіну (SNRI), наприклад венлафаксин і ребоксетин, трициклічні антидепресанти, наприклад іміпрамін, амітриптилін, хломіпрамін і нортриприлін, і допамінергічні антидепресанти, наприклад бупропіон і амінептин.
8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, вказану в п. 2 або 4.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка додатково містить фармацевтичний носій або розріджувач.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка додатково містить другий лікарський засіб, вибраний з групи, що містить: інгібітори СОХ-2, такі як целекоксиб, деракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб або СОХ-189; інгібітори 5-ліпоксигенази; NSAID, такі як аспірин, диклофенак, індометацин, набуметон або ібупрофен; антагоністи лейкотриєнових рецепторів; DMARD, такі як метотрексат; агоністи аденозинового рецептора А1; блокатори натрієвих каналів, такі як ламотригін; модулятори рецепторів NMDA, такі як антагоністи гліцинових рецепторів; габапентин і родинні сполуки; нейронстабілізуючі протиепілептичні лікарські засоби; інгібітори моноамінергічного поглинання, такі як венлафаксин; опіоїдні аналгетики; місцеві анестетики; агоністи 5НТ1, такі як триптани, наприклад, суматриптан, наратриптан, золмітриптан, елетриптан, фроватриптан, алмотриптан або ризатриптан; ліганди рецептора ЕР1, ліганди рецептора ЕР4; ліганди рецептора ЕР2; ліганди рецептора ЕР3; антагоністи ЕР4; антагоністи ЕР2 і антагоністи ЕР3; ліганди брадикінінових рецепторів і ліганд ванілоїдного рецептора; лікарські засоби проти ревматоїдного артриту, наприклад, лікарські засоби проти TNF, наприклад енбрел, ремікад, лікарські засоби проти IL-1 або DMARD, наприклад лефлунамід, антагоністи 5НТ3, наприклад онданстерон, граністерон, метоклопрамід, антагоністи NK-1, агоністи серотоніну, наприклад суматриптан, рауволсцин, іохімбін або метоклопрамід, селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну (SSRI), наприклад флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамін, пароксетин, індалпін, сертралін або цимелдин, інгібітори повторного поглинання норадреналіну (SNRI), наприклад венлафаксин і ребоксетин, трициклічні антидепресанти, наприклад іміпрамін, амітриптилін, хломіпрамін і нортриприлін, і допамінергічні антидепресанти, наприклад бупропіон і амінептин.
11. Спосіб лікування суб'єкта - людини або тварини, що страждає від стану, опосередкованого активністю канабіноїдних рецепторів 2, який відрізняється тим, що зазначеному суб'єкту вводять терапевтичнo ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-4, або її фармацевтичнo прийнятне похідне.
12. Спосіб лікування за п. 11, де стан являє собою імунний розлад, запальний розлад, біль, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, остеоартрит або остепороз.
13. Спосіб лікування за п. 12, де біль являє собою запальний біль, вісцеральний біль, біль при раковому захворюванні, біль у нижній частині спини, біль у скелетних м'язах, післяопераційний біль, гострий біль або мігрень.
14. Спосіб лікування за п. 12, де запальний розлад являє собою хворобу Крона, виразковий коліт або запальне захворювання кишечнику.
15. Спосіб лікування суб'єкта - людини або тварини, що страждає від стану, опосередкованого активністю канабіноїдних рецепторів 2, який відрізняється тим, що зазначеному суб'єкту вводять терапевтичнo ефективну кількість сполуки, вказаної в п. 2 або 4, або її фармацевтичнo прийнятне похідне.
16. Спосіб лікування за п. 15, де стан являє собою імунний розлад, запальний розлад, біль, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, остеоартрит або остепороз.
17. Спосіб лікування за п. 16, де біль являє собою запальний біль, вісцеральний біль, біль при раковому захворюванні, біль у нижній частині спини, біль у скелетних м'язах, післяопераційний біль, гострий біль або мігрень.
18. Спосіб лікування за п. 16, де запальний розлад являє собою хворобу Крона, виразковий коліт або запальне захворювання кишечнику.
Текст
1. (Тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,4дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти або його фармацевтичнo прийнятне похідне. 2. (Тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,4дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти. 3. (Тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,4дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти або його фармацевтичнo прийнятне похідне у формі наночастинок. 4. (Тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,4дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти у формі наночастинок. 5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її фармацевтичнo прийнятне похідне, вказане в будь-якому з пп. 1-4. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка додатково містить фармацевтичний носій або розріджувач. 7. Фармацевтична композиція за п. 5 або 6, яка додатково містить другий лікарський засіб, вибраний з групи, що містить: інгібітори СОХ-2, такі як целекоксиб, деракоксиб, рофекоксиб, валдекок 2 (19) 1 3 83194 4 групи, що містить: інгібітори СОХ-2, такі як целеко11. Спосіб лікування суб'єкта - людини або твариксиб, деракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парени, що страждає від стану, опосередкованого аккоксиб або СОХ-189; інгібітори 5-ліпоксигенази; тивністю канабіноїдних рецепторів 2, який відрізNSAID, такі як аспірин, диклофенак, індометацин, няється тим, що зазначеному суб'єкту вводять набуметон або ібупрофен; антагоністи лейкотриєтерапевтичнo ефективну кількість сполуки, вказанових рецепторів; DMARD, такі як метотрексат; ної в будь-якому з пп. 1-4, або її фармацевтичнo агоністи аденозинового рецептора А1; блокатори прийнятне похідне. натрієвих каналів, такі як ламотригін; модулятори 12. Спосіб лікування за п. 11, де стан являє собою рецепторів NMDA, такі як антагоністи гліцинових імунний розлад, запальний розлад, біль, ревматорецепторів; габапентин і родинні сполуки; нейронїдний артрит, розсіяний склероз, остеоартрит або стабілізуючі протиепілептичні лікарські засоби; остепороз. інгібітори моноамінергічного поглинання, такі як 13. Спосіб лікування за п. 12, де біль являє собою венлафаксин; опіоїдні аналгетики; місцеві анестезапальний біль, вісцеральний біль, біль при ракотики; агоністи 5НТ1, такі як триптани, наприклад, вому захворюванні, біль у нижній частині спини, суматриптан, наратриптан, золмітриптан, елетрибіль у скелетних м'язах, післяопераційний біль, птан, фроватриптан, алмотриптан або ризатрипгострий біль або мігрень. тан; ліганди рецептора ЕР1, ліганди рецептора 14. Спосіб лікування за п. 12, де запальний розлад ЕР4; ліганди рецептора ЕР2; ліганди рецептора являє собою хворобу Крона, виразковий коліт або ЕР3; антагоністи ЕР4; антагоністи ЕР2 і антагоністи запальне захворювання кишечнику. ЕР3; ліганди брадикінінових рецепторів і ліганд 15. Спосіб лікування суб'єкта - людини або твариванілоїдного рецептора; лікарські засоби проти ни, що страждає від стану, опосередкованого акревматоїдного артриту, наприклад, лікарські засотивністю канабіноїдних рецепторів 2, який відрізби проти TNF, наприклад енбрел, ремікад, лікарняється тим, що зазначеному суб'єкту вводять ські засоби проти IL-1 або DMARD, наприклад летерапевтичнo ефективну кількість сполуки, вказафлунамід, антагоністи 5НТ3, наприклад ної в п. 2 або 4, або її фармацевтичнo прийнятне онданстерон, граністерон, метоклопрамід, антагопохідне. ністи NK-1, агоністи серотоніну, наприклад сумат16. Спосіб лікування за п. 15, де стан являє собою риптан, рауволсцин, іохімбін або метоклопрамід, імунний розлад, запальний розлад, біль, ревматоселективні інгібітори повторного поглинання сероїдний артрит, розсіяний склероз, остеоартрит або тоніну (SSRI), наприклад флуоксетин, циталопрам, остепороз. фемоксетин, флувоксамін, пароксетин, індалпін, 17. Спосіб лікування за п. 16, де біль являє собою сертралін або цимелдин, інгібітори повторного запальний біль, вісцеральний біль, біль при ракопоглинання норадреналіну (SNRI), наприклад венвому захворюванні, біль у нижній частині спини, лафаксин і ребоксетин, трициклічні антидепресанбіль у скелетних м'язах, післяопераційний біль, ти, наприклад іміпрамін, амітриптилін, хломіпрамін гострий біль або мігрень. і нортриприлін, і допамінергічні антидепресанти, 18. Спосіб лікування за п. 16, де запальний розлад наприклад бупропіон і амінептин. являє собою хворобу Крона, виразковий коліт або запальне захворювання кишечнику. Даний винахід відноситься до нових похідних піримідину, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і їхнього застосування при лікуванні хвороб, зокрема, болей, викликаних безпосередньо або побічно підвищенням або зниженням активності канабіноїдних рецепторів. Канабіноїди являють собою специфічний клас психотропних сполук, що є присутніми у індійській коноплі (Cannabis sativa), що включають приблизно шістдесят різних молекул, причому найбільш характерними є канабіол, канабідіол і деякі ізомери тетрагідроканабінолу. Знання про терапевтичну активність конопель беруть початок від древніх династій Китаю, де 5000 років тому коноплі використовували для лікування астми, мігрені і деяких гінекологічних розладів. Пізніше такі застосування затвердилися настільки, що близько 1850 екстракти конопель були включені у Фармакопею США і залишалися там до 1947. Відомо, що канабіноїди виявляють різну дію на різні системи і/або органи, причому найбільш важливим є дія на центральну нервову систему і на серцево-судинну систему. Така дія включає зміни в пам'яті і пізнавальній здатності, ейфорію і седативний ефект. Також спостерігається периферична дія, пов'язана зі звуженням бронхів, імуномодуляцією і запаленням. Також підтверджена документально здатність канабіноїдів знижувати внутріочний тиск і впливати на дихальну й ендокринну системи. [Див., наприклад, L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol.38, pp.1-20 (1986)]. Пізніше виявилося, що канабіноїди придушують клітинні і гуморальні імунні реакції і виявляють протизапальні властивості. [Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabi-chrome, Life Science, Vol.26, pp.1991-1995 (1980)]. Незважаючи на вищеописані переваги, терапевтичне застосування конопель є суперечливим як через зв'язану з ним психотропну дію (через залежність і аддикції), так і через різноманітні побічні дії, що поки не зовсім ясні. Хоча робота в даній області продовжується безупинно з 1940-х, докази, що вказують на те, що периферичні ефекти канабіноїдів опосередковуються прямо, а не вторинно, дією на ЦНС, обмежені за відсутністю 5 83194 6 характеризації рецепторів, відсутністю інформації, Рецептори СВ2 також можуть експресуватись на що стосується эндогенного ліганда канабіноїдів і, сенсорних нервових закінченнях і, отже, інгібувати до недавніх пір, відсутністю сполук, селективних гіпералгезію безпосередньо. для підтипів рецепторів. Тепер перевіряється роль СВ2 при імуномоВиявлено, що перший канабіноїдний рецептор дуляції, запаленні, остеопорозі, серцево-судинних локалізується, головним чином, у головному моззахворюваннях, хворобах нирок і інших хвороблику, у лініях нейральних клітин і, тільки в меншому вих станах. З урахуванням того факту, що канабіступені, на периферичному рівні. З урахуванням ноїди діють на рецептори, здатні модулювати різні його локалізації його назвали центральним рецепфункціональні дії, і з урахуванням низької гомології тором ("СВ1"). [Див. Matsuda et al., "Structure of a між СВ2 і СВ1, важливість розробки класу лікарсьCannabinoid Receptor i Functional Expression of the ких засобів, селективних для специфічного рецепCloned cDNA", Nature, Vol.346, pp.561-564 (1990)]. тора, очевидна. Природні і синтетичні канабіноїди, Другий канабіноїдний рецептор ("СВ2") ідентифідоступні в даний час, не виконують зазначеної кований у селезінці й оцінений як модулюючий функції, оскільки вони активні у відношенні обох непсихотропну дію канабіноїдів. рецепторів. [Див. Munro et al., "Molecular Characterization of На основі вищевикладеного, існує потреба в a Peripheral Receptors for Cannabinoids", Nature, сполуках, здатних селективно модулювати рецепVol.365, pp.61-65 (1993)]. тори для канабіноїдів і, отже, патології, зв'язані з Недавно отримано ряд сполук, що здатні діяти такими рецепторами. Таким чином, модулятори як агоністи у відношенні обох канабіноїдних рецеСВ2 є унікальним підходом до фармакотерапії пторів. Наприклад, відомо застосування похідних імунних розладів, запалення, остеопорозу, ниркодигідроксипірол-(1,2,3-d,е)-1,4-бензоксазину при вої ішемії й інших пато фізіологічних станів. лікуванні глаукоми і застосування похідних 1,5Даний винахід відноситься до нових похідних дифенілпіразолу як імуномодуляторів або психопіримідину формули (І) і їх фармацевтично прийнтропних засобів при лікуванні різних невропатолоятних похідних, фармацевтичних композицій, що гії, мігрені, епілепсії, глаукоми і т.д. [Див. патент містять такі сполуки або похідні, і їхнього застосуСША №5112820 і ЕР 576357], відповідно. Однак, вання як модуляторів рецептора СВ2, що корисні оскільки зазначені сполуки активні у відношенні як при лікуванні різних розладів. рецептора СВ1, так і рецептора СВ2, їхнє застосуДаний винахід також відноситься до способу вання може привести до серйозної психотропної лікування хвороби, опосередкованої рецепторами дії. СВ2, у ссавця, включаючи людину, що включає Описані вище показання і переважна локаліуведення ссавцю, що має в цьому потребу, ефекзація рецептора СВ2 в імунній системі підтвертивної кількості сполуки формули (І) або її фармаджують специфічну роль СВ2 у модуляції імунної і цевтично прийнятного похідного. протизапальної реакції на стимулювання різних Винахід відноситься до сполук формули (І) джерел. Загальна кількість людей, що страждають від болю, величезна (майже 300 мільйонів), з перевагою людей, що страждають від болю в спині, остеоартричним болем і післяопераційним болем. Невропатичний біль (зв'язаний з ушкодженнями нейронів, такими, як ушкодження, викликані діабетом, ВІЛ, герпесною інфекцією або ударом) має місце з меншою, але усе ще істотною, перевагою де над болем при ракових захворюваннях. Υ являє собою феніл, необов'язково заміщеПатогенні механізми, що приводять до болюний одним, двома або трьома замісниками; чих симптомів, можна віднести до двох основних R1 вибирають з водню, С1-6-алкілу, С3-6категорій: циклоалкілу і галогензаміщеного С1-6-алкілу; - механізми, що є компонентами запальної реR2 являє собою (CH2)mR3, де m дорівнює 0 або акції тканини (запальний біль); і 1; - механізми, що є результатом ушкодження або R1 і R2 разом з N, до якого вони приєднані, нейронів визначеної форми (невропатичний біль). утворюють необов'язково заміщений 4-8-членний Хронічний запальний біль складають, переванеароматичний гетероцикл; жно, остеоартрит, хронічний біль у нижній частині R3 являє собою необов'язково заміщену 4-8спини і ревматоїдний артрит. Біль є результатом членну неароматичну гетероциклічну групу, нераптового або постійного ушкодження і/або запаобов'язково заміщену С 3-8-циклоалкільну групу, лення. Такий біль може бути спонтанним або необов'язково заміщений лінійний або розгалужеспровокованим. ний С1-10-алкіл, С5-7-циклоалкеніл або R5; В основі лежить патологічна гіперчутливість як R4 вибирають з водню, С1-6-алкілу, С3-6результат фізіологічної гіперзбудливості і вивільциклоалкілу або галогензаміщеного С 1-6-алкілу, нення медіаторів запалення, що потім потенціюСОСН3 і SO2 Me; ють таку гіперзбудливість. Рецептори СВ2 експреR5 являє собою суються на клітинах зони запалення (Т-клітини, Вклітини, макрофаги, гладкі клітини) і опосередковують імунну супресію через інгібування вивільнення медіаторів клітинної взаємодії/запалення. 7 83194 8 піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраде р дорівнює 0,1 або 2, і X являє собою СН2 ніл, тіоморфолініл, тіоморфолініл-s,s-діоксид, тетабо О; рагідропіридиніл, азепін, оксапін, азациклооктаніл, R6 являє собою метил, хлор або CHxFn , де n азаоксациклооктаніл, азатіациклооктаніл, оксацикдорівнює 1, 2 або 3, x дорівнює 0, 1 або 2, і сума n лооктаніл, тіациклооктаніл, С3-8-циклоалкільну груі x складає 3; пу, лінійний або розгалужений С 1-10-алкіл, С5-7R7 являє собою ОН, С1-6-алкокси, NR8aR8b, циклоалкеніл або R5, кожний з яких може бути неNHCOR9, NHSO2R9, SOq R9; заміщеним або заміщеним одним, двома або R8a являє собою Н або С 1-6алкіл; трьома замісниками, обраними з С 1-6-алкілу, С1-6R8b являє собою Η або С 1-6-алкіл; алкокси, гідроксигрупи, ціаногрупи, галогену, суR9 являє собою С 1-6-алкіл; льфонільної групи, метилсульфонілу, NR8aR8b, q дорівнює 0, 1 або 2; NHCOCH3, (=О) і -CONHCH3; і їх фармацевтично прийнятних похідних. R10 вибирають з С1-6-алкілу, галогензаміщеноВ одному окремому втіленні Υ являє собою го С1-6-алкілу, С1-6-алкокси, гідроксигрупи, ціаногзаміщений феніл. рупи, галогену, С1-6-алкілсульфонільної групи, В одному окремому втіленні Υ заміщений 1 CONH2, -NHCOCH3, -СООН, галогензаміщеного С18a 8b або 2 замісниками. Якщо Υ є монозаміщеним, в 6-алкокси, SС 1-6-алкілу і SO2NR R ; одному окремому втіленні замісник знаходиться в R4 вибирають з водню, С1-6-алкілу, С3-6положенні 3. Якщо Υ є дизаміщеним, в одному циклоалкілу або галогензаміщеного С 1-6-алкілу, окремому втіленні замісники знаходяться в полоСОСН3 і SO2 Me; женнях 2 і 4. R5 являє собою Коли Υ є заміщеним, замісник або замісники, переважно, вибирають з С 1-6-алкілу, галогензаміщеного С1-6-алкілу, С1-6-алкокси, гідроксигрупи, ціаногрупи, галогену, С1-6-алкілсульфонільної групи, -CONH2, -NHCOCH3 і -СООН. Крім того, замісник або замісники можна вибрати з галогензаміде p дорівнює 0, 1 або 2, і X являє собою СН2 щеного С1-6-алкокси і SO2NR8aR8b, де R8a і R8b або О; мають значення, зазначені вище. Крім того, замісR6 являє собою метил, хлор або CHxFn , де n ник або замісники можуть являти собою SС1-6дорівнює 1, 2 або 3, x дорівнює 0, 1 або 2, і сума n алкіл. і x складає 3; В одному окремому втіленні Υ заміщений хлоR7 являє собою ОН, С1-6-алкокси, NR8aR8b, ром, фтором, бромом, ціано, CF3, метилом, CF3ONHCOR9, NHSO2R9, SOq R9; або SCH3 і метокси; переважніше - галогеном, ціаR8a являє собою Н або С1-6-алкіл; но або метокси. R8b являє собою Η або С 1-6-алкіл; В одному окремому втіленні сполуки формули R9 являє собою С 1-6-алкіл; (І) являють собою сполуки формули (Іа) q дорівнює 0, 1 або 2; d дорівнює 0, 1, 2 або 3; і їх фармацевтично прийнятні похідні. В одному окремому втіленні R1 являє собою водень. В одному окремому втіленні R4 являє собою С1-6-алкіл або водень, переважніше - метил або водень, більш переважніше - водень. З іншого боку, R1 і R2 разом з N, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 5або 6-членний неароматичний гетероцикл. де 1 Коли R1 і R2 разом з N, до якого вони приєднаR вибирають з водню, С1-6-алкілу, С3-6ні, утворюють 4-8-членний неароматичний гетероциклоалкілу і галогензаміщеного С1-6-алкілу; цикл, що є заміщеним, або коли R3 є заміщеним, R2 являє собою (CH2)mR3, де m дорівнює 0 або замісник або замісники, переважно, вибирають з 1; С1-6-алкілу, С1-6-алкокси, гідроксигрупи, ціаногрупи, або R1 і R2 разом з N, до якого вони приєднані, галогену або