Злиті піримідиндіонові похідні як модулятори trpa1

Реферат: Представлений винахід стосується нових злитих піримідиндіонових похідних формули (І), котрі є TRPA (перехідний рецепторний потенціал, підродина А) модуляторами. Зокрема, описані в даному документі сполуки корисні для лікування або попередження захворювань, станів та/або розладів, що модулюються TRPA1 (перехідним рецепторним потенціалом, підродина А, член 1). Даний винахід також стосується способів одержання описаних в даному документі сполук, проміжних сполук, що використовуються в їх синтезі, їх фармацевтичних композицій та способів лікування або попередження захворювань, станів та/або розладів, що модулюються TRPA1. O O L R O N N Z3 1 R U V 3 Z2 Z1 N R 2 (І) UA 108069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Споріднені заявки Дана заявка оголошує пріоритет індійських патентних заявок за номерами 665/MUM/2009 від 23 березня 2009 року; 2211/MUM/2009 від 23 вересня 2009 року; 2212/MUM/2009 від 23 вересня 2009 року; 2891/MUM/2009 від 15 грудня 2009 року; 2892/MUM/2009 від 15 грудня 2009 року та попередніх заявок США за номерами 61/171355 від 21 квітня 2009 року; 61/251944 від 15 жовтня 2009 року; 61/253263 від 20 жовтня 2009 року; 61/294463 від 12 січня 2010 року та 61/300241 від 01 лютого 2010 року, які всі інкорпоровані тут шляхом відсилання. Галузь техніки Дана патентна заявка стосується злитих піримідиндіонових похідних з активністю щодо перехідного рецепторного потенціалу анкірин1 (TRPA1) іонного каналу. Рівень техніки Канали або рецептори перехідного рецепторного потенціалу (TRP) є больовими рецепторами. Вони класифікуються на сім підродин: TRPC (канонічна), TRPV (ванілоїдна), TRPM (меластатинова), TRPP (поліцистинова), TRPML (муколіпінова), TRPA (анкіринова, ANKTM1) та TRPN (NOMPC) родини. TRPC родина може бути поділена на 4 підродини (i) TRPC1 (ii) TRPC2 (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 та (iv) TRPC4, TRPC5, виходячи із функціональних подібностей послідовностей. У теперішній час TRPV родина має 6 членів. TRPV5 та TRPV6 більш споріднені одна з одною, ніж із TRPV1, TRPV2, TRPV3 або TRPV4. TRPA1 найбільш споріднена з TRPV3 і більш споріднена з TRPV1 та TRPV2, ніж із TRPV5 та TRPV6. TRPM родина має 8 членів. Складові включають наступне: об'єднаний член TRPM1 (меластатин або LTRPC1), TRPM3 (KIAA1616 або LTRPC3), TRPM7 (TRP-PLIK, ChaK(1), LTRPC7), TRPM6 (ChaK2), TRPM2 (TRPC7 або LTRPC2), TRPM8 (TRP-p8 або CMR1), TRPM5 (MTR1 або LTRPC5) та TRPM4 (FLJ20041 або LTRPC4). Родина TRPML складається із муколіпінів, котрі включають TRPML1 (муколіпін 1), TRPML2 (муколіпін 2) та TRPML3 (муколіпін 3). TRPP родина складається із двох груп каналів: тих, що, як передбачається, мають шість трансмембранних доменів, і тих, що мають одинадцять. TRPP2 (PKD2), TRPP3 (PKD2L1), TRPP5 (PKD2L2) усі мають, як передбачається, шість трансмембранних доменів. TRPP1 (PKD1, PC1), PKD-REJ та PKD-1L1 усі, як мається на думці, мають одинадцять трансмембранних доменів. Єдиним членом TRPA родини у ссавців є ANKTM1. Вважається, що TRPA1 експресований у ноцицептивних нейронах. Ноцицептивні нейрони нервової системи чутливі до периферичних ушкоджень і передають больові сигнали. TRPA1 зв'язаний з мембраною і, найбільш імовірно, діє як гетеродимерний потенціал-залежний канал. Вважається, що він має особливу вторинну структуру, його N-кінець облицьований великою кількістю анкіринових повторень, котрі, як вважають, утворюють пружино-подібну конструкцію. TRPA1 активується різновидом шкідливих подразнювачів, включаючи холодні температури (активується при 17 °C), гострі природні сполуки (наприклад, гірчиця, кориця та часник) та подразнювачі із навколишнього середовища (MacPherson LJ et al, Nature, 2007, 445; 541-545). Шкідливі сполуки активують TRPA1 іонні канали шляхом ковалентної модификації цистеїнів з утворенням ковалентно зв'язаних аддуктів. Різновид ендогенних молекул, продукованих підчас тканинного запалення / ушкодження, був ідентифікований як патологічні активатори TRPA1 рецептора. Вони включають пероксид водню, котрий утворюється через оксидативний стрес, що генерується підчас запалення, алкеніл альдегід 4-HNE - внутрішньоклітинний ліпідний пероксидативний продукт, та циклопентенон простагландин 15dPGJ2, котрий продукується із PGD2 підчас запалювальної / алергічної реакції. TRPA1 також активується у рецепторнозалежний спосіб брадикініном (BK), котрий вивільнюється підчас ушкодження тканини на периферічних кінцях. Відмінність між TRPA1 та іншими TRP рецепторами полягає у тому, що TRPA1 лігандне зв'язування продовжується