Злиті гетероциклічні сукцинімідні сполуки та аналоги цих сполук як модулятори функцій ядровмісних рецепторів гормонів

Даним заявляється пріоритет попередніх [заявок США сер. №60/233,519 від 19 вересня 2000р., сер. №60/284,730 від 18 квітня 2001р. і сер. №60/284,438 від 18 квітня 2001p., включених тут в усій їх повноті шляхом посилання]. Даний винахід стосується злитих циклічних сполук, способів застосування цих сполук у терапії таких захворювань, як рак, зв'язаних з ядровмісними рецепторами гормонів, і фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. Ядровмісні рецептори гормонів (NHR: nuclear hormone receptors) складають велику надродину лігандзалежних факторів транскрипції зі специфічними послідовностями. Члени цієї родини впливають на транскрипцію як безпосередньо, через специфічне зв'язування з промоторними генами-мішенями [Evans, in Science 240: 889-895 (1988)], так і в непрямий спосіб, через взаємодію «протеїн-протеїн» з іншими факторами транскрипції [Jonat et al, Cell 62: 1189-1204 (1990), Schuele et al., Cell 62: 1217-1226 (1990), and Yang-Yen et al., Cell62: 1205-1215 (1990)]. Надродина ядровмісних рецепторів гормонів (відома серед фа хівців також як «надродина стероїд/тироїдних рецепторів гормонів») включає у себе рецептори для різноманітних гідрофобних лігандів і, в тому числі, кортизолу, альдостерону, естрогену, прогестерону, тестостерону, вітаміну D3, тироїдного гормону і ретинової кислоти [Evans, 1988, див. вище]. Окрім цих звичайних ядровмісних рецепторів гормонів, до цієї надродини входять численні білки, які не мають відомих лігандів і звуться ядровмісними рецепторами-сиротами гормонів [Mangelsdorf et al., Cell 83: 835-839 (1995), O'Malley et al., Мої. Endocrinol. 10: 1293 (1996), Enmark et al., Мої. Endocrinol. 10, 1293-1307 (1996) and Giguere, Endocrin. Rev. 20, 689-725 (1999)]. Звичайні ядровмісні рецептори гормонів при наявності ліганду, як правило, є трансактиваторами, а в разі відсутності ліганду можуть бути або активними репресорами або ж транскрипційно інертними. Деякі з рецепторів-сирот за відсутності ліганду поводять себе так, наче вони є транскрипційно інертними. Проте інші поводять себе чи то як конститутивні активатори, чи то як репресори. Ці ядровмісні рецептори-сироти гормонів або перебувають під контролем повсюдних лігандів, які не були ідентифіковані, або ж не потребують зв'язування ліганду для здійснення цих активностей. Подібно іншим факторам транскрипції ядровмісні рецептори гормонів мають модульну стр уктуру, що складається з трьох різних доменів: N-кінцевого домену змінного розміру, що містить функцію AF-1 транскрипційної активації; високо консервованого ДНК-зв'язувального домену і помірно консервованого ліганд-зв'язувального домену. Ліганд-зв'язувальний домен не тільки відповідає за зв'язування специфічного ліганду, але також містить так звану функцію AF-2 транскрипційної активності і домен-димеризації [Wurtz et al., Nature Struc. Biol. З, 87-94 (1996), Parker et al., Nature Struc. Biol. 3, 113-115 (1996) and Kumar et al., Steroids 64, 310-319 (1999)]. Хоча вся білкова послідовність цих рецепторів може значно змінюватися, спільним для них є те, що вони мають як загальне структурне упорядкування з характерними ознаками відхилення від анцестрального архетипу, так і практично повну гомологію (і особливо ідентичність послідовностей) у ліганд-зв'язувальному домені. Стероїд-зв'язувальні ядровмісні рецептори гормонів (SB-NHR: steroid binding nuclear hormone receptors) включають у себе підродину ядровмісних рецепторів гормонів. Ці рецептори є спорідненими в тому, що всі вони мають більш високу гомологію послідовностей і, особливо, в ліганд-зв'язувальному домені (LBD: ligand binding domain), ніж по відношенню до інших членів надроди NHR [Evans, 1988, див. вище], і всі вони використовують ліганди на базі стероїдів. До цієї субродини NHR належать, наприклад, андрогенний рецептор (AR), естрогенний рецептор (ER), рецептор прогестерону (PR), глюкокортикоїдний рецептор (GR), мінералокортикоїдний рецептор (MR), рецептор альдостерону (ALDR), а також стероїдний і ксенобіотичний рецептор (SXR) [Evans et al., WO 99/35246]. З погляду на високу гомологію послідовностей в LBD декілька рецепторів-сирот можуть бути членами також підродини SB-NHR. В узгодженості з високою гомологією послідовностей, виявленою в LBD для всіх SB-NHR рецепторів, природні ліганди для кожного з них виводяться із загальної стероїдної серцевини. Як приклади деяких лігандів на базі стероїдів, що використовуються членами субродини SB-NHR, можна назвати кортизол, альдостерон, естроген, прогестерон, тестостерон і дигідротестостерон. Специфічність стероїд-основаного ліганду для одного SB-NHR по відношенню до іншого отримується шляхом диференційного заміщування навколо стероїдної серцевини. Високоафінне зв'язування з особливим SB-NHR, разом із високим рівнем специфічності до цього особливого SB-NHR, може бути досягнуте лише шляхом невеликих структурних змін навоколо стероїдної серцевини, див., наприклад, [Waller et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 137, 219-227 (1996) and Mekenyan et al., Environ. Sci. Techno!. 31, 3702-3711 (1997), афіннсть зв'язування для прогестерону до андрогенного рецептора порівняно з тестостероном]. У літературі описані численні синтезовані стероїдальні і нестероїдальні агоністи й антагоністи до членів родини SB-NHR. Багато з цих агоністичних і антагоністичних лігандів використовуються в клінічній терапії при лікуванні широкого спектра захворювань. Прикладом синтетичного агоніста до PR є RU486, застосовуваний як агент контролю народжуваності [Vegeto et al., Cell 69: 703-713 (1992)], а прикладом агоніста до AR є флутамід, застосовуваний у лікуванні раку простати [Neri et al., Endo. 91, 427-437 (1972)]. Тамоксифен є прикладом специфічного тканинного модулятора функції ER, використовуваного в лікуванні раку молочної залози [Smigel, J. Natl. Cancer Inst. 90, 647-648 (1998)]. Тамоксифен може діяти як антагоніст до ER у тканині грудної залози і при цьому як агоніст до ER у кістковій тканині [Grese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14105-14110 (1997)]. Через тканинно-селективні ефекти, що спостерігаються у тамоксифені, цей і йому подібні агенти звуться «частково агоністичними» або «частково антагоністичними». Окрім штучного синтезу неендогенних лігандів, неендогенні ліганди для NHR можуть бути отримані із харчових джерел [Regal et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223, 372-378 (2000) and Hempstock et al., J. Med. Food 2, 267269 (1999)]. Із такого харчового джерела, як соя, можуть бути, наприклад, легко отримані фітоестрогени флаваноїду, що є штучними лігандами для SB-NHR рецепторів [Quella et al., J. Clin. Oncol. 