сульфонільної групи. Крім того, неутворюють 4-8-членний неароматичний цикл, обобов'язковий(і) замісник(и) можна вибрати з мераний з азетидинілу, піролідинілу, морфолінілу, тилсульфонілу, NR8aR8b, NHCOCH3, (=O) або піперазинілу, піперидинілу, те трагідропіридинілу, CONHCH3. азапіну, оксапіну, азациклооктанілу, азаоксацикВ одному окремому втіленні R6 являє собою лооктанілу й азатіациклооктанілу, кожний з яких CHxFn, наприклад, CF3, CHF2, CH2F, переважно може бути незаміщеним або заміщеним одним, CF3. двома або трьома замісниками, обраними з С 1-6В одному окремому втіленні R5 являє собою алкілу, С1-6-алкокси, гідрокси групи, ціаногрупи, галогену, сульфонільної групи, метилсульфонілу, NR8aR8b, NHCOCH3, (=O) і -CONHCH 3; R3 являє собою 2- або 3-азетидиніл, оксетаніл, тіоксетаніл, тіоксетаніл-s-оксид, тіоксетаніл-s,sдіоксид, діоксаланіл, піролідиніл, тетрагідрофураде р дорівнює 0,1 або 2. ніл, тетрагідротіофеніл, морфолініл, піперидиніл, 9 83194 В одному окремому втіленні R7 являє собою 10 ОН. В одному окремому втіленні R3 являє собою необов'язково заміщену 4-8-членну неароматичну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену С 3-8циклоалкільну групу, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С1-10-алкіл або R5. В одному окремому втіленні, коли R3 являє собою необов'язково заміщену С 3-8-циклоалкільну груп у або необов'язково заміщений 4-8-членний неароматичний гетероцикліл, m дорівнює 1. В одному окремому втіленні R3 являє собою необов'язково заміщену С 3-6-циклоалкільну гр упу або необов'язково заміщений 4- або 6-членний неароматичний гетероцикліл. В одному окремому втіленні R1 і R2 разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членний неароматичний гетероцикл, що вибирають з піролідинілу, морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу і тетрагідропіридинілу. В одному окремому втіленні, коли R3 являє собою неароматичний гетероцикліл, його вибирають з піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, морфолінілу, піперидинілу, піперазинілу, тетрагідропіранілу, тетрагідротіопіранілу, тіоморфолінілу, тіоморфолініл-s,s-діоксиду, тетрагідропіридинілу. В одному окремому втіленні сполуки формули (І) являють собою сполуки формули (Іb) де R3 являє собою піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тіоморфолініл, тіоморфолініл-s,s-діоксид, тетрагідропіридиніл, С3-8-циклоалкільну групу, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, обраними з С1-6-алкілу, С1-6-алкокси, гідроксигрупи, ціаногрупи, галогену, сульфонільної групи, метилсульфонілу, NR8aR8b, NHCOCH3, (=О) або -CONHCH 3; R10 вибирають з хлору, фтор у, брому, ціано, CF3, метилу, CF3 O- або SCH3 і метокси; R4 вибирають з водню або метилу; R8a являє собою Η або С 1-6-алкіл; R8b являє собою Η або С 1-6-алкіл; m дорівнює 0 або 1; d дорівнює 0,1,2 або 3; і їх фармацевтично прийнятні похідні. В одному окремому втіленні m дорівнює 1. В одному окремому втіленні сполуки формули (І) являють собою сполуки формули (Іс) де R1 і R2 разом з N, до якого вони приєднані, утворюють 5-6-членний неароматичний цикл, обраний з піролідинілу, морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу і тетрагідропіридинілу, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, обраними з С 1-6алкілу, С1-6-алкокси, гідроксигрупи, ціаногрупи, галогену, сульфонільної групи, метилсульфонілу, NR8aR8b, NHCOCH3, (=O) і -CONHCH 3; R10 вибирають з хлору, фтор у, брому, ціано, CF3, метилу, CF3 O- або SCH3 і метокси; R4 являє собою водень або метил; R8a являє собою Η або С 1-6-алкіл; R8b являє собою Η або С 1-6-алкіл; d дорівнює 0, 1, 2 або 3; і їх фармацевтично прийнятні похідні. В одному окремому втіленні сполуки є селективними для СВ2 у порівнянні зі СВ1. Переважно, сполуки є 100-кратно селективними, тобто, сполуки формули (І) мають величину ЄС50 для клонованого людського канабіноїдного рецептора СВ2 щонайменше 100-кратну щодо величини ЄС50 для клонованого людського канабіноїдного рецептора СВ1, або мають менш чим 10% ефективність для рецептора СВ1. Винахід описується з використанням приведених далі визначень, якщо не вказується інше. Термін "фармацевтично прийнятне похідне" означає будь-які фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, солі таких ефірів або сольвати сполук формули (І) або будь-якої іншої сполуки, що після введення реципієнтові здатні дати (прямо або побічно) сполуки формули (І) або її активний метаболіт або залишок. Фахівцям у даній області техніки варто мати на увазі, що для одержання їх фармацевтично прийнятних похідних сполуки формули (І) можна модифікувати по будь-яких функціональних групах у сполуках, і що сполуки формули (І) можна дериватизувати по декількох положеннях. Варто мати на увазі, що для фармацевтичного застосування солі, про які йшла мова вище, будуть фізіологічно прийнятними солями, але й інші солі можуть знайти застосування, наприклад, при одержанні сполук формули (І) і їхній фізіологічно прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, описані в [Berge, Bighley і Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, отриманим з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, у тому числі, неорганічних основ і органічних основ. Солі, отримані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза(3), заліза(2), літію, магнію, марганцю(3), марганцю(2), калію, натрію, цинку і т.п.. Солі, утворені з фармацевтично прийнятними 11 83194 12 нетоксичними органічними основами, включають кисню, азоту або сірки. Прикладом 4-членного гесолі первинних, вторинних і третинних амінів, затероцикліла є азетидиніл. Приклади 5-членних міщених амінів, у тому числі заміщених амінів, що гетероциклілів включають піролідиніл. Прикладазустрічаються в природі, циклічних амінів і основми 6-членних гетероциклілів є морфолініл, піпераних іонообмінних смол, таких як аргінін, бетаїн, зиніл або піперидиніл. Іншим прикладом є тетрагікофеїн, холін, Ν,Ν'-дибензилетилендіамін, діетидропіридиніл. Прикладами 7-членних ламін, 2-діетиламіноетанол, 2гетероциклілів є азепін або оксапін. Прикладами 8диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, Nчленних гетероциклілів є азациклооктаніл, азаокетилморфолін, Ν-етилпіперидин, глюкамін, глюкосациклооктаніл або азатіациклооктаніл. замін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, Коли R3 являє собою необов'язково заміщену метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, неароматичну гетероциклічну груп у, цикл може поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, містити 1, 2, 3 або 4 гетероатома. Переважно, гетриетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометероатоми вибирають з атомів кисню, азоту або тамін і подібні основи. Коли сполука даного винасірки. Прикладами 4-членних груп є 2- або 3ходу є основою, солі можна одержати з фармацеазитидиніл, оксетаніл, тіоксетаніл, тіоксетаніл-sвтично прийнятними нетоксичними кислотами, у оксид, тіоксетаніл-s,s-діоксид. Приклади 5-членних тому числі неорганічними й органічними кислотагетероциклільних груп у даному випадку включами. До таких кислот відносяться оцтова, бензолсують діоксаланіл, піролідиніл або тетрагідрофуральфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонніл або тетрагідротіофеніл. Прикладами 6-членних на, етансульфонова, фумарова, глюконова, гетероциклільних груп є морфолініл, піперидиніл, бромоводнева, хлороводнева, ізетіонова, молочпіперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопірана, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфоніл, тіоморфолініл або тіоморфолініл-s,s-діоксид. нова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фосІншим прикладом є тетрагідропіридиніл. Приклафорна, бурштинова, сірчана, винна, пдами 7-членних гетероциклільних гр уп є азепін і толуолсульфонова кислота і подібні кислоти. оксапін. Прикладами 8-членних гетероциклільних Кращі приклади фармацевтично прийнятних груп є азациклооктаніл, азаоксациклооктаніл або солей включають амонієві, кальцієві, магнієві, каазатіациклооктаніл, оксациклооктаніл або тіациклієві і натрієві солі і солі, утворені з малеїновою, лооктаніл. фумаровою, бензойною, аскорбіновою, памовою, В одному окремому втіленні сполуки даного бурштиновою, хлороводневою, сірчаною, бісметивинаходу можна вибрати з групи, до якої входять: ленсаліциловою, метансульфоновою, етандису1-[2-(3-хлорфеніламіно)-4льфоновою, пропіоновою, винною, саліциловою, трифторметилпіримідин-5-іл]-1-піперидин-1лимонною, глюконовою, аспарагіновою, стеариноілметанон; вою, пальмітиновою, ітаконовою, гліколевою, пциклопентилметиламід 2-(3-хлорфеніламіно)амінобензойною, глутаміновою, бензолсульфоно4-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; вою, циклогексилсульфаміновою, фосфорною й 1-[2-(3-хлорфеніламіно)-4азотною кислотами. трифторметилпіримідин-5-іл]-1-морфолін-1Термін "галоген" використовується для познаілметанон; чення фтору, хлор у, брому або йоду. циклогексилметиламід 2-(3-хлорфеніламіно)Термін "алкіл" як позначення групи або части4-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; ни групи означає алкільну групу з лінійним або циклогексилметиламід 2-феніламіно-4розгалуженим ланцюгом або їхньою комбінацією, трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н1-[2-(2,3-дихлорфеніламіно)-4бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, 1,1трифторметилпіримідин-5-іл]-1-морфолін-4диметилетил або їхня комбінація. ілметанон; Термін "алкокси" як позначення групи або час1-[2-(2,4-дихлорфеніламіно)-4тини групи означає лінійну, розгалужену або циклітрифторметилпіримідин-5-іл]-1-морфолін-4чну алкільну групу з атомом кисню, приєднаним до ілметанон; ланцюга, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, 1-[2-(3,4-дихлорфеніламіно)-4-трифторметил ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, третпіримідин-5-іл]-1-морфолін-4-ілметанон; бутоксигруп у, пентокси, гексилоксигрупу, циклопе1-[2-(2,5-дихлорфеніламіно)-4нтокси- або циклогексилоксигрупу. трифторметилпіримідин-5-іл]-1-морфолін-4Термін "циклоалкіл" означає замкнутий неароілметанон; матичний цикл, наприклад, циклобутил, циклопен1-[2-(3-фторфеніламіно)-4тил, циклогексил або циклогептил або циклооктил. трифторметилпіримідин-5-іл]-1-морфолін-4Термін "циклоалкеніл" як позначення групи ілметанон; або частини групи означає неароматичний цикл, 1-[2-(3-бромфеніламіно)-4що містить щонайменше одну груп у СН=СН , натрифторметилпіримідин-5-іл]-1-морфолін-4приклад, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогекілметанон; сеніл або циклогептеніл або циклооктеніл. 