Похідні бензотіа(діа)зину і їх застосування як амра модуляторів

Даний винахід відноситься до нових похідних бензотіазину і бензотіадіазину, до способу їх приготування і фармацевтичних композицій, які їх містять. На сьогоднішній день відомо, що збуджувальні амінокислоти, особливо глутамат, відіграють ключову роль у фізіологічних процесах нейрональної пластичності і у механізмах, що лежать в основі навчання та запам'ятовування. Патофізіологічні дослідження чітко показали, що дефіцит у глутаматергічній нейротрансмісії тісно пов'язаний з розвитком хвороби Альцгеймера [Neuroscience і Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545]. Більше того, численні роботи за останні роки продемонстрували існування підтипів збуджувальних рецепторів амінокислот і їх функціональні взаємодії [Molecular Neuropharmacology, 1992,2, 15-31]. Серед таких рецепторів, АМРА (α-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонова кислота) рецептор виявляється таким рецептором, який найбільше залучений в явище фізіологічної нейрональної збудженості і, особливо, в явища, які залучені до процесів запам'ятовування. Наприклад, було виявлено, що процес навчання пов'язаний зі зростанням у зв'язуванні АМРА зі своїм рецептором у гіпокампі, одній з ділянок мозку, головних для процесів запам'ятовування і пізнавання. Подібним чином, ноотропні агенти, такі як анірацетам, нещодавно були описані як позитивно модулюючі АМРА рецептори нейрональних клітин [Journal Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204]. В літературі, сполуки, як мають структуру бензаміду, були описані як такі, що володіють тим же механізмом дії і покращують процес запам'ятовування [Synapse, 1993, 15, 326-329]. Сполука ВА 74, зокрема, являє собою найбільш активний з нових фармакологічних агентів. Нарешті, опис [патенту ЕР 692 484] розкриває похідне бензотіадіазину, яке володіє безпосередньою активністю відносно струму АМРА, і [патентна заявка WO 99/42456] описує серед інших конкретні похідні бензотіадіазину як модулятори АМРА рецепторів. Похідні бензотіазину і бензотіадіазину, до яких відноситься даний винахід, крім того, що вони є новими, несподівано виявляють фармакологічну активність відносно струму AMPА, що явно є більш переважним відносно активності сполук, які мають подібні структури, описані у попередньому рівні техніки. Вони є корисними як АМРА модулятори для лікування або запобігання розладам пам'яті і пізнавання, які пов'язані з віком, синдромами тривоги або депресії, прогресуючими нейродегенеративними захворюваннями, хворобою Альцгеймера, хворобою Піка, хореєю Хантінгтона, шизофренією, наслідками гострих нейродегенеративних захворювань, наслідками ішемії і наслідками епілепсії. Більш конкретно, даний винахід відноситься до сполук формули (І): (І) де: R1 являє собою гідроксигрупу або RCO-O-гр упу, R2 являє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу або R'CO-O-груп у, R, R', які можуть бути однаковими або різними, являють собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну груп у, необов'язково заміщену арильною групою, лінійну або розгалужену (С2-С6)алкенільну груп у, необов'язково заміщену арильною групою, лінійну або розгалужену (С1-С6)пергалоалкільну груп у, (С3С7)циклоалкільну гр упу, адамантильну груп у, арильну гр упу або ге тероарильну групу, R3 являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну груп у, А являє собою CR4R5 гр уп у або NR4 гр упу, R4 являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну гр упу, R5 являє собою атом водню або атом галогену до їх ізомерів і їх адитивни х солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно розумітись, що: - R1 являє собою RCO-O-груп у, коли він розміщений у положенні 5 сполуки формули (І), - термін "арильна група", як повинно розумітись, означає ароматичну моноциклічну груп у або біциклічну груп у, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкокси, лінійного або розгалуженого (С1-С6)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С1-С6)алкільними групами), аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С1-С6)алкільними групами) або фенілу (необов'язково заміщеного однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)пергалоалкілу, гідрокси або лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкокси), - термін "гетероарильна група" означає ароматичну моноциклічну або біциклічну груп у, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, що містить один, два або три однакових або різних гетероатоми, вибрані з азоту, кисню і сірки, необов'язково заміщену однією або більше однаковими або різними групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)алкокси, лінійного або розгалуженого (С1-С6)пергалоалкілу, лінійного або розгалуженого (С1-С6)пергалоалкокси, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С1-С6)алкільними групами) або аміносульфонілу (необов'язково заміщеного однією або більше лінійними або розгалуженими (С1-С6)алкільними групами). Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д. Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, трет-бутиламін і т.д. Переважні гетероарильні групи являють собою необов'язково заміщені піридинільну, піролільну, тієнільну, фурильну, імідазолільну та індолільну гр упи, і більш переважно - піридинільну, тієнільну і фурильну групи. Група R1 переважно розміщена у положенні 7 сполуки формули (І). Група R2 переважно являє собою атом водню і переважні R групи являють собою арильну і ге тероарильну групи. Винахід також відноситься до способу приготування сполук формули (І). Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою CR4R5, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (II): (ІІ) де: R'1 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, R'2 являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, яку піддають дії хлорацетону у присутності мінеральної основи у середовищі диметилформаміду для одержання сполуки формули (III): (IIІ) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку піддають перегрупуванню в основному середовищі для одержання сполуки формули (IV): (ІV) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку деацетилюють шляхом нагрівання у зворотному холодильнику у середовищі бензолу у присутності надлишку етиленгліколю і каталітичної кількості р-толуолсульфонової кислоти для одержання сполуки формули (V): (V) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, яку піддають гідролізу у середовищі кислоти для одержання сполуки формули (VIa): (VІa) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, атом азоту якої необов'язково, коли R3 є іншим, ніж атом водню, захищають захисною групою і яку потім, після обробки сильною основою, обробляють сполукою формули R'3-P, де R'3 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу або (С3-С7)циклоалкільну групу і Ρ являє собою відхідну груп у, для одержання, після зняття захисту атома азоту, сполуки формули (Vl'a) (VІ'a) де R'1 і R'2 і R3 є такими, як визначено вище, де сполуку формули (VІa) або (Vl'a), представлену формулою (VI): (VІ) де R'1 і R'2 є мають такі ж значення, і R 3 є таким, як визначено для формули (І): - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (VII): (VIІ) де R'1 i R2 є такими, як визначено вище, або перетворюють у спирт дією гідриду, гідроксигрупу якого перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (VIII): (VIIІ) де R'1 і R'2 є такими, як визначено вище, і R'5 являє собою атом галогену, - або піддають дії магнійорганічної сполуки R'4MgBr, де R'4 являє собою лінійну або розгалужену (С1С6)алкільну груп у, для одержання сполуки формули (VIb): (VІb) де R'1, R' 2 і R'4 є такими, як визначено вище, де сполуку формули (VIb) - або піддають каталітичному відновленню для одержання сполуки формули (IX): (ІX) де R'1, R' 2 і R'4 є такими, як визначено вище, - або її гідроксигрупу перетворюють в атом галогену дією відповідного реагенту для одержання сполуки формули (X): (X) де R'1, R' 2 i R' 4 є такими, як визначено вище, і R'5 являє собою атом галогену, груп у R' 1 і груп у R' 2 , коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, сполуки формул (VII)-(XI) яких перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (І/а), конкретного варіанту сполуки формули (І): (І/а) де R4 і R5 є такими, як визначено для формули (І) і R"2 являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу, гідрокси функцію або функції сполуки формули (І/а), якщо бажано, перетворюють у відповідні ефіри, де сполуку формули (І/а) і її відповідні ефіри, які складають сукупність сполук формули (І), очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Спосіб приготування сполук формули (І), де А являє собою NR4 групу, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал використовують сполуку формули (XI): (XІ) де: R'1 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, R'2 являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, яку циклізують: - або у присутності амідину формули (XII): (XIІ) де: R3 є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (XIII): (XIIІ) де R'1, R' 2 і R3 є такими, як