Сполука азаіндазолу та її використання

1. Сполука, що має формулу, вибрану з групи, що складається з (19) 1 3 а, b, с і d, є анельоване кільце піридину або його N-оксид. 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що анельоване шестичленне кільце, яке має вершини а, b, с і d, є анельоване піримідинове кільце або його N-оксид. 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що анельоване шестичленне кільце, яке має вершини а, b, с і d, є анельоване піразинове кільце або його N-оксид. 7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що анельоване шестичленне кільце, яке має вершини а, b, с і d, є анельоване піридазинове кільце або його N-оксид. 8. Сполука за п. 1 або 3-7, яка відрізняється тим, 3a що кожен замісник R незалежно вибирають з f групи, що складається з водню, галогену, -OR , f g f f f f NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -S(O)R , -S(O)2R , f h 3 f 3 f S(O)3R , -S(O)3R , -X C(O)2R , X S(O)3R , f g 3 f g h 3 f g S(O)2NR R , -X S (O)2NR R , -R , -CN, X NR R , g f 3 NR C(O)R , X N3 і Y, де Y є п'яти-шестичлене арильне, п'яти-шестичлене гетероарильне кільце або три-восьмичленне гетероциклоалкільне кільце, вибрані з групи, що складається з гомопіперидинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піролідинілу, піперидинілу, азетидинілу, піранілу, тетрагідрофуранілу, піперазинілу, фенілу, піридилу, оксазолілу, піримідинілу, оксадіазолілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу і тіазолілу, необов'язково, заміщеного одним-трьома замісниками, вибраними з груf f g h пи, що складається з галогену, -OR , -NR R , -R , f g CN, де кожен R і R незалежно вибирають з водню, С1-6-алкілу, С1-6-галогеналкілу і С3-6h циклоалкілу, і кожен R незалежно вибирають з групи, що складається з С1-6-алкілу, С1-6галогеналкілу і С3-6-циклоалкілу. 9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, 3a що а є N, кожен b, с і d є C(R ). 10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що а і 3a с є N, кожен b i d є С(R ). 11. Сполука за будь-яким з пп. 1, 9 або 10, яка відрізняється тим, що m дорівнює 0-1. 12. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що має формулу Іb. 13. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що має формулу Іb. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1, 10 або 11, яка 3a відрізняється тим, що одна з вказаних груп R є Y, де Y вибраний з групи, що складається з фенілу, піридинілу, піримідинілу, тіазолілу, оксазолілу і оксадіазолілу, кожен з яких, необов'язково, заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з f f g групи, що складається з галогену, -OR , -NR R , f f f g h COR , -CO2R , -CONR R , -NO2, -R і -CN, де кожен f g R і R незалежно вибирають з групи, що складається з Н, C1-8-алкілу, С3-6-циклоалкілу і С1-8h галогеналкілу, і кожен R незалежно вибирають з групи, що складається з С1-8-алкілу, С3-6циклоалкілу і С1-8-галогеналкілу. 15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що m 2a дорівнює 0 або 1; R є воднем. 2a 16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R вибирають з групи, що складається з водню, F, Сl, Вr і І. 95777 4 17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 3a групою R фрагмента біля піразольного кільця є водень, галоген, хлор, фтор, бром, оксазоліл, піh ридиніл, піримідиніл, оксадіазоліл, тіазоліл, -R або ціано. 1 18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R є метилом; і m дорівнює 0-2. 19. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 15, яка відрізняється тим, що щонайменше один з вказаних 3a замісників R вибирають з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілу і С1-4-галогеналкілу, де аліфатичні частини, необов'язково, заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, -OR°, -OC(O)NHR°, -OC(O)N(RO)2, -SH, -SR°, S(O)R°, -S(O)2R°, -SO2NH2, -S(O)2NHR°, S(O)2N(RO)2, -NHS(O)2R°, -NR°S(O)2R°, -C(O)NH2, o C(O)NHR°, -C(O)N(R )2, -C(O)R°, -NHC(O)R°, NR°C(O)R°, -NHC(O)NH2, -NR°C(O)NH2, NR°C(O)NHR°, -NHC(O)NHR°, -NR°C(O)N(R°)2, NHC(O)N(R°)2, -CO2H, -CO2R°, -NHCO2R°, NR°CO2R°, -CN, -NO2 -NH2, -NHR°, -N(R°)2, NR°S(O)NH2 і -NR°S(O)2NHR°, де кожен R° є, незалежно, незаміщений С1-6-алкіл. 20. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 19, яка відрі2c зняється тим, що R вибирають з групи, що складається з F, Сl, Br, CN, NO2, -СО2СН3, -С(О)СН3 і S(O)2CH3. 21. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 20, яка відрі2d зняється тим, що R вибирають з групи, що склаc 2 C 2 c c дається з -SR -O-X -OR , -X -OR , -OC(O)R , c d e c NR R , -R і -OR . 22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 2c 2d кожен R і R незалежно вибирають з групи, що c складається з водню, галогену F, Сl, Вr, І і OR . 23. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що має формулу, вибрану з групи, що складається з R3a O N R2d N N N d a c b R2c , Ib 1 R3a O N N R2d R2c N N d a CH3 c b 2 , Ib 2c або її N-оксид, де у вказаних формулах R є гало2d геном, ціано- або нітрогрупою; R вибирають з с 2 с 2 с e с числа -SR -OX -OR , -X -OR , -R , -OR і d c NR C(O)R ; кожну з вершин кільця a, b, с і d неза3a лежно вибирають з числа N і C(R ), і одна-дві з 3a вказаних вершин кільця є N; і кожен R незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галоh гену, С3-6-гетероциклоалкілу, -S(O)2R , С1-6-алкілу, С1-6-галогеналкілу, С3-6-циклоалкілу, аміно, морфолінілу, фенілу, піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, оксадіазолілу, ізоксазолілу і тіазолілу. 24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що вершина кільця а є N. 5 95777 25. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що вершина кільця b є N. 26. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що вершина кільця с є N. 27. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що вершина кільця d є N. 28. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що має формулу, вибрану з групи, що складається з R3a N O N N R2d N R2c d c R2a a b , Ib 3 R3a N O N N R2d N d c a CH3 d d c N O b N N N a R3a R2c , Ia d O R2c N b N N R2d CH3 c N a R3a , Ia 2 1 R2d a N R2c b N N 4 c N O , Ib 2c або її N-оксид; де R є галогеном, ціано- або ніт2d с 2 с рогрупою; R вибирають з числа -SR , -O-X -OR , 2 с e c c d c e X -OR , -R , -OR , -NR R , -NR S(O)2R і d c 2a NR C(O)R ; R вибирають з групи, що складається з F, Сl, Br, І, -CO2Me, -CONH2, CN, оксазолілу, CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 і -CH=N-OH; кожну з вершин кільця а, b, с і d незалежно вибирають з 3a числа N і C(R ), і одна-дві з вказаних вершин кі3a льця є N; і кожен R незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, С1-6-алкілу, h С1-6-галогеналкілу, С3-6-циклоалкілу, -S(O)2R , аміно, морфолінілу, фенілу, піридилу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу і тіазолілу. 29. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що вершина кільця а є N. 30. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що вершина кільця b є N. 31. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що вершина кільця с є N. 32. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що вершина кільця d є N. 33. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що має формулу, вибрану з групи, що складається з R2d 2c або її N-оксид; де у вказаних формулах R є гало2d геном, ціано- або нітрогрупою; R вибирають з с 2 с 2 с e c числа -SR , -O-X -OR , -X -OR , -R , -OR і d c NR C(O)R ; кожну з вершин кільця a, b, с і d неза3a лежно вибирають з числа N і C(R ), і одна-дві з 3a вказаних вершин кільця є N; і кожен R незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, С1-6-алкілу, С1-6-галогеналкілу, С3-6h циклоалкілу, -S(O)2R , аміно, морфолінілу, фенілу, піридилу, піримідинілу, оксазолілу, оксадіазолілу, ізоксазолілу і тіазолілу. 34. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що вершина кільця а є N. 35. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що вершина кільця b є N. 36. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що вершина кільця с є N. 37. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що вершина кільця d є N. 38. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що має формулу, вибрану з групи, що складається з b R2a R2c 6 R2a R3a , d O R2c N R2a CH3 3 c N b N N R2d Ia a R3a 4 , Ia 2c або її N-оксид; де у вказаних формулах R є гало2d геном, ціано- або нітрогрупою; R вибирають з с 2 с 2 с e c числа -SR , -O-X -OR , -X -OR , -R , -OR і d c 2a NR C(O)R ; R вибирають з групи, що складається з F, Сl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, оксазолілу, CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 і -CH=N-OH, кожну з вершин кільця а, b, с і d незалежно вибирають з 3a числа N і C(R ), і одна-дві з вказаних вершин кі3a льця є N; і кожен R незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, С1-6-алкілу, h С1-6-галогеналкілу, С3-6-циклоалкілу, -S(O)2R , аміно, морфолінілу, фенілу, піридилу, піримідинілу, оксазолілу, оксадіазолілу, ізоксазолілу і тіазолілу. 39. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що вершина кільця а є N. 40. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що вершина кільця b є N. 41. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що вершина кільця с є N. 42. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що вершина кільця d є N. 43. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вказану сполуку вибирають з групи сполук, що включає: 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2піразоло[4,3-b]піридин-1-ілетанон; 7 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2піразоло[4,3-b]піридин-2-ілетанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3хлорпіразоло[3,4-b]піридин-2-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2(піразоло[3,4-b]піразин-1-іл-7-оксид)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2(піразоло[3,4-b]піразин-1-іл-7-оксид)етанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-1ілетанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-2ілетанон; 2-(3-амінопіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1-[4-(4-хлор2-фтор-5-метоксифеніл)-2-метилпіперазин-1іл]етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3хлорпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-(3-метилпіразоло[3,4b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2піразоло[3,4-b]піридин-2-ілетанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2піразоло[3,4-b]піридин-1-ілетанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-піразоло[4,3-с]піридин-1ілетанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-с]піридин-2ілетанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3піридин-2-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3тіазол-2-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)піперазин-1іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-1-ілетанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)піперазин-1іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-2-ілетанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3метилпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3оксазол-2-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3фторпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-(3-оксазол-2-ілпіразоло[3,4b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2піразоло[3,4-с]піридин-2-ілетанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2піразоло[3,4-с]піридин-1-ілетанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)піперазин-1іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-1-ілетанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-(3-тіазол-2-ілпіразоло[3,4b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-(3-піридин-2-ілпіразоло[3,4b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3метилпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 95777 8 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-(3-метилпіразоло[3,4b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3тіазол-2-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-{2-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2оксоетил}-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3карбонітрил; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2(піразоло[3,4-b]піридин-1-іл-2-оксид)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(6метилпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(6метилпіразоло[3,4-b]піридин-2-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3морфолін-4-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-с]піридин-1ілетанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2(піразоло[3,4-с]піридин-1-іл-6-оксид)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(4хлорпіразоло[4,3-с]піридин-2-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(4йодпіразоло[3,4-b]піридин-2-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(4йодпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(4метансульфонілпіразоло[3,4-b]піридин-1іл)етанон; 2-(3-азидометилпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1-[4(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]етанон; (1-{2-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2оксоетил}-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл)метансульфонова кислота; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(5хлорпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(4хлорпіразоло[3,4-d]піримідин-2-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(4хлорпіразоло[3,4-d]піримидин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(4метоксипіразоло[3,4-d]піримидин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(6хлорпіразоло[3,4-b]піридин-2-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(6хлорпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 2-(6-азидопіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1-[4-(4-хлор3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]етанон; 2-(6-амінопіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1-[4-(4-хлор3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]етанон; 2-(7-азидопіразоло[3,4-с]піридин-1-іл)-1-[4-(4-хлор3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]етанон; 2-(7-амінопіразоло[3,4-с]піридин-1-іл)-1-[4-(4-хлор3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3оксазол-2-ілпіразоло[3,4-b]піридин-2-іл)етанон; 2-(5-аміно-3-метилпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3метил-5-нітропіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 2-(3-аміно-6-метилпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]етанон; 9 95777 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-(3-[1,2,4]оксадіазол-3ілпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-{2-[4-(4-хлоро-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2оксоетил}-N-гідрокси-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3карбоксамідин; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3[1,2,4]оксадіазол-3-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-[3(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)піразоло[3,4b]піридин-1-іл]етанон; N-(l-{2-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2оксоетил}-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-6-іл)ацетамід; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]-2-(3метансульфонілпіразоло[3,4-b]піридин-1іл)етанон; Сполука 10 2-(3-амінометилпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1-[4(4-хлор-3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]етанон; 1-[4-(4-хлор-3-метоксифеніл) піперазин-1-іл]-2-(3йодпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)-2метилпіперазин-1-іл]-2-(3-йодпіразоло[3,4b]піридин-1-іл)етанон; 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метоксифеніл)піперазин-1іл]-2-(3-оксазол-2-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1іл)етанон; або її фармацевтично прийнятна сіль, або Nоксид. 44. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вказану сполуку вибирають з групи сполук, що включає Сполука N H3 C O N H3C O N N Cl N Cl N O N N O CH3 F CH3 F N N 1.002/++++ 1.001/++++ NH2 O H3C O N N Cl N N Cl CH3 F H3C O N N N N N N Cl O 1.004/+++ 1.003/++++ CH3 O H3C O N N Cl O N CH3 F H3 C O N N Cl N N N N N 1.006/++++ 1.005/++++ O N N N N H3 C O N Cl Cl N N H3C O F 1.007/++++ N N N CH3 O 1.008/++++ H3 C O N N Cl N N N H3C O N N O F CH3 Cl N N O 1.009/++++ 1.010/++++ N N 11 95777 Сполука 12 Сполука N N N S N H3C O N N H3 C O N Cl N O Cl N O N N F 1.012/++++ 1.011/++ F O N Cl N N N H3 C O N Cl N N H3C O N N N CH3 O 1.013/++++ 1.014/+++ H3C O N N H3C O N N N Cl O N N N N N N O O F 1.016/++++ Cl 1.015/++++ N O F N O N N N N Cl H3C Cl H3C N N N N N CH3 O O O 1.018/++++ 1.017/++++ O O N N N F N N N N N Cl Cl H3 C N N H3 C O O 1.020/++++ 1.019/++++ N N S O F CH3 F N O 1.021/++++ H3 C O 1.022/++++ N N N N Cl Cl H3 C N N N O N CH3 N 13 95777 Сполука 14 Сполука CH3 CH3 O N O N N N Cl H3 C N N F N N N N CH3 Cl O H3 C 1.023/++++ O 1.024/++++ CN N O N S N N O Cl N N N N N N N Cl H3C O H3 C O 1.026/++++ 1.025/++++ N O N O N N N N N N N N Cl Cl H3 C O H3 C O 1.028/++++ 1.027/++++ O Cl N N N N N N N N O Cl Cl H3 C N N O O H3 C O 1.030/++++ 1.029/++++ O N O N N N N N CH3 N N N N CH3 Cl H3C Cl O H3 C 1.031/++++ O 1.032/++++ O O O N N N F N N N N Cl N H3C O 1.033/++++ Cl H3 C O 1.034/++++ N N CH3 N 15 95777 Сполука 16 Сполука O Cl N N N N O N N N N O N N Cl H3 C Cl O H3 C 1.035/++++ O 1.036/++++ l O N N N N N N Cl N H3 C Cl H3 C N N O I N O 1.038/++++ O 1.037/++++ O O N N N N3 S O CH3 O N N N N N N N Cl H3 C O Cl 1.039/++++ H3 C O 1.040/++++ HO3S O O N N Cl N N N N N N Cl H3C Cl H3 C N N O 1.042/++++ O 1.041/+++ Cl O N N O N N N N N N Cl Cl H3 C O 1.043/++++ H3 C O 1.044/++++ N Cl N N N 17 95777 Сполука 18 Сполука O N O CH 3 N N N N O N Cl N N N N N Cl H3 C Cl O H3 C 1.045/++++ 1.046/++++ O O N N N N N N3 Cl Cl Cl O H3C O 1.048/++++ 1.047/++++ O O N N N N N N N N N N N3 NH2 Cl Cl H3 C N N N N N H3C O H3C O O 1.050/++++ 1.049/++++ O N N N N H2N N N N N Cl Cl H3C O N N H3 C O 1.051/++++ 1.052/++++ CH3 CH3 O N N N O N N N NH2 NO2 N N N Cl Cl H3 C O N O H3 C O O 1.54/++++ 1.053/++++ O NH2 O N N Cl H3 C N N N O N F CH3 N N H3 C 1.055/++++ N N N CH3 Cl O N O 1.056/++++ 19 95777 Сполука 20 Сполука OH N O N O N N N Cl Cl O H3 C 1.057/++++ O 1.058/++++ CH3 O N O N N O N N N N N N HN N N N H3 C O CH3 Cl Cl H3 C N N N N N O N N H3 C N NH2 O 1.060/++++ O 1.059/++++ CH3 H2 N SO2 O N O N N N N N N N N Cl Cl H3 C N O H3 C O 1.062/++++ 1.061/++++ I O N N N O N F N Cl H3 C I N N N N N CH3 Cl O 1.063/++++ або її фармацевтично прийнятна сіль або N-оксид. 3a 45. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R вибирають з групи, що складається з водню, галоf f g 3 h гену, OR , -NR R , -RH, -Y, -CN, X N3, SO2R , 3 f g 3 f f f g X NR R , X Y, -S(O)3R , -С(C=NOR )NR R , -NO2 і g f NR C(O)R , де Y є необов'язково заміщеною групою, вибраною з групи, що складається з фенілу, піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, тіазолілу, h оксадіазолілу і морфолінілу, і R є необов'язково заміщеною групою, вибраною з групи, що складається з С1-8-алкілу, С1-8-галогеналкілу і С3-8f g циклоалкілу, і кожен R і R незалежно є необов'яз H3 C O 1.064/++++ ково заміщеною групою, вибраною з групи, що складається з водню, C1-8-алкілу, C1-8галогеналкілу і С3-8-циклоалкілу. 46. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що 3a R вибирають з групи, що складається з водню, фтору, хлору, брому, йоду, аміно-СН3, оксазолілу, тіазолілу, піридинілу, піримідинілу, морфолінілу, оксодіазолілу, -NHC(O)CH3, -CN, -CH2N3, CH2SO3H, -NO2, -(C=NOH)NH2, -S(O)2CH3 і CH2NH2. 2a 47. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R вибирають з групи, що складається з водню, F, Сl, Вr і І. 21 95777 22 48. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 2c 2d кожен R і R незалежно вибирають з групи, що складається з водню, галогену, а саме F, Сl, Вr, І і c OR . 49. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний ексципієнт або носій і сполуку за п. 1. 50. Фармацевтична композиція за п. 49, яка відрізняється тим, що вказану композицію формують у вигляді стента або стентового трансплантаційного пристрою. 51. Спосіб лікування CCR1 опосередкованих захворювань або станів, що включає введення суб'єктові, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-48 або фармацевтичної композиції за пп. 49, 50. 52. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що вказаним CCR1 опосередкованим захворюванням або станом є запальний стан. 53. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що вказаним CCR1 опосередкованим захворюванням або станом є імунорегуляторне порушення. 54. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що вказане CCR1 опосередковане захворювання або стан вибирають з групи, що складається з ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, відторгнення трансплантанта, рестенозу, дерматиту, екземи, кропив'яної лихоманки, васкуліту, запального кишкового захворювання, харчової алергії, астми, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, псоріазу, червоного вовчаку, остеоартриту, інсульту і енцефаломієліту. 55. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що вказаний спосіб введення є пероральним, парентеральним, ректальним, трансдермальним, сублінгвальним, назальним або місцевим. 56. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що вказану сполуку вводять в комбінації з протизапальним агентом, аналгетиком, антипроліферативним агентом, інгібітором метаболізму, інгібітором міграції лейкоцитів або імуномодулятором. Ця заявка підтверджує пріоритет американської попередньої заявки 60/693525, дата подачі 22 червня 2005, зміст якої повністю включено до даного винаходу для будь-яких цілей. Даний винахід пропонує сполуки, фармацевтичні композиції, які містять одну або більше із цих сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, застосування яких є ефективним для інгібування зв'язування різних хемокінів, таких як МІР-1а, лейкостатину, MPIF-1 і RANTES з рецептором CCR1. Будучи антагоністами або модуляторами CCR1 рецептора, сполуки та композиції можуть бути застосованими при лікуванні запальних або імунних порушень і захворювань. Здоров'я людини залежить від здатності тіла визначати та руйнувати чужорідні патогени, які, інакше, можуть значно виснажувати ресурси суб'єкта та/або спричиняти захворювання. Імунна система, яка включає лейкоцити (білі клітини крові (WBCs): Τ і В лімфоцити, моноцити, макрофагові гранулоцити, ΝΚ клітини, гладкі клітини, дендритні клітини та похідні імунних клітин (наприклад, остеокласти)), лімфоїдні волокна та лімфоїдні судини, представляє захисну систему тіла. Для боротьби з інфекцією білі кров'яні клітини циркулюють по всьому тілу для детектування патогенів. При детектуванні патогена, клітини вродженого імунітету та особливо цитотоксичні Τ клітини мігрують до місця інфекції та руйнують патоген. Хемокіни діють як молекулярні маяки для формування та активації імунних клітин, таких як лімфоцити, моноцити та гранулоцити, які ідентифікують місце, у якому знаходиться патоген. Незважаючи на регулювання патогенів імунною системою, можуть розвиватися деякі неадекватні хемокінові сигнали, які можуть спричиняти початок або підтримувати запальне порушення, таке як ревматоїдний артрит, розсіяний склероз та інші. Наприклад, при ревматоїдному артриті нерегульоване хемокінове акумулювання в суглобах кісток залучає та активує просочування макрофагів і Т-клітин. Активність цих клітин індукує синовіальну клітинну проліферацію, яка призводить, щонайменше, частково до запалення та можливої втрати кісткової та хрящової маси (дивися, DeVries, Μ.Ε., et al., Semin Immunol 11 (2): 95-104 (1999)). Ознакою деяких демієлінізуючих захворювань, таких як розсіяний склероз, є хемокінмедіаторна моноцитно/макрофагова та Τ клітинна міграція в центральну нервову систему (дивися. Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19 (5): 273-279 (1999)). Говорячи про хемокінову міграцію деструктивних WBCs до трансплантатів зважають на їхнє подальше відторгнення. Дивися, DeVries, Μ. Ε., et al., ibid. Оскільки хемокіни відіграють центральну роль у розвитку запалення та формуванні лімфоцита, можливість специфічно маніпулювати їхньою активністю має величезне значення для полегшення перебігу та лікування захворювань, які на даний час не мають задовільного способу лікування. Крім цього, може бути мінімізоване відторгнення трансплантатів без узагальнених і складних впливів дорогих імунодепресантів. Хемокіни, є групою з більш ніж 40 малих пептидів (7-10 kD), які зв'язуються з рецепторами, експресованими, в основному, на WBCs або похідних імунних клітин, і викликають проходження сигналу через G-протеїн-зв'язані сигнальні каскади для реалізації їх хемоатрактантних і хемостимулюючих функцій. Рецептори можуть зв'язувати більше ніж один ліганд, наприклад, рецептор CCR1 зв'язує RANTES (регулюючий активацію нормальних експресуючих Τ клітин), ΜΙΡ-1α (макрофаговий запальний білок), MPIF-1/CKβ8 і лейкостатинові хемокіни (серед інших з меншими афінностями). На сьогоднішній день відомо 24 хемокінових рецептора. Повний ряд хемокінів, мультидентатних ліганд з'єднуючих рецепторів і різні рецепторні профілі імунних клітин дозволяють ретельно контролювати та визначати імунні 23 95777 24 відгуки. Дивися, Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18 (1): 217-242 (2000). Активність хемокінів може контролюватися регуляцією їхніх відповідних рецепторів, лікуванням споріднених запальних і імунологічних захворювань і дозволом трансплантатів органів і тканин. Рецептор CCR1 і його хемокінові ліганди, включаючи, наприклад МІР-1α, MPEF-1/CKβ8, лейкостатин і RANTES, представляють важливі терапевтичні цілі (дивися, Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)), оскільки вони мають відношення до ревматоїдного артриту, відторгнення трансплантантів (дивися, DeVries, Μ.Ε., et al., ibid.) і розсіяного склерозу (дивися, Fischer, et al., JNeuroimmunol. 110 (1-2): 195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7): 1075-1080 (2000); і Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30 (8): 2372-2377 (2000). Дійсно, були відкриті функціонально блокуючі антитіла, які модифікують хемокін рецепторні ліганди та малі органічні молекули, декотрі з яких продемонстрували успішне запобігання або лікування деяких хемокінмедіаторних захворювань (огляд Rossi, et al., ibid). Визначальним є те, що в експериментальній моделі ревматоїдного артриту спостерігається зменшення розвитку хвороби при введенні блокуючого сигналізацію модифікованого RANTES ліганду (дивися Plater-Zybeik:, et zl, Immunol Lett. 57 (1-3): 117-120 (1997)). Незважаючи на те, що терапії з використанням функціонально блокуючих антитіл і малих пептидів є багатообіцяючими, їхнім недоліком є деградації, дуже короткий період напіврозпаду після введення та перешкоджаючі витрати на розвиток, виробництво та характеризацію більшості протеїнів. Малі органічні молекули є кращими, оскільки вони часто мають більш довготривалий період напіврозпаду in vivo, вимагають менших доз для ефективної дії, часто можуть уводитися перорально й, внаслідок цього, є менш дорогими. Деякі органічні CCR1 антагоністи були описані раніше (дивися, Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273 (25): 15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42 (22): 4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275 (25): 19000-19008 (2000); і Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389 (1): 41-49 (2000)). Беручи до уваги ефективність, продемонстровану при лікуванні захворювання на тваринних моделях (дивися, Liang, et al., J. Biol. Chem. 275 (25): 1900019008 (2000)), дослідження продовжили для ідентифікації додаткових сполук, які можуть бути застосованими для лікування захворювань, викликаних CCR1 сигналізацією. Даний винахід пропонує сполуки, які мають формулу, обрану із групи, яка складається з: або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або N-оксиди. У наведених вище формулах, індекс m є цілим числом від 0 до 4. 1 R є замісником, незалежно обраним із групи, яка складається з С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 a a 1 a 1 a циклоалкілу, -CO2R , -S(O)3R , -X CO2R , -X SO2R , 1 a 1 a a a b 1 a b -X S(O)3R , -X OR , -COR , -CONR R , -X NR R , 1 a b 1 a b 1 a b X NR COR , -X CONR R , X S(O)2NR R , 1 a a a b a b a b X S(O)2R , -OR , -NR R , -NR COR , -CONR R , a b a b a 1 a NR S(O)2R , -S(O)2NR R , -S(O)2R , -X COR , 1 a b 1 a b 1 X COR R і -X NR S(O)2R , де X є С1-4 алкіленом і a b кожний з R і R незалежно обирають із групи, яка складається з водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу та a b С3-6 циклоалкілу, або, за необхідності, R і R приєднують до одного та того ж самого атома азоту з утворенням 3-7-членного кільця, яке має 0-2 додаткові гетероатоми, включених у кільце; і де аліфа1 тичні частини кожного згаданого R замісника можуть бути, за необхідності, заміщеними 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складається з: m m m m -ОН, -OR , -OC(O)NHR , -OC(O)N(R )2, -SH, -SR , m m m -S(O)R , -S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , m m m m S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, m m m m -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , m m m NR C(O)R , -NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, m m m NR C(O)NHR , -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NR )NH2, m m m m m m NR C(=NR )N(R )2, -NR C(=NR )NH(R ), NHC(=NR )NH(R ), -NHC(=NR )N(R )2, m m NHC(=NH)N(R )2, -NHC(=NH)NH(R ), -C(=NH)NH2, m m m m m -C(=NR )NH2, -C(=NR )N(R )2, -C(=NR )NH(R ), m m m m NHC(O)NHR , -NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, m m m m CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, m m m -NH2, -NHR , -N(R )2, -NR S(O)NH2 і m m m NR S(О)2NHR , де кожний R незалежно є незаміщеним С1-6 алкілом. 2a 2c 2d R , R і R у формулах Іа і Іb представлені замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з водню, галогену, ціано, арилу, гетеc c d e роарилу, -NO2, -CO2R , -CONR R , -C(O)R , e e c e c d S(O)R , -S(O)2R , -S(O)3R , -R , -C(NOR )R , c c 2 c d C(NR V)=NV, -N(V)C(R )=NV, -X C(NOR )R , 2 c 2 c 2 c d X C(NR V)=NV, -X N(V)С(R )=NV, -X NR R , 2 c 2 2 2 c 2 c d X SR , -X CN, -X NO2, -X CO2R , -X CONR R , 2 c 2 c d 2 d c X C(O)R , -X OC(O)NR R , -X NR C(O)R , 2 d e 2 c c d 2 X NR C(O)2R , -X NR C(O)NR R , -X NH2 e 2 e C(NH2)=NH, -X NR C(NH2)=NH, -X NH-C(NH2)=NR , 2 e 2 e 2 e -X NH-C(NHR )=NH, -X S(O)R , -X S(O)2R , 2 c e 2 c d 2 c c X NR S(O)2R , -X S(O)2NR R , -X N3, -OR , -SR , d c d e 2 c c d NR C(O)R , -NR C(O)2R , -X S(O)3R , -S(O)2NR R , 2 c 2 c 2 c d 2 c d d -X OR , -O-X OR , -X NR R , -O-X NR R , -NR 2 c c c d X CO2R , -NR -C(O)NR R , -NH-C(NH2)=NH, e e NR C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR , -NHe e e e e C(NHR )=NH, -NR C(NHR )=NH, -NR C(NH2)=NR , e e e e c e NH-C(NHR )=NR , -NH-C(NR R )=NH, NR S(O)2R , m m m m 25 c c d 2 c 95777 c d 2 c NR C(S)NR R , -X NR C(S)NR R , -X OC(O)R , -O2 c d c c d d 2 c d X CONR R , -OC(O)R , -NR R , -NR -X OR і -NR 2 c d X NR R . 