1-[2-(3-бромфеніламіно)-4Коли R1 і R2, узяті разом з N, до якого вони трифторметилпіримідин-5-іл]-1-піперидин-4приєднані, утворюють необов'язково заміщений ілметанон; гетероцикл, такий цикл може, необов'язково, міс1-[2-(3,5-дихлорфеніламіно)-4тити додаткові 1, 2, 3 або 4 гетероатома. Цикл трифторметилпіримідин-5-іл]-1-морфолін-4може бути насиченим або ненасиченим. Переважілметанон; но, додаткові гетероатоми вибирають з атомів 13 83194 14 циклопентиламід 2-(3-хлорфеніламіно)-4циклопентилметиламід 2-(3,5трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклогексилметиламід 2-(2,3карбонової кислоти; дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклопентилметиламід 2-(3карбонової кислоти; метоксифеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклогексилметиламід 2-(2,4карбонової кислоти; дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклобутиламід 2-(3-бромфеніламіно)-4карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(3,4циклобутиламід 2-(2,3-дихлорфеніламіно)-4дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклобутиламід 2-(2,4-дихлорфеніламіно)-4циклогексилметиламід 2-(3,5трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклобутиламід 2-(2,5-дихлорфеніламіно)-4карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(3-фторфеніламіно)циклобутиламід 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-44-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(3-бромфеніламіно)циклобутиламід 2-(3,5-дихлорфеніламіно)-44-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(2,6циклобутиламід 2-(3-метоксифеніламіно)-4дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклобутилметиламід 2-(3-хлорфеніламіно)-4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,6карбонової кислоти; Дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклобутиламід 2-(3-хлорфеніламіно)-4карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; (тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3,4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; 1-[2-(3,4-дихлорфеніламіно)-4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3трифторметилпіримідин-5-іл]-1-(морфолін-4бромфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5іл)метанон; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(3(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,3метоксифеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; (1-гідроксициклогексил метил)амід 2-(3(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,4хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; (1-гідроксициклогексилметил)амід 2-(3(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2,5бромфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(3-хлор-4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3,5фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(3-хлор-2(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5метоксифеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(5-хлор-2циклопентилметиламід 2-(3-фторфеніламіно)фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-54-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклопентилметиламід 2-(3-бромфеніламіно)циклогексилметиламід 2-(3,54-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; дифторфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклопентилметиламід 2-(2,3карбонової кислоти; дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклогексилметиламід 2-(4-хлор-2карбонової кислоти; трифторметилфеніламіно)-4циклопентилметиламід 2-(2,4трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклогексилметиламід 2-(3-ціанофеніламіно)карбонової кислоти; 4-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклопентилметиламід 2-(2,5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5ціанофеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклопентилметиламід 2-(2,6циклопентилметиламід 2-(3-ціанофеніламіно)дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-54-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(4-ціанофеніламіно)циклопентилметиламід 2-(3,44-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; 15 83194 16 (тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(4циклобутилметиламід 2-(3-хлор-4ціанофеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5ціанофеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклопентилметиламід 2-(4-ціанофеніламіно)циклобутилметиламід 2-(3-фторфеніламіно)-44-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; (тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3-метоксициклобутилметиламід 2-(3-бромфеніламіно)-45-(трифторметил)феніламіно)-4трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклобутилметиламід 2-(2,3(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3,5дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5бістрифторметилфеніламіно)-4карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклобутилметиламід 2-(2,4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3-бром-5дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(трифторметил)феніламіно)-4карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклобутилметиламід 2-(2,5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3-фтор-5дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(трифторметил)феніламіно)-4карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклобутилметиламід 2-(2,6(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-фтор-3дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(трифторметил)феніламіно)-4карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклобутилметиламід 2-(3,4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-метилтіодихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-53-(трифторметил)феніламіно)-4карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; циклобутилметиламід 2-(3циклопентилметиламід 2-(5-хлор-2метоксифеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5метилфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклобутилметиламід 2-(3,5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3-хлор-4дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5метилфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклопентиламід 2-(3-бромфеніламіно)-4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3-хлор-2трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; метилфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклопентиламід 2-(2,4-дихлорфеніламіно)-4карбонової кислоти; трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; (тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(4-хлор-3циклопропіламід 2-(3-хлорфеніламіно)-4метоксифеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; карбонової кислоти; (3,3-диметилбутил)амід 2-(3-хлорфеніламіно)(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(4-хлор-34-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; метилфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5метил(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклобутилметилметиламід 2-(3карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-фтор-3карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклогексилметилметиламід 2-(3карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-фтор-5карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклопентилметилметиламід 2-(3карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3,5карбонової кислоти; дифторфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклобутилметиламід 2-(5-хлор-2карбонової кислоти; фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(4-фтор-3карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклобутилметиламід 2-(3,5карбонової кислоти; дифторфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(4карбонової кислоти; трифторметокси-3-хлорфеніламіно)-4циклобутилметиламід 2-(3-хлор-4трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; трифторметоксифеніламіно)-4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(4-ціано-3трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклобутилметиламід 2-(3-хлор-4карбонової кислоти; фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(4карбонової кислоти; трифторметил-3-фторфеніламіно)-4циклобутилметиламід 2-(3-хлор-2трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклопентилметиламід 2-(4-ціано-3карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклобутилметиламід 2-(3-фтор-4карбонової кислоти; трифторметилфеніламіно)-4(1,1-діоксогексагідро-1/6-тіопіран-4-іл)амід 2трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; (2,4-дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин5-карбонової кислоти; 17 83194 18 циклогексилметиламід 