визначено вище, яку: - або відновлюють, використовуючи металевий гідрид, для одержання сполуки формули (XIV): (XІV) де R'1, R' 2 і R3 є такими, як визначено вище, - або алкілують шляхом дії сильної основи у присутності алкілуючого агенту R'4 X, де R'4 являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу і X являє собою атом галогену, і потім відновлюють для одержання сполуки формули (XV): (XV) де R'1, R' 2, R3 і R'4 є такими, як визначено вище, - або циклізують у присутності альдегіду формули (XVI): (XVІ) де R3 є таким, як визначено для формули (І), для одержання сполуки формули (XIV), описаної вище, груп у R'1 і гр упу R' 2, коли вона являє собою лінійну або розгалужену (С1-С6)алкоксигрупу, сполук у яких формул (XIV) або (XV) перетворюють у гідроксигрупи для одержання сполуки формули (І/b), конкретного варіанту сполуки формули (І) (І/b) де R3 і R4 є такими, як визначено для формули (І) і R"2 являє собою атом водню, атом галогену або гідроксигрупу, гідрокси функцію або функції сполуки формули (І/b), якщо бажано, перетворюють у відповідні ефіри, де сполуку формули (І/b) і її відповідні ефіри, які складають сукупність сполук формули (І), очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, необов'язково розділяють на її ізомери відповідно до звичайної техніки розділення і перетворюють, якщо бажано, у її адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять, як активний інгредієнт, сполуку формули (І) з одним або більше відповідними інертними, нетоксичными ексципієнтами. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, які прийнятні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі, ін'єктовані препарати, питні суспензії і т.д. Прийнятне дозування може розрізнятись в залежності від природи і складності захворювання, шляху введення, віку і ваги пацієнта. Дозування знаходиться в діапазоні від 1 до 500мг на день за одне або більше введень. Наступні приклади демонструють даний винахід і жодним чином не обмежують його об'єму. Як вихідні матеріали використовують продукти, які відомі або виготовляються відповідно до відомих способів приготування. Структури сполук, описані у Прикладах, були визначені відповідно до звичайної спектрофотометричної техніки (інфрачервоне випромінювання, ЯМР, мас-спектрометрія ...). Приклад 1: 3,4-Дигідро-2Н-1,2-бензотіазин-7-ол 1,1-діоксид Стадія А: 6-Метокси-2-(2-оксопропіл)-1,2-бензізотіазол-3(2Н)-он 1,1-діоксид 360мг 6-метокси-1,1-діоксо-1,2-дигідробензо[d]ізотіазол-3-ону додають невеликими порціями до суспензії 72мг 60% NaH в мінеральному маслі в 1,6мл безводного диметилформаміду. Після перемішування протягом 30хв. при температурі навколишнього середовища, реакційна суміш стає однорідною і до неї додають 162mл хлорацетону. Реакційну суміш нагрівають при 110°С протягом 30хв. Дають остигн ути до температури навколишнього середовища і потім суміш осаджують шля хом додавання води. Осад відфільтровують, промивають декілька разів водою, відфільтровують всмоктуванням і висушують у вакуумі. Точка плавлення: 185-191°С Стадія В: 2-Ацетил-7-метокси-2Н-1,2-бензотіазин-4-ол 1,1-діоксид Розчину натрію етанолату в етанолі готують за допомогою розчинення 1,08г натрію в 23мл етанолу у зворотному холодильнику. Температуру розчину доводять до 40°С і до нього додають 6,30г продукту Стадії А з перемішуванням. Реакційна суміш стає більш густою. Додають 5мл етанолу, щоб дозволити проведення перемішування, і проводять нагрівання протягом додаткових 10хв. при 50-55°С. Реакційну суміш потім охолоджують на льодяній бані і ацилюють 3N НСl і сформований жовтий осад відфільтровують. Точка плавлення: 162-166°С Стадія С: 7-Метокси-2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4,4-етилендіокси 1,1-діоксид 5,35г продукту, одержаного на попередній Стадії, 200мг пара-толуолсульфонової кислоти і 5,6мл етиленгліколю перемішують у зворотному холодильнику в 200мл бензолу у круглодонній колбі, на якій встановлений апарат Діна-Старка. Після нагрівання у зворотному холодильнику протягом 72год., бензол випаровують у вакуумі. Залишок розчиняють в етилацетаті і органічну фазу промивають водою і потім насиченим NaCl. Проводять сушіння, фільтрування і випаровування і одержують олію, яку кристалізують з суміші етиловий ефір/ізопропіловий ефір. Точка плавлення: 100-110°С Стадія D: 7-Метокси-2,3-дигідро-4Н-1,2-бензотіазин-4-он 1,1-діоксид Розчин 2,63г продукту з попередньої Стадії в суміші 50мл метанолу і 50мл 3N НСl перемішують у зворотному холодильнику протягом 15 хв. Метанол випаровують у вакуумі і водну