протягом годин, через що дана фізіологічна реакція (наприклад, біль) значно подовжується. Таким чином, для дисоціації даного електрофіла потрібен ефективний антагоніст. WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099, WO 2007/073505, WO 2004/055054 та WO 2005/089206 описують TRP канали як мішені для лікування болю і подібних станів. У спробах винайти кращі анальгетики для лікування як гострого так і хронічного болю і розробити способи лікування різних нейропатичних та ноцицептивних больових станів, існує потреба у більш ефективному та безпечному терапевтичному лікуванні захворювань, станів та/або розладів, що модулюються TRPA1. Стислий виклад винаходу Теперішній винахід стосується сполуки формули (I): 1 UA 108069 C2 O O R N O L N Z3 1 R3 U V N Z1 R2 5 10 15 20 25 30 35 (I) Z2 , або її фармацевтично прийнятної солі, де, a a Z1 являє собою NR або CR ; b b Z2 являє собою NR або CR ; Z3 є N або C; b за умови, що коли Z2 є CR , тоді Z1 і Z3 не являють собою, одночасно, азот; a b у кожному випадку, R та R , котрі можуть бути однаковими або різними, вибираються, незалежно, із водню, гідроксилу, ціано, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, x y x x x галоалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, -(CR R )nOR , -COR , -COOR , x y x y x y x x y x x y x y x y CONR R , -S(O)mNR R , -NR R , -NR (CR R )nOR , -(CH2)nNR R , -(CH2)nCHR R , -(CH2)NR R , x x y x y x x x NR (CR R )nCONR R , -(CH2)nNHCOR , -(CH2)nNH(CH2)nSO2R та (CH2)nNHSO2R ; a b як альтернатива, R або R відсутня; 1 2 R та R , котрі можуть бути однаковими або різними, вибираються, незалежно, із водню, гідроксилу, заміщеного або незаміщеного алкілу, галоалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, x y x x x x y x y x y циклоалкілалкілу, арилалкілу, (CR R )nOR , COR , COOR , CONR R , (CH2)nNR R , (CH2)nCHR R , x y x (CH2)NR R та (CH2)nNHCOR ; 3 R вибирається із водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, алкенілу, галоалкілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкенілу; x y x y x x L являє собою лінкер, що вибирається із -(CR R )n-, -O-(CR R )n-, -C(O)-, -NR -, -S(O)mNR -, x x y x x y NR (CR R )n- та -S(O)mNR (CR R )n; U вибирається із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщених або незаміщених п'ятичленних гетероциклів, що вибираються із групи, яка складається із тіазолу, ізотіазолу, оксазолу, ізоксазолу, тіадіазолу, оксадіазолу, піразолу, імідазолу, фурану, тіофену, піролів, 1,2,3-триазолів та 1,2,4-триазолу; та заміщених або незаміщених шестичленних гетероциклів, що вибираються із групи, яка складається із піримідину, піридину та піридазину; x y V вибирається із водню, ціано, нітро, -NR R , галогену, гідроксилу, заміщеного або незаміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкенілу, галоалкілу, галоалкокси, циклоалкілалкокси, арилу, арилалкілу, біарилу, гетероарилу, x x x y гетероарилалкілу, гетероциклічного кільця та гетероциклілалкілу, -C(O)OR , -OR , -C(O)NR R , x x y C(O)R та -SO2NR R ; або U та V, разом, можуть утворювати заміщене, при потребі, 3-7 членне насичене або ненасичене циклічне кільце, котре може, при потребі, включати один або кілька гетероатомів, що вибираються із O, S та N; x y у кожному випадку, R та R вибираються, незалежно, із групи, що складається із водню, гідроксилу, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкенілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклічного кільця та гетероциклілалкілу; і у кожному випадку, "m" та "n" вибираються, незалежно, із 0-2, обидві включно. Згідно з одним варіантом, запроваджується сполука формули (Ia): 40 O O 1 R O N N Rb N R2 45 N U V H (Ia) Ra або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 2 R та R , котрі можуть бути однаковими або різними, вибираються, незалежно, із водню, гідроксилу, заміщеного або незаміщеного алкілу, галоалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, 2 UA 108069 C2 x 5 10 15 20 25 30 35 40 y x x x x y 45 O O N U V H 1 R O N N Rb N R2 50 x y x y циклоалкілалкілу, арилалкілу, (CR R )nOR , COR , COOR , CONR R , (CH2)nNR R , (CH2)nCHR R , x y x (CH2)NR R та (CH2)nNHCOR ; U вибирається із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщених або незаміщених п'ятичленних гетероциклів, що вибираються із групи, яка складається із тіазолу, ізотіазолу, оксазолу, ізоксазолу, тіадіазолу, оксадіазолу, піразолу, імідазолу, фурану, тіофену, піролів, 1,2,3-триазолів та 1,2,4-триазолу; та заміщених або незаміщених шестичленних гетероциклів, що вибираються із групи, яка складається із піримідину, піридину та піридазину; x