2-(2,4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-бром-4дифторфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(2-хлор-4циклопропілметиламід 2-(3-бромфеніламіно)фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-54-трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклопропілметиламід 2-(2,4циклобутилметиламід 2-(2,4дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5дифторфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(2,3циклобутилметиламід 2-(2-хлор-4Дифторфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(2-фтор-3циклогексилметиламід 2-(2-хлор-4трифторметилфеніламіно)-4бромфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(2-хлор-4циклогексилметиламід 2-(2-фтор-4метилфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(4-хлор-3циклобутилметиламід 2-(2-хлор-4метоксифеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5бромфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклогексилметиламід 2-(5-хлор-2циклобутилметиламід 2-(2-фтор-4метилфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклопентилметиламід 2-(3-хлор-4циклобутилметиламід 2-(2-фтор-4фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5бромфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклопентилметиламід 2-(3-хлор-2циклобутилметиламід 2-(2-бром-4фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклопентилметиламід 2-(2-хлор-5циклогексилметиламід 2-(2-фтор-4фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5бромфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; (тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(3,4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-фтор-4дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5бромфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; карбонової кислоти; циклопентилметиламід 2-(феніламіно)-4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-хлор-4трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; фтор феніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклобутилметиламід 2-(2-фтор-3карбонової кислоти; трифторметилфеніламіно)-4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-хлор-4трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; бромфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2карбонової кислоти; трифторметил-4-бромфеніламіно)-4(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-хлор-4трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; ціанофеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідротіопіран-4-ілметил)амід 2-(3карбонової кислоти; хлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5(тетрагідропіран-4-ілметил)амід 2-(2-хлор-4карбонової кислоти; трифторметилфеніламіно)-4(тетрагідротіопіран-4-ілметил)амід 2-(2,4трифторметилпіримідин-5-карбонової кислоти; дихлорфеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5циклогексилметиламід 2-(2-хлор-4карбонової кислоти; ціанофеніламіно)-4-трифторметилпіримідин-5і їх фармацевтично прийнятні похідні. карбонової кислоти; Сполуки формули (І) можна одержати так, як циклогексилметиламід 2-(2-бром-4зазначено на схемах, приведених далі. хлорфеніламіно)-4трифторметилпіримідин-5карбонової кислоти; 19 83194 20 наступними формулами, але в яких в дійсності один або кілька атомів замінені атомом з атомною масою або масовим числом, що відрізняються від атомної маси або масового числа, які виявляють звичайно в природі. Приклади ізотопів, які можна вводити в сполуки винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, йоду і хлору, такі як 3Н, 11С, 14C, 8F, 123 I i 125 І. Сполуки даного винаходу і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, що містять вищевказані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в об'єм даного винаходу. Мічені ізотопами сполуки даного винаходу, наприклад, сполуки, у які впроваджені радіоактивні ізотопи, такі як 3Н, 14 С, придатні в аналізах лікарського засобу і/або розподілу в тканинному субстраті. Ізотопи тритію, тобто, 3Н, і вуглецю-14, тобто, 14С, більш переважні для легкості одержання і виявлення. Ізотопи 11С і 8F особливо придатні в PET (позитронна емісійна томографія), і ізотоп 125І особливо придатний у SPECT (емісійна комп'ютерна томографія одиночних фотонів), і усі придатні при візуалізації головного мозку. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, може дати деякі лікувальні переваги, що є результатом більшої метаболічної стійкості, наприклад, підвищеного напівперіоду існування in vivo або потреб у знижених дозуваннях, і, о тже, переважно при деяких обставинах. Мічені ізотопами сполуки формули І і інші сполуки даного винаходу, як правило, можна одержати, здійснюючи процедури, описані на схемах і/або нижче в прикладах, шляхом заміУ приведених формула х L являє собою гр упу, щення легко доступним міченим ізотопами реагенщо видаляється, наприклад, галоген, PG являє том реагенту, неміченого ізотопами. собою захисну гр упу, наприклад, метил, етил або Сполуки формули (І) можна одержати в крисбензил, X являє собою групу, що видаляється, талічній або некристалічній формі, і, якщо форма наприклад, галоген, ОС1-6-алкіл, наприклад, Окристалічна, вони можуть бути, необов'язково, метил або О-етил, або NRaRb, де Ra і Rb вибирагідратованими або сольватованими. Даний винахід ють незалежно з С 1-6-алкілу, наприклад, метилу, і включає у свій об'єм стехіометричні гідрати або R1, R2, R4, R6 і Υ мають значення, зазначені при сольвати, а також сполуки, що містять перемінні визначенні сполук формули (І). кількості води і/або розчинника. Сполуки винаходу зв'язуються селективно з рецептором СВ2 і, отже, є придатними при лікуванні хвороби, опосередкованої рецептором СВ2. У зв'язку з їхньою здатністю зв'язуватися з рецептором СВ2 сполуки винаходи можуть бути приУ приведених формулах L1 і L2 являють собою датні при лікуванні розладів, перерахованих далі. групи, що видаляються, обрані незалежно з галоТак, сполуки формули (І) можуть бути придатні як 1 2 4 6 гену, наприклад, хлору, і R , R , R , R і Υ мають анальгетики. Наприклад, вони можуть бути придазначення, зазначені при визначенні сполук формутні при лікуванні хронічного запального болю (нали (І). приклад, болю, пов'язаного з ревматоїдним артриВарто мати на увазі, що даний винахід охоптом, остеоартритом, ревматоїдним спондилітом, лює всі ізомери сполук формули (І) і їх фармацевподагричним артритом і ювенільним артритом), тично прийнятних похідних, включаючи всі геометвключаючи властивість модифікувати хворобу і ричні, таутомерні й оптичні форми, і їхні суміші зберігати структур у суглоба; болю в скелетних (наприклад, рацемічні суміші). Коли в сполуках м'язах; болю в нижній частині спини і шиї; розтяформули (І) присутні додаткові хіральні центри, гань і напруг; невропатичного болю; симатично даний винахід включає у свій об'єм усі можливі підтримуваного болю; міозиту; болю, пов'язаного з діастереоізомери, у тому числі їхні суміші. Різні раковим захворюванням і фіброміалгіею; болю, ізомерні форми можна розщепити або відокремити пов'язаного з мігренню; болю, пов'язаного з грипом одну від іншої звичайними способами, або будьабо іншими вірусними інфекціями, такими як неякий даний ізомер можна одержати звичайними жить; ревматична лихоманка; болю, пов'язаного з синтетичними способами або стереоспецифічним функціональними розладами кишечнику, такими як або асиметричним синтезом. Предметом винаходу невиразкова диспепсія, екстракардіальна біль у також є сполуки, мічені радіоактивними ізотопами, грудній клітці і синдром подразненої товстої кишки; що ідентичні сполукам, описаним формулою І і болю, пов'язаного з міокардіальною ішемією; піс 21 83194 22 ляопераційного болю; головного болю; зубного чета, поліміозит, гінгівіт, міокардіальна ішемія, болю і дисменореї. пірексія, системний червоний вовчак, тендиніт, Сполуки винаходу також можуть бути придатні бурсит і синдром Шегрена. для зміни хвороби або збереження структури сугСполуки формули (І) також придатні при лікулоба при розсіяному склерозі, ревматоїдному артванні різних імунологічних захворювань, при таких риті, остеоартриті, ревматоїдному спондиліті, пояк аутоімунні хвороби, хвороби імунологічного дедагричному артриті і ювенільному артриті. фіциту або пересадження органів. Сполуки форСполуки винаходу можуть бути придатні, зокмули (І) також ефективні при підвищенні латентнорема, при лікуванні невропатичного болю. Синдго періоду ВІЛ-інфекції. роми невропатичного болю можуть розвиватися Сполуки формули (І) також придатні при лікупісля ушкоджень нейронів, і в результаті такий ванні хвороб аномальної функції тромбоцитів (набіль може зберігатися протягом місяців або років приклад, оклюзивних судинних хвороб). навіть після загоєння початкового ушкодження. Сполуки формули (І) також придатні для одеУшкодження нейронів може мати місце в перифержання лікарського засобу з диуретичною дією. ричних нервах, спинних корінцях, спинному мозку Сполуки формули (І) також придатні при лікуабо деяких ділянках головного мозку. Синдроми ванні імпотенції і ериктильної дисфункції. невропатичного болю традиційно класифікують по Сполуки формули (І) також придатні для ослазахворюванню або події, що викликала їх. Синдблення гемодинамічної побічної дії нестероїдних роми невропатичного болю включають діабетичну протизапальних лікарських засобів (NSAID) і інгібіневропатію; ішіалгію; неспецифічний біль у нижній торів циклооксигенази-2 (СОХ-2). частині спини; біль при розсіяному склерозі; фібСполуки формули (І) також придатні при лікуроміалгію; невропатію, зв'язану з ВІЛ; постгерпеванні нейродегенеративних хвороб і нейродегенетичну