18, 1068-1074 (2000) and Banz et al., J. Med. Food 2, 271-273 (1999)]. Можливість модулювати транскрипційну активність індивідуального NHR додаванням невеликого молекулярного ліганду робить ці рецептори ідеальними мішенями для розробки фармацевтичних агентів, скерованих на різноманітні хвороби. Як зазначалося вище, штучні ліганди можуть синтезуватися у розрахунку на застосування їх як модуляторів функцій NHR. У випадку рецепторів SB-NHR інженерія штучного ліганду може включати в себе ідентифікацію структури серцевини, що імітує природну систему стероїдного ядра. Це може бути здійснене за допомогою метода випадкового скринінгу проти декількох SB-NHR рецепторів або за допомогою спрямованих підходів з використанням наявних кристалічних стр уктур різноманітних ліганд-зв'язувальних доменів NHR [Bourguet et al., Nature 375, 377-382 (1995), Brzozowski, et al., Nature 389, 753-758 (1997), Shiau et al., Cell 95, 927-937 (1998) and Tanenbaum et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 5998-6003 (1998)]. Диференційне заміщення навколо такого стероїд-імітаторного ядра може давати агенти, селективні до одного рецептора відносно іншого. Крім того, такі модифікації можуть використовуватися для одержання агентів з агоністичною або антагоністичною активністю для особливих SB-NHR. Диференційне заміщення навколо стероїд-імітаторного ядра може приводити до утворення ряду високоафінних агоністів і антагоністів зі специфічністю, наприклад, до ER відносно PR відносно AR відносно GR відносно MR. Про такий підхід із застосуванням диференційного заміщування сповіщалося, наприклад, у зв'язку з модуляторами стероїдних NHR на основі хіноліну [J. Med. Chem., 41, 623 (1999); WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5696127; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808 and WO 9619458], включені в даному описі як посилання. Сполуки за даним винаходом містять серцевину, що служить як стероїд-імітатор, і можуть використовува тися як модулятори функцій стероїд-зв'язувальних ядровмісних рецепторів гормонів, а також інших NHR, як це роз'яснюється нижче. Даним винаходом пропонуються злиті циклічні сполуки за формулою (І) і солі цих сполук, що є особливо корисними при застосуванні їх як модуляторів функцій ядровмісних рецепторів гормонів. Символи, використані у формулі (І) і в даному описі, якщо не зазначено іншого, вибираються незалежно один від одного і мають такі значення: G означає арильну або гетероцикло- (наприклад, гетероарильну) групу, яка є моно- або поліциклічною і може бути необов'язково заміщена в одному або більше положеннях, переважно, воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним арилом, гетероцикло або заміщеним гетероцикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, CN, R1OC=O, R 1C=O, R 1C=S, R1HNC=O, R1R2NC=O, HOCR3R3', нітро, R1OCH2, R1O, NH2, NR4R5, SR1, S=OR 1, SO2R1 , SO2OR1 , SO2NR1R1' , (R1O)(R1' O)P=O, оксо, (R1)(R1' )P=O або (R1' )(NHR1)P=O; Ζ1 означає О, S, NH або NR6; Z2 означає О, S, NH або NR6; Α1 означає CR7a6o N; A2 означає CR7 або Ν; Υ означає J-J'-J", де J є (CR7R7' )n і n=0-3, J' є зв'язок або О, S, S=O, SO 2, NH, NR7,C=O, OC=O, NR 1C=O, 7 7' CR R , C=CR8R8' , R2P=O, R 2P=S, R2OP=O, R 2NHP=O, OP=OOR 2, OP=ONHR 2, OP=OR2, OSO 2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло або арил чи заміщений арил, і J" є (CR7R7' )n і n=0-3, де Υ не є зв'язок; W означає CR7R7-CR7R7', CR8=CR8' , CR7R7' -C=O, NR 9-CR7R7' , N=CR 8, N=N, NR9-NR9' , S-CR7R7' , SO7 7' CR R , SO2-CR7R7', циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, де, коли W не є NR9-CR7R7' , N=CR 8, N=N, NR9-NR9' , S-CR7R7' , SO-CR7R7' , SO2-CR7R7' , або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді J' повинен бути О, S, S=O, SO2 , NH, NR7, OC=O, NR 1C=O, OP-OOR 2, OP=ONHR2, OSO 2, NHNH, NHNR6, NR6NH або N=N; Q1 означає Η, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, CN, R1OC=O, R 4C=O, R 5R6NC=O, HOCR7R7' , нітро, R1OCH2, R 1O, NH 2, C=OSR 1 , SO 2R1 або NR4R5; Q2 означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СN, R1OC=O, R 4C=O, R 5R6NC=O, HOCR7R7' , нітро, R1OCH2, R 1O, NH 2, C=OSR 1 , SO 2R1 або NR4R5; L означає зв'язок, (CR 7R7' )n, NH, NR 5, NH (CR7R7' )n або NR5(CR7R7' )n, де n=0-3; R1 і R1' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; R2 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; R3 і R3' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, CN, гідроксиламін, гідроксамід, алкокси або заміщений алкокси, аміно, NR1R2, тіол, алкілтіо або заміщений алкілтіо; R4 означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкеніл алкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O, SO2OR1 або SO2NR1R1' ; R5 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O, SO 2R1, SO2OR1 або SO 2NR1R1' ; R6 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO 2OR1 або SO 2ONR1R1' ; R7 і R7' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, CN, OR1, нітро, гідроксиламін, гідроксиламід, аміно, NHR4, NR2R5, NOR1, тіол, алкілтіо або заміщений алкілтіо, R1C=O, R 1OC=O, R 1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO 3R1R1' , R1R1' NC=O, C=OSR1, SO2R1 , SO2 OR1 або SO2NR1R1' або де А1 або A2 містить групу R7 і W містить групу R7, причому зазначені R7 групи Α1 або А2 і W разом утворюють гетероциклічне кільце; R8 і R8' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, нітро, гало, CN, OR1, аміно, NHR4, NR2R5, NOR1, алкілтіо або заміщений алкілтіо, C=OSR1, R1OC=O, R 1C=O, R 1NHC=O, R 1R1' NC=O, SO 2OR1 , S=OR 1 , SO 2R1, PO 3R1R1' або SO2NR1R' ; і R9 і R9' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, CN, OH, OR 1, R1C=O, R 1OC=O, R 1NHC=O, SO 2R1, SO2 OR1 або SO2NR1R1' . Сполуки за формулою (І) є новими, а кращий підрід їх визначається нижченаведеною формулою (Іа) де G, L, Ζ1, Ζ 2, Α1, Α2, Q1 і Q2 є такими, як визначено вище; Y' означає J-J'-J", де J є (CR7R7' )n, і n=0-3, J' є зв'язок або О, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7' , R2P=O, 2 R P=S, R2OP=O, R 2NHP=O, OP=OOR 2 , OP=ONHR 2, OSO 2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, або гетероцикло або заміщений гетероцикло, і J" є (CR 7R7' )n, і n=0-3, де Υ не є зв'язок; і W' означає CR7R7' -CR7R7' , CR7R7' -C=O, NR9-CR7R7' , N=CR8, N=N, NR9-NR9' , циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло або арил чи заміщений арил, причому, коли W не є NR9-CR7R7' , N=CR8, N=N, NR9-NR9' , або гетероцикло або заміщений гетероцикло, тоді J1 повинен бути О, S, S=O, SO 2, NH, NR7, OP=OOR 2 , OP=ONHR 2, OSO2 , NHNH, NHNR6, NR6NH або N=N; або в альтернативному варіанті Υ' означає NR7-CR7R7' , a W означає CR8=CR8' ; або в альтернативному варіанті Υ' означає CR7R7' -C=O, a W означає NR9-CR7R7' ; де R2, R6, R7, R 7' , R8, R9 і R9' є такими, як визначено вище і за тих умов, що (1) коли Y' є -О-, a Q1 і Q2 є водень, Z1 і Z2 є О, W' є -СН2-СН2-, а А1 і А2 є СН, тоді G-L не є феніл, монозаміщений феніл або феніл, який є заміщений двома або більше такими групами: метокси, гало, NO2, метилом, СН3-S-, ОН, СО2Н, фторметилом, -С(О)-С6Н5, NH2, 4-7-епокси, гексагідро-1Н-ізоіндол1,3(2Н)діоном або -C(O)-CH3; (2) коли Υ' є -Ο-, a Q1 і Q 2 ε водень, Ζ1 і Ζ2 є О, a W' є СН2-СН2, і один із Α1 або А2 є СН, а інший є CR7, тоді G-L не є незаміщеним фенілом; (3) коли Υ' є -О-, a Q 1 і Q2 є водень, Ζ1 і Z 2 є О, a W' є СН 2-СН2, і один із Α1 або А2 є СН, а інший є С-СН 3, тоді G-L не є фенілом, заміщеним на хлор і/або метил; (4) коли Y' є -О- або -S-, а Q 1 і Q2 є водень, Z, і Z 2 є О, a W' є СН 2-СН2, і один із А1 або А2 є СН, а інший є СН або С-алкіл, тоді G-L не є N-заміщений піперазин-алкіл- або N-заміщений імідазолідин-алкіл-; (5) коли Υ' є -О-; а Q 1 і Q2 є водень, Ζ1 і Z2 є О, a W' є СН2-СН2, і А1 і А2 є СН, тоді G-L не є оксазолом або триазолом; (6) коли Υ' є -О-; а Q1 і Q2 є водень або метил, Ζ1 і Z2 є О, a W' є СН2-СН2, і Α1 і А2 є СН або С-СН 3, тоді G-L не є тіазол або заміщений тіазол (крім того, такі сполуки, де G-L в разі необхідності заміщений тіадіазолом або частково насиченим тіазолом, в разі необхідності видалені там, де А1 і А2 обидва є СН); (7) коли Y' містить групу J', вибрану серед S, S=O, SO2, NH, NR7, R2P=O, R 2P=S, R2OP=O, R 2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR 2, OSO 2, NHNH, NHR6, NR6NH або N=N, W' є CR7R7' -CR7R7' , a Z1 і Z2 є О, тоді G-L не є незаміщеним фенілом; (8) коли Y' є NR7, W' є незаміщений або заміщений феніл, a Q, і Q2 є водень, тоді Z, і Z2 не є О; (9) коли Y' є -О-, а Q1 і Q2 є водень, Ζ1 і Ζ2 є О, W' є дигідроізоксазол, що має заміщену в разі необхідності фенільну груп у, a A1 і А2 є СН, тоді G-L не є незаміщеним фенілом або дихлорфенілом; (10) коли Y' є О, a Q1 і Q2 є водень, Z1 і Z2 є О, W' є етиленоксид, а Α1 і А2 є СН, тоді G-L не є метилфенілом або хлорфенілом; (11) коли Y' є NR7-CR7R7' , W' є CR8=CR8' , a Q1 і Q2 є водень, А1 і А2 є СН, С-СН3, С-СН2-С6Н5 або С-СН 2СН3, а Z1 і Z2 є О, тоді G-L не є незаміщеним фенілом, монозаміщеним фенілом або метилпіридинілом; (12) коли Y1 є CR7R7' -C=O, W' є NR9-CR7R7' , Q1 і Q2 є водень, Α1 і А2 є СН, a Z1 і Ζ 2 є О, тоді G-L не є незаміщеним фенілом; (13) коли Υ' є CHR7' -NR7 де R7' є незаміщений феніл, метокси або етокси і R7 є незаміщений феніл, метил або -С(О)-С6Н5, W' є диметоксифенілен або незаміщений фенілен, Ζ1 і Z2 є О, Q1 і Q2 є водень, а Α1 і А2 є СН, C-CN, С-С(О)-С6Н5 або -С(О)-диметоксифеніл, тоді G-L не є незаміщеним фенілом; (14) сполука за формулою (Іа) не є 6,10-епітіо-4Н-тієно-[3',4':5,6]циклоокт[1,2-f]ізоіндол-7,9(5Н,8Н)-діон, 8-(3,5-дихлорфеніл)-6,6а,9а,10,11,12-гексагідро-1,3,6,10-тетраметил-2,2,13-триоксид, (6R,6aR,9aS,10S); (15) коли Y' є О, W' є -СН2-СН2-, Q1 і Q2 є метил, Z1 і Ζ2 є Ο, а Α1 і А2 є СН, тоді G-L не є ні незаміщений феніл, метокси-заміщений феніл, фенілалкіл або морфоліналкіл, ні сполука, зшита сама із собою групою L, що є алкілен, для утворення бiс-сполуки; (16) коли Y' є -О-, Q 1 і Q2 є водень, Z1 I Z2 є О, W' є CR7R7' -CR7R7' , а А1 і А2 є СН, тоді G-L не є незаміщеною фенільною групою; і (17) коли Y' є -О-, Q1 і Q2 є водень, Z1 і Z2 є О, W' є циклопентил, циклогексил, 3-феніл-2-ізоксазолін або CR7R7' -CR7R7' , де R7 і R7' кожний незалежно один від одного означає СІ, Вr, Η і 4-бутиролактон і R7 і R7' не є всі водночас Н, а А1 і А2 є СН, тоді G-L не є незаміщене нафтильне кільце або монозаміщене фенільне кільце, де зазначеним замісником є метокси, Вr, СІ, ΝΟ2 , метил, етил, СН2-феніл, S-феніл або О-феніл. У кращому варіанті здійснення сполуки за формулою (І) є мономерними і не включені в інші олігомери або полімери. Іншим кращим новим підродом є такий, що визначається формулою (Іb): де G, Ζ 1, Ζ2 , Q 1 і Q 2 є такими, як визначено вище; Y' означає J-J'-J", де J є (CR7R7' )n і n=0-3, J' є зв'язок або О, S, S=O, SO2 , NH, NR7, CR7R7' , R2P=O, 2 R P=S, R2OP=O, R 2NHP=O, OP=OOR 2 , OP=ONHR 2, OSO 2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, J" є (CR7R7' )n і n=0-3, де Υ не є зв'язок; і W' означає CR7R7' -CR7R7' , CR7R7' -C=O, NR9-CR7R7' , N=CR8, N=N, NR9-NR9' , циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, де якщо W' не є NR9-CR7R7' , N=CR8, N=N, NR9-NR9' , гетероцикло або заміщений гетероцикло, то J' повинен бути О, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR 2, OP=ONHR 2, OSO2 , NHNH, NHNR6, NR6NH або N=N; або в альтернативному варіанті Υ' означає CR7R7' -C=O і W' означає NR9-CR7R7' ; L є зв'язок; і Α1 і А2 є такими, як визначено вище, і зокрема, якщо А1 і/або А2 є алкіл або, в разі необхідності, заміщений алкіл (у кращому варіанті такі опційні замісники являють собою одну і більше груп V1 , визначених нижче), за умови, що, коли Y'=О і W'=-СН2-СН2-, тоді щонайменше один із Α1 або А2 не є СН; за подальших умов, зазначених у пп. (2), (3), (6), (7) і (8) ви ще. Сполуки за формулою (І) та їхні солі мають ядро, яке може служити як стероїд-імітатор (і не потребують наявності структури стероїдного типу, наприклад, аналога циклопентанпергідрофенантрену). Нижче дані визначення термінів, використовуваних у даному описі. Наведені тут визначення щодо груп або окремих термінів у них, якщо не зазначено іншого, є правомірними для відповідних груп і термінів на протязі всього даного опису, використаних як відокремлено, так і в частині інших гр уп. Терміни "алкіл" і "алк" стосуються прямого або розгалуженого ланцюга алканового (вуглеводневого) радикала, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю, переважно від 1 до 6 атомів вуглецю. Як приклади таких груп можна назвати, не обмежуючись лише ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, n-бутил, t-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, ундецил, додецил