y V вибирається із водню, ціано, нітро, -NR R , галогену, гідроксилу, заміщеного або незаміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкенілу, галоалкілу, галоалкокси, циклоалкілалкокси, арилу, арилалкілу, біарилу, гетероарилу, x x x y гетероарилалкілу, гетероциклічного кільця та гетероциклілалкілу, -C(O)OR , -OR , -C(O)NR R , x x y C(O)R та -SO2NR R ; або U та V, разом, можуть утворювати заміщене, при потребі, 3-7 членне насичене або ненасичене циклічне кільце, котре може, при потребі, включати один або кілька гетероатомів, що вибираються із O, S та N; a b у кожному випадку, R та R , котрі можуть бути однаковими або різними, вибираються, незалежно, із водню, гідроксилу, ціано, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, x y x x x галоалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, -(CR R )nOR , -COR , -COOR , x y x y x y x x y x x y x y x y CONR R , -S(O)mNR R , -NR R , -NR (CR R )nOR , -(CH2)nNR R , -(CH2)nCHR R , -(CH2)NR R , x x y x y x x x NR (CR R )nCONR R , -(CH2)nNHCOR , -(CH2)nNH(CH2)nSO2R та (CH2)nNHSO2R ; x y у кожному випадку, R та R вибираються, незалежно, із водню, гідроксилу, галогену, заміщеного або незаміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкенілу, арилу, арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклічного кільця та гетероциклілалкілу; у кожному випадку, "m" та "n" вибираються, незалежно, із 0-2, обидві включно. Подані нижче варіанти ілюструють теперішній винахід, і, як мається на думці, не мають обмежувати формулу винаходу наведеними специфічними варіантами. a Згідно з іншим варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ia), де R являє собою водень, галоген (наприклад, бром), алкіл (наприклад, метил) або алкіламіноалкіл (наприклад, диметиламінометил або діетиламінометил). b Згідно з одним варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ia), де R являє собою водень або алкіл, наприклад, метил. 1 2 Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ia), де R та R являють собою, незалежно, водень або алкіл, наприклад, метил. Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ia), де U являє собою заміщений або незаміщений гетероцикл, краще, тіазол або ізоксазол. Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ia), де V являє собою заміщений або незаміщений арил, краще, феніл. У цьому варіанті замісниками на фенілі можуть бути одна або кілька груп, котрі вибираються, незалежно, із галогену (наприклад, F, Cl або Br), галоалкілу (наприклад, CF3), алкокси (наприклад, метокси, етокси, OCH2CH(CH3)2, OCH2C(CH3)3 або OCH2CH2CH(CH3)2), галоалкокси (наприклад, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CF3 або OCH2CH2CF2CF3), циклоалкілалкокси (наприклад, циклопропілметокси, циклобутилметокси або циклопентилметокси) та заміщеного або незаміщеного арилалкокси (наприклад, трифторометилбензилокси). Згідно з одним варіантом, запроваджується сполука формули (Ib): (Ib) Ra або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 2 a b U, V, R , R , R та R є такими, як визначено вище. Згідно з одним варіантом, запроваджується сполука формули (Ic): 3 UA 108069 C2 O O N U V H 1 R N O N N R2 5 10 15 (Ic) Rb Ra або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 2 a b U, V, R , R , R та R є такими, як визначено вище. Подані нижче варіанти ілюструють теперішній винахід, і, як мається на думці, не мають обмежувати формулу винаходу наведеними специфічними варіантами. a Згідно з іншим варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ic), де R являє собою водень або алкіл (наприклад, метил). b Згідно з одним варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ic), де R є воднем. 1 2 Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ic), де R та R являють собою, незалежно, водень або алкіл (наприклад, метил). Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ic), де U являє собою заміщений або незаміщений гетероцикл, краще, тіазол. Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджені сполуки формули (Ic), де V являє собою заміщений або незаміщений арил, краще, феніл. У цьому варіанті замісниками на фенілі можуть бути одна або кілька груп, котрі вибираються, незалежно, із галогену (наприклад, F, Cl або Br), галоалкілу (наприклад, CF3), алкокси (наприклад, OCH2C(CH3)3 або галоалкокси (наприклад, OCH2CF3). Згідно з одним варіантом, запроваджується сполука формули (Id): 20 O O R1 O N N R 30 35 40 (Id) N Rb 2 25 N U V H N , або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 2 b R , R , R , U та V є такими, як визначено вище; Подані нижче варіанти ілюструють теперішній винахід, і, як мається на думці, не мають обмежувати формулу винаходу наведеними специфічними варіантами. 