невралгію; тригемінальну невралгію і біль у рації, таких як деменція, зокрема, дегенеративна результаті фізичної травми, ампутації, рака, токдеменція (у тому числі, сенильна деменція, хворосинів або хронічного запалення. Такі стани важко ба Альцгеймера, хвороба Піка, хорея Гентінгтона, лікувати, і хоча відомі деякі лікарські засоби з обхвороба Паркінсона і хвороба Крейтцфельдамеженою ефективністю, повного контролю над Якоба, моторна нейронна деменція), судинна деболем досягають рідко. Синдроми невропатичного менція (у тому числі, деменція множинного інфарболю разюче неоднорідні і часто описуються як кту), а також деменція, зв'язана з ушкодженнями, спонтанна стріляюча і ріжуча біль, або постійно що займають інтракраніальний простір; травм; палюча біль. Крім того, існує біль, пов'язана зі звиінфекцій і споріднених станів (у тому числі, ВІЛчайно безболісними відчуттями, така як "шпильки і інфекції) ; деменції при хворобі Паркінсона; метаголки" (парестезія і дізестезія), підвищена чутлиболізму; отруєння токсинами; аноксії і при дефіциті вість зубів (гіперестезія), хворобливе відчуття пісвітамінів; і помірного погіршення пізнавальної здаля нешкідливого роздратування (динамічна, статності, пов'язане зі старінням, зокрема, погіршення тична або теплова алодинія), підвищена пам'яті, пов'язане з віком. Сполуки також можуть чутливість до шкідливих подразників (теплова, бути придатними для лікування бічного аміотрофіхолодова, механічна гіпералгезія), тривале відчутчного склерозу (ALS) і нейрозапалення. тя болю після усунення роздратування (гіперпатія) Сполуки формули (І) також придатні при нейабо відсутність або недостача селективних сенсоропротекції і при лікуванні нейродегенерації після рних провідних шляхів (гіпалгезія). удару, зупинки серця, легеневого шунтування, Сполуки формули (І) також можуть бути притравматичного ушкодження головного мозку, датні при лікуванні лихоманки. ушкодження спинного мозку або подібного ушкоСполуки формули (І) також можуть бути придження. датні при лікуванні запалення, наприклад, при ліСполуки формули (І) також придатні при лікукуванні шкірних хвороб (наприклад, сонячних опіванні тинніта. ків, опіків, екземи, дерматиту, псоріазу); очних Сполуки формули (І) також придатні при лікухвороб, таких як глаукома, ретиніт, ретинопатія, ванні психічної хвороби, наприклад, шизофренії, увеїт і гостре ушкодження очної тканини (напридепресії (цей термін, що використовується у даноклад, кон'юнктивіт); легеневих розладів (наприму випадку, включає біполярну депресію, уніполяклад, астми, бронхіту, емфіземи, алергійного ринірну депресію, одиночні або рецидивні великі дету, респіраторного дистрес-синдрому, хвороби пресивні епізоди без або з психотичними голуб'ятників, легені "фермера", хронічної обструкознаками, кататонічними ознаками, меланхолійтивної хвороби легень (COPD); розладів шлунконими ознаками, атипічними ознаками, або післяво-кишкового тракту (наприклад, афтозної виразпологовий початковий, сезонний афективний розки, хвороби Крона, атопічного гастриту, різних лад, дистимічні розлади з раннім або пізнім форм (varia-loforme) гастриту, неспецифічного випочатком і без або з атипічними ознаками, невроразкового коліту, кишкового інфантилізму, регіонатичну депресію і соціальні фобії, депресію, що рного ілеїту, синдрому подразненої товстої кишки, супроводжує деменцію, наприклад, деменцію типу гастроезофагіального рефлюкса); при пересапо Альцгеймеру, шизоафективний розлад або дедженні органів; інших станів із запальним компопресивний тип, і депресивні розлади, що є резульнентом, таких як судинна хвороба, мігрень, нодозтатом загального медичного стану, у тому числі, ний періартрит, тиреоїдит, апластична анемія, інфаркту міокарда, діабету, викидня або аборту, і хвороба Ходжкина, склерома, важка псевдопарат.д.) і інших станів, тривожних розладів (у тому літична міастенія, розсіяний склероз, соркоїдоз числі генералізованого загального розладу і соціа(sorcoidosis), нефротичний синдром, синдром Бехльного тривожного розладу), панічної атаки, аго 23 83194 24 рофобії, обсесивно-компульсивного розладу і лікувального засобу для лікування або поперепосттравматичного стресу, розладу пам'яті, у тому дження стану, такого як імунний розлад, запальчислі, деменції, амнезійних розладів і погіршення ний розлад, біль, ревматоїдний артрит, розсіяний пам'яті, пов'язане з віком, розладів харчового типу, склероз, остеоартрит або остепороз. у тому числі нервово-психічної анорексії і нервовоПереважно, біль вибирають з запального бопсихічної булімії, статевої дисфункції, розладів сну лю, вісцерального болю, болю при раковому за(у тому числі, порушень циркадного ритму, дисомхворюванні, болю в нижній частині спини, болю в нії, інсомнії, апное в сні і нарколепсії), стану відвискелетних м'язах, післяопераційному болю, госткання від зловживання лікарськими засобами, тарому болю і мігрені. Переважніше, запальний біль кими як кокаїн, етанол, нікотин, бензодіазепіни, є болем, пов'язаним з ревматоїдним артритом або алкоголь, кофеїн, фенілциклідин (фенілциклідиноостеоартритом. подібні сполуки), амфетамін або подібні амфетаДля того, щоб застосовувати сполуку формули міну лікарські засоби (наприклад, декстроамфета(І) або її фармацевтично прийнятні похідні для мін, метиламфетамін) або їхні сполучення. лікування людей і інших ссавців, її звичайно увоСполуки формули (І) також придатні при попедять до складу, що одержують відповідно до звиредженні або ослабленні залежності від або при чайної фармацевтичної практики як фармацевтичпопередженні або ослабленні толерантності або ну композицію. Тому в іншому аспекті винахід поворотної толерантності до засобу, що викликає відноситься до фармацевтичноїкомпозиції, що залежність. Прикладами засобів, що викликають містить сполуки формули (І) або її фармацевтично залежність, є опіати (наприклад, морфін), ЦНСприйнятні похідні, адаптовані для застосування в депресанти (наприклад, етанол), психостимулятомедицині або ветеринарії. ри (наприклад, кокаїн) і нікотин. Використаний у даному описі термін "модуляСполуки формули (І) також придатні при лікутор" означає як антагоніст, так і часткового або ванні ниркової дисфункції (нефриту, зокрема, меповного агоніст та інверсний агоніст. В одному зангіального проліферативного гломерулонефривтіленні модулятори даного винаходу є агоністату, нефритичного синдрому), дисфункції печінки ми. (гепатиту, цирозу), гастроінтестинальної дисфункВикористаний у даному описі термін "лікуванції (діареї) і рака товстої кишки. ня" або "лікуючий" означає лікування встановлеВарто мати на увазі, що посилання на лікуванних розладів, а також включає їхню профілактику. ня включають як лікування встановлених симптоУ даному описі термін "профілактика" використомів, так і профілактичне лікування, якщо явно не вується для позначення попередження симптомів зазначене інше. у вже ураженого суб'єкта або попередження рециВідповідно до іншого аспекту, винахід віднодиву симптомів в ураженого суб'єкта і не обмежуситься до сполуки формули (І) або її фармацевтиється повним попередженням ураження. чно прийнятного похідного для застосування в Сполуки формули (і) і їх фармацевтично примедицині і ветеринарії. йнятні похідні для лікування зазначених захворюВідповідно до іншого аспекту, винахід відновань можна вводити стандартними способами, ситься до сполуки формули (І) або її фармацевтинаприклад, перорально, парентерально, під'язикочно прийнятного похідного для застосування при во, дермально, інтраназально, трансдермально, лікуванні стану, що опосередковується активністю ректально, інгаляцією або букальним введенням. канабіноідних рецепторів 2. Сполуки формули (І) і їх фармацевтично приВідповідно до іншого аспекту, винахід віднойнятні похідні, активні при пероральному введенні, ситься до способу лікування суб'єкта - людини або можна вводити в композиції у вигляді сиропів, тварини, що страждає від стану, що опосередкотаблеток, капсул і пастилок. Композиція у вигляді вується активністю канабіноїдних рецепторів 2, що сиропу, як правило, буде складатися із суспензії включає введення зазначеному суб'єктові терапеабо розчину сполуки або його солі в рідкому носії, втично ефективної кількості сполуки формули (І) наприклад, етанолі, арахісовій олії, гліцерині або або її фармацевтично прийнятного похідного. воді, з додаванням коригента або барвника. Коли Відповідно до іншого аспекту, винахід віднокомпозиція має форму таблетки, можна викорисситься до способу лікування суб'єкта - людини або товувати будь-який фармацевтично прийнятний тварини, що страждає від імунного розладу, запаносій, звичайно використовуваний для одержання льного розладу, болю, ревматоїдного артриту, твердих складів. Приклади таких носіїв включають розсіяного склерозу, остеоартриту або остепорозу, стеарат магнію, каолін, тальк, желатин, аравійську що включає введення зазначеному суб'єкту теракамедь, стеаринову кислоту, крохмаль, лактозу і певтично ефективної кількості сполуки формули (І) сахарозу. Коли композиція має форму капсули, або її фармацевтично прийнятного похідного. Пепридатним є будь-яке інкапсулювання, наприклад, реважно, біль вибирають з запального болю, вісз використанням вищевказаних носіїв, у капсулі з церального болю, болю при раковому захворютвердою желатиновою оболонкою. Коли композиванні, болю в нижній частині спини, болю в ція має форму капсули з м'якою желатиновою скелетних м'язах, післяопераційному болю, гостоболонкою, можна розглядати будь-який фармарому болю і мігрені. Переважніше, запальний біль цевтичний носій, звичайно