та ін. Термін "заміщений алкіл" стосується алкільної групи, заміщеної одним або більше замісниками, переважно в кількості від 1 до 4 замісників, у будь-якій наявній точці прикріплення. Серед прикладів таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, одну і більше таких груп: гало (наприклад, один гало-замісник або множину гало-замісників, що утворюють, в останньому випадку, такі групи, як перфторалкільна група або алкільна група, що включає в себе СІ3 або CF3), алкокси, алкілтіо, гідрокси, карбокси (тобто -СООН), алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, аміно (тобто -NH2), карбамоїл або заміщений карбамоїл, карбамат або заміщений карбамат, сечовину або заміщену сечовину, амідиніл або заміщений амідиніл, тіол (тобто -SH), арил, гетероцикл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -S-арил, -Sгетероцикл, -S=О-арил, -S=О-гетероцикл, арилалкіл-О-, -S(О)2-арил, -S(О) 2-гетероцикл, -NHS(O)2-арил, NНS(О)2-гетероцикл, -NHS(O)2NH-арил, -ΝΗS(Ο)2ΝΗ-гетероцикл, -Р(О)2-арил, -Р(О)2-гетероцикл, -NНР(О)2арил, -NНР(О)2-гетероцикл, -NHP(O)2NH-арил, -NНР(О)2NН-гетероцикл, -О-арил, -О-гетероцикл, -NH-арил, NH-гетероцикл, -NНС=О-арил , -NHC=O-алкіл, -NНС=O-гетероцикл, -OC=O-арил, -ОС=O-гетероцикл, NHC=ONH-арил, -NНС=ОNН-гетероцикл , -ОС=ОО-арил , -ОС=ОО-гетероцикл , -ОС=ОNН-арил , -ОС=СNН гетероцикл, -NНС=ОО-арил , -NHC=OO-гетероцикл, -NНС=ОО-алкіл , -C=ONH-арил, -С=ОNН-гетероцикл , С=ОО-арил , -С=ОО-гетероцикл , -N(алкіл)S(О)2-арил, -N(алкіл)S(О)2-гетероцикл, -N(алкіл)S(О)2NН-арил, N(алкіл)S(О)2NН-гетероцикл, -N(алкіл)Р(О)2-арил, -N(алкіл)Р(О)2-гетероцикл, N(алкіл)P(O)2NH-арил, N(алкіл)Р(О)2NН-гетероцикл, -N(алкіл)-арил, -N(алкіл)-гетероцикл, -N(алкіл)С -арил , -N(алкіл)С=O= О гетероцикл, -N(алкіл)СОNН-арил , -N(алкіл)СОNН-гетероцикл , -ОС=ON(алкіл)-арил, -ОСО N(алкіл)= = = гетероцикл, -N(алкіл)С=ОО-арил , -N(алкіл)С=ОО-гетероцикл , -С=О N(алкіл)-арил, -С=О N(алкіл)-гетероцикл, NHS(O)2N(aлкiл)-apил, -NНS(О)2N(алкіл)-гетероцикл, -NНР(О)2N(алкіл)-арил, NНР(О)2N(алкіл)-гетероцикл, NНС N(алкіл)-арил, = О -NНС N(алкіл)-гетероцикл,-N(алкіл)S(О)2N(алкіл)-арил, = О -N(алкіл)S(О)2N(алкіл)гетероцикл, -N(алкіл)Р(О)2N(алкіл)-арил, -N(алкіл)Р(О)2N(алкіл)-гетероцикл, -N(алкіл)С=О N(алкіл)-арил і N(алкіл)С=ОN(алкіл)-гетероцикл. У вищенаведених прикладах замісників, у кожному випадку, такі групи, як "алкіл", "арил" і "гетероцикл", можуть у разі необхідності самі бути заміщені; наприклад, "алкіл" у вищезазначеній групі "NСН=ОО-алкіл " може в разі необхідності бути заміщений; отже прикладами замісників є як "NНС=ОО-алкіл ", так і "NНС=ОО-заміщений алкіл ". Серед прикладів алкільних замісників можна навести також такі групи, як "Т" і "T-R12" (що визначені нижче), і особливо для заміщених алкільних груп в членах Α1 або А2. Термін "алкеніл" стосується прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. У числі прикладів таких групи можна назвати етеніл або аліл. Термін "заміщений алкеніл" стосується алкенільної групи, заміщеної одним або більше замісниками, переважно в кількості від 1 до 4 замісників, у будь-якій наявній точці прикріплення. Як приклади таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначені вище як приклади алкільних замісників. Термін "алкініл" стосується прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Як приклад такої групи можна назвати етиніл. Термін "заміщений алкініл" стосується алкінільної групи, заміщеної одним або більше замісниками в кількості переважно від 1 до 4 у будь-якій наявній точці прикріплення. В числі прикладів таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, згадані вище як приклади алкільних замісників. Термін "циклоалкіл" стосується повністю насиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить від 1 до 4 кілець і від 3 до 8 атомів вуглецю на кільце. Як приклади таких групи можна назвати циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та ін. Термін "заміщений циклоалкіл" стосується циклоалкільної групи, заміщеної одним або більше замісниками в кількості переважно від 1 до 4 замісників у будь-якій наявній точці прикріплення. У числі прикладів таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, нітро, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, згадані вище як приклади алкільних замісників, і групи, зазначені раніше як кращі арильні замісники у визначенні для члена G. Серед прикладів таких замісників можна назвати також спірально прикріплені або злиті циклічні замісники і, особливо, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл. Термін "циклоалкеніл" стосується частково ненасиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить від 1 до 4 кілець з 3-8 атомами вуглецю на кільце. Як приклади таких гр уп можна назвати циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, тощо. Термін "заміщений циклоалкеніл" стосується циклоалкенільної групи, заміщеної одним або більше замісниками в кількості переважно від 1 до 4 замісників у будь-якій наявній точці прикріплення. Як приклади таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, нітро, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, згадані вище як приклади алкільних замісників, і групи, зазначені раніше як кращі арильні замісники у визначенні для члена G. Серед прикладів таких замісників можна назвати також спірально прикріплені або злиті циклічні замісники і, особливо, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл. Терміни "алкокси" та "алкілтіо" стосуються алкільної групи, котра, як описано вище, зв'язана через кисневий місток (-О-) або сірковий місток (-S-), відповідно. Терміни "заміщений алкокси" та "заміщений алкілтіо" стосуються заміщеної алкільної групи, як описано вище, зв'язаної через кисневий або сірковий місток, відповідно. Термін "алкоксикарбоніл" стосується алкокси-групи, зв'язаної через карбонільну гр упу. Термін "алкілкарбоніл" стосується алкільної групи, зв'язаної через карбонільну групу. Термін "алкілкарбонілокси" стосується алкілкарбонільної групи, зв'язаної через кисневий місток. Терміни "арилалкіл", "заміщений арилалкіл," "циклоалкілалкіл," "заміщений циклоалкілалкіл," "циклоалкенілалкіл", "заміщений циклоалкенілалкіл", "гетероциклоалкіл" і "заміщений гетероциклоалкіл" стосуються арильної, циклоалкільної, циклоалкенільної і гетероцикло груп зв'язаних кожна через алкільну груп у, заміщену на арильній, циклоалкільній, циклоалкенільній або гетероцикло- і/або алкільній групі, де вона позначена як "заміщена". Термін "арил" стосується циклічної, ароматичної вуглеводневої групи, яка має від 1 до 5 ароматичних кілець, і особливо моноциклічної або біциклічної групи, такої як феніл, біфеніл або нафтил. Якщо вона містить два або більше ароматичних кілець (біциклічна і под.), ароматичні кільця арильної групи можуть бути з'єднані в одній точці (наприклад, біфеніл) або злиті (наприклад, нафтил, фенантреніл і под.). Термін "заміщений арил" стосується арильної групи, заміщеної одним або більше замісниками в кількості, переважно, 1, 2, 3, 4 або 5 замісників у будь-якій точці кріплення. Як приклади таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, нітро, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, ціано, алкіл-S(О)m- (m=0, 1 або 2), алкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначені вище як приклади алкільних замісників, і групи, зазначені раніше як кращі арильні замісники у визначенні для члена G. Серед прикладів таких замісників також можна назвати злиті циклічні замісники, такі як гетероцикло або циклоалкенільна групи, заміщені гетероцикло або циклоалкенільна групи (наприклад, що утворюють цим фторенільну, тетрагідронафталенільну або дигідроінденільну гр упи). Термін "карбамоїл" стосується групи -CONH-, зв'язаної на одному кінці із залишком молекули, а на іншому кінці - з воднем або органічною частиною (такою як алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл, алкілкарбоніл, гідроксил і заміщений азот). Термін "карбамат" стосується групи -O-CO-NH-, зв'язаної на одному кінці із залишком молекули, а на іншому кінці - з воднем або органічною частиною (такою як ті, що перелічені вище). Термін "сечовина" стосується групи -NH-CO-NH-, зв'язаної на одному кінці із залишком молекули, а на іншому кінці - з воднем або органічною частиною (такою як ті, що перелічені вище). Термін "амідиніл" стосується групи -C(=NH)(NH 2). Терміни "заміщений карбамоїл," "заміщений карбамат", "заміщена сечовина" і "заміщений амідиніл" стосуються карбамоїльної, карбаматної, сечовинної та амідинільної груп, у котрих, як описано вище, один або більше атомів водню заміщені органічною частиною (такою як ті, що перелічені вище). Терміни "гетероцикл", гетероциклічний" і "гетероцикло" стосуються повністю насиченої або частково чи повністю ненасиченої, включаючи ароматичні (тобто "гетероарильні") циклічні групи (наприклад, 3-7-членні моноциклічні, 7-11-членні біциклічні та 10-16-членні трициклічні кільцеві системи), які мають, щонайменше, один гетероатом в кільці, що містить, принаймні, один атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані серед атомів азоту, кисню і/або сірки, де гетероатоми азоту і сірки можуть у разі необхідності бути окисленими, а гетероатоми азоту можуть у разі необхідності бути кватернізовані. (Термін "гетероарилій" стосується гетероарильної групи, що несе четверинний атом азоту, а отже і позитивний заряд). Гетероциклічна група може бути приєднана до залишку молекули на будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю в кільці або в кільцевій системі Серед прикладів моноциклічної гетероциклічної групи можна назвати етиленоксид, азетидиніл, піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, гексагідродіазепініл, 4-піперидоніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, триазоліл, тетразоліл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, і под. Як приклади біциклічної гетероциклічної групи можна назвати індоліл, ізоіндоліл, бензотіазоліл, бензодіоксоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, бензофуразаніл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл (такі як фуро[2,3-с]піридиніл, фуро[3,2b]піридиніл] або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідробензодіоксиніл, дигідродіоксидобензотіофеніл, дигідроізоіндоліл, дигідроіндоліл, дигідрохінолініл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4-оксохіназолініл), триазинілазепініл, тетрагідрохінолініл і под. Серед прикладів трициклічних гетероциклічних груп можна назвати карбазоліл, бензідоліл, фенантролініл, дибензофураніл, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і под. Терміни "заміщений гетероцикл", "заміщений гетероциклічний" і "заміщений гетероцикло" (наприклад, "заміщений гетероарил") стосуються гетероциклу, гетероциклічної або гетероцикло- груп, заміщених одним або більше замісниками в кількості переважно від 1 до 4 замісників у будь-якій наявній точці прикріплення. Як приклади таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, нітро, оксо (тобто = О), ціано, алкіл-S(О)m- (m=0, 1 або 2), алкіл або заміщений алкіл, а також групи, згадані вище як приклади алкільних замісників, і групи, зазначені раніше як кращі арильні замісники у визначенні для члена G. Термін "четвертинний азот" стосується чотиривалентного позитивно зарядженого атому азоту, включаючи, наприклад, позитивно заряджений азот у тетраалкіламонійній групі (наприклад, тетраметиламоній, N-метилпіридиній), позитивно заряджений азот у протонованих сполуках амонію (наприклад, триметилгідроамоній, N-гідропіридиній), позитивно заряджений азот в амінних N-оксидах (наприклад, N-метил-морфолін-N-оксид, піридин-N-оксид) і позитивно заряджений азот у N-аміно-амонійній групі (наприклад, N-амінопіридиній). Терміни "галоген" або "гало" стосуються хлору, брому, фтору і йоду. Терміни "гідроксиламін" і "гідроксиламід" стосуються груп OH-NH і OH-NH-CO-, відповідно. Коли функціональна група зветься "захищеною", це означає, що дана група є в модифікованій формі для послаблення і навіть відвернення небажаних бічних реакцій у захищеному місці. Підходящі захисні групи для описаних тут способів і сполук описані, наприклад, у широко відомій публікації Гріна Т. У. [Greene, Т. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991)]. Такими виразами, як "(CRR)n", позначаються заміщений у разі необхідності алкільний ланцюг між двома фрагментами, з якими він зв'язаний, причому довжина цього ланцюга позначається діапазоном, вираженим числом n. Наприклад, величина n=0-3 означає наявність блоків (CRR) у кількості від 0 до 3 між двома фрагментами, прикріпленими до першого і кінцевого блоків (CRR). Якщо величина n позначена як нуль (n=0), це означає, що між двома фрагментами, прикріпленими до (CRR), має місце зв'язок. Якщо не зазначено іншого, то будь-який гетероатом із незаповненими валентностями вважається таким, що має атоми водню в кількості, достатній для заповнення цих валентностей. Двовалентні групи, такі як ті, що мають у визначенні W (наприклад, NR9-CR7R7' ), можуть бути зв'язані в будь-якому напрямку з рештою молекули (наприклад, для вищезгаданої групи у визначенні W). Терміном «іон карбоксилату» визначається негативно заряджена група -СОО-. Сполуки за формулою (І) утворюють солі, які також охоплюються об'ємом даного винаходу. Отже, якщо не зазначено іншого, то під виразом «сполуки за формулою (І)» у даному описі на увазі маються також їхні солі. Використовуваний тут термін «солі» (або «сіль») означає кислі або основні солі, утворені з неорганічними і/або органічними кислотами й основами. Крім того, якщо сполука за формулою (І) містить як основну частину, наприклад, піридин або імідазол, так і кислотну частину, наприклад, карбонову кислоту, то утворитися можуть амфотерні іони («внутрішні солі»), що також підпадають під застосовуване тут визначення «солі». Кращими є фармацевтично прийнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно придатні) солі, хоча використовуватися можуть також інші солі, наприклад, на стадіях відділення або очищення в процесі приготування. Солі сполук за формулою (І) можуть утворюватися, наприклад, за допомогою реакції сполуки (І) з певною, наприклад, еквівалентною кількістю кислоти або основи у середовищі, в якому дана сіль випадає в осад, або у водному середовищі з наступною ліофілізацією. Сполуки за формулою (І), які містять основну частину, таку як амін, піридинове чи імідазольне кільце і под., можуть утворювати солі з різноманітними органічними і неорганічними кислотами. Серед прикладів таких кислотноадиттивних солей можна назвати ацетати (наприклад, утворені з оцтовою кислотою або тригалогеноцтовою, наприклад, фтороцтовою кислотою), адіпати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфосульфонати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептаноати, гексаноати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, гідроксіетансульфонати (наприклад, 2-гідроксіетансульфонати), лактати, малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати (наприклад, 2-нафталінсульфонати), нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, фенілпропіонати (наприклад, 3-фенілпропіонати), фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати (наприклад, утворені із сірчаною кислотою), сульфонати (наприклад, такі, як згадані тут), тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати, такі як тозилати, ундеканоати, і под. Сполуки за формулою (І), що містять кислотну частину, таку як карбонова кислота і под., можуть утворювати солі з різноманітними органічними і неорганічними основами. Як приклади основних солей можна назвати солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, солі з органічними основами (наприклад, органічні аміни), такі як бензатіни, дициклогексиламіни, гідрабаміни (утворені з N,N-біс(дегідроабіетил)етилендіамін), N-метил-Оглюкаміни, N-метил-D-глікаміди, t-бутиламіни, і солі з амінокислотами, такі як аргінін, лізин і под. Азотовмісні основні групи можуть бути кватернізовані такими агентами, як нижчі алкілгалоїди (наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутил-хлориди, броміди і йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил, діетил, дибутил і діаміл-сульфати), довголанцюгові іонообмінні галоїди (наприклад, децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди), аралкілгалоїди (наприклад, бензул- і пентилброміди) та інші. Об'ємом даного винаходу охоплюються також проліки і сольвати запропонованих сполук. Використовуваний тут термін "проліки" стосується сполук, з якими після введення їх об'єкту лікування відбувається хімічне перетворення в метаболічних або хімічних процесах з утворенням сполуки за формулою (І) або її солі і/або сольвату. Сольватами сполук за формулою (І) є, наприклад, гідрати. Сполуки, що описуються формулою (І), і їхні солі можуть існувати в їх та утомерній формі (наприклад, амідів або іміноетерів). Усі ці таутомерні форми розглядаються як такі, що входять в об'єм даного винаходу. Об'ємом винаходу також охоплюються всі стереоізомери запропонованих сполук (наприклад, ті, що можуть існувати завдяки наявності асиметричних атомів вуглецю на різноманітних замісниках), включаючи енатіомерні форми і діастереомерні форми. Індивідуальні стереоізомери сполук за даним винаходом можуть, наприклад, практично не мати інших ізомерів (наприклад, чистого чи практично чистого оптичного ізомеру з певною питомою активністю) або можуть бути змішаними, наприклад, як рацемати з усіма іншими чи з деякими відібраними іншими стереоізомерами. Хіральні центри сполук за даним винаходом можуть мати S- або R-конфігурацію згідно з визначенням за рекомендаціями IUPAC 1974. Рацемічні форми можуть одержуватися у фізичні способи, наприклад, шляхом фракційної кристалізації, сепарації або кристалізації діастереомерних похідних чи сепарації за допомогою хірально-колоночної хроматографії. Індивідуальні оптичні ізомери можуть бути отримані із рацематів у будь-який підходящий спосіб, включаючи такі звичайні способи, наприклад, як солеутворення з оптично активною кислотою, що супроводжується кристалізацією. Винаходом передбачаються також усі конфігураційні ізомери запропонованих сполук як у змішаній, так і в чистій або практично чистій формі. Визначенням «сполуки за даним винаходом» охоплюються як цис(Z)-, так і транс(Е)-алкенові ізомери, а також цис-і транс-ізомери циклічних вуглеводнів або гетероциклокілець. У певних випадках кращою за злиту кільцеву систему, зв'язану з G-L у формулі (І), може бути, наприклад, екзо- або ендо-конформація. Наприклад, для антагоністів андрогенних рецепторів (або селективних модуляторів андрогенних рецепторів), де Υ є О або NR7, кращою може бути екзо-конфігурація, у той час як для більшості інших варіантів визначення Υ кращою може бути ендо-конфігурація. Цілком зрозуміло, що краща конфігурація може бути функцією конкретної сполуки та її кращої активності. Відділяння конфігураційних ізомерів може здійснюватися у будь-який підходящий спосіб, наприклад, за допомогою колоночної хроматографії. Групи та їх замісники, що зазначаються протягом усього даного опису, можуть добиратися в розрахунку на забезпечення стабільних частин сполук і самих сполук. Розглянуті тут варіанти втілення даного винаходу наведені лише як ілюстративні приклади і не передбачають жодних обмежень. Сполуки за даним винаходом можуть одержуватися у способи згідно з розглянутими нижче Схемами І ХІ. Добір відповідних розчинників, величин температури і тиску та іншіх умов реакцій може бути легко здійснений фахівцем у даній галузі. Потрібні вихідні матеріали можна придбати у дистриб'юторів або легко приготувати у добре відомі фахівцям способи. У приготуванні даних сполук можуть застосовуватися комбінаторні підходи, наприклад, такі, де проміжні продукти процесів мають групи, підходящі для здійснення цих підходів. Інші способи, що можуть застосовуватися для одержання сполук за даним винаходом, описані в нижчеперелічених публікаціях. [Li, etal., Eur. J. Org. Chem. 9, 1841-1850 (1998); Li, Y-Q, Synlett. 