фазу екстрагують е фіром. Органічну фазу висушують і обробляють паленою кісткою. Після фільтрування і випаровування залишок додають в ізопропіловий ефір і тверду речовину відфільтровують. Точка плавлення: 124-127°С Стадія Е: 7-Метокси-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин 1,1-діоксид 1,77г продукту з попередньої Стадії в 40мл оцтової кислоти гідрогенізують під тиском 5 бар при 70°С у присутності 1,75г 10% Pd/C. Суміші дають остигнути до температури навколишнього середовища і каталізатор відфільтровують. Фільтрат випаровують досуха і залишок хроматографують на силікагелі, використовуючи як елюент систему 95/5 метилен хлорид/етилацетат, для одержання очікуваного продукту. Точка плавлення: 144145°С Стадія F: 3,4-Дигідро-2Н-1,2-бензотіазин-7-ол 1,1-діоксид 14,1мл 1М розчину ВВr3 у метилен хлориді додають краплями до розчину 1г продукту з попередньої Стадії в 45мл метилен хлориду, о холодженого до -35°С. Суміші дають повернутись до температури навколишнього середовища. Після перемішування протягом 3год. при температурі навколишнього середовища реакційну суміш виливають у воду при 5°С і екстрагування проводять з етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають насиченим NaCl, висушують, фільтрують і випаровують. Одержують тверду речовину, яку додають у невеликій кількості до ізопропілового ефіру. Вказаний у заголовку продукт відфільтровують. Точка плавлення: 173-177°С Елементний мікроаналіз: % теоретично % емпірично C 48,23 48,53 H 4,55 4,54 N 7,03 7,16 S 16,09 15,82 Приклад 2: 1,1-Діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2-бензотіазин-7-іл бензоат Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням сполуки Прикладу 1 з хлоридом бензойної кислоти в дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину. Точка плавлення: 153-156°С Елементний мікроаналіз: % теоретично % емпірично C 59,39 59,48 H 4,32 4,38 N 4,62 4,69 S 10,57 10,67 Приклад 3; 3-Метил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат Стадія А: 7-Метокси-3-метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид 829mл ацетальдегіду додають до суспензії 20г 2-аміно-5-метокси-бензолсульфонаміду в 20мл безводного етанолу. Реакційна суміш стає однорідною і її нагрівають у зворотному холодильнику протягом 30хв. Етанол випаровують у вакуумі. Тверду речовину додають в ефір і відфільтровують. Тверду речовину додають в 40мл етанолу, нагрівають у зворотному холодильнику протягом 15 хв. і дають повернутись до температури навколишнього середовища. Очікуваний продукт одержують після фільтрування. Точка плавлення: 208-218°С Стадія В: 3-Метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид 1,76мл ВВr3 додають краплями до суспензії 1,70г продукту попередньої Стадії у 85мл метилен хлориду, охолодженого до -65°С. Реакційну суміш перемішують протягом 45хв. при -65°С і тоді температурі дають повернутись до температури навколишнього середовища. Після 3год. при температурі навколишнього середовища суміш виливають на лід. Коли лід розтанув, водну фазу екстрагують етилацетатом. Органічні фази об'єднують, промивають і висушують. Очікуваний продукт очищають хроматографією на силікагелі, використовуючи систему 98/2 метилен хлорид/метанол як елюент. Точка плавлення: 210-212°С Стадія С: 3-Метил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням продукту, описаного на Стадії В, з хлоридом бензойної кислоти у дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину. Точка плавлення: 153-156°С Елементний мікроаналіз: % теоретично % емпірично C 56,59 56,56 H 4,43 4,43 N 8,80 8,68 S 10,07 10,25 Приклад 4: 4-Метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид Стадія А: 7-Метокси-4Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид Суспензію 3,0г 2-аміно-5-метоксибензол-сульфонаміду перемішують протягом однієї ночі при 80°С у присутності 1,31г формамідин гідрохлориду і 2,27мл триетиламіну в 50мл толуолу. Толуол випаровують у вакуумі. Залишок додають у воду і осад відфільтровують. Точка плавлення: 253-257°С Стадія В; 7-Метокси-4-метил-4Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид 2,88г продукту, одержаного на попередній Стадії, додають порціями до суспензії 9 мл ДМФ, яка містить 570мг 60% NaH в мінеральному маслі. Суміш перемішують протягом 30хв., поки не одержують чорний розчин. 