2a 2c 2d 2 Коли кожний з R , R і R , X є С1-4 алкіленом, c d кожний R та R незалежно обирають із поміж водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу та С3-6 циклоалкілу. c d За необхідності, R і R приєднують до одного та того ж самого атома азоту та утворюють 5-6 членне кільце, яке має 0-2 додаткові гетероатоми всеe редині кільця. Символ R незалежно обирають із групи, яка складається з: С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-6 алкенілу, С2-8 алкинілу, c d e арилу та гетероарилу; і кожний з R , R і R далі, за необхідності, заміщений 1-3 замісниками, обраниn ми із групи, яка складається з: -ОН, -OR , n n n n OC(O)NHR , -ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , n n n S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR -S(O)2N(R )2, n n n n NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , n n n n n C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , n n n NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , n n n n NHC(O)NHR , -NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, n n n n CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, n n n n n NH2, -NHR , -N(R )2, -NR S(O)NH2 i -NR S(O)2NHR , n де кожний R незалежно є незаміщеним С1-6 алкілом; і де V незалежно обирають із групи, яка склаc e даєтьсяться з: -R , -CN, -CO2R і -NO2. Кожну з вершин кільця а, b, с і d у формулі Іа і 3a Іb незалежно обирають із N і C(R ), і 1-2 згадані 3a кільцеві вершини представлені N. Символ R у формулах Іа і Ib незалежно обирають із групи, яка f f складається з водню, галогену, -OR , -OC(O)R , f g f h f f g NR R , -SR , -R , -CN, -NO2, -CO2R , -CONR R , f f g g f g h C(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , f f g h NR -C(O)NR R , -NH-C(NH2)=NH, -NR C(NH2)=NH, h h f g h NH-C(NH2)=NR , -NH-C(NHR )=NH, -C(=NR )NR R , f h h h f h -S(O)3R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)3R ,-NR S(O)2R , f g f h f f g S(O)2NR R , -NR S(O)2R , -NR S(O)2NR R , -N3, f f g f 3 f g h C(C=NOR )NR R , -X3SO3R , -X C(=NR )NR R , 3 f 3 f 3 f g 3 f 3 X OR , -X OC(O)R , -X NR R , -X SR , -X CN, 3 3 f 3 f g 3 f X NO2, -X CO2R , -X CONR R , -X C(O)R , 3 f g 3 g f 3 g h X OC(O)NR R , -X NR C(O)R , -X NR C(O)2R , 3 f f g 3 X NR -C(O)NR R , -X NH-C(NH2)=NH, 3 h 3 h 3 X NR C(NH2)=NH, -X NH-C(NH2)=NR , -X NHh 3 h 3 h C(NHR )=NH, -X S(O)R , -X S(O)2R , 3 f h 3 f g 3 3 X NR S(O)2R , -X S(O)2NR R , -Y, -X Y, -X N3, f h f g C(O)NR S(O)R , -P=O(OR )(OR ), 3 f h 3 f h X C(O)NR S(O)2R , -X C(O)NR S(O)R і 3 f g X P=O(OR )(OR ). Υ є 5-10-членним арильним, гетероарильним або гетероциклоалкільним кільцем, за необхідності, заміщеним 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складається з галогену, f f g h f f f g OR , -NR R -R , -SR , -CN, -NO2, -CO2R , -CONR R , f g f h h -C(O)R , -NR C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , f h f g 3 f 3 f g NR S(O)2R , -S(O)2NR R , -X OR , -X NR R , 3 f h 3 f g 3 X NR S(O)2R і -X S(O)2NR R , і де кожний X незалежно обирають із групи, яка складається з С1-4 алкілену, С2-4 алкенілену та С2-4 алкінілену; кожний f g R і R незалежно обирають з поміж водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-4 алкілу та арилокси-С1-4 алкілу; або приєднують до одного та того ж самого атома азоту та разом з атомом азоту утворюють 5-б-членне кільце, яке має 0-2 додаткові гетероатоми усередині кільця; і h кожний R незалежно обирають із групи, яка скла 26 дається з: С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-3 алкинілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-4 алкілу та арилокси-С1-4 алкілу, де 3 f g h аліфатичні частини X , R , R і R , за необхідності, додатково можуть заміщатися 1-3 замісниками, o обраними із групи, яка складається з: -ОН, -R , o o o o OC(O)NHR , -ОС(O)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , o o o S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, o o o o NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , o o o o o C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , o o o NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , o o o o NHC(O)NHR , -NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, o o o o CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, o o o o o NH2, -NHR , -N(R )2, -NR S(O)NH2 i -NR S(О)2NHR , o де R є незаміщеним С1-6 алкілом. Додатково до сполук, представлених у роботі, даний винахід також пропонує фармацевтичні композиції, які містять одну або більше із цих сполук, також як і способи застосування вказаних сполук у терапевтичних способах, головним чином, для лікування захворювань, пов'язаних із сигнальною активністю CCR1. Абревіатура та визначення Термін "алкіл" сам по собі або як частина іншого замісника позначає, якщо не зазначено інакше, лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, який має ряд визначених вуглецевих атомів (тобто, С1-8 позначає від одного до восьми атомів вуглецю). Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил, н-пентил, нгексил, н-гептил, н-октил та їм подібні. Термін "алкеніл" позначає ненасичену алкільну групу, яка має один або більше подвійних зв'язків. Аналогічно, термін "алкиніл" позначає ненасичену алкільну групу, яка має один або більше потрійних зв'язків. Приклади таких ненасичених алкільних груп включають: вініл, 2-пропеніл, кротил, 2-ізопентеніл, 2(бутадієніл), 2,4-пентадієніл, 3-(1,4-пентадієніл), етиніл, 1- і 3-пропиніл, 3-бутиніл та вищі гомологи та ізомери. Термін "циклоалкіл" позначає вуглеводневі кільця, які мають визначене число кільцевих атомів (наприклад, С3-6 циклоалкіл) та які є повністю насиченими або такими, що мають не більше, ніж один подвійний зв'язок між атомами кільця. "Циклоалкіл" також позначає біциклічні та поліциклічні вуглеводневі кільця, такі як, наприклад, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, тощо. Термін "гетероциклоалкіл" позначає циклоалкільну групу, яка містить від 1-5 гетероатомів, обраних з поміж Ν, Ο і S, де атоми азоту та сірки, за необхідності, можуть бути окисленими, і атом(и) азоту можуть бути, за необхідності, кватернізованими. Гетероциклоалкіл може бути моноциклічною, біциклічною або поліциклічною кільцевою системою. Необмежуючі приклади гетероалкільних груп включають: піролідин, піперидиніл, імідазолідин, піразолідин, бутиролактам, валеролактам, імідазолідинон, гідантоін, диоксолан, фталімід, піперидин, 1,4діоксан, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-Боксид, тіоморфолін-S, S-оксид, піперазин, піран, піридон, 3-піролін, тіопіран, пірон, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, хінуклідин та їм подібні. Гетероциклоалкільна група може бути приєднана 27 до іншої молекули через кільцевий вуглець або гетероатом. Термін "алкілен" сам по собі або як частина іншого замісника позначає дивалентний радикал, похідний алкану, наприклад, -СН2СН2СН2СН2-. Звичайно, алкільна (або алкіленова) група має від 1 до 24 атомів вуглецю, групи, які мають 10 вуглецевих атомів або менше, є кращими в контексті даного винаходу. "Нижчий алкіл" або "нижчий алкілен" є коротколанцюговою алкільною або алкіленовою групою, яка звичайно має чотири або менше атоми вуглецю. Аналогічно, "алкенілен" і "алкинілен" позначає незаміщені форми "алкілену", які мають подвійні або потрійні зв'язки, відповідно. Терміни "алкокси, " "алкіламіно" і "алкілтіо" (або тіоалкокси) застосовуються в їхньому традиційному сенсі та позначають алкільні групи, приєднані до іншої молекули через атом кисню, аміногрупу або атом сірки, відповідно. Додатково для діалкіламіно груп, алкільні частини можуть бути тими ж або відмінними та також можуть утворювати 3-7 членне кільце з атомом азоту, до якого вони приєднуються. Відповідно, група, представлена як a b -NR R , включає піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, азетидиніл та їм подібні. Термін "гало" або "галоген" сам по собі або як частина іншого замісника позначає, якщо не зазначено інакше, атом фтору, хлору, брому або йоду. Додатково, терміни, такі як "галоалкіл" включають моногалоалкіл і полігалоалкіл. Наприклад, термін "С1-4 галоалкіл" включає трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 4-хлорбутил, 3-бромпропіл та їм подібні. Термін "арил" позначає, якщо не зазначене інакше, поліненасичену, звичайно, ароматичну, вуглеводневу групу, яка може бути однокільцевою або поліциклічною (до трьох кілець), та які можуть бути конденсованими або ковалентно зв'язаними. Термін "гетероарил" позначає арильні групи (або кільця), які містять від одного до п'яти гетероатомів, обраних з поміж Ν, Ο і S, де атоми азоту та сірки, за необхідності, окислені, і атом(и) азоту, за необхідності, квартеризовані. Гетероарильна група може бути приєднана до іншої молекули через гетероатом. Приклади, які не є обмежуючими, арильних груп включають феніл, нафтил і біфеніл, у той же час приклади, які також не є обмежуючими, гетероарильних груп включають піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, фталазинііл, бензотриазиніл, пуриніл, бензимідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензисоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, бензотриазиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, имидазопіридин, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, хіноліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, піразоліл, індазоліл, птеридиніл, імідазоліл, тіазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл та їм подібні. Замісників для кожної вищезгаданої арильної або гетероарильної кільцевої системи обирають із групи прийнятних замісників, описаних нижче. 95777 28 Для стислості, термін "арил" при застосуванні з іншими термінами (наприклад, арилокси, арилтіокси, арилалкіл) включає як арильні, так і гетероарильні кільця, як це зазначено вище. Таким чином, термін "арилалкіл" включає ті радикали, у яких арильна група приєднана до алкільної групи (наприклад, бензил, фенетил, піридилметил та їм подібні). Вищезгадані терміни (наприклад, "алкіл", "арил" і "гетероарил"), у деяких втіленнях будуть включати та заміщені, і незаміщені форми зазначених радикалів. Кращі замісники для кожного типу радикалів приводяться нижче. Коротко кажучи, терміни арил і гетероарил будуть позначати заміщені або незаміщені версії, як це показано нижче, у той же самий час термін "алкіл" і споріднені аліфатичні радикали позначають незаміщені версії, якщо спеціально не згадується заміщена версія. Замісники для алкільних радикалів (включаючи групи, часто згадані як алкілен, алкеніл, алкиніл і циклоалкіл) можуть бути обрані з поміж: - галогену, - OR', - NR'R", -SR', - SiR'R'R'", -OC(O)R', C(O)R', -CO2R', -CONR'R", - OC(O)NR'R", NR'C(O)R', -NR'-C(O)NR'R"', -NR'C(O)2R', -NHC(NH2)=NH, -NR ' С(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN і NO2 у кількості від нуля до (2m'+1), де m' дорівнює загальному числу атомів вуглецю в таких радикалах. R', R" і R'" незалежно є: воднем, незаміщеним С1-8 алкілом, незаміщеним гетероалкілом, незаміщеним арилом, арилом, заміщеним 1-3 галогенами, незаміщеним С1-8 алкілом, С1-8 алкокси або С18 тіоалкокси групою або незаміщеними арил-С1-4 алкільними групами. Коли R' і R" приєднані до одного та того ж самого атома азоту, вони можуть утворювати з цим атомом азоту 3-, 4-, 5-, 6- або 7членне кільце. Наприклад, -NR'" включає 1піролідиніл та 4-морфолініл. Аналогічно, замісники для арильної та гетероарильної груп варіюють і їх звичайно обирають із: галогену, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -ОС(O)NR'R", NR'C(O)R', -NR'C(O)2R', -NR'-C(O)NR'R"', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', S(O)R', -S(O)2R\ -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, перфтор (С1-С4) алкокси та перфтор (С1-С4) алкіли, у кількості, що змінюється від 0 до загальної кількості вільних валентних місць в ароматичній кільцевій системі; і де R', R" і R"' незалежно обирають з поміж: водню, С1-8 алкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, незаміщеного арилу та гетероарилу, (незаміщеного арил)-С1-4 алкілу та незаміщеного арилокси-С1-4 алкілу. Перелік інших придатних замісників включає кожний з вищезгаданих арильних замісників, приєднаних до кільцевого атома алкіленовою зв'язуючою групою з 1-4 атомів вуглецю. Два замісники біля сусідніх атомів арильного або гетероарильного кілець можуть, за необхідності, замінятися на замісник формули -Т-С(O)(СН2)q-U-, де Τ і U незалежно є -ΝΗ-, -O-, -СН2- або одинарним зв'язком і q є цілим числом від 0 до 2. Як альтернатива, два замісники біля сусідніх атомів арильного або гетероарильного кілець можуть, за необхідності, замінятися на замісник формули 29 А-(СН2)r-В-, де А і В незалежно є -СН2-, -О-, -NH-, S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- або одинарним зв'язком, і r є цілим числом від 1 до 3. Один з одинарних зв'язків нового кільця, утворений таким чином, може бути, за необхідності, замінений на подвійний зв'язок. Як альтернатива, два замісники біля сусідніх атомів арильного або гетероарильного кілець можуть, за необхідності, замінятися на замісник формули -(СН2)s-X-(СН2)t, де s і t незалежно дорівнюють цілим числам від 0 до 3, і X є -О-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2- або -S(O)2NR'-. Замісник R' в NR'- і -S(O)2NR'- обирають з поміж: водню або незаміщеного С1-6 алкілу. Термін "гетероатом", як він застосовується в даній роботі, включає кисень (О), азот (Ν), сірку (S) і кремній (Si). Термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі активних сполук, які одержують із відносно нетоксичними кислотами або основами, залежно від конкретних замісників у сполуках, описаних у заявці. Коли сполуки за даною заявкою містять відносно кислі функціональні групи, можуть бути отримані основні солі, які одержують взаємодією нейтральної форми таких сполук з придатною кількістю необхідної основи у твердому вигляді або в придатному інертному розчиннику. Приклади солей, похідних фармацевтично прийнятних неорганічних основ, включають солі: алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза II, заліза III, літію, магнію, марганцю III, марганцю VI, калію, натрію, цинку та їм подібних. Солі, похідні фармацевтично прийнятних органічних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, включаючи заміщені аміни, циклічних амінів, амінів природного походження та їм подібних, таких як аргінін, бетаїн, кафеїн, холін, Ν, Ν'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-диетиламіноетанол, 2диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, Nетилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гистидін, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперадин, поліамінові гуми, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін та їм подібні. Коли сполуки за даним винаходом містять відносно основні функціональні групи, можуть бути отримані кислотні солі, які одержують взаємодією нейтральної форми таких сполук з відповідною кількістю необхідної кислоти у твердому вигляді або в придатному інертному розчиннику. Приклади солей фармацевтично прийнятних кислот включають похідні неорганічних кислот, таких як хлорводнева, бромводнева, азотна, вугільна, моногідровугільна, фосфорна, моногідрофосфорна, дигідрофосфорна, сірчана, моногідросірчана, йодистоводнева або фосфориста кислота та їм подібні, також як і солі, похідні відносно нетоксичних органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, ізобутанова, малонова, бензойна, бурштинова, суберова, фумарова, мигдальна, фталева, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, лимонна, винна, метансульфонова та їм подібні. Також включаються солі амінокислот, такі як аргинат та їй подібні та солі органічних кислот, таких як глюкуронова або галактуронова кислоти та їм подібні (див, наприклад, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical 95777 30 Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Деякі конкретні сполуки за даним винаходом містять і основні, і кислотні функціональні групи, які дозволяють перетворювати сполуки або в солі основи, або кислоти. Нейтральні форми сполук можуть бути регенеровані взаємодією солі з основою або кислотою та виділенням вихідної сполуки звичайним способом. Вихідна сполука відрізняється від її різних солей деякими фізичними властивостями, такими як розчинність у полярних розчинниках, але з іншого боку, солі є еквівалентними вихідній формі сполуки для цілей даного винаходу. Додатково до сольових форм, даний винахід пропонує сполуки, які перебувають у формі проліків. Проліки сполук, описаних у роботі, є такими сполуками, які легко піддаються хімічним змінам у фізіологічних умовах з утворенням сполук за даним винаходом. Додатково, проліки можуть перетворюватися в сполуки за даним винаходом за допомогою хімічних і біохімічних способів в ex vivo навколишньому середовищу. Наприклад, проліки можуть повільно перетворюватися в сполуки за даним винаходом, коли вони містяться в трансдермальному пластирному резервуарі з придатним ензимом або хімічним реагентом. Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати в несольватованих формах, також як і в сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. Звичайно, сольватовані форми є еквівалентними несольватованими і включаються в обсяг даного винаходу. Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати в численних кристалічних і аморфних формах. Звичайно, всі фізичні форми є еквівалентними для застосувань, які розглядає даний винахід, і включаються в обсяг декларований даним винаходом. Деякі сполуки за даним винаходом мають асиметричні вуглецеві атоми (оптичні центри) або подвійні зв'язки; рацемати, діастереомери, геометричні ізомери, регіоізомери та індивідуальні ізомери (наприклад, розділені енантіомери); всі такі сполуки включаються в обсяг даного винаходу. Сполуки за даним винаходом також можуть містити неприродні пропорції та атомні ізотопи одного або більше атомів, які складають такі сполуки. Наприклад, сполуки можуть бути радіоактивно міченими радіоактивними ізотопами, такими як, 3 125 наприклад, тритій ( Н), йод-125 ( І) або вуглець14 14 ( С). Всі ізотопні варіанти сполук за даним винаходом, радіоактивні чи ні, включаються в обсяг декларований даним винаходом. II. Загальне Даний винахід ґрунтується на відкритті, що сполуки формул Іа або Іb (також як і більше зага1-4 1-4 льних формул Іа і Іb ) діють як потенційні антагоністи CCR1 рецептора. Сполуки проявляють in vivo протизапальну активність. Відповідно, сполуки, отримані в заявці, можуть застосовуватися у фармацевтичних композиціях, способах лікування CCR1-медіаторних захворювань і як контрольні сполуки в аналізах для визначення конкурентних CCR1 антагоністів. III. Сполуки 31 95777 32 В одному аспекті, даний винахід пропонує сполуки, які мають формулу, обрану із групи, яка складається з: або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або N-оксиди. У наведеній вище формулі, m є цілим числом від 0 до 4. У деяких втіленнях, у формулах Іа і Ib m є цілим числом від 0 до 2. У ще одному втіленні, індекс m у формулах Іа і Іb є цілим числом від 0 до 1. 