5, 461-464 (1996); Thiemann, et al., Bull Chem. Soc. Jpn. 67, 1886-1893 (1994); Tsuge et al., Heterocycles 14, 423-428 (1980); Ward et al., Can. J. Chem. 75, 681-693 (1997); Ward et al., Can. J. Chem. 69, 1487-1497 (1991); Ward et al., Tempahedron Lett. 31, 845848 (1990); Fleming et al., J. Org. Chem. 44, 2280-2282 (1979); Jankowski et al., J. Organomet. Chem. 595, 109113 (2000); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 579, 182-189 (1999); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 570, 49-539 (1998); Jankowski et al., Hetroat. Chem. 7, 369-374 (1996); Jankowski et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 7011-7017 (1991); Quin et al., Tempahedron Lett. 31, 6473-6476 (1990); Quin et al., J. Org. Chem. 59, 120-129 (1994); Quin et al., J. Org. Chem. 58, 6212-6216 (1993); Quin et al., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 349-362 (1991); Quin et al., Hetroat. Chem. 2, 359-367 (1991); Hussong et al., Phosphorus Sulfur. 25, 201-212 (1985); Quin et al., J. Org. Chem. 51, 3341-3347 (1986); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684-5692 (1992); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 6682-6683 (1991); Shen et al., US Patent No. 5817679; Cordone et al., J. Am. Chem. Soc. 111, 5969-5970 (1989); Jung et al., J. Chem. Soc. Commun. 630-632 (1984); Lay et al., J. Am. Chem. Soc. 104, 7658-7659 (1982); Gonzalez et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 3405-3421 (1995); Kreher et al., Chem Ber. 125, 183-189 (1992); Simig et al., Synlett. 7,425-426 (1990); Sha et al., J. Org. Chem. 55, 2446-2450 (1990); Drew et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 17, 1277-1284 (1985); Kreher et al., Anorg. Chem., Org Chem. 31B, 599-604 (1976); Avalos et al., Tempahedron Lett. 39, 9301-9304(1998); Gousse et al., Macromolecules 31, 314-321 (1998); Mikhailyuchenko et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 6, 751-758 (1993); Lubowitz et al., US Patent No. 4476184; Padwa et al., J. Org. Chem. 61, 3706-3714 (1996); Schlessinger et al., J. Org. Chem. 59, 3246-3247 (1994); Buchmeiser et al., WO Publication No. 9827423; Tanabe et al., Japanese Patent Document JP 07144477; Mochizucki et al., Japanese Patent Document JP 63170383; Hosoda et al, Japanese Patent Document JP 62053963; Onaka et al., Japanese Patent Document JP 62053964; Kato et al., Japanese Patent Document JP 53086035; Kato et al., Japanese Patent Document JP 51088631; Tottori et al., Japanese Patent Document JP 49124225; Augustin et al., German Patent Document DD101271; Title et al., French Patent Document FR 2031538; Gousse et al., Polym. Int. 48, 723-731 (1999); Padwa et al., J. Org. Chem. 62, 4088-4096 (1997); Theurillat-Moritz et al., Tempahedron: Asymmetry 7, 3163-3168 (1996); Mathews et al., J. Carbohydr. Chem. 14, 287-97 (1995); Srivastava et al., NatlAcad. Sci. Lett. (India) 15, 41-44 (1992); Mayorga et al., Rev. Cubana Quim. 4, 1-6 (1988); Kondoli et al., J. Chem. Res., Synop. 3, 76 (1987); Primelles et al., Cent. Azucar 7-14 (1985); Solov'eva et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 5, 613-15 (1984); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Joshi et al., Indian J. Chem, Sect. В. 22В, 131-135 (1983); Amos et al., WO Publication No. 9829495; Odagiri et al., US Patent No. 4670536; Gallucci etal, European Patent Document EP 355435; Redmore, D. US Patent No. 3821232; Nakano et al., Heterocycles 35, 37-40 (1993); Tomisawa et al., Chem. Pharm. Bull. 36, 1692-1697 (1988); Krow et al., J. Heterocycl. Chem. 22, 131-135 (1985); Krow et al., J. Org. Chem. 47, 1989-1993 (1982); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Nishikawa et al., Yaoxue XuebaoJP 01061457; і/або Rice et al., J. Med. Chem. 11, 183-185 (1968). Всі цитовані у даному описі документи і, в тому числі, в даному розділі «Способи одержання», а також в інших розділах опису, включені тут в усій їхній повноті шляхом посилання. Посилання тут на той чи інший документ не слід тлумачити як визнання того, що такий документ являє собою відомий рівень техніки. Як показано на Схемі І, дієн, визначений формулою II, може реагувати з дієнофілом, визначеним формулою III, в умовах, що легко добираються фахівцем у даній галузі (нагрів «D») для одержання сполуки, що визначається формулою IV і є сполукою, описуваною формулою (І). Проміжний дієн за формулою II може бути отриманий від дистриб'юторів або легко приготований у відомі способи, наприклад, у відповідності до перелічених нижче публікацій і включених в ни х посилань: [Hofman et al., J. Agile. Food Chem. 45, 898-906 (1997); Baciocchi et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 28, 821-824 (1975); Wu et al., J. Heterocycl. 38, 1507-1518 (1994); Yin et al., Tempahedron Lett. 38, 5953-5954 (1997); Mic'ovic' et al., Tempahedron 20, 2279-2287 (1964); Gorbunova et al., J. Org. Chem.. 35, 1557-1566 (1999); Rassu et al., Chem. Soc. Rev. 29, 109-118 (2000); Kaberdin et al., Russ. Chem. Rev. 68, 765-779 (1999); Barluenga et al., Aldrichimica Acta 32,4-15 (1999); Bogdanowicz-Szwed et al., Pol Wiad. Chem. 52,821-842 (1998); Casiraghi et al., Ad v. Asymmetric Synth. 3, 113-189 (1998); і/або Baeckvall et al., Chem. Rev. 98,2291-2312 (1998)]. Проміжний дієнофіл за формулою III може бути одержаний від дистриб'юторів або легко приготований у відомі способи, наприклад, у відповідності до перелічених нижче публікацій і включених в них посилань: [Deshpande et al., Heterocycl. 51, 2159-2162 (1999); Seijas et al., J. Chem. Res., Synop. 