1 2 Згідно з одним варіантом, спеціально запроваджуються сполуки формули (Id), де R та R являють собою алкіл, краще, метил. b Згідно з іншим варіантом, спеціально запроваджуються сполуки формули (Id), де R являє собою водень або (C1-C4) алкіл, краще, метил. Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджуються сполуки формули (Id), де "U" являє собою заміщений або незаміщений п'ятичленний гетероцикл, краще, тіазол або ізоксазол. Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджуються сполуки формули (Id), де "V" являє собою заміщений або незаміщений арил, краще, феніл. У цьому варіанті замісниками на фенілі можуть бути одна або кілька груп, котрі вибираються, незалежно, із галогену (наприклад, F, Cl або Br), ціано, алкілу (наприклад, t-бутилу або ізо-бутилу), галоалкілу (наприклад, CF3) та галоалкокси (наприклад, OCHF2, OCF3 або OCH2CF3). Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджуються сполуки формули (Id), де U та V, разом, утворюють заміщену, при потребі, злиту кільцеву систему, котра може включати, при потребі, один або кілька гетерогенних атомів, які вибираються із O, S та N. У цьому варіанті дана злита кільцева система являє собою бензотіазол, і замісником, при потребі, є галоалкокси (наприклад, OCF3). Згідно з одним варіантом, запроваджується сполука формули (Ie): 4 UA 108069 C2 O O R N O N N R2 5 N U V H 1 (Ie) N Ra або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 2 a R , R , R , U та V є такими, як визначено вище; Згідно з одним варіантом, запроваджується сполука формули (If): O O R1 O N N N 15 20 25 30 35 40 45 (If) N R2 10 N U V H Ra або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1 2 a R , R , R , U та V є такими, як визначено вище; Подані нижче варіанти ілюструють теперішній винахід, і, як мається на думці, не мають обмежувати формулу винаходу наведеними специфічними варіантами. 1 2 Згідно з одним варіантом, спеціально запроваджуються сполуки формули (If), де R та R являють собою метил. a Згідно з іншим варіантом, спеціально запроваджуються сполуки формули (If), де R являє собою водень або (C1-C4) алкіл. Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджуються сполуки формули (If), де "U" являє собою заміщений або незаміщений п'ятичленний гетероцикл, краще, тіазол або оксазол. Згідно з ще одним варіантом, спеціально запроваджуються сполуки формули (If), де "V" являє собою заміщений або незаміщений арил, краще, феніл. У цьому варіанті замісниками на фенілі можуть бути одна або кілька груп, котрі вибираються, незалежно, із галогену (наприклад, F, Cl або Br), ціано, алкілу, галоалкілу (наприклад, CF3), алкокси (наприклад, OCH2CH(CH3)2, OCH2CН2СН(СН3)2 або OCH2C(CH3)3), циклоалкілалкокси (наприклад, циклобутилметокси) та галоалкокси (наприклад, OCHF2, OCF3, OCH2CF3 або OCH2CH2CF3). Зокрема, передбачені сполуки формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) та (If), котрі мають значення IC50 менше 250 нM, краще, менше 100 нM, ще краще, менше 50 нM, по відношенню до TRPA1 активності, як визначено за способом, описанним у теперішній патентній заявці. Слід розуміти, що сполуки формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) та (If) у структурному аспекті охоплюють усі стереоізомери, енантіомери та діастереомери і фармацевтично прийнятні солі, котрі можуть бути передбачені, виходячи із хімічної структури описаних тут видів. Згідно з іншим аспектом, теперішня патентна заявка запроваджує фармацевтичну композицію, котра включає принаймні одну описану тут сполуку і принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач (такий як фармацевтично прийнятний носій або розріджувач). Краще, коли дана фармацевтична композиція включає терапевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки, що тут описана. Сполуки, описані у теперішній патентній заявці, можуть бути асоційовані з фармацевтично прийнятним наповнювачем (таким як носій або розріджувач) або можуть бути розріджені носієм, або інкапсульовані всередині носія, котрий може бути у формі капсули, саше, паперового або іншого контейнера. Сполуки та фармацевтичні композиції, що тут описані, корисні для модуляції TRPA1 рецепторів, де модуляція, як вважається, пов'язана з різновидом хворобливих станів. Згідно з іншим аспектом, теперішня патентна заявка додатково запроваджує спосіб інгібування TRPA1 рецепторів у суб'єкта, що потребує цього, шляхом призначення даному суб'єкту однієї або кількох сполук, що тут описані, у кількості, ефективній для