1 R у формулі Іа та Іb є замісником, незалежно обраним із групи, яка складається з: С1-8 алкілу, С1a a 8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, -CO2R , -S(O)3R , 1 3 1 3 1 a 1 3 a X CO2R , -X SO2R , -X S(O)3R , -X OR , -COR , a b 1 a b 1 а b 1 a b CONR R , -X NR R , -Х NR СOR , -X CONR R , 1 a b 1 a a a b a b X S(O)2NR R , X S(O)2R , -OR , -NR R , -NR COR , a b a b a b a -CONR R , -NR S(O)2R , -S(O)2NR R , -S(O)2R , 1 а 1 a b 1 a b 1 Х СOR , X CONR R і -X NR S(O)2R . X є C1-4 алa b кіленом, і кожний із замісників R і R незалежно обирають із групи, яка складається з: водню, C1-8 алкілу, C1-8 галоалкілу та С3-6 циклоалкілу, або, за a b необхідності, коли R і R , приєднуються до доного та того ж самого атома азоту, вони можуть утворювати 3-7-членне кільце, яке містить від 0 до 2 додаткові гетероатоми усередині кільця; і де алі1 фатичні частини кожного згаданого R замісника, за необхідності, є заміщеними 1-3 замісниками, m обраними із групи, яка складається з: -ОН, -OR , m m m m OC(O)NHR , -OC(O)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , m m m S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, m m m m NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , m m m m m C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , m m m NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , m NHC(=NH)NH2, -NHC(=NR )NH2, m m m m m m NR C(=NR )N(R )2, -NR C(=NR )NH(R ), m m m m NHC(=NR )NH(R ), -NHC(=NR )N(R )2, m m NHC(=NH)N(R )2, -NHC(=NH)NH(R ), -C(=NH)NH2, m m m m m -C(=NR )NH2, -C(=NR )N(R )2, -C(=NR )NH(R ), m m m m NHC(O)NHR , -NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, m m m m CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, m m m -NH2, -NHR , -N(R )2, -NR S(O)NH2 і m m m NR S(O)2NHR , де кожний R незалежно є незаміщеним C1-6 алкілом. 1 В іншому втіленні, R у формулах Іа і Іb є замісником, незалежно обраним із групи, яка складається з: C1-8 алкілу, C1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкіa 1 a 1 a 1 a лу, -CO2R , -Φ CΟ2R , -Х SО2R та -X OR , де 1 аліфатичні частини кожного згаданого R замісника, за необхідності, заміщаються 1-3 замісниками, m обраними із групи, яка складається з: -ОН, -OR , m m m m ОС(О)NHR , -ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , m m m S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(О)2N(R )2, m m m m NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , m m m m m C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , m m m NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , NHC(O)NHR , -NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, m m m m CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, m m m m -NH2, -NHR , -N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(O) m m незалежно є незаміщеним 2NHR , де кожний R C1-6 алкілом. 1 В іншому втіленні, R у формулах Іа і Іb є замісником, незалежно обраним із групи, яка складається з C1-8 алкілу, C1-8 галоалкілу та С3-6 циклоалкілу, де аліфатичні частини кожного згаданого 1 замісника R є, за необхідності, заміщеними 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складається з: m m m m -ОН, -OR , -OC(O)NHR , -OC(O)N(R )2, -SH, -SR , m m m -S(O)R , -S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , m m m m S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, m m m m -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , m m m NR C(O)R , -NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, m m m m m NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , -NR C(Ο)Ν(R )2, m m m NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , -NHCO2R , m m m m NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , -N(R )2, m m m m NR S(O)NH2 і -NR S(O) 2NHR , де кожний R незалежно є незаміщеним С1-6 алкілом. 1 В одному втіленні за винаходом, R у формулах Іа і Іb, якщо він є присутнім, обирається із групи, яка складається з -СО2Н або C1-4 алкілу, за m m необхідності, заміщеного -ОН, -OR , -S(O)2R , m 1 CO2H і -CO2R . В іншому втіленні за винаходом, R є метилом і m дорівнює 0-2. 2a 2c 2d R , R і R у формулах Іа і Іb незалежно обирають із групи, яка складається з: водню, галогену, c ціано, арилу, гетероарилу, -NO2, -CO2R , c d c e e C e CONR R , -C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)3R , -R , c d c c -C(NOR )R , -C(NR V)=NV, -N(V)С(R )=NV, 2 c d 2 c c X C(NOR )R , -X C(NR V)=NV, -X2N(V)С(R )=NV, 2 c d 2 c 2 2 2 c X NR R , -X SR , -X CN, -X NO2, -X CO2R , 2 c d 2 c 2 c d X CONR R , -X C(O)R , -X OC(O)NR R , 2 d c 2 d e 2 c c d X NR C(O)R , -X NR C(O)2R , -X NR C(O)NR R , 2 2 e 2 X NH-C(NH2)=NH, -X NR C(NH2)=NH, -X NHe 2 e 2 e C(NH2)=NR , -X NH-C(NHR )=NH, -X S(O)R , 2 e 2 c e 2 c d 2 X S(O)2R , -X NR S(O)2R , -X S(O)2NR R , -X N3, C c d c d e 2 c OR , -SR , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -X S(O)3R , c d 2 c 2 c 2 c d S(O)2NR R , -X OR , -O-X OR , -X NR R , -O2 c d d 2 c c c d X NR R , -NR -X CO2R , -NR -C(O)NR R , -NHe e C(NH2)=NH, -NR C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR , e e e NH-C(NHR )=NH, -NR C(NHR )=NH, e e e e NR C(NH2)=NR , -NH-C(NHR )=NR , -NHe e c e C c d C(NR R )=NH, NR S(O)2R , -NR C(S)NR R , 2 c c d 2 c 2 c d X NR C(S)NR R , -X OC(O)R , -O-X CONR R , c c d d 2 C d 2 c d OC(O)R , -NR R , -NR -X OR і -NR -X NR R . 2a В одному втіленні, R у формулах Іа і Ib незалежно обирають із групи, яка складається з: водc ню, галогену, ціано, гетероарилу, -NO2, -CO2R , m m m m 33 c d c 95777 e e c CONR R , -C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -R , c d c c C(NOR )R , -C(NR V)=NV, -N(V)С(R )=NV, 2 c d 2 c 2 c X C(NOR )R , -X C(NR V)=NV, -X N(V)C(R )=NV, 2 c d 2 C 2 2 2 c X NR R , -X SR , -X CN, -X NO2, -X CO2R , 2 c d 2 c 2 c d X CONR R , -X C(O)R , -X OC(O)NR R , 2 d c 2 d e 2 e c d X NR C(O)R , -X NR C(O)2R , -X NR C(O)NR R , 2 2 e 2 X NH-C(NH2)=NH, -X NR C(NH2)=NH, -X NHe 2 e 2 e C(NH2)=NR , -X NH-C(NHR )=NH, -X S(O)R , 2 e 2 c e 2 c d 2 X S(O)2R , -X NR S(O)2R , -X S(O)2NR R і -X N3. 2a В іншому втіленні, замісник R у формулах Іа і Іb обирають із групи, яка складається з водню, F, C c d СІ, Br, I, -CO2R , -CONR R , -CN, 5- або б-членного c d c d гетероарилу, -X2MR R , -C(NOR )R . У ще одному 2a втіленні, R є воднем. У ще одному втіленні, замі2a сник R у формулах Іа і Іb обирають із групи, яка складається з F, СІ, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, оксазолілу, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 і CH=N-OH. У ще одному втіленні, у сполуках за 2a формулами Іа і Іb, замісник R обирають із групи, яка складається з водню, F, СІ, Вr і І. 2c 2d У ще одному втіленні, R і R у формулах Іа і Іb незалежно обирають із групи, яка складається з: c c c c d e галогену, -OR , -SR , -OC(O)R , -NR R , -R , -CN, c c d c d e NO2, -CO2R , -C(O)R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , e c d 2 c 2 c 2 c d S(O)2R , -S(O)2NR R , -X OR , -O-X OR , -X NR R , 2 c d d 2 c -O-X NR R і -NR -X CO2R . У деяких аспектах цьо2c 2d го втілення, кожний R і R незалежно обирають із групи, яка складається з: водню, галогену, F, СІ, c Вr, І і OR . 2a 2e 2d 2 Коли кожний з R , R і R , X є С1-4 алкілеc d ном, кожний R і R незалежно обирають з поміж: водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу та С3-6 циклоалc d кілу. За необхідності, коли R і R приєднуються до одного та того ж самого атома азоту, вони разом з атомом азоту можуть утворювати 5-6-членне кільце, яке має 0-2 додаткові гетероатоми усередині e кільця. R незалежно обирають із групи, яка складається з С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, арилу та гетероаc d e рилу, і кожний з R , R і R , за необхідності, є заміщеним 1-3 замісниками, обраними із групи, яка n n складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , n n n n ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , n n n SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , n n n n NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, n n n n C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, n n n n NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , n n n n NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , n n n n NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , n n n n N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(O) 2NHR , де кожний n R є незаміщеним С1-6 алкілом; і де V незалежно c обирають із групи, яка складається з: -R , -CN, e CO2R і -NО2. У деяких втіленнях, у сполуках, які мають фо2a рмули Іа і Іb, m дорівнює 0 або 1; і R є воднем. В 2a іншому втіленні, m дорівнює 0-1; і R представлені F або СІ. 2c В іншому втіленні винаходу, R у формулах Іа і Іb обирають із групи, яка складається з: галогену, c c e -CN, -NO2, -CO2R , -COR , -S(O)2R . В інших вті2c леннях винаходу, R обирають із групи, яка складається з F, СІ, Br, CN, NO2, -СО2СН3, -С(О)СН3 і S(O)2CH3. 2d У ще одному втіленні винаходу, R у формулах Іа і Іb обирають із групи, яка складається з: 34 c 2 c 2 c c c d e SR , -O-X -OR , -X -OR , -OC(O)R , -NR R , -R і c 2d OR . В іншому втіленні, R обирають із групи, яка складається з -SMe, -OCH2OMe, -CH2OMe, CH2OEt, метилу, етила, метокси та етокси. У формулах Іа і Іb, кожну з вершин кільця а, b, 3a с і d незалежно обирають із N і C(R ), і 1-2 згадані вершини кільця представлені N. В одному втіленні винаходу, конденсоване шестичленне кільце, яке має вершини а, b, с і d є конденсованим піридиновим кільцем або конденсованим піримідиновим кільцем. У ще одному втіленні винаходу, конденсоване шестичленне кільце, яке має вершини а, b, с і d є конденсованим піразиновим кільцем. У ще одному втіленні винаходу, конденсоване шестичленне кільце, яке має вершини а, b, с і d є піридазиновим кільцем. 3a Замісник R у формулах Іа і Ib, при будьякому його розташуванні незалежно обирають із f групи, яка складається з: водню, галогену, -OR , f f g f h f OC(O)R , -NR R , -SR , -R , -CN, -NO2, -CO2R , f g f f g g f CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , g h f f g NR C(O)2R , -NR -C(O)NR R , -NH-C(NH2)=NH, h h NR C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR , -NHh f g h f h C(NHR )=NH, -C(=NR )NR R , -S(O)3R , -S(O)R , h h f h f g S(O)2R , -S(O)3R , -NR S(O)2R , -S(O)2NR R , f h f f g NR S(O) -NR S(O) -N3, 2R , 2NR R , f f g f 3 f g h C(C=NOR )NR R , -X3SO3R , -X C(=NR )NR R , 3 f 3 f 3 f g 3 f 3 X OR , -X OC(O)R , -X NR R , -X SR , -X CN, 3 3 f 3 f g 3 f X NO2, -X CO2R , -X CONR R , -X C(O)R , 3 f g 3 g f 3 g h X OC(O)NR R , -X NR C(O)R , -X NR C(O)2R , 3 f f g 3 X NR -C(O)NR R , -X NH-C(NH2)=NH, 3 h 3 h 3 X NR C(NH2)=NH, -X NH-C(NH2)=NR , -X NHh 3 h 3 h C(NHR )=NH, -X S(O)R , -X S(O)2R , 3 f h 3 f g 3 3 X NR S(O)2R , -X S(O) 2NR R , -Y, -X Y, -X N3, f h f g C(O)NR S(O)R , -P=O(OR )(OR ), 3 f h 3 f h X C(O)NR S(O)2R , -X C(O)NR S(O)R і 3 f g X P=O(OR )(OR ). Y представлений 5-10-членним арилом, гетероарилом або гетероциклоалкілом, за необхідності, заміщеним 1-3 замісниками, обраниf ми із групи, яка складається з: галогену, -OR , f g h f f f g NR R , -R , -SR , -CN, -NO2, -CO2R , -CONR R , f g f h h f h C(O)R , -NR C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -NR S(O)2R , f g 3 f 3 f g 3 f h -S(O)2NR R , -X OR , -X NR R , -X NR S(O)2R і 3 f g 3 X S(O) 2NR R , і де кожний X незалежно обирають із групи, яка складається з С1-4 алкілену, С2-4 алкеf g нілену та С2-4 алкілену; кожний з R і R незалежно обирають із: водню, C1-8 алкілу, C1-8 галоалкілу, С36 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-4 алкілу та арилокси-С1-4 алкілу, або коли замісники приєднуються до одного та того ж самого атома азоту, вони можуть утворювати 5-6-членне кільце, яке має 0-2 додатh кові гетероатоми усередині кільця; і кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з: C1-8 алкілу, C1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, арилу, гетероарилу, арилС1-4 алкілу та арилокси-С1-4 алкілу, де аліфатичні 3 f g h частини X , R , R і R , за необхідності, далі заміщаються 1-3 замісниками, обраними із групи, яка o o складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , o o o o ОС(O)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , o o o SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , o o o NR°S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, o o o o C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, o o o o NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , 35 o o 95777 o o NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , o o o o NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , o o o o o N(R )2, -NR S(O)NH2 i -NR S(O)2NHR , де R представлений 1-6 алкілом. 3a В одному втіленні формул Іа і Ib, R , при будь-якому розташуванні, незалежно обирають із f групи, яка складається з: водню, галогену, -OR , f f g f h f OC(O)R , -NR R , -SR , -R , -CN, -NO2, -CO2R , f g f f g g f CONR R , -C(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , g h f f g h h NR C(O)2R , -NR -C(O)NR R , -S(O)R , -S(O)2R , f h f g f f g 3 f NR S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR S(O)2NR R , -X OR , 3 f g 3 f 3 3 f 3 f g X NR R , -X SR , -X CN, -X CO2R , -X CONR R , 3 f 3 g f 3 g h 3 X C(O)R , -X NR C(O)R , -X NR C(O)2R , -Y, -X Y і 3 X N3. Υ представлений 5-6-членним арилом, 5-6членним гетероарилом або 3-8-членним гетероциклоалкільним кільцем, за необхідності, заміщеним 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складаf f g h f ється з: галогену, -OR , -NR R , -R , -SR , -CN, -NO2, f f g f g f h -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -NR C(O)R , -S(O)R , h f h f g 3 S(O)2R , -NR S(O)2R і -S(O)2NR R . X незалежно f g обирають із С1-4 алкілену. R і R незалежно обирають із: водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу та С3-8 h циклоалкілу та кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з С1-8 алкілу, С1-8 галоалкі3 f лу та С1-4 циклоалкілу. Аліфатичні частини X , R , g h R і R , за необхідності, додатково заміщають 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складається з: o o o o -ОН, -OR , -OC(O)NHR , -OC(O)N(R )2, -SH, -SR , o o o S(O)R , -S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , o o o o S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, o o o o C(O)NHR , -C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , o o NR°C(O)R , -NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, o o o o o NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , -NR C(Ο)Ν(R )2, o o o NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , -NHCO2R , o o o o NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , -N(R )2, o o o o NR S(O)NH2 i -NR S(O)2NHR , де кожний R незалежно представлений незаміщеним С1-4 алкілом. 3a В іншому втіленні винаходу, R у формулах Іа і Іb незалежно обирають із групи, яка складається f f g h з водню, галогену, -OR , -NR R , -R , -CN і -Υ, де Υ представлений 5-6 членним арильним кільцем, 56-членним гетероарильним кільцем або 3-8членним гетероциклоалкільним кільцем, обраним із групи, яка складається з: гомопіперидинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піролідинілу, піперидинілу, азетидинілу, піранілу, тетрагідрофуранілу, піперазинілу, фенілу, піридилу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу та тіазолілу, за необхідності, заміщеного 1-3 замісниками, обраними із групи, f f 9 h яка складається з: галогену, -OR , -NR R , -R , -CN, f g де кожний R і R незалежно обирають із: водню, С1-6 алкілу, С1-6 галоалкілу та С3-6 циклоалкілу, і h кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з С1-6 алкілу, С1-6 галоалкілу та С3-6 циклоf g h алкілу, де аліфатичні частини R , R і R , за необхідності, можуть бути заміщеними 1-3 замісниками, o обраними із групи, яка складається з: -ОН, -OR , o o o o OC(O)NHR , -OC(O)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , o o o S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, o o o o NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , o o o o o C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , o o o NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , o o o o NHC(O)NHR , -NR C(Ο)Ν(R )2, -NHC(O)N(R )2, o o o o CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2 36 o o o o o NH2, -NHR , -N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(О)2NHR , o де R представлений незаміщеним С1-6 алкілом. 