929μл йодометану потім додають краплями. Перемішування продовжують протягом 1 год. і реакційну суміш осаджують за допомогою додавання води. Осад відфільтровують і промивають водою і потім ефіром, щоб одержати очікуваний продукт. Точка плавлення: 205-209°С Стадія С; 7-Метокси-4-метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид 1,19г боргідриду натрію додають до суспензії 2,37г продукту попередньої Стадії у 40мл етанолу. Суміш поступово стає однорідною. Після реакції протягом 1год. при температурі навколишнього середовища суміш охолоджують на льодяній бані і нейтралізують додаванням 1N HCl. Білий осад перемішують протягом 15хв. і вказаний у заголовку продукт відфільтровують. Точка плавлення: 126-128°С Стадія D; 4-Метил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид 79,3ммол триброміду бору додають краплями до суспензії, яка містить 2г продукту, одержаного на попередній Стадії, у 200мл дихлорметану, який підтримують при -60°С під азотом. Температуру підтримують протягом однієї години і потім все повертають до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Після охолодження реакційної суміші на льодяній бані додають 100мл води і двофазну систему енергійно перемішують. Суспензію, сформовану таким чином, фільтрують. Одержану тверду речовину промивають водою, ефіром, і висушують, одержуючи очікуваний продукт. Точка плавлення: 168-172°С Елементний мікроаналіз: % теоретично % емпірично C 44,85 45,10 H 4,70 4,83 N 13,08 12,64 S 14,97 14,77 Приклад 5: 4-Метил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням сполуки Прикладу 4 хлоридом бензойної кислоти у дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину. Точка плавлення: 199-201°С Елементний мікроаналіз: % теоретично % емпірично C 56,59 56,71 H 4,43 4,37 N 8,80 8,56 S 10,07 10,03 Приклад 6: 4-Етил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид Очікуваний продукт одержують відповідно до методики, описаної для Прикладу 4, заміщуючи йодометан йодоетаном на Стадії В. Точка плавлення: 214-218°С Елементний мікроаналіз: % теоретично % емпірично C 47,36 47,07 H 5,30 5,52 N 12,27 11,90 S 14,05 14,00 Приклад 7: 4-Етил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням сполуки Прикладу 6 хлоридом бензойної кислоти у дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину. Точка плавлення: 148-152°С Елементний мікроаналіз: % теоретично % емпірично C 57,82 57,87 H 4,85 4,94 N 8,43 8,21 S 9,65 9,67 Приклад 8: 3-Циклогексил-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-ол 1,1-діоксид Продукт одержують відповідно до методики, описаної для Прикладу 3, за допомогою заміщення ацетальдегіду циклогексилкарбоксальдегідом на Стадії А. Точка плавлення: 268-273°С Елементний мікроаналіз: % теоретично % емпірично C 55,30 54,81 H 6,43 6,38 N 9,92 9,44 S 11,36 11,12 Приклад 9: 3-Циклогексил-1,1-діоксидо-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-іл бензоат Очікуваний продукт одержують бензоїлуванням сполуки Прикладу 8 хлоридом бензойної кислоти у дихлорметані у присутності 1,5екв. триетиламіну і каталітичної кількості диметиламінопіридину. Точка плавлення: 214-218°С Елементний мікроаналіз: % теоретично % емпірично C 62,16 61,86 H 5,74 5,84 N 7,25 7,05 S 8,3 8,27 Фармакологічні дослідження продуктів за даним винаходом Дослідження збуджувальних токів, викликаних АМРА в ооцитах Xenopus а - Спосіб: мРНК одержують з кори головного мозку чоловічих щурів Wistar способом гуанідин тіоціанат/фенол/хлороформ. Полі (А+) мРНК відділяли хроматографією на оліго-dT целюлозі та ін'єктують в кількості 50нг на ооцит. Ооцити залишають інкубуватись протягом 2-3 днів при 18°С, щоб дозволити вираження рецепторів, і потім зберігають при 8-10°С. Проводять електрофізіологічну реєстрацію у камері Plexiglass® при 20-24°С у середовищі OR2 [J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334] способом "напруга-фіксація" з використанням двох електродів, з третім електродом, розміщеним у ванні, яка служить як зразок. Всі сполуки вводять через середовище інкубації і електричний струм вимірюють в кінці періоду введення. АМРА використовують у концентрації 10μΜ. Для кожної досліджуваної сполуки визначають концентрацію, яка подвоює (ЕС2Х) або збільшує у п'ять разів (ЕС5Х) силу струм у, викликаного самим АМРА (від 5 до 50нА). b - Результати: Сполуки за даним винаходом підсилюють збуджувальні ефекти АМРА до дуже значних рівнів і їх активність є дуже переважною у порівнянні зі сполуками, на які є посилання. Сполука Прикладу 2, особливо, має значення ЕС2Х на рівні 11,9μΜ і значення ЕС5Х на рівні 49,3μΜ. Фармакологічна композиція Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 100мг сполука Прикладу 1 100г гідроксипропілцелюлоза 2г пшеничний крохмаль 10г лактоза 100г стеарат магнію 3г тальк 3г