спричинення інгібування такого рецептора. Детальний опис винаходу 5 UA 108069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Визначення Терміни "галоген" або "гало" включають фтор, хлор, бром або йод. Термін "алкіл" стосується прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюгового радикала, котрий включає лише атоми вуглецю та водню, не містить ненасиченості, має від одного до восьми вуглецевих атомів, і який приєднаний до залишку молекули одинарним зв'язком, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил та 1,1диметилетил (трет-бутил). Термін "C1-6 алкіл" стосується алкільного ланцюга, що має від 1 до 6 вуглецевих атомів. Якщо не зазначено інше, всі алкільні групи, описані тут, можуть бути з прямими або розгалуженими ланцюгами, заміщеними або незаміщеними. Термін "алкеніл" стосується аліфатичної вуглеводневої групи, що містить подвійний зв'язок вуглець-вуглець, і котра може бути прямим або разгалуженим ланцюгом, котрий має від 2 до приблизно 10 вуглецевих атомів, наприклад, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізо-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл та 2-бутеніл. Якщо не зазначено інше, всі алкенільні групи, описані тут, можуть бути з прямими або розгалуженими ланцюгами, заміщеними або незаміщеними. Термін "алкініл" стосується гідрокарбільного радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має, принаймні, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, і має від 2 до приблизно 12 вуглецевих атомів (перевага віддається радикалам, що мають від 2 до приблизно 10 вуглецевих атомів), наприклад, етиніл, пропініл та бутиніл. Якщо не зазначено інше, всі алкінільні групи, описані тут, можуть бути з прямими або розгалуженими ланцюгами, заміщеними або незаміщеними. Термін "алкокси" стосується прямого або розгалуженого, насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала, зв'язаного з атомом кисню, котрий приєднаний до остовної структури. Приклади алкокси груп включають, проте не обмежуючись цим, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, 3-метил-бутокси і таке подібне. Якщо не зазначено інше, всі алкокси групи, описані тут, можуть бути з прямими або розгалуженими ланцюгами, заміщеними або незаміщеними. Термін "галоалкіл" та "галоалкокси" означає алкіл або алкокси, у залежності від можливих обставин, заміщений одним або кількома галогеновими атомами, де алкільна та алкокси групи є такими, як визначено вище. Термін "гало" застосовується взаємозамінно з терміном "галоген" і означає F, Cl, Br або I. Приклади "галоалкілу" включають, проте не обмежуюсись цим, трифторометил, дифторометил, 2,2,2-трифтороетил, пентафтороетил, пентахлороетил, 4,4,4трифторобутил 4,4-дифтороциклогексил, хлорометил, дихлорометил, трихлорометил, 1бромоетил і таке подібне. Приклади "галоалкокси" включають, проте не обмежуючись цим, фторометокси, дифторометокси, трифторометокси, 2,2,2-трифтороетокси, пентафтороетокси, пентахлороетокси, хлорометокси, дихлорометокси, трихлорометокси, 1-бромоетокси і таке подібне. Якщо не зазначено інше, всі "галоалкільні" та "галоалкокси" групи, описані тут, можуть бути з прямими або розгалуженими ланцюгами, заміщеними або незаміщеними. Термін "циклоалкіл" означає неароматичну моно або мультициклічну кільцеву систему із від 3 до приблизно 12 вуглецевих атомів, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Приклади мультициклічних циклоалкільних груп включають, проте не обмежуючись цим, пергідронафтилову, адамантилову та норборнілову групи, місткові циклічні групи або спіробіциклічні групи, наприклад, спіро(4,4)нон-2-іл. Якщо не зазначено інше, всі циклоалкільні групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "циклоалкілалкіл" стосується циклічного радикала, який містить кільце, що має від 3 до приблизно 8 вуглецевих атомів, прямо приєднаних до алкільної групи. Дана циклоалкілалкільна група може бути приєднана до основної структури через будь-який вуглецевий атом в алкільній групі, результатом чого є утворення стабільної структури. Необмежуючі приклади таких груп включають циклопропілметил, циклобутилетил та циклопентилетил. Якщо не зазначено інше, всі циклоалкілалкільні групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "циклоалкілалкокси" використовується для позначення алкокси, заміщеної циклоалкілом, де "алкокси" та "циклоалкіл" є такими, як визначено вище (або у найширшому аспекті або в аспекті, якому віддається перевага). Приклади циклоалкілалкокси груп включають циклопропілметокси, 1- або 2-циклопропілетокси, 1-, 2- або 3- циклопропілпропокси, 1-, 2-, 3або 