використовуваний для є болем, пов'язаним з ревматоїдним артритом або одержання дисперсій або суспензій, наприклад, остеоартритом. водні смоли, целюлози, силікати або олії, і вносити Згідно ще одного аспекту, винахід відноситься їх у капсулу з м'якою желатиновою оболонкою. до застосування сполуки формули (І) або її фарТипові парентеральні композиції складаються мацевтично прийнятного похідного для одержання з розчину або суспензії сполуки або її похідної в 25 83194 26 стерильному водному або неводному носії, необоаналізатор розміру часток Lecotrac з використанв'язково, що містить парентерально прийнятну ням оптичної лави HELOS, оснащеної диспергуюолію, наприклад, поліетиленгліколь, полівінілпірочим пристроєм QUIXEL. лідон, лецитин, арахісову олію або сезамову олію. Відомі багато способів синтезу твердих часток Типові композиції для інгаляції мають форму у формі наночасток. Типово такі способи включарозчину, суспензії або емульсії, які можна вводити ють процес перемелювання, переважно, мокрого у вигляді сухого порошку або у формі аерозолю з перемелювання, у присутності речовини, що мовикористанням звичайного пропеленту, такого як дифікує поверхню, яка інгібує агрегації і/або ріст дихлордифторметан або трихлорфторметан. кристалів тільки що створених наночасток. З іншоТипові композиції супозиторія містять сполуки го боку, такі способи можуть включати процес формули (І) або її фармацевтично прийнятні похіосадження, переважно, процес осадження у воддні, активні при введенні зазначеним способом, у ному середовищі з розчину лікарського засобу в суміші зі зв'язувальною речовиною і/або речовиневодному розчиннику. ною, що змащує, наприклад, полігліколями, желаХарактерні способи одержання твердих часток тином, олією какао або іншими низькоплавкими у формі наночасток описані в патентах і публікацірослинними восками або жирами або їх синтетичях, перерахованих нижче. ними аналогами. [Патент США №4826689, Violanto & Fischer; Типові дермальні і транс дермальні композиції патент США №5145684, Liversidge et al.; патент містять звичайний водний або неводний наповнюСША №5298262, Na & Rajago-palan; патент США вач, як, наприклад, крем, мазь, лосьйон або паста, №5302401, Liversidge et al.; патент США або мають форму пластиру, петча або плівки, що №5336507, Na & Rajagopalan; патент США містять лікарський засіб. №5340564, Illig & Saprotdar; патент США Переважно, композиція знаходиться в станда№5346702, Na & Rajagopalan; патент США ртній лікарській формі, наприклад, таблетки, кап№5352459, Hollister et al.; патент США №5354560, сули або аерозоль встановленої дози, так що паLovrecich; патент США №5384124, Courteille et al.; цієнт може ввести однократну дозу. патент США №5429824, June; патент США Кожна стандартна лікарська форма для перо№5503723, Ruddy et al.; патент США №5510118, рального введення містить, відповідно, від Bosch et al.; патент США №5518..., Bruno et al.; 0,01мг/кг до 500мг/кг, наприклад, від 0,1мг до патент США №5518738, Eickhoff et al.; патент США 500мг/кг, і переважно, від 0,01 до 100мг/кг, напри№5534270, De Castro; патент США №5536508, клад, від 1мг/кг до 100мг/кг, і кожна стандартна Canal et al.; патент США №5552160, Liversidge et лікарська форма для парентерального уведення al.; патент США №5560931, Eickhoff et al.; патент містить, відповідно, від 0,1мг/кг до 100мг/кг, сполуСША №5560932, Bagchi et al.; патент США ки формули (І) або її фармацевтично прийнятного №5565188, Wong et al.; патент США №5571536, похідного в розрахунку на вільну кислоту. Кожна Eickhoff et al.; патент США №5573783, Desieno & стандартна лікарська форма для інтраназального Stesko; патент США №5580579, Ruddy et al.; павведення містить, відповідно, 1-400мг, і переважтент США №5585108, Ruddy et al.; патент США но, 10-200мг, на людину. Місцева композиція міс№5587143, Wong; патент США №5591456, Franson тить, відповідно, 0,01-5,0% сполуки формули (І). et al.; патент США №5622938, Wong; патент США Щодобова схема прийому лікарського засобу у №5662883, Bagchi et al.; патент США №5665331, випадку перорального введення складає, відповіBagchi et al.; патент США №5718919, Ruddy et al. ; дно, приблизно від 0,01мг/кг до 40мг/кг сполуки патент США №5747001, Wiedmann et al.; WO формули (І) або її фармацевтично прийнятного 93/25190, WO 96/24336, WO 97/14407, WO похідного в розрахунку на вільну кислоту. Щодо98/35666, WO 99/65469, WO 00/18374, WO бова схема прийому лікарського засобу у випадку 00/27369, WO 00/30615 і WO 01/41760]. парентерального введення складає, відповідно, Такі способи можна легко пристосувати для приблизно від 0,001мг/кг до 40мг/кг сполуки фородержання сполуки (І) у формі наночасток. Такі мули (І) або її фармацевтично прийнятного похідспособи утворюють ще один аспект винаходу. ного в розрахунку на вільну кислоту. Щодобова У способі даного винаходу, для того, щоб одесхема прийому лікарського засобу у випадку інржати форму наночисток сполуки, використовутраназального введення й оральної інгаляції склають, переважно, стадію мокрого перемелювання, дає, відповідно, від приблизно 10мг до приблизно здійснювану в млині, такому як дисперсійний млин. 550мг на людину. Активний інгредієнт можна увоДаний винахід можна здійснити з використанням дити від 1 до 6 раз на добу - досить для прояву звичайного методу мокрого перемелювання, такопотрібної активності. го як метод, описаний у [Lachmann et al., The Може виявитися вигідним одержувати сполуки Theory i Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, даного винаходу у вигляді наночасток. Так можна "Milling", p/45 (1986)]. поліпшити пероральну біологічну доступність споУ додаткове уточнення, у [WO 02/00196 лук. Для цілей даного винаходу "наночастки" ви(SmithKline Bttcham ріс)] для застосування при значаються як тверді частки, 50% яких мають розодержанні твердих часток лікарської речовини у мір менш 1мкм, переважніше - менш приблизно формі наночасток описується процедура мокрого 0,75мкм. перемелювання з використанням млина, у якому Розмір твердих часток сполуки (І) можна вищонайменше деякі поверхні виготовлені з нейлону значити методом дифракції променів лазера. Під(поліаміду), що містить одну або кілька внутрішніх ходящим приладом для визначення розміру часток змащень. методом дифракції променів лазера є лазерний 27 83194 28 В іншому аспекті даний винахід відноситься до в техніці. Розпилювальне сушіння/грануляцію в способу одержання сполук у формі наночасток, що псевдозріженому шарі розмелених композицій включає мокре перемелювання суспензії сполуки в найбільше зручно здійснювати з використанням млині, що має щонайменше одну камеру і засоби розпилювальної сушарки, такій як Mobile Minor для перемішування, причому зазначена(і) камеSpray Dryer [Niro, Denmark], або сушарки з псевдора(и) і/або зазначені засоби для перемішування зріженим шаром, такій, які виготовляє Glatt, Німечмістять утримуючий змащення нейлон, описаний у чина. [WO 02/00196]. В іншому аспекті винахід відноситься до фарСуспензія сполуки за винаходом для застосумацевтичної композиції, як вона визначена раніше, вання при мокрому перемелюванні типово являє у формі сухого порошку, який можна одержати собою рідку суспензію грубо здрібненої сполуки в мокрим перемелюванням твердих часток сполуки рідкому середовищі. Термін "суспензія" означає, формули (І) з наступним розпилювальним сушінщо сполука власне кажучи може бути у формі часням отриманої суспензії. ток розміром до 1 мм у діаметрі. При цьому вигідПереважно, фармацевтична композиція, як но усувається необхідність попередньо обробляти вона визначена раніше, містить НРМС у кількості сполуку. менш приблизно 15% мас./мас., переважно - у В іншому аспекті винаходу водне середовище, кількості в інтервалі від 0,1 до 10% мас./мас. що піддається обробці в млині, містить сполуку (і), Сполуки для рецепторів СВ2 для застосування що є присутньою у кількості від приблизно 1% в даному винаході можна використовувати в спомас./мас., до приблизно 40% мас./мас., лученні з іншими лікувальними засобами, наприпереважно - від приблизно 10% мас./мас., до клад, інгібіторами СОХ-2, такими як целекоксиб, приблизно 30% мас./мас., переважніше - приблиздеракоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб но 20% мас./мас. або СОХ-189; інгібіторами 5-липоксигенази; Водне середовище також може містити один NSAID, такими як аспірин, диклофенак, індометаабо декілька фармацевтично прийнятних водорозцин, набуметон або ібупрофен; антагоністами лейчинних носіїв, що підходять для стеричної стабілікотрієновьіх рецепторів; DMARD, такими як метотзації і наступної переробки для фармацевтичної рексат; агоністами аденозинового рецептора А1; композиції сполуки (І) після перемелювання, наблокаторами натрієвих каналів, такими як ламотприклад, розпилювального сушіння. Фармацевтиригин; модуляторами рецепторів NMDA, такими як чно прийнятними ексціпієнтами, найбільш підхоантагоністи гліцинових рецепторів; габапентином і дящими для стеричної стабілізації і родинними сполукими; трициклічними антидепрерозпилювального сушіння, є поверхнево-активні сантами, такими як амітриптилін; нейронстабілізуречовини, такі як полоксамери, лаурилсульфат ючими противоеліптичними лікарськими засобами; натрію і полісорбати, і т.