3a В іншому втіленні винаходу, R групи у формулах Іа і Іb обирають із групи, яка складається з: 3 Y і -X -Y, де Υ обирають із групи, яка складається з: гомопіперидинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піролідинілу, піперидинілу, азетидинілу, піранілу, тетрагідрофуранілу, піперазинілу, фенілу, тієнілу, фуранілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піролілу, піридизинілу, піразолілу, імідазолілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіазолілу, тетразолілу та оксадіазолілу, який, за необхідності заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними f f g із групи, яка складається з: галогену, -OR , -NR R , f f f g h f e -COR , -CO2R , -CONR R , -NO2, -R і -CN, де R і R незалежно обирають із групи, яка складається з: Н, С1-8 алкілу, С3-6 циклоалкілу та С1-8 галоалкілу, і h кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з С1-8 алкілу, С3-6 циклоалкілу та С1-8 галоалкілу. У деяких втіленнях винаходу, Υ обирають із групи, яка складається з: фенілу, піридилу, оксазолілу, піримідинілу, оксадіазолілу та тіазолілу, кожний з яких, за необхідності, є заміщеним 1-3 замісниками, незалежно обраними із групи, яка f f g f складається з галогену, -OR , -NR R , -COR , f f g h f g CO2R , -CONR R , -NO2, -R і -CN, де кожний R і R незалежно обирають із групи, яка складається з: Н, С1-8 алкілу, С3-6 циклоалкілу та С1-8 галоалкілу, і h кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з С1-8 алкілу, С3-6 циклоалкілу та С1-8 галоалкілу. У даному втіленні, у деяких аспектах винаходу, m є цілим числом від 0 до 2. В іншому аспекті m дорівнює 0 або 1. 3a У ще одному втіленні винаходу, замісник R у формулах Іа і Іb обирають із групи, яка складається з: водню, галогену, С1-4 алкілу та С1-4 галоалкілу, де аліфатичні частини, за необхідності, є заміщеними 1-3 замісниками, обраними із групи, яка o o складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , o o o o ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , o o o SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , o o o o NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, o o o o C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, o o o o NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , o o o o NR C(Ο)Ν(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , o o o o NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , o o o o N(R )2, -NR S(O)NH2 i -NR S(O)2NHR , де кожний o R незалежно обирають із незаміщеного С1-6 алкілу. У деяких прикладах цього втілення, га дорів2a нює 0 або 1; R бажано є воднем і додатково в 2c інших прикладах, R переважно обирають із групи, яка складається з F, СІ, Br, CN, NO2, -СО2СН3, С(О)СН3 і -S(O)2CH3. 3a У ще одному втіленні, замісник R у формулі Іа і Іb є галогеном, С1-4 алкілом або С1-4 галоалкілом. 3a У ще одному втіленні, фрагмент R у піразольному кільці у формулах Іа і Іb є воднем, галогеном, хлором, фтором, бромом, оксазолілом, піридилом, піримідинілом, оксадіазолілом, тіазолілом, С1-8 алкілом, С3-6 циклоалкілом або С1-8 галоалкілом або ціано. У деяких втіленнях винаходу, у сполуках, які 3a мають формули Іа і Ib, R незалежно обирають із f групи, яка складається з: водню, галогену, -OR , 37 f g f 95777 f f f NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -S(O)R , -S(O)2R , f h 3 f 3 f S(O)3R , -S(O)3R , -X C(O)2R , X S(O)3R , f g 3 f g h 3 f g S(O)2NR R , -X S(O)2NR R , -R , -CN, X NR R , g f 3 NR C(O)R , X N3 і Υ. Υ є 5-6-членним арилом, 5-6членним гетероциклічним кільцем або 3-8-членним гетероциклоалкільним кільцем, обраним із групи, яка складається з: гомопіперидинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піролідинілу, піперидинілу, азетидинілу, піранілу, тетрагідрофуранілу, піперазинілу, фенілу, піридилу, оксазолілу, піримідинілу, оксадіазолілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу та тіазолілу, який, за необхідності заміщений 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складається з: f f 9 h f g галогену, -OR , -NR R , -R і -CN. Кожний R і R незалежно обирають з поміж водню, С1-6 алкілу, h С1-6 галоалкілу та С3-6 циклоалкілу, і кожний R незалежно обирають із групи, яка складається із С1-6 алкілу, С1-6 галоалкілу та С3-6 циклоалкілу, де f g h аліфатичні частини R , R і R , за необхідності, є заміщеними 1-3 замісниками, обраними із групи, o o яка складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , o o o o ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , o o o SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)R , o o o o NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, o o o o C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, o o o o NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , o o o o NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , o o o o NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , o o o o N(R )2, -NR S(O)NH2 i -NR S(O)2NHR , де кожний o R незалежно обирають із незаміщеного С1-6 алкілу. У деяких втіленнях винаходу, у сполуках, які 3a мають формули Іа і Ib, R незалежно обирають із f групи, яка складається з: водню, галогену, -OR , f g f f f f NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -S(O)R , -S(O)2R , f g h 3 f g g f 3 S(O)2NR R , -R , -CN, X NR R , NR C(O)R , X N3 і Υ, де Υ представлений 5-6-членним арилом, 5-6членним гетероциклічним кільцем або 3-8-членнем гетероциклоалкільним кільцем, обраним із групи, яка складається з: гомопіперидинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піролідинілу, піперидинілу, азетидинілу, піранілу, тетрагідрофуранілу, піперазинілу, фенілу, піридилу, оксазолілу, піримідинілу, оксадіазолілу та тіазолілу, за необхідності заміщеного 13 замісниками, обраними із групи, яка складається f f g h з: галогену, -OR , -NR R , -R і -CN, де аліфатичні f g h частини R , R і R , за необхідності, є заміщеними 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складаo o o ється з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , -OC(O)N(R )2, o o o o SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , o o o o S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, o o o o C(O)NHR , -C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , o o o NR C(O)R , -NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, o o o o o NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , -NR C(O)N(R )2, o o o NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , -NHCO2R , o o o o NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , -N(R )2, o o o o NR S(O)NH2i-NR S(O)2NHR , де кожний R незалежно обирають із незаміщеного С1-6 алкілу, m може приймати значення від 0 до 2; або альтернативно від 0 до 1. В іншому втіленні винаходу, у сполуках, які 3a мають формули Іа або Іb, фрагмент R піразольного кільця є воднем, галогеном, хлором, фтором, бромом, оксазолілом, піридилом, оксадіазолілом, h 1 тіазолілом, -R або ціано; і, за необхідності, R , 38 якщо він присутній, обирається із групи, яка складається з -СО2Н або С1-4 алкілу, за необхідності, m m m заміщеного -ОН, -OR , -S(O)2R , -CO2H і -CO2R . 1 У ще одному втіленні R , якщо він присутній, є воднем або Сі-6 алкілом, де m дорівнює цілому числу від 0 до 2. У ще одному втіленні винаходу, у сполуках які 3a мають формули Іа і Іb, замісник R обирають із f групи, яка складається з водню, галогену, -OR , f g h 3 h 3 f g 3 NR R , -R , -Y, -CN, X N3, -SO2R , X NR R , X Y, f f f g g E S(O)3R , -С(C=NOR )NR R , -NO2 і -NR C(O)R , де Υ є незаміщеною групою до складу якої входить: феніл, піридил, піримідиніл, оксазоліл, тіазоліл, h оксадіазоліл та морфолініл, і R представлений, за необхідності, заміщеною групою до складу якої входить: С1-8 алкіл, С1-8 галоалкіл та С3-8 циклоалf g кіл, і R і R незалежно є, за необхідності, заміщеними групами до складу яких входять: водень, С1-8 алкіл, С1-8 галоалкіл та С3-8 циклоалкіл. У деяких 3a аспектах цього винаходу, замісник R обирають із групи, яка складається з: водню, фтору, хлору, брому, йоду, аміно, -СН3, оксазолілу, тіазолілу, піридилу, піримідинілу, морфолінілу, оксадіазолілу, -NHC(O)CH3, -CN, CH2N3, CH2SO3H, NO2, (C=NOH)NH2, -S(O)2CH3 і CH2NH2. У ще одному втіленні винаходу, у сполуках, які 2a мають формули Іа або Ib, m дорівнює 0 або 1; R 2c є: воднем, галогеном або -CN; R обирають із групи, яка складається з F, СІ, Br, CN, NO2, -СО2СН3, 2d С(О)СН3 і -S(O)2CH3; R обирають із групи, яка o 2 C 2 C e складається з: -SR , -O-X -OR , -X -OR , -R i o 3a OR ; і замісник R обирають із групи, яка складається з: галогену, С1-4 алкілу та С1-4 галоалкілу, де 3a аліфатичні частини R , за необхідності, є заміщеними 1-3 замісниками, обраними із групи, яка o o складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , o o o o ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , o o o SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , o o o o NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, o o o o C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, o o o o NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , o o o o NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , o o o o NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , o o o o N(R )2, -NR S(O)NH2 i -NR S(O)2NHR , де кожний o R незалежно обирають із незаміщеного С1-6 алкілу.. В одному кращому втіленні, у сполуках запропонованих винаходом, які мають формулу Іb, якщо 2a 2c 2d R є воднем, R є хлором, R є метокси, m дорівнює 0, а дорівнює N, с дорівнює N, i b i d предста3a влені СН, те R є відмінним від водню, метилу, незаміщеного 2-піридилу, незаміщеного 2піримідинілу або незаміщеного 2-оксазолілу. У ще одному конкретному втіленні, даний винахід пропонує сполуки, які мають формули Іа і Іb, 1 де m дорівнює цілому числу від 0 до 4. R є замісником, незалежно обраним із групи, яка складається з: С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкіa 1 a 1 1 а a лу, -CO2R , -X CO2R , -X SO2R і –Х OR , -COR , a b 1 a b 1 a b 1 a b CONR R , -X NR R , -X NR COR , -X CONR R , 1 a b 1 a 1 X S(O)2NR R і X S(O)2R де X є С1-4 алкіленом, і a b кожний з R і R замісник незалежно обирають із групи, яка складається з: водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу та С3-6 циклоалкілу, і де аліфатичні час1 тини кожного згаданого R замісника, за необхід 39 ності, є заміщеними 1-3 замісниками, обраними із m m групи, яка складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , m m m m -OC(O)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , m m m SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , m m m m NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, m m m m C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, m m m m NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , m m m m NR C(Ο)Ν(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , m m m m NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , m m m m N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(O)2NHR , де кожний m R незалежно є незаміщеним С1-6 алкілом. Кожний 2a 2c 2d з R , R і R незалежно обирають із групи, яка складається з водню, галогену, ціано, гетероариc c d c e лу, -NO2, -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -S(O)R , e e c d c S(O)2R , -R , -C(NOR )R , -C(NR V)=NV, c 2 c d 2 c N(V)С(R )=NV, -X C(NOR )R , -X C(NR V)=NV, 2 c 2 c d 2 c 2 2 X N(V)C(R )=NV, -X NR R , -X SR , -X CN, -X NO2, 2 c 2 c d 2 c 2 c d -X CO2R , -X CONR R , -X C(O)R , -X OC(O)NR R , 2 d c 2 d e 2 c c d -X NR C(O)R , -X NR C(O)2R , -X NR C(O)NR R , 2 2 e 2 X NH-C(NH2)=NH, -X NR C(NH2)=NH, -X NHe 2 e 2 e C(NH2)=NR , -X NH-C(NHR )=NH, -X S(O)R , 2 e 2 c e 2 c d 2 X S(O)2R , -X NR S(O)2R , -X S(O)2NR R , -X N3,c c d c d e e OR , -SR , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -S(O)2R , c d 2 C 2 c 2 c d S(O)2NR R , -X OR , -O-X OR , -X NR R , -O2 c d d 2 c 2a 2e X NR R і -NR -X CO2R . Коли кожний з R , R і 2d 2 c d R , X є С1-4 алкіленом, кожний R і R незалежно обирають з поміж: водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалc кілу та С3-6 циклоалкілу. За необхідності, коли R і d R приєднуються до одного та того ж самого атома азоту, разом з атомом азоту вони можуть утворювати 5-6-членне кільце, яке містить від 0 до 2 доe даткові гетероатоми усередині кільця. R незалежно обирають із групи, яка складається з С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 c d алкинілу, арилу та гетероарилу, і кожний з R , R і e R , за необхідності,є заміщеним 1-3 замісниками, n обраними із групи, яка складається з: -ОН, -OR , n n n n OC(O)NHR , -OC(O)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , n n n S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, n n n n NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , n n n n n C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , n n n NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , n n n n NHC(O)NHR , -NR C(Ο)Ν(R )2, -NHC(O)N(R )2, n n n n CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, n n n n n NH2, -NHR , -N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(O)2NHR , n де кожний R є незаміщеним C1-6 алкілом; і де V незалежно обирають із групи, яка складається з: c e R , -CN, -CO2R і -NO2. Кожну з кільцевих вершин а, b, с і d у формулах Іа і Іb незалежно обирають із 3a N і C(R ), і 1-2 із вказаних кільцевих вершин пред3a ставлені N. R у формулах Іа і Іb незалежно обирають із групи, яка складається з: водню, галогену, f f g h f f -OR , -NR R , -R , -SR , -CN, -NO2, -CO2R , f g f g f h h CONR R , -C(O)R , -NR C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , f h f g 3 f 3 f g NR S(O)2R , -S(O)2NR R , - -X OR , -X NR R , 3 f h 3 f g 3 X NR S(O)2R і -X S(O)2NR R , і де кожний X незалежно обирають із групи, яка складається з С1-4 алкілену, С2-4 алкенілену та С2-4 алкілену; кожний з f g R і R незалежно обирають із: водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-4 алкілу та арилокси-С1-4 алкілу, або коли замісники приєднуються до того ж самого атома азоту, вони можуть утворювати 5-6-членне кільце, яке містить від 0 до 2 додаткові гетероатоми усередині кільця; і кожний 95777 40 h R незалежно обирають із групи, яка складається з: С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, арилу, гетероарилу, арилС1-4 алкілу та арилокси-С1-4 алкілу, де аліфатичні 3 f g h частини X , R , R і R , за необхідності, додатково заміщаються 1-3 замісниками, обраними із групи, o o яка складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , o o o o ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , o o o SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , o o o o NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, o o o o C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, o o o o NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , o o o o NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , o o o o NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , o o o o o N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(O)2NHR , де R представлений 1-6 алкілом. У ще одному конкретному втіленні, у сполуках, 1 які мають формулу Іа і Ib, R незалежно обирають із групи, яка складається з: С1-8 алкілу, С1-8 галоалa 1 a 1 a кілу, С3-6 циклоалкілу, -CO2R , -X CO2R , -X SO2R , 1 a a a b 1 a b 1 a b - Φ ΟR , -COR , -CONR R , -X NR R , -X NR COR , 1 a b 1 a b 1 a 1 -X CONR R , X S(O)2NR R і X S(O)2R , де X є С1-4 a b алкіленом, і кожний з R і R замісників незалежно обирають із групи, яка складається з: водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу та С3-6 циклоалкілу. Аліфа1 тичні частини кожного згаданого R замісника, за необхідності, є заміщеними 1-3 замісниками, обm раними із групи, яка складається з: -ОН, -OR , m m m m OC(O)NHR , -ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , m m m S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, m m m m NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , m m m m m C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , m m m NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , m m m m NHC(O)NHR , -NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, m m m m CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, m m m -NH2, -NHR , -N(R )2, -NR S(O)NH2 і m m m NR S(O)2NHR , де кожний R незалежно представлений незаміщеним С1-6 алкілом. Кожний з 2a 2c 2d R , R і R незалежно обирають із групи, яка складається з водню, галогену, ціано, гетероариc c d c e лу, -NO2, -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -S(O)R , e e c d c S(O)2R , -R , -C(NOR )R , -C(NR