4-циклопропіл-бутокси, циклобутилметокси, 1- або 2- циклобутилетокси, 1-, 2- або 3циклобутилпропокси, 1-, 2-, 3- або 4-циклобутилбутокси, циклопентилметокси, 1- або 2циклопентилетокси, 1-, 2- або 3- циклопентилпропокси, 1-, 2-, 3- або 4- циклопентилбутокси, циклогексилметокси, 1- або 2-циклогексилетокси та 1-, 2- або 3- циклогексилпропокси. Краще, "циклоалкілалкокси" являє собою (C3-6)циклоалкіл-(C1-6)алкокси. Якщо не зазначено інше, всі 6 UA 108069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкілалкокси групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "циклоалкеніл" стосується циклічного радикала, який містить кільце, що має від 3 до приблизно 8 вуглецевих атомів з принаймні одним подвійним зв'язком вуглець-вуглець, такого як циклопропеніл, циклобутеніл та циклопентеніл. Якщо не зазначено інше, всі циклоалкенільні групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "арил" означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить одне, два або три кільця, де зазначені кільця можуть бути злитими. Якщо дані кільця злиті, одне із таких колець має бути цілком ненасиченим, і злите(і) кільце(я) має бути цілком насиченим, частково насиченим або цілком ненасиченим. Термін "злитий" означає, що присутнє друге кільце (тобто приєднане або утворене) має два сусідніх атоми, спільні (тобто які розділяються) з першим кільцем. Термін "злитий" еквівалентний терміну "конденсований". Термін "арил" охоплює ароматичні радикали, такі як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл та біфеніл. Якщо не зазначено інше, всі арильні групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "арилалкіл" стосується арильної групи, як визначено вище, безпосередньо зв'язаної з алкільною групою, як визначено вище, наприклад, -CH2C6H5 та -C2H4C6H5. Якщо не зазначено інше, всі арилалкільні групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "гетероциклічне кільце" стосується стабільного 3-15 членного кільцевого радикала, котрий складається із вуглецевих атомів та із від одного до п'яти гетероатомів, що вибираються із азоту, фосфору, кисню та сірки. Для цілей даного винаходу даний гетероциклічний кільцевий радикал може бути моноциклічною, біциклічною або трициклічною кільцевою системою, котра може включати злиті, місткові або спіро кільцеві системи, і атоми азоту, фосфору, вуглецю, кисню або сірки у даному гетероциклічному кільцевому радикалі можуть бути, при потребі, окиснені до різних окиснювальних станів. Крім того, атом азоту може бути, при потребі, кватернізований; і даний кільцевий радикал може бути частково або цілком насиченим (тобто гетероциклічним або гетероарильним). Приклади таких гетероциклічних кільцевих радикалів включають, проте не обмежуючись цим, азетидиніл, акридиніл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензофураніл, карбазоліл, циннолініл, діоксоланіл, індолізиніл, нафтиридиніл, пергідроазепініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піридил, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетразоліл, імідазоліл, тетрагідроізохіноліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксоазепініл, азепініл піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолініл, оксазолідиніл, триазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, хіноліл, ізохіноліл, декагідроізохіноліл, бензімідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензооксазоліл, фурил, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тієніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, діоксафосфоланіл, оксадіазоліл, хроманіл та ізохроманіл. Даний гетероциклічний кільцевий радикал може бути приєднаний до основної структури через будь-який гетероатом або вуглецевий атом, результатом чого є утворення стабільної структури. Якщо не зазначено інше, всі гетероциклічні кільця, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "гетероцикліл" стосується гетероциклічного кільцевого радикала, як визначено вище. Гетероциклільний кільцевий радикал може бути приєднаний до основної структури по будьякому гетероатому або вуглецевому атому, результатом чого є утворення стабільної структури. Якщо не зазначено інше, всі гетероциклільні групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "гетероциклілалкіл" стосується гетероциклічного кільцевого радикала, що прямо з'єднаний з алкільною групою. Даний гетероциклілалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури по будь-якому вуглецевому атому в алкільній групі, результатом чого є утворення стабільної структури. Якщо не зазначено інше, всі гетероцикліалкільні групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "гетероарил" стосується