д.; стабілізатори, такі як інгібіторами моноамінергічного поглинання, такими целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюяк венлафаксин; опіатними аналгетиками; місцелоза; і носії, такі як вуглеводи, наприклад, манит. вими анестетиками; агоністами 5НТ1, такими як В іншому аспекті винаходу водне середовище, триптани, наприклад, суматриптан, наратриптан, що піддається обробці в млині, також може містизолмітриптан, елетриптан, фоватриптан, алмотрити гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), що є птан або ризатриптан; лігандами рецептора ЕР1, присутньою у кількості від приблизно 0,1 до прилігандами рецептора ЕР4; лігандами рецептора близно 10% мас./мас. ЕР2; лігандами рецептори ЕР3; антагоністами ЕР4; Спосіб даного винаходу може включати настуантагоністами ЕР2 і антагоністами ЕР3; лігандами пну стадію сушіння сполуки по винаходу з утвобрадикінінових рецепторів і лігандом ванілоїдного ренням порошку. рецептора; лікарськими засобами проти ревматоїВідповідно, в іншому аспекті даний винахіддного артриту, наприклад, лікарськими засобами відноситься до способу одержання фармацевтичпроти TNF, наприклад, енбрелом, ремикадом, ліної композиції, що містить сполуки даного винахокарськими засобами проти IL-1 або DMARD, наду, що включає одержання сполуки формули (І) у приклад, лефлунамідом. Коли сполуки використоформі наночасток, необов'язково, з наступним вують у сполученні з іншими лікувальними сушінням з одержанням порошку. засобами, сполуки можна вводити або послідовно Іншим аспектом винаходу є фармацевтична або одночасно будь-яким зручним способом. композиція, що містить сполуку формули (І) або її Інші інгібітори СОХ-2 описані в [патентах США фармацевтично прийнятне похідне, у якій сполука №№ 5474995, US 5633272, US 5466823, US формули (І) або її фармацевтично прийнятне похі6310099 і US 6291523, і в WO 96/25405, WO дне знаходяться у виді твердих часток у формі 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO наночасток у суміші з фармацевтично прийнятни99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO ми носіями або ексціпієнтами. 00/38311, WO 01/58881 і WO 02/18374]. "Сушінням" називають видалення води або Сполуки даного винаходу можна вводити в іншого рідкого носія, використовуваного в способі сполученні з іншими активними речовинами, такидля збереження сполуки формули (І) у рідкій суми як антагоністи 5НТ3, антагоністи NK-1, агоністи спензії або розчині. Така стадія сушіння може явсеротоніна, селективні інгібітори повторного поляти собою будь-який спосіб сушіння, відомий у глинання серотоніна (SSRI), інгібітори повторного техніці, у тому числі, сушіння виморожуванням, поглинання норадреналіна (SNRI), трициклічні грануляційне сушіння або розпилювальне сушіння. антидепресанти і/або допамінергичні антидепреЗ зазначених способів особливо переважне розсанти. пилювальне сушіння. Усі такі методи добре відомі 29 83194 30 Підходящі антагоністи 5НТ3, які можна викоGai3 [як описано в Brown et al. (2000), Yest, 16:11ристовувати в сполученні із сполукою за винахо22]. Клітки вирощують при 30°С в рідких синтетичдом, включають, наприклад, онданстерон, гранісних повних (SC) дріжджових середовищах [Guthrie терон, метоклопрамід. і Fink (1991), Methods in Enzyraology, Vol.194], поПідходящі агоністи серотоніна, які можна визбавлених урацилу, триптофан у, аденину і лейцикористовувати в сполученні із сполукою за винану, до пізньої логарифмічної фази (приблизно 6 ходом, включають суматриптан, рауволсцин, іохіOD600 /мл). мбін, метоклопрамід. Агоністи одержують у виді 10мМ ви хідних розПідходящі SSRI, які можна використовува ти в чинів у ДМСО. Величини ЄС50 (концентрація, несполученні із сполукою за винаходом, включають обхідна для одержання 50% максимальної реакції) флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксаоцінюють з використанням розведень від 3 до 5 мін, пароксетин, індалін, сертралін, цимелдін. крат (BiomekFX, Beckman) у ДМСО. Розчини агоніПідходящі SNRI, які можна використовувати в стів у ДМСО (1% від кінцевого обсягу суміші для сполученні із сполукою за винаходом, включають аналізу) переносять у темні з прозорим дном титвенлафаксин і ребоксетин. раційні мікропланшети від NUNC (96- або 384Підходящі трициклічні антидепресанти, які молункові). Клітки суспендують при щільності 0,2 жна використовувати в сполученні із сполукою за ОD600 /мл у SC середовищах, позбавлених гістидивинаходом, включають іміпрамін, амітриптилін, ну, урацилу, триптофану, аденину і лейцину, і з хломіпрамін і нортриптилін. додаванням 10мМ 3-амінотриазолу, 0,1Μ фосфату Підходящі допамінергічні антидепресанти, які натрію, рН 7,0, і 20мкМ флуоресцеїну ди-b-Dможна використовувати в сполученні із сполукою глюкопіранозиду (FDGIu). Отриману суміш (50мкл за винаходом, включають бупропіон і амінептин. на лунку для 384-лункових планшетів, 200мкл на Варто мати на увазі, що сполуки будь-яких лунку для 96-лункових планшетів) додають до аговищевказаних сполучень і композицій можна ввоністу в аналітичних планшетах (Multidrop 384, дити одночасно (або в єдиній або в різних фармаLabsystems). Після інкубації при 30°С протягом 24 цевтичних композиціях), роздільно або послідовно. годин визначають, з використанням апарата для Таким чином, у ще одному аспекті винахід відзчитування титраційних мікропланшетів носиться до сполучення, що включає сполуки фоSpectrofluor (Tecan; довжина хвилі порушення рмули (І) або його фармацевтично прийнятне по485нм; довжина хвилі випущення 535нм), флуорехідне, поряд з іншим лікувальним засобом або сценцію, що є результатом розкладання флуоресзасобами. центного барвника FDGIu до екзоглюконази - енСполучення, зазначені вище, для застосувандогенного дріжджового ферменту, що ня можна зручно представити у формі фармацевпродукується під час росту кліток, стимульованого тичної композиції, і, таким чином, фармацевтичні агоністом. Флуоресценцію відкладають на графіку композиції, що містять сполучення, зазначене випроти концентрації сполуки, і ітеративно вичерчуще, разом з фармацевтично прийнятним носієм ють криву з використанням відповідності чотирьох або ексціпієнтом, складають додатковий аспект параметрів для одержання величини впливу конвинаходу. Окремі компоненти таких сполучень центрації. Ефективність (Еmах) обчислюють з рівможна вводити або послідовно або одночасно в няння окремих або комбінованих фармацевтичних комЕmах=Мах[сполукаX]-Хв[сполукаX]/Мах[HU210]позиціях. Хв [HU210] X100%, Коли сполука формули (І) або її фармацевтичДе Ма х [сполука X] і Хв [сполука X] є Максино прийнятне похідне використовують у сполученмумом і ні з іншим лікувальним засобом, активним проти мінімумом, відповідно, знайденими з кривої того ж хворобливого стану, доза кожної сполуки впливу концентрації для сполуки X, і Ма х[HU210] і може відрізнятися від дози, коли сполуку вводять Хв [HU210] є максимумом і мінімумом, відповідно, одну. Відповідні дози можуть бути легко установзнайденими з кривої впливу концентрації для лені фахівцями в даній області техніки. (6aR,10aR)-3-(1,1'-диметилгептил)-6а,7,10,10аВизначення активності агоніста канабіноїдного тетрагідро-1-гідрокси-6,6-диметил-6Нрецептора СВ1 дибензо[b,d]піран-9-метанолу (HU210, доступний Активність агоністів канабіноїдного рецептора від Tocris). Величини рівноефективного молярного СВ1 сполук формули (І) визначають відповідно до відношення (EMR) обчислюють з рівняння експериментального методу, описаного далі. EMR=ЕС50 [сполука Х]/ЕС50 [HU210], Експериментальний метод де ЕС50 [сполука х] являє собою ЕС 50 сполука Клітки дріжджів (Saccharomyces cerevisaiae), х, і ЕС50[HU210] являє собою EC50 HU210. що експресують людський канабіноїдний рецептор Сполуки прикладів, випробувані відповідно до СВ1, одержують шляхом інтеграції експресуючих такого методу, мають величини ЕС 50>2000нМ і/або касет у хромосомний локус urа3 штаму дріжджів величини ефективності 50% для клонованого канабіноїдного рецептора ванною дріжджовим промотором GPD по 5'-кінці СВ2. СВ2 і транскрипційною кінцевою послідовністю Сполуки прикладів 24-30, 73-113 і 257-259, видріжджів по 3'-кінцеві СВ2. MMY23 експресує альпробувані відповідно до такого методу, мають вефа-субодиницю химерного G-білка дріжличини ЕС50 300-1000нМ і величини ефективності джів/ссавця, у якій 5 С-кінцевих амінокислот Gpal >50% для клонованого канабінодного рецептора замінені 5 С-кінцевими амінокислотами людського СВ2. Сполуки прикладів 57-67, 69-72, 114-162 і 260Gai3 [як описано в Brown et аl. (2000), Yest, 16:11265, випробувані відповідно до такого методу, ма22]. Клітки вирощують при 30°С в рідких синтетичють величини ЕС 50>1000нМ і величини ефективних повних (SC) дріжджових середовищах [Guthrie ності
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPyrimidine derivatives and their use as cb2 modulators
Автори англійськоюEatherton Andrew John, Giblin Gerard Martin Paul, Green Richard Howard, Mitchell William Leonard, Naylor Alan, Rawlings Derek Anthony Glaxosm, Slingsby Brian Peter, Whittington Andrew Richard
Назва патенту російськоюПроизводные пиримидина и их применение как модуляторов св2
Автори російськоюИсертон Эндрю Джон, Джиблин Жерард Мартин Поль, Грин Ричард Говард, Митчел Вильям Леонард, Нейлор Ален, Роулингс Дерек Энтони, Слингсби Браэн Питер, Вайттингтон Эндрю Ричард
МПК / Мітки
МПК: C07D 239/42, C07D 409/12, C07D 401/06, C07D 401/12, C07D 403/06, C07D 405/12
Мітки: піримідину, св2, застосування, модуляторів, похідні
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/65-83194-pokhidni-pirimidinu-ta-kh-zastosuvannya-yak-modulyatoriv-sv2.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні піримідину та їх застосування як модуляторів св2</a>
Попередній патент: Спосіб зниження зношування різальної головки машини для проходки тунелів
Наступний патент: Пусковий пристрій ракети з рятувальним лінем і зачепом
Випадковий патент: Спосіб відновлення пошкодженого нерва