V)=NV, c 2 c d 2 c N(V)С(R )=NV, -X C(NOR )R , -X C(NR V)=NV, 2 c 2 c d 2 C 2 2 X N(V)С(R )=NV, -X NR R , -X SR , -X CN, -X NO2, 2 c 2 c d 2 c 2 c d -X CO2R , -X CONR R , -X C(O)R , -X OC(O)NR R , 2 d c 2 d e 2 c c d -X NR C(O)R , -X NR C(O)2R , -X NR C(O)NR R , 2 2 e 2 X NH-C(NH2)=NH, -X NR C(NH2)=NH, -X NHe 2 e 2 e C(NH2)=NR , -X NH-C(NHR )=NH, -X S(O)R , 2 e 2 c e 2 c d 2 X S(O)2R , -X NR S(O)2R , -X S(O)2NR R , -X N3, c c e d c d e e OR , -SR , R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , -S(O)2R , c d 2 c 2 c 2 c d S(O)2NR R , -X OR , -O-X OR , -X NR R , -02 c d d 2 c 2a 2e 2d X NR R і -NR -X CO2R , де кожний з R , R і R , 2 c d X є С1-4 алкіленом, кожний R і R незалежно обирають з поміж: водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу c та С3-6 циклоалкілу, або, за необхідності, коли R і d R приєднуються до одного та того ж самого атома азоту, вони можуть утворювати 5-6-членне кільце, яке містить 0-2 додаткові гетероатоми усередині e кільця; і кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, арилу та c d e гетероарилу, і кожний з R , R і R , за необхідності, може бути заміщеним 1-3 замісниками, обраними n із групи, яка складається з: -ОН, -OR , n n n n OC(O)NHR , -OC(O)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , 41 n 95777 n n S(O)2R , -SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, n n n n NHS(O)2R , -NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , n n n n n C(O)N(R )2, -C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , n n n NHC(O)NH2, -NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , n n n n NHC(O)NHR , -NR C(Ο)Ν(R )2, -NHC(O)N(R )2, n n n n CO2H, -CO2R , -NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, n n n n n NH2, -NHR , -N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(O)2NHR . n Кожний R незалежно представлений незаміщеним С1-6 алкілом; і де V незалежно обирають із c e групи, яка складається з: -R , -CN, -CO2R і -NO2. Кожну з кільцевих вершин а, b, с і d у формулах Іа 3a і Іb незалежно обирають з поміж N і C(R ), і 1-2 зі 3a згаданих кільцевих вершин представлені N. R у формулах Іа і Іb незалежно обирають із групи, яка f f складається з: водню, галогену, -OR , -OC(O)R , f g f h f f g NR R , -SR , -R , -CN, -NO2, -CO2R , -CONR R , f f g g f g h C(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , f f g h NR -C(O)NR R , -NH-C(NH2)=NH, -NR C(NH2)=NH, h h h NH-C(NH2)=NR , -NH-C(NHR )=NH, -S(O)R , h f h f g f h S(O)2R , -NR S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR S(O)2R , f f g 3 f 3 f 3 f g NR S(O)2NR R , -N3, -X OR , -X OC(O)R , -X NR R , 3 f 3 3 3 f 3 f g X SR , -X CN, -X NO2, -X CO2R , -X CONR R , 3 f 3 f g 3 g f X C(O)R , -X OC(O)NR R , -X NR C(O)R , 3 g h 3 f f g 3 X NR C(O)2R , -X NR -C(O)NR R , -X NH3 h 3 h C(NH2)=NH, -X NR C(NH2)=NH, -X NH-C(NH2)=NR , 3 h 3 h 3 h -X NH-C(NHR )=NH, -X S(O)R , -X S(O)2R , 3 f h 3 f g 3 3 X NR S(O)2R , -X S(O)2NR R , -Y, -X Y і -X N3. Υ є 5-10-членним арилом, гетероарилом або гетероциклоалкілом, який, за необхідності, може бути заміщений 1-3 замісниками, обраними із групи, яка f f g h f складається з: галогену, -OR , -NR R , -R , -SR , f f g f g f CN, -NO2, -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -NR C(O)R , h h f h f g 3 f S(O)R , -S(O)2R , -NR S(O)2R , -S(O)2NR R , -X OR , 3 f g 3 f h 3 f g -X NR R , -X NR S(O)2R і -X S(O)2NR R , і де кож3 ний X незалежно обирають із групи, яка складається з С1-4 алкілену, С2-4 алкенілену та С2-4 алкіf g лену; кожний з R і R незалежно обирають із: водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-4 алкілу та арилокси - С1-4 алкілу, або коли замісники приєднуються до одного та того ж самого атома азоту, вони можуть утворювати 5-6членне кільце, яке містить від 0 до 2 додаткові h гетероатоми усередині кільця; і кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з: С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С2-8 алкенілу, С2-8 алкинілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-4 алкілу та арилокси-С1-4 алкілу, де аліфатичні час3 f g h тини X , R , R і R , за необхідності, додатково заміщають 1-3 замісниками, обраними із групи, яка o o складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , o o o o ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , o o o SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , o o o o NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, o o o o C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, o o o o NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , o o o o NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , o o o o NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , o o o o o N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(O)2NHR , де R представлений 1-6 алкілом. В іншому конкретному втіленні винаходу, у 1 сполуках, які мають формули Іа або Іb, кожний R незалежно обирають групи, яка складається з: С1-8 a алкілу, С1-8 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, -CO2R , 1 a 1 a 1 а X CO2R , -X SO2R , -Х OR , де аліфатичні частини 42 1 кожного згаданого R замісника, за необхідності, є заміщеними 1-3 замісниками, обраними з групи, m m яка складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , m m m m OC(O)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , m m m SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , m m m m NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, m m m m C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, m m m m NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , m m m m NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , m m m m NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , m m m m N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(O)2NHR , де кожний m R незалежно представлений незаміщеним С1-6 2a алкілом. Замісник R обирають із групи, яка складається з водню, галогену, ціано, гетероарилу, c c d c e e NO2, -CO2R , -CONR R , -C(O)R , -S(O)R , -S(О)2R , e c d c c -R , -C(NOR )R , -C(NR V)=NV, -N(V)С(R )=NV, 2 c d 2 c 2 c X C(NOR )R , -X C(NR V)=NV, -X N(V)C(R )=NV, 2 c d 2 c 2 2 2 c X NR R , -X SR , -X CN, -X NO2, -X CO2R , 2 c d 2 c 2 c d X CONR R , -X C(O)R , -X OC(O)NR R , 2 d c 2 d e 2 c c d X NR C(O)R , -X NR C(O)2R , -X NR C(O)NR R , 2 2 e 2 X NH-C(NH2)=NH, -X NR C(NH2)=NH, -X NHe 2 e 2 e C(NH2)=NR , -X NH-C(NHR )=NH, -X S(O)R , 2 e 2 c e 2 c d 2 X S(O)2R , -X NR S(O)2R , -X S(O)2NR R і -X N3. 2c 2d Кожний із замісників R і R незалежно обирають c C із групи, яка складається з галогену, -OR , -SR , e c c d c R , -CN, -NO2, -CO2R , -C(O)R , -NR C(O)R , d e e c d 2 c NR C(O)2R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , -X OR , -O2 C 2 c d 2 c d d 2 c X OR , -X NR R , -O-X NR R і -NR -X CO2R . Кож3a ний замісник R незалежно обирають із групи, яка f f складається з: водню, галогену, -OR , -OC(O)R , f g f h f f g NR R , -SR , -R , -CN, -NO2, -CO2R , -CONR R , f f g g f g h C(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)2R , f f g h h f h NR -C(O)NR R , -S(O)R , -S(O)2R , -NR S(O)2R , f g f f g 3 f 3 f g S(O)2NR R , -NR S(O)2NR R , -X OR , -X NR R , 3 f 3 f f g 3 f X SR , -X CN, -C(C=NOR )NR R , -X SO3R , 3 f 3 f g 3 f 3 g f X CO2R , -X CONR R , -X C(O)R , -X NR C(O)R , 3 g h 3 3 X NR C(O)2R , -Y, -X Y і -X N3, де Υ обирають із групи, яка складається з: 5-6-членного арилу, 5-6 членного гетероарильного кільця та 3-8 членного гетероциклоалкільного кільця, де згадана група Υ є, за необхідності, заміщеною 1-3 замісниками, обраними із групи, яка складається з: галогену, f f g h f f f g OR , -NR R , -R , -SR , -CN, -NO2, -CO2R , -CONR R , f g f h h f h -C(O)R , -NR C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -NR S(O)2R f g 3 і -S(O)2NR R , і де кожний X незалежно обирають f g із С1-4 алкілену та кожний R і R незалежно обирають з поміж водню, С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу h та С3-6 циклоалкілу; і кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з: С1-8 алкілу, С1-8 галоалкілу та С3-6 циклоалкілу, де аліфатичні час3 f g h тини X , R , R і R , за необхідності, додатково заміщають 1-3 замісниками, обраними із групи, яка o o складається з: -ОН, -OR , -OC(O)NHR , o o o o ОС(О)N(R )2, -SH, -SR , -S(O)R , -S(O)2R , o o o SO2NH2, -S(O)2NHR , -S(O)2N(R )2, -NHS(O)2R , o o o o NR S(O)2R , -C(O)NH2, -C(O)NHR , -C(O)N(R )2, o o o o C(O)R , -NHC(O)R , -NR C(O)R , -NHC(O)NH2, o o o o NR C(O)NH2, -NR C(O)NHR , -NHC(O)NHR , o o o o NR C(O)N(R )2, -NHC(O)N(R )2, -CO2H, -CO2R , o o o o NHCO2R , -NR CO2R , -CN, -NO2, -NH2, -NHR , o o o o o N(R )2, -NR S(O)NH2 і -NR S(O)2NHR , де R представлений 1-6 алкілом. В іншому втіленні винаходу, сполуки за винаходом, які мають формулу Іb представлені фор1 2 мулами Іb і Іb : 43 95777 2c або їх N-оксиди; де R є галогеном, ціано або 2d c 2 c 2 c нітро; R обирають із –SR , -O-X -OR , -X -OR , e c d o R , -OR та -NR C(O)R ; кожну вершину кілець a, b, 3a с і d незалежно обирають з поміж N і C(R ), і 1-2 із 3a вказаних вершин представлені N; і кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з: водню, галогену, С1-6 алкілу, С1-6 галоалкілу, С3-6 циh клоалкілу, С3-6 гетероциклоалкілу, -S(O)2R , аміно, фенілу, піридилу, піримідилу, оксазолілу, оксадіазолілу, ізоксазолілу та тіазолілу. В одному втіленні, вершина кільця а представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця b представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця с представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця d представлена N. У ще одному втіленні, кожна вершина кільця а і с представлені N; b представлена воднем; і d 3a 3a представлена C(R ), де R при вершині кільця d є відмінним від водню. В іншому втіленні, вершина 3а кільця а представлена N; b представлена C(R ), 2c або їхніми N-оксидами; де R незалежно є га2d логеном, ціано або нітро; R обирають з поміж: c 2 c 2 c e c c d SR , -O-X -OR , -X -OR , -R , -OR , -NR R , c e d c 2a NR S(O)2R та -NR C(O)R ; R обирають із групи, яка складається з F, СІ, Br, I, -CO2Me, -CONH2,CN, оксазолілу, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 та CH=N-OH; кожну з вершин кільця а, b, с і d неза3a лежно обирають з поміж N та C(R ), і 1-2 із вказа3a них вершин кільця представлена N; і кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з: водню, галогену, С1-6 алкілу, С1-6 галоалкілу, С3-6 h циклоалкілу, С3-6 гетероциклоалкілу, -S(O)2R , аміно, фенілу, піридилу, піримідинілу, оксазолілу, оксадіазолілу, ізоксазолілу та тіазолілу. В одному втіленні вершина кільця а представлена N. В іншому втіленні вершина кільця b представлена N. В іншому втіленні вершина кільця с представлена N. В іншому втіленні вершина кільця d представлена N. В іншому втіленні, кожна з вершин кільця а і с представлені N; b представлена воднем, і d пред3a 3a ставлена C(R ), де R при вершині кільця d є від 44 3a де R при вершині кільця b є відмінним від водню; і кожна з с і d представлена воднем. В іншому втіленні, вершина кільця а представлена N; кожна з b 3a і с представлена воднем; і d представлена C(R ), 3a де R при вершині кільця d є відмінним від водню. В іншому втіленні, вершина кільця а представлена 3a 3a C(R ), де R при вершині кільця а є відмінним від водню; b представлена N; кожна с і d представлені воднем. В іншому втіленні, вершина кільця а представлена N; кожна з b і d представлена воднем; і с 3a 3a представлена C(R ); де R при вершині кільця с є відмінним від водню. В іншому втіленні, кожна вершина кільця а і с представлені N; b представлена 3a 3a воднем; і d представлена С(R ), де R при вершині кільця d є відмінним від водню. У ще одному втіленні винаходу, сполуки запропоновані винаходом, які мають формулу Іb 3 4 представлені формулами Іb та Іb : мінним від водню. В іншому втіленні, вершина кі3a льця а представлена N; b представлена C(R ), де 3a R при вершині кільця b є відмінним від водню; і кожна з с і d представлені воднем. В іншому втіленні, вершина кільця а представлена N; кожна з b 3a і с представлені воднем, і d представлена С(R ), 3a де R при вершині кільця d є відмінним від водню. В іншому втіленні, вершина кільця а представлена 3a 3a С(R ), де R при вершині кільця а є відмінним від водню; b представлена N; кожна з с і d представлені воднем. В іншому втіленні, вершина кільця а представлена N; кожна з b і d представлені вод3a 3a нем; і с представлена C(R ); де R при вершині кільця с є відмінним від водню. В іншому втіленні, кожна з вершин кільця а і с представлені N; b 3a представлена воднем; і d представлена C(R ), де 3a R при вершині кільця d є відмінним від водню. У ще одному втіленні, сполуки запропоновані винаходом, які мають формулу Іа, представлені 1 2 формулами Іа або Іа : 45 95777 46 2c вершині кільця а є відмінним від водню; b представлена N; кожна з с і d представлені воднем. В іншому втіленні, вершина кільця а представлена N; кожна з b і с представлені воднем; і d представ3a 3a лена С(R ), де R при вершині кільця d є відмінним від водню. В іншому втіленні, вершина кільця 3a 3a а представлена C(R ), де R при вершині кільця а є відмінним від водню; кожна з b і с представлені воднем, і d представлена N. В іншому втіленні, 3a 3a вершина кільця а представлена С(R ), де R при вершині кільця а є відмінним від водню; кожна з b і d представлені N; і с представлена воднем. В іншому втіленні, кожна з вершин кільця а і b пред3a 3a ставлені воднем; с представлена C(R ), де R при вершині кільця с є відмінним від водню; і вершина d представлена N. У ще одному втіленні, сполуки запропоновані винаходом, які мають формулу Іа, представлені 3 4 формулами Іа та Іа : c кільця а представлена N; кожна з b і с представ3a 3a лена воднем; і d представлена C(R ), де R при вершині кільця d представлена відмінним від водню. В іншому втіленні, вершина кільця а представ3a 3a лена C(R ), де R при вершині кільця а є відмінним від водню; кожна з b і с представлені воднем, і d представлена N. В іншому втіленні, вершина 3a 3a кільця а представлена C(R ), де R при вершині кільця а є відмінним від водню; кожна з b i d представлені N; і с представлена воднем. В іншому втіленні, кожна з вершин кільця а і b представлена 3a 3a воднем; с представлена C(R ), де R при вершині кільця с є відмінним від водню; і вершина d представлена N. Група споріднених конкретних сполук, які мають формули Іа та Іb, що викликають особливий інтерес, складається зі сполук, їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів або N-оксидів, перелік яких подано в таблиці 1. Таблиця 1 1. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-піразоло[4,3-b]піридин-1-іл-етанон або їхніми N-оксидами; де R є галогеном, ці2d c ано або нітро; символ R обирають з поміж: -SR , 2 c 2 c e c d c -O-X -OR , -X -OR , -R , -OR та -NR C(O)R ; кожну з вершин кільця a, b, с і d незалежно обирають з 3a поміж N та C(R ), і 1-2 із вказаних вершин кільця 3a представлена N; і кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з водню, галогену, С1-6 алкілу, С1-6 галоалкілу, С3-6 циклоалкілу, С3-6 гетеh роциклоалкілу, -S(O)2R , аміно, фенілу, піридилу, піримідинілу, оксазолілу, оксадіазолілу, ізоксазолілу та , тіазолілу. В одному втіленні, вершина кільця d представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця b представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця с представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця d представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця а представлена N; кожна з b 3a і d представлені воднем; і с представлена C(R ), 3a де R є відмінним від водню. В іншому втіленні, 3a 3a вершина кільця а представлена C(R ), де R при або їхніми N-оксидами; де R є галогеном, ціаc 2 c но або нітро; R обирають з поміж: -SR , -O-X -OR , 2 c e c d c 2a -X -OR , -R , -OR та -NR C(O)R ; R обирають із групи, яка складається з F, СІ, Вr, І, -СО2Ме, CONH2, CN, оксазолілу, -CH2NH2, -CH2NHMe та CH2NMe2; кожну з вершин кільця а, b, с і d незале3a жно обирають з поміж N та C(R ), і 1-2 із вказаних 3a вершин кільця представлені N; і кожний R незалежно обирають із групи, яка складається з водню, галогену, С1-6 алкілу, С1-6 галоалкілу, С3-6 циклоалh кілу, С3-6 гетероциклоалкілу, -S(O)2R , аміно, фенілу, піридилу, піримідинілу, оксазолілу, оксадіазолілу, ізоксазолілу та тіазолілу. В одному втіленні, вершина кільця а представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця b представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця с представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця с представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця d представлена N. В іншому втіленні, вершина кільця а представ3a 3a лена C(R ), де R при вершині кільця а є відмінним від водню; b представлена N; кожна з с і d представлені воднем. В іншому втіленні, вершина 47 2. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-піразоло[4,3-b]піридин-2-іл-етанон 3. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-хлоро-піразоло[3,4-b]піридин-2-іл)-етанон 4. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(піразоло[3,4-b]піразин-1-іл-7-оксид)-етанон 5. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(піразоло[3,4-b]піразин-1-іл-7-оксид)-етанон 6. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-1іл-етанон 7. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-2іл-етанон 8. 2-(3-аміно-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1-[4(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2-метилпіперазин-1-іл]-етанон 9. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-хлор-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 10. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-(3-метил-піразоло[3,4b]піридин-1-іл)-етанон 11. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-2-іл-етанон 12. 1-[4-(4-хлоро-3-метокси-феніл)-піперазин1-іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл-етанон 13. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-піразоло[4,3-c]піридин-1іл-етанон 14. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-c]піридин-2іл-етанон 15. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-піридин-2-іл-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон 16. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-тіазол-2-іл-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон 17. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)піперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-1-ілетанон. 18. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)піперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-2-ілетанон 19. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-метил-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 20. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-оксазол-2-іл-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон 21. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-фтор-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон. 22. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-(3-оксазол-2-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 23. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-піразоло[3,4-c]піридин-2-іл-етанон 24. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-піразоло[3,4-c]піридин-1-іл-етанон 25. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)піперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-b]піридин-1-ілетанон 26. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-(3-тіазод-2-іл-піразоло[3,4b]піридин-1-іл)-етанон 95777 48 27. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-(3-піридин-2-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 28. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-метил-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 29. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-(3-метил-піразоло[3,4b]піридин-1-іл)-етанон 30. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-тіазол-2-іл-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон 31. 1-{2-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин1-іл]-2-оксо-етил}-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-3карбонітрил 32. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(піразоло[3,4-b]піридин-1-іл-2-оксид)-етанон 33. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 34. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(6-метил-піразоло[3,4-b]піридин-2-іл)-етанон 35. 1-[4-(4-хлоро-3-метокси-феніл)-піперазин1-іл]-2-(3-морфолін-4-іл-піразоло[3,4-b]піридин-1іл)-етанон 36. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-піразоло[3,4-c]піридин-1іл-етанон 37. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(піразоло[3,4-c]піридин-1-іл-6-оксид)-етанон 38. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(4-хлор-піразоло[4,3-c]піридин-2-іл)-етанон 39. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(4-йод-піразоло[3,4-b]піридин-2-іл)-етанон 40. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(4-йодо-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 41. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(4-метансульфоніл-піразоло[3,4-b]піридин-1іл)-етанон 42. 2-(3-азідометил-піразоло[3,4-b]піридин-1іл)-1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1-іл]етанон 43. (1-{2-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)піперазин-1-іл]-2-оксо-етил}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-3-іл)-метансульфонова кислота 44. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(5-хлор-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 45. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(4-хлор-піразоло[3,4-d]піримідин-2-іл)-етанон 46. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(4-хлор-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)-етанон 47. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(4-хлор-піразоло[3,4-d]піримідин-1-іл)-етанон 48. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(6-хлор-піразоло[3,4-b]піридин-2-іл)-етанон 49. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(6-хлор-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 50. 2-(6-азідо-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1-[4(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1-іл]-етанон 51. 2-(6-аміно-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-1-[4(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1-іл]-етанон 52. 2-(7-азідо-піразоло[3,4-c]піридин-1-іл)-1-[4(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1-іл]-етанон 53. 2-(7-аміно-піразоло[3,4-c]піридин-1-іл)-1-[4(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1-іл]-етанон 49 54. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-оксазол-2-іл-піразоло[3,4-b]піридин-2-іл)етанон 55. 2-(5-аміно-3-метил-піразоло[3,4-b]піридин1-іл)-1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1-іл]етанон 56. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-метил-5-нітро-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)етанон 57. 2-(3-аміно-6-метил-піразоло[3,4-b]піридин1-іл)-1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1-іл]етанон 58. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-ілпіразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 59. 1-{2-[4-(4-хлоро-3-метокси-феніл)піперазин-1-іл]-2-оксо-етил]-N-гідрокси-1Нпіразоло[3,4-b]піридин-3-карбоксамідин 60. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-піразоло[3,4b]піридин-1-іл)-етанон 61. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-[3-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)піразоло[3,4-b]піридин-1-іл]-етанон 62. N-(1-{2-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)піперазин-1-іл]-2-оксо-етил}-1Н-піразоло[3,4b]піридин-6-іл)-ацетамід 63. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-метансульфоніл-піразоло[3,4-b]піридин-1іл)-етанон 64. 2-(3-амінометил-піразоло[3,4-b]піридин-1іл)-1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1-іл]етанон 65. 1-[4-(4-хлор-3-метокси-феніл)-піперазин-1іл]-2-(3-йод-піразоло[3,4-b]піридин-1-іл)-етанон 66. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)-2метил-піперазин-1-іл]-2-(3-йод-піразоло[3,4b]піридин-1-іл)-етанон 95777 50 67. 1-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метокси-феніл)піперазин-1-іл]-2-(3-оксазол-2-іл-піразоло[3,4b]піридин-1-іл)-етанон. Інша група споріднених специфічних сполук, які представляють особливий інтерес і які мають формули Іа та ІЬ, включає сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати або N-оксиди, перелік яких подано в таблиці 2. Одержання сполук Як показано в наведених нижче прикладах, сполуки та інтермедіати запропоновані даним винаходом можуть бути отримані фахівцями в даній галузі способом компановки компонентів. Схеми 1А - 1М ілюструють різні способи одержання різних похідних азаіндазольного типу. У кожній із цих схем X є галогеном; Nu є нуклеофільною групою; (N) усередині арильного кільця представляє заміну 1-2 атомів вуглецю у вершині(ах) арильного кільця на атом(и) азоту; L є лігандом; і ті замісники, які не є визначальними, позначаються як -R, R', -R'' і -R'''. Схема 1А Схема 1А показує синтез азаіндазольних похідних з гало-піридин-карбальдегіду або кетону. Схема 1В Схема 1В показує синтез азаіндазольних похідних з гало-ціанопіридинів. Схема 1С Схема 1С показує синтез азаіндазольних похідних з аміно-метил-піридину. Схема 1D Схема 1D показує реакцію азаіндазольних похідних з α-галоацетатом або α-галоацетамідом. Схема 1E Схема 1E показує реакцію азаіндазольних похідних із джерелом електрофіла (Х+). Схема 1F Схема 1F показує реакцію амінування галоазаіндазольного похідного за участю металу. 51 95777 Схема 1G Схема 1G показує реакцію амінування галоазаіндазольного похідного за участю металу. Схема 1Н Схема 1Н показує амінування азаіндазольного похідного. 52 Схема 1I показує функционалізацію азаіндазольного похідного. Схема 1J Схема 1J показує синтез піразолопіразинового похідного. Схема 1I Схема ІK Схема ІK показує синтез піразолопіримідинового похідного. Схема 1L Схема 1L показує синтез піразолопіримідинового похідного. Схема 1М Схема 1М показує синтез N-оксидного похідного за винаходом. 53 IV. Фармацевтичні композиції Додатково до сполук, описаних вище, композиції для модулювання CCR1 активності в людини та тварин, звичайно, містять фармацевтичні носії та розріджувачі. Термін "композиція", як він використовується в даній роботі, описує продукт, який містить специфічні інгредієнти в специфічних кількостях, також як і будь-який продукт, що одержують, прямо або непрямо з комбінації специфічних інгредієнтів у специфічних кількостях. Під "фармацевтично прийнятним" мають на увазі носій, розріджувач або ексципієнт, сумісний з іншими інгредієнтами препарату та безпечний для пацієнта сам по собі. Фармацевтичні композиції для введення сполук запропонованих винаходом, традиційно, можуть бути представлені в дозованій формі та можуть бути приготовлені будь-яким способом, добре відомим з рівня техніки. Всі способи включають стадію введення активного інгредієнта у носій, який може складатися з одного або більше допоміжних інгредієнтів. В основному, фармацевтичні композиції одержують рівномірним і ретельним введенням активного інгредієнта в рідкий носій або дрібно диспергованний твердий носій або в їхню суміш, і потім, за необхідності, розфасовуванням продукту в необхідний препарат. Активну цільову сполуку включають до фармацевтичної композиції в кількості, достатній для одержання необхідного впливу на перебіг захворювання або стан пацієнта. Фармацевтичні композиції, які містять активні інгредієнти, можуть бути у формі, яка є придатною для перорального застосування, наприклад, у формі таблеток, пігулок, коржів, водних і олійних суспензій, дисперсійних порошків і гранул, емульсій і самоемульсій, як це описано в американській патентній заявці 2002-0012680, твердих або м'яких капсул, сиропів, еліксирів, розчинів, буккальних коржів, пероральних гелів, жувальних гумок, жувальних таблеток, шипучих порошків і таблеток. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані відповідно до будьякого способу, відомого з рівня техніки для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних із групи, яка складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників, антиоксидантів і консервантів, для одержання фармацевтично елегантних і апетитних препаратів. Таблетки містять активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які є придатними для виробництва таблеток. Ці ексципієнти можуть бути, наприклад, інертними розріджувачами, такими як целюлоза, діоксид кремнію, оксид алюмінію, карбонат кальцію, карбонат натрію, глюкоза, маніт, сорбітол, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючими або дезінтегруючими агентами, такими як, картопляний крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючими агентами, такими як, PVP, целюлоза, PEG, крохмаль, желатин або гуміарабік, і лубрикантами, такими як, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути без оболонки або 95777 54 в оболонці, кишково-розчинною або іншою, відповідно до відомої технології, такою, що відтерміновує дезінтеграцію або абсорбцію (таблетки) у шлунково-кишковому тракті та тим самим забезпечує уповільнену дію протягом тривалого періоду часу. Наприклад, як матеріал для затримування дезінтеграції може застосовуватися моностеарат гліцерину або дистеарат гліцерину. Таблетки також можуть бути покриті оболонками відповідно до способів, описаних в американських патентах 4256108;4166452 і 4265874, для утворення осмотичних терапевтичних таблеток з контрольованим виділенням. Препаратам для перорального застосування також може бути надано форми твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішують із інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у формі м'яких желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішують із водним або олійним середовищем, наприклад, арахісовою олією, рідким парафіном або маслиновою олією. Додатково, можуть бути отримані емульсії з неводними інгредієнтами, які змішуються, такими як олії, і стабілізовані поверхнево-активними сполуками, такими як моно-гліцериди, ефіри PEG та їм подібні. Водні суспензії містять активні матеріали в суміші з ексципієнтами, які є придатними для виробництва водних суспензій. Такі ексципієнти є суспендуючими агентами, наприклад, карбоксиметилцелюлозою натрію, метилцелюлозою, гідрокси-пропілметилцелюлозою, альгінатом натрію, полівінілом піролідоном, трагакантовою камеддю і аравійською камеддю. Диспергуючі або зволожуючі агенти можуть бути природними фосфатидами, наприклад, лецитином, або продуктами конденсації алкілен оксиду з жирними кислотами, наприклад, поліетилен стеаратом, або неконденсованими продуктами етилен оксиду із довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанолом, або продуктами конденсації етилен оксиду з неповними складними ефірами жирних кислот і гекситу, такими як поліоксиетилен сорбітол моноолеат, або продуктами конденсації етилен оксиду з неповними складними ефірами жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, поліетилен сорбітол моноолеатом. Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів, наприклад, етил або н-пропіл пгідроксибензоат, один або більше барвників, одну або більше віддушин і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза та сахарин. Олійні суспензії можуть бути приготовані суспендуванням активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, маслиновій олії, кунжутній олії або кокосовій олії або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Олійні суспензії можуть містити загущувачі, наприклад, віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для одержання приємного перорального препарату можуть застосовуватися підсолоджувачі, такі як ті, що були згадані вище, і ароматизатори. Ці композиції можуть 55 консервуватися додаванням антиоксиданта, такого як аскорбінова кислота. Дисперсійні порошки та гранули, які є придатними для приготування водних суспензій додаванням води, забезпечують одержання активного інгредієнта у вигляді суміші з диспергуючим або зволожуючим агентом, суспендуючим агентом і одним або більше консервантом. Придатні диспергуючі або зволожуючі агенти та суспендуючі агенти представлені агентами, які були згадані вище. Також можуть бути присутніми додаткові ексципієнти, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники. Фармацевтичним композиціям запрпонованим винаходом також може бути надана форма олійноводних емульсій. Олійна фаза може бути рослинною олією, наприклад, маслиновою олією або арахісовою олією або мінеральною олією, наприклад, рідким парафіном або сумішшю парафинів. Придатними емульгаторами можуть бути природні смоли, наприклад, аравійська камедь або трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад, соя, лецитин і складні ефіри або неповні складні ефіри жирних кислот і ангідриду гекситу, наприклад, сорбітан моноолеату, і продукти конденсації згаданих неповних ефірів з етилен оксидом, наприклад, з поліоксиетилен сорбітан моноолеатом. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі та ароматизатори. Сиропи та еліксири можуть бути приготовані з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, пропілен гліколем, сорбітолом або сахарозою. Такі сполуки також можуть містити болезаспокійливий засіб, консервант, віддушку та барвник. Розчини для перорального застосування можуть бути отримані в комбінації з, наприклад, циклодекстрином, PEG і поверхнево-активними речовинами. Фармацевтичним композиціям може бути надано форми стерильних розчинів для ін'єкцій або олійних суспензій. Така суспензія може бути приготовлена відповідно до відомого рівня техніки із застосуванням тих диспергуючих, зволожуючих і суспендуючих агентів, про які вже згадувалося вище. Стерильні сполуки для ін'єкцій також можуть бути стерильними розчинами для ін'єкцій або суспензіями в нетоксичних парентерально прийнятних разріджувачах або розчинниках, наприклад, розчином в 1,3-бутандіолі. Перелік прийнятних переносників і розчинників, які можуть застосовуватися, включає воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Додатково, звичайно як розчинник або суспендуючі середовища, застосовують стерильні жирні олії. З цією метою можуть застосовуватися будь-які слабкі жирні олії, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Додатково, для ін'єкційних сполук знаходять застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Сполуки за даним винаходом також можуть уводитися у формі суппозиторіїв для ректального введення ліків. Ці композиції можуть бути приготовлені змішуванням ліків з придатним неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим за нормальних температур, але стає рідким за ректальної температури та буде, таким чином, плавитися в прямій кишці з виділенням ліків. Такі матеріали включа 95777 56 ють кокосове масло та поліетилен гліколі. Додатково, сполуки можуть уводитися окулярно за допомогою розчинів або мазей. Крім цього, трансдермальна доставка сполук запропонованих винаходом може виконуватися за допомогою іонтофоретичних пов'язок та їм подібного. Для місцевого застосування використовують креми, мазі, желе, розчини або суспензії тощо, які містять сполуки запропоновані винаходом. Термін "місцеве застосування", як він застосовується в даній роботі, також включає промивання порожнини рота та полоскання. Сполуки за даним винаходом також можуть бути зв'язаними з носієм, який є придатним полімером, як цільовий лікарський носій. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, пірановий співполімер, полігідрокси-пропіл-метакриламідфенол, полігідроксиетил-аспартамід-фенол або поліетиленоксид-полілізин заміщений палмітоільними залишками. Крім цього, сполуки запропоновані винаходом можуть бути пов'язаними з носієм, який представляє клас біологічно разкладуваних полімерів, які є корисними при одержанні ліків з контрольованим виділенням, наприклад, полімолочна кислота, полігліколева кислота, співполімери полімолочної та полінліколевої кислоти, поліепсилон капролактон, полігідрокси бутанова кислота, поліорто складні ефіри, поліацетали, полідигідропірани, поліціаноакрилати та зшиті або амфіпатичні блокові співполімери гідрогелів. Полімери та напівпроникні полімерні матриці можуть формувати в шаблонах, таких як клапани, стенти, т'юбінги, протези та їм подібні. В одному втіленні за винаходом, сполуку запропоновану винаходом зв'язують із полімером або напівпроникною полімерною матрицею, які утворюють стентовий трансплантаційний пристрій. V. Способи лікування захворювань, які модулюються CCR1 У ще одному аспекті даний винахід пропонує способи лікування CCR1 -медіаторних станів і захворювань введенням суб'єктові, який страждає на таке захворювання або стан, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Під "суб'єктом", як визначено в роботі, розуміють тварин, таких як ссавці, включаючи, але не обмежуючись, приматами (наприклад, людьми), коровами, вівцями, козами, кіньми, собаками, кішками, кроликами, мишами та їм подібними. CCR1 забезпечує мішень для впливу на або промотування специфічних аспектів функцій імунних клітин, або, загалом, впливу на функції, пов'язані з експресією CCR1 у широкому інтервалі типів клітин у ссавців, таких як людина. Сполуки, які інгібують CCR1, є особливо корисними для модулювання функції моноцитів, макрофагів, лімфоцитів, гранулоцитів, NIC клітин, гладких клітин, дендритних клітин, нейрофілів і деяких клітин-похідних від імунних (наприклад, остеокластів) для терапевтичних цілей. Відповідно, даний винахід стосується сполук, які є корисними для запобігання та/або лікування широкого спектра запальних та імунорегуляторних порушень і захворювань (дивися, Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)). 57 Наприклад, сполука, яка інгібує одну або більше функцій CCR1 може вводитися для інгібування (тобто зменшення або запобігання) запалення або клітинної інфільтрації, пов'язаної з імунним захворюванням. У результаті, може інгібуватися один або більше запальних процесів, таких як лейкоцитарна еміграція або інфільтрація, хемотаксис, екзоцитоз (наприклад, ензимів, гістаміну) або запальне медіаторне виділення. Наприклад, за допомогою способу запропонованого винаходом може інгібуватися моноцитарна інфільтрація в місці запалення (наприклад, уражений суглоб при артриті або в CNS при MS). Аналогічно, сполуку, яка промотує одну або більше функцій CCR1, уводять для стимулювання (індукування або поліпшення) запального відгуку, такого як лейкоцитарна еміграція, хемотаксис, екзоцитоз (наприклад, ензимів, гістаміну) або виділення медіатора запалення, що приводить до корисної стимуляції запального процесу. Наприклад, моноцити можуть підсилювати боротьбу з бактеріальними інфекціями. Захворювання та стани, пов'язані із запаленням, імунними порушеннями та інфекцією можуть лікуватися із застосуванням способу запропонованого даним винаходом. У кращому втіленні, захворювання або стан є станом, при якому дії імунних клітин, таких як моноцити, макрофаги, лімфоцити, гранулоцити, NIC клітини, гладкі клітини, дендритні клітини, нейрофіли та деякі клітини-похідні від імунних (наприклад, остеокласти) повинні бути інгібованими або промотовані для модуляції запального або аутоімунного відгуку. В одній групі втілень, захворювання та стани, включаючи хронічні захворювання людей і інших суб'єктів, можуть лікуватися модуляторами CCR1 функції. Перелік цих захворювань або станів включає: (1) алергійні захворювання, такі як системна анафілаксія або гіперчутливість, алергії на ліки, алергії на ужалення комахами та харчові алергії, (2) запальні кишкові захворювання, такі як захворювання Крона, виразковий коліт, ілеіт і ентерит, (3) вагініт, (4) псоріаз і запальні дерматози, такі як дерматити, екземи, атопічні дерматити, алергійні контактні дерматити, кропив'яна лихоманка та сверблячка, (5) васкуліт, (6) спонділоартропатія, (7) склеродерма, (8) астма та респіраторні алергійні захворювання, такі як алергійна астма, алергійний риніт, гіперчутливість легенів та їм подібні, (9) аутоімунні захворювання, такі як фіброміальгія, склеродерма, анкілозний спондиліт, юнацький RA, захворювання Стілла, багатосуглобний юнацький RA, малосуглобний юнацький RA, ревматична поліалгімія, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, остеоартрит, багатосуглобний артрит, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, діабет типу І, діабет типу II, гломерулонефрит та їм подібні, (10) відторгнення імплантанта (включаючи відторгнення алотрансплантата та стану "трансплантат проти хазяїна") та (11) інші захворювання, при яких небажані запальні відгуки або імунні порушення повинні бути інгібованими, такі як серцево-судинні захворювання, включаючи атеросклероз і рестеноз, міозит, нейродегенеративні захворювання (наприклад, хвороба Альц 95777 58 геймера), енцефаліт, менінгіт, гепатит, нефрит, сепсис, саркоїди, алергійний кон'юктивіт, отит, хронічна легенева непрохідність, синусит, синдром Бехсета та подагра, (12) імуно медіаторні харчові алергії, такі як черевні захворювання. В іншій групі втілень, захворювання або стани можуть лікуватися модуляторами CCR1 функції. Приклади захворювань, які можуть виліковуватися модуляторами CCR1 функції, включають раки, серцево-судинні захворювання, захворювання, у яких відіграють роль ангіогенез або неоваскуляризація (неопластичні захворювання, ретинопатія та дистрофія жовтої плями), інфекційні захворювання (вірусні інфекції, наприклад, HIV інфекція та бактеріальні інфекції) та імунопригнічуючі захворювання, такі як у випадках трансплантації органів і шкіри. Термін "трансплантація органа" передбачає включення випадки трансплантації кісткового мозку та твердого органа (наприклад, нирки, печінки, легені, серця, підшлункової залози або їхньої комбінації). Сполуки за даним винаходом, відповідно, є корисними для запобігання та лікування широкого ряду запальних і імунорегуляторних порушень і захворювань. Залежно від захворювання, яке лікують, і стану суб'єкта, сполуки запропоновані даним винаходом можуть уводитися перорально, парентерально (наприклад, внутрішньом'язево, внутрішньоочеревинно, внутрішньовенно, ICV, інтрацистернальною ін'єкцією або уливанням, підшкірним уливанням або вживлянням), імплантацією (наприклад, коли сполука зв'язується зі стентовим пристроєм), інгаляційно, назально, вагінально, ректально, сублінгвально або місцевими способами введення та можуть бути приготованими як індивідуально, так і в суміші, у вигляді придатних дозованих форм, які містять традиційні нетоксичні, фармацевтично прийнятні наповнювачі, ад'юванти та переносчики, які є придатними для кожного шляху введення. При лікуванні або попередженні станів, які вимагають модуляції хемокінівого рецептора, необхідний рівень дози, зазвичай, становить від близько 0,001 до 100 мг на кг ваги тіла пацієнта на день, що може бути введено як у вигляді одноразової дози так і у вигляді багаторазових доз. Бажано, щоб рівень дози становив від близько 0,01 до близько 25 мг/кг на день; або краще, від близько 0,05 до близько 10 мг/кг на день. Придатним може бути рівень дози від близько 0,01 до 25 мг/кг на день, від близько 0,05 до 10 мг/кг на день або від близько 0,1 до 5 мг/кг на день. У межах цього інтервалу, доза може становити від 0,005 до 0,05, від 0,05 до 0,5 або від 0,5 до 5,0 мг/кг на день. Для перорального введення композиція, бажано, виробляється у формі таблеток, які містять від 1,0 до 1000 мг активного інгредієнта, зокрема, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 і 1000,0 мг активного інгредієнта для симптоматичного регулювання дози для пацієнта, якому призначають лікування. Сполука може вводитися в режимі від 1 до 4 разів на день, краще, один або два рази на день. 59 Повинно бути зрозумілим, однак, що специфічний рівень дози та частота прийому для будьякого конкретного пацієнта може змінюватися та буде залежати від багатьох факторів, включаючи активність конкретної застосованої сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії сполуки, вік, вагу тіла, спадкові характеристики, загальний стан здоров'я, стать та дієту суб'єкта, також як і режим і час введення, швидкість виділення, комбінацію ліків і тяжкість конкретного стану суб'єкта, який потребує лікування. Захворювання та стани, пов'язані із запаленням, імунним порушенням, інфекцією та раком можуть лікуватися або їм можна запобігати даними сполуками, композиціями та способами. Сполуки та композиції за даним винаходом можуть комбінуватися з іншими сполуками та композиціями, які є близькими за застосуванням для запобігання та лікування стану, який у даному випадку цікавить, або захворювання, такого як запальні або аутоімунні стани та захворювання, включаючи запальні кишкові захворювання, ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, поліартрит, розсіяний склероз, алергійні захворювання, псоріаз, атопічний дерматит і астму та патології, згадані вище. Наприклад, при лікуванні або запобіганні запаленню або аутоімунності, або, наприклад, артриту, пов'язаного із втратою кісткової маси, дані сполуки та композиції можуть бути застосованими в поєднанні із протизапальним агентом або анальгетиком, таким як опіатний агоніст, інгібітором ліпоксигенази, таким як інгібітор 5-ліпоксигенази, інгібітором циклооксигенази, таким як інгібітор циклооксигенази-2, інгібітором інтерлейкіну, таким як інгібітор інтерлейкіну-1, антагоністом NMDA, інгібітором окису азоту або інгібітором синтезу окису азоту, нестероїдним протизапальним агентом або цитокіном супресуючого протизапального агента, наприклад, з ацетамінофеноном, аспірином, кодеїном, фентанілом, ібупрофеном, індометацином, кеторолаком, морфіном, напроксеном, фенацетином, піроксикамом, стероїдним анальгетиком, суфентанілом, санліндаком, тенідапом та їм подібними. Аналогічно, дані сполуки та композиції можуть уводитися з анальгетиками, перерахованими вище; потенціатором, таким як каффеїн, Н2 антагоністом (наприклад, ранітидіном), сіметиконом, гідроксидом алюмінію або магнію; засобом проти набряків, таким як фенілеферин, фенілпропаноламін, псевдоефедрин, оксиметазолін, ефінферин, нафазолін, ксилометазолін, пропілгекседрин або лево дезокси ефедрин; засобом проти кашлю, таким як кодеїн, гідрокодон, караміфен, карбетапентан або декстрометорфан; діуретиком та седативним або неседативним антигістаміном. Також, сполуки та композиції запропоновані даним винаходом можуть застосовуватися в комбінації з іншими ліками, які зазвичай застосовуються для лікування, попередження, пригнічення тих захворювань або поліпшення таких станів, для яких застосовуються сполуки та композиції за даним винаходом. Таким чином, інші ліки можуть уводитися способом і в кількості, у якій вони традиційно застосовуються, одночасно або послідов 95777 60 но зі сполукою або композицією запропонованими даним винаходом. Коли сполука або композиція за даним винаходом застосовується одночасно з одним або більше інакшими лікарськими засобами, кращою є фармацевтична композиція, яка містить такі інакші лікарські засоби додатково до сполуки або композиції за даним винаходом. Відповідно, фармацевтична композиція запропонована даним винаходом включає ті композиції, які також містять один або більше інших активних інгредієнтів або терапевтичних агентів, додатково до сполуки або композиції за даним винаходом. Приклади інших терапевтичних агентів, які можуть комбінуватися зі сполукою або композицією запропонованою даним винаходом та уводитися або окремо, або в тих же фармацевтичних композиціях, включають, але не обмежуються: (a) VLA-4 антагоністами, (b) кортикостероїдами, такими як беклометазон, метилпреднізолон, бетаметазон, преднізолон, пренізолон, дексаметазон, флютиказон, гідрокортізон, будезонід, триамцинолон, салметерол, салбутамол, форметерол; (с) імунодепресантами, такими як циклоспорин (циклоспорин A, Sandimmune®, Neoral®), такролімус (FK-506, Prograf®), рапаміцин (сіролімус, Rapamune®) та іншими імунодепресантами FK-506 типу, і мікофенолятом, наприклад, мікофенолят мофеліту (CellCept®); (d) антигістамінними (НІ-гистамінними антагоністами), такими як бромофенірамін, хлорфенірамін, дексхлорфенірамін, трипролідин, клемастин, дифенгідрамін, дифенілпіралін, трипеленнамін, гідроксизин, метділазин, прометазин, тримепразин, азатадін, ципрогептадін, антазолін, фенірамін периламін, астемізол, терфенадін, лоратадін, цетиридін, фексофенадін, дескарбоетоксилоратадін та їм подібні; (e) нестероїдними протиастматичними (наприклад, тербуталін, метапротеренол, фенотерол, ізоетарин, альбутерол, бітолтерол і пірбутерол), теофелін, кромолін натрію, атропін, іпратропіум бромід, антагоністи лейкотрієну (наприклад, зафінлукаст, монтелукаст, пранлукаст, іралукаст, побілукаст і SKB-106,203), інгібітори біосинтезу лейкотрієну (зілеутон, BAY1005); (f) нестероїдними антизапальними агентами (NSAIDs), такими як похідні пропіонової кислоти (наприклад, алмінопрофен, беноксапрофен, буклоксинова кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індопрофен, кетопрофен, рніропрофен, нарпроксен, оксапрозин, пірпрофен, пранопрофен, супрофен, тіапрофенова кислота та тіоксапрофен), похідні оцтової кислоти (наприклад, індометацин, ацеметацин, алклофенак, кліданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозинова кислота, фентіазак, фурофенак, ібуфенак, ізоксепак, окпінак, суліндак, тіопінак, толметин, зідометацин і зоміперак), похідні фенаміновоі кислоти (наприклад, фіуфенамінова кислота, меклофенамінова кислота, мефенамінова кислота, ніфлумінова кислота та толфенамінова кислота), похідні біфенілкарбонової кислоти (наприклад, дифлюнізал і флюфенізал), оксиками (наприклад, ізоксикам, піроксикам, судоксикам і теноксикам), саліцилати (наприклад, ацетил саліцилова кислота та сульфалазин) і піразолони (наприклад, апазон, безпіперилон, фепра