ароматичного гетероциклічного кільцевого радикала. Даний гетероарильний кільцевий радикал може бути приєднаний до основної структури через будьякий гетероатом або вуглецевий атом, в результаті чого утворюється стабільна структура. Якщо не зазначено інше, всі гетероарильні групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Термін "гетероарилалкіл" стосується гетероарильного кільцевого радикала, що прямо зв'язаний з алкільною групою. Гетероарилалкільний радикал може бути приєднаним до основної структури через будь-який вуглецевий атом в алкільній групі, результатом чого є утворення стабільної структури. Якщо не зазначено інше, всі гетероарилалкільні групи, описані тут, можуть бути заміщеними або незаміщеними. 7 UA 108069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо не заначено інше, термін "заміщений", як тут використовується, стосується заміщення будь-яким одним або кількома, або будь-якою комбінацією наступних замісників: гідрокси, галоген, карбоксил, ціано, нітро, оксо (=O), тіо (=S), заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений галоалкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений галоалкокси, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкенілалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкеніл, заміщений або незаміщений аміно, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщене або незаміщене гетероциклілалкільне кільце, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл, заміщене або незаміщене гетероциклічне x' x' x' x' y' кільце, заміщений або незаміщений гуанідин, -COOR , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)NR R , x' y' x' y' z' x' y' x' y' x' y' x' y' x' y' C(O)ONR R , -NR CONR R , -N(R )SOR , -N(R )SO2R , -(=N-N(R )R ), -NR C(O)OR , -NR R , x' y' x' y' x' y' z' x' y' x' y' x' x' y' z' NR C(O)R , -NR C(S)R , -NR C(S)NR R , -SONR R , -SO2NR R , -OR , -OR C(O)NR R , x' y' x' x' y' x' y' z' x' y' x' y' x' y' z' OR C(O)OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , -R NR C(O)R , -R OR , -R C(O)OR , -R C(O)NR R , x' y' x' y' x' x' x' x', y' z' R C(O)R , -R OC(O)R , -SR , -SOR , -SO2R та -ONO2, де R R та R вибираються, незалежно, із водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного алкінілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкенілу, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного гетероциклілалкілього кільця, заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, або заміщеного чи незаміщеного гетероциклічного кільця. Термін "лікування" або "терапія" хвороби, стану, розладу включає: (a) запобігання або затримку появи клінічних симптомів даної хвороби, стану або розладу, що розвиваються у суб'єкта, котрий може потерпати або бути схильним до даної хвороби, стану чи розладу, але ще не виявляє клінічних чи субклінічних симптомів даної хвороби, стану чи розладу; (b) інгібування даної хвороби, стану чи розладу, тобто зупинку чи затримку розвитку даної хвороби або, принаймні, її одного кліничного чи субклінічного симптому; або (c) полегшення даної хвороби, тобто спричинення регресії даного стану чи розладу, або, принаймні, одного з її клінічних чи субклінічних симптомів. Термін "суб'єкт" включає ссавців (особливо, людей) та інших тварин, таких як свійські тварини (наприклад, домашні улюбленці, включаючи котів та собак) та не свійські тварини (такі як дикі тварини). "Терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість сполуки, котра, при призначенні суб'єкту для лікування стану чи розладу, достатня для забезпечення такого лікування. "Терапевтично ефективна кількість" буде варіювати у залежності від даної сполуки, хвороби та її тяжкості, і віку, ваги, фізичного стану та чутливості суб'єкта, який має піддаватись лікуванню. Сполуки, що описані у теперішній патентній заявці, можуть утворювати солі. Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей, що складають частину даної патентної заявки, включають солі, одержані із неорганічних основ, солі органічних основ, солі хіральних основ, солі природних амінокислот та солі неприродних амінокислот. Деякі сполуки теперішнього винаходу, включаючи сполуки формул (І), (Іа), (Іb), (Ic), (Id), (Ie) та (If) здатні існувати у стереоізомерних формах (наприклад, діастереомери та енантіомери). Теперішній винахід включає ці стереоізомерні форми (включаючи діастереомери та енантіомери) та їх суміші. Різні стереоізомерні форми сполук теперішнього винаходу можуть бути відокремлені одна від одної за допомогою відомих у цій галузі способів, або даний ізомер може бути отриманий з використанням методів стереоспецифічного або асиметричного синтезу. Передбачені також таутомерні форми та суміші сполук, що тут описані. Фармацевтичні композиції Фармацевтична композиція, запроваджена у теперішній патентній заявці, включає принаймні одну описану тут сполуку та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач (такий як фармацевтично прийнятний носій або розріджувач). Краще, коли дана фармацевтична композиція включає описану ту сполуку(и) у кількості, достатній для інгібування TRPА1 у суб'єкта (наприклад, людини). Інгібіторна активність сполук, що підпадають під формули (І), (Іа), (Іb), (Ic), (Id), (Ie) та (If), може бути визначена з використанням аналізу, запровадженого нижче. Сполука теперішньої заявки може бути асоційована з фармацевтично прийнятним наповнювачем (таким як носійабо розріджувач) або може бути розведена носієм, або може бути поміщена всередину носія (інкапсульована), котрий може мати форму капсули, саше, паперового пакета або іншого контейнера. Фармацевтичні композиції, що тут описані, можуть бути одержані з використанням 8 UA 108069 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 звичайних способів, відомих у цій галузі. Наприклад, активна сполука може змішуватись із носієм або розводитись носієм, або може бути поміщена всередину носія, котрий може мати форму ампули, капсули, саше, паперового пакета або іншого контейнера. Коли даний носій слугує розріджувачем, він може бути твердим, напіврідким або рідким матеріалом, котрий діє як носій, наповнювач або середовище для даної активної сполуки. Активний компонент може бути адсорбований на гранулярному твердому носії, наприклад, у саше. Фармацевтичні композиції можуть бути у звичайних формах, наприклад, капсул, таблеток, аерозолей, розчинів, суспензій або продуктів для місцевого призначення. Способи лікування Сполуки та фармацевтичні композиції теперішнього винаходу можуть використовуватись для лікування будь-якого розладу, стану або хвороби, котрі піддаються лікуванню шляхом інгібування TRPA1. Наприклад, сполуки та фармацевтичні композиції теперішнього винаходу придатні для лікування чи профілактики наступних хвороб, станів та розладів, що опосередковані або асоційовані з активністю TRPA1 рецепторів: біль, хронічний біль, комплексний регіональний больовий синдром, невропатичний біль, післяопераційний біль, біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом, біль, пов'язаний з остеоартритом, біль у спині, вісцеральний біль, біль, пов'язаний із раком, алгезія, невралгія, мігрень, невропатії, хіміотерапевтичний - індуковані невропатії, очний - подразнення, бронхіальний - подразнення, шкірний - подразнення (атопічний дерматит), біль, спричинений відмороженням (застудою), м'язова спастичність, кататонія, каталепсія, паркінсонізм, діабетична невропатія, ішіалгія, невропатія, спричинена ВІЛ, післягерпетична невралгія, фіброміалгія, ушкодження нерва, ішемія, нейродегенерація, удар, біль, спричинений ударом, множинний склероз, респіраторні захворювання, астма, кашель, хронічне обструктивне захворювання легень, запальні розлади, езофагіт, розлад шлунково-стравохідного рефлюксу (GERD), синдром роз'ятреної прямої кишки, запальна кишкова хвороба, підвищена чутливість ниркової миски, нетримання сечі, цистит, опіки, псоріаз, екзема, блювання, виразка дванадцятипалої кишки та сверблячка. Зв'язок між терапевтичним ефектом та інгібуванням TRPA1 проілюстрований, наприклад, у роботах Story, G. M. et al. Cell, 2003, 112, 819-829; McMahon, S.B. and Wood, J. N., Cell, 2006, 124, 1123-1125; Voorhoeve, P. M. et al. Cell, 2006, 124, 1169-1181; Wissenbach, U, Niemeyer, B. A. and Flockerzi, V. Biology of the Cell, 2004, 96, 47-54; Dayne YO, Albert YH & Michael X, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2007, 11(3), 391-401та цитованих там посиланнях. Біль може бути гострим або хронічним. Якщо гострий біль звичайно є самообмежуючим, хронічний біль триває протягом 3 місяців або довше і може спричинити значні зміни в особистості пацієнта; стилі життся, функціональній здатності та загальній якості життя (K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine; J. C. Bennett & F. Plum (eds.), 20th ed., 1996, 100-107). Відчуття болю може ініціюватись будь-якою кількістю фізичних та хімічних подразнювачів, і сенсорні нейрони, котрі опосередковують реакцію на цей шкідливий стимул, називаються "ноцицепторами". Ноцицептори являють собою первинні сенсорні аферентні (C і Aδ волокна) нейрони, котрі активуються широким різновидом шкідливих подразнювачів, включаючи хімічний, механічний, тепловий та протонний (pH