7, 420-421 (1999); Langer et al., Eur. J. Org. Chem. 7, 1467-1470 (1998); Kita et al., Japanese Patent Document JP 09194458; Lopez-Alvarado et al., J. Org. Chem. 61, 5865-5870 (1996); Condon et al., US Patent No. 5523277; Sasakihara et al., Japanese Patent Document JP 04290868; Igarashi et al., Japanese Patent Document JP 04149173;Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134063; Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134062; Pastor et al., J. Org. Chem. 53,5776-5779(1988); і/або Takahashi et al., Chem. Lett. 6, 1229-1232 (1987)]. Як показано на Схемі II, сполуки, що визначаються формулою (І), можуть бути одержані за допомогою реакції первинного аміну за формулою V із заміщеним ангідрид-подібним проміжним продуктом за формулою VI, наприклад, у такому розчиннику, як оцтова кислота, в умовах нагріву чи без нього з отриманням сполуки за формулою IV, яка являє собою сполуку, що описується формулою (І). Первинні аміни за формулою V можуть бути отримані від дистриб'юторів або легко синтезовані у відомі способи. Ангідрид-подібні речовини за формулою VI можуть бути отримані від дистриб'юторів або легко синтезовані у відомі способи. У нижченаведених публікаціях описані підходящі способи синтезу проміжних продуктів за формулою VI, а також способи синтезу, які можуть застосовуватися для одержання сполук за формулою IV (всі ці документи включені тут як посилання в усій їхній повноті): [Kohler, Ε. P.; Tishler, M.; Potter, Η.; Thompson, Η. Τ. J. Am. Chem. Soc. 1939, 1057-1061; Yur'ev, Y. K.; Zefiro v, N. S. J. Gen. Chem. U.S.S.R. (Engl. Transl) 1961, 31, 772-5; Norman G. Gaylord US Patent No. 3,995,099; Schueler, P. E.; Rhodes, Y. E. J. Org. Chem. 1974, 39, 2063-9; Ishitobi, H.; Tanida, H; Tsuji, T. Bull. Chem. Soc. Japan 1971, 44, 2993-3000; Stajer, G.; Virag, M.; Szabo, A. E.; Bernath, G.; Sohar, P.; Sillanpaa, R. Ada. Chem. Scand. 1996, 50, 922-30; Hart, H.; Ghosh, T. Tempahedron Lett. 1988, 29, 881-884; Kato, M.; Yamamoto, S.; Yoshihara, Т.; Furuichi, K; Miwa, T. Chem. Lett. 1987, 1823-1826; Kottwitz, J.; Vorbruggen, H. Synthesis 1995, 636-637; Creary, X. J. Org. Chem. 1975, 40, 3326-3331; Alder, K.; Ache, H.-J.; Flock, F. H . Chem. Ber. 1960, 93, 1888-1895; Toder, B. H.; Branca, S. J.; Dieter, R. K.; Smith, A. B. Ill Synth. Commun. 1975, 5, 435-439; Sprague, P. W.; Heikes, J. E.; Gougoutas, J. Z.; Malley, M. F.; Harris, D. N.; і/або Greenberg, R. J. Med. Chem. 1985, 28, 1580-1590]. Вищерозглянуті підходи можуть застосовуватися у комбінаторний спосіб, наприклад, використовуючи багатопробірковий реакторний блок, подібний описаному в роботі [Waldemar Ruediger, Wen-Jeng Li, John W., Allen Jr., і Harold N. Weller III, US Patent No. 5,961,925, Apparatus for Synthesis of Multiple Organic Compounds With Pinch Valve Block], включеній тут в усій її повноті шляхом посилання. При використанні такого багатопробіркового реакційного блока можна, наприклад, проводити водночас 96 реакцій. По завершенні реакції розчинник може із пробірок бути видалений без видалення його із реакторного блока, а сирі продукти можуть бути осаджені за допомогою основи, наприклад, бікарбонату натрію. Осади можуть бути зібрані шляхом фільтрації реакторного блока, а потрібні продукти безпосередньо перенесені до 96лункових планшетів для проведення скринінгу. У такий спосіб може бути синтезований великий діапазон сполук за формулою (І), а в разі необхідності проведено також їхнє автоматичне тестування. На Схемі III відображений спосіб одержання проміжної сполуки, що визначається формулою VI і може застосовуватися в синтезі сполуки за формулою (І), як показано на Схемі II. Згідно зі схемою III дієн за формулою II може піддаватися реакції з дієнофілом за формулою VII з утворенням проміжного продукту, визначеного формулою VI. Способи здійснення такої трансформації є аналогічними способам, відображеним на Схемі І. На Схемі IV відображений спосіб одержання проміжної сполуки, що описується формулою VI і може використовува тися в синтезі сполуки за формулою (І), як показано на Схемі II. На Схемі IV видно, що дієн за формулою II може вступати в реакцію з дієнофілом за формулою VIII з утворенням проміжної сполуки за формулою IX. Проміжна сполука за формулою XI може бути дегідратована з утворенням ангідрид-подібної проміжної сполуки за формулою VI. Дегідратація біскислотного проміжного продукту за формулою IX може бути здійснена у різноманітні способи, добре відомі фахівцям у даній галузі й описані, наприклад, у таких публікаціях і включених у них посиланнях: [Sprague et al., J. Med. Chem. 28, 1580-1590 (1985); і/або Retemi et al., J. Org. Chem. 61, 6296-6301 (1996)]. На Схемах I-IV відображені загальні способи синтезу сполук за формулою (І) і проміжних продуктів, у яких навколо кільцевої системи проводять прямі заміщення, наприклад, на рівні проміжного дієну, дієнофілу, ангідрид-подібного проміжного продукту і амінних груп. Окрім цих підходів для одержання інших сполук за формулою (І) можуть у різноманітні способи проводитися додаткові заміщення на вже готовій сполуці за формулою (І). Як приклади способів додаткового заміщування тут описані процеси, відображені на Схемах V-XI. На Схемі V відображений один із таких способів уведення додаткового заміщення в структуру, що визначається формулою (І). Як можна тут бачити, сполука за формулою X, котра являє собою сполуку, описувану формулою І, де Α1 і А2 є CR7, W є NH-CHR7, а Υ є CHR7-CHR7, може бути функціоналізована на вільному аміні групи W шля хом реакції з одним із різноманітних електрофільних агентів, наприклад, галоїдангідридом або галоїдалкілом у присутності основи, наприклад, в один зі способів, добре відомих фа хівцям у даній галузі. На Схемі V сполука X є відщеплюваною, а сполука, що визначається формулою XI, являє собою сполуку за формулою (І), в котрій А1 і А2 є CR7, W є NR7-CHR7, a Y є CHR 7-CHR7. На Схемі VI показано ще один спосіб додаткового введення заміщення в сполуку, що визначається формулою (І). Як можна тут бачити, сполука визначена формулою XII, яка являє собою сполуку за формулою (І), в котрій А1 і А2 є CR7, W є S-CHR7 і Υ є CHR7-CHR7, може бути частково окислена таким окислювальним агентом, як mСРВА, або іншими окислювальними агентами, добре відомими фахівцям у даній галузі, з одержанням сульфоксидного аналога, визначеного формулою XIII, який являє собою сполуку за формулою (І), в котрій А1 і А2 є CR7, W є SO-CHR7 і Υ є CHR7-CHR7. Подальша обробка сполуки за формулою XIII окислювальним агентом, наприклад, mСРВА або іншими окислювальними агентами, добре відомими фахівцям у даній галузі, може дати сульфоновий аналог визначеноий формулою XIV, який являє собою сполуку за формулою (І), в котрій А1 і А2 є CR7, W є SO2-CHR7 і Υ є CHR7-CHR7. В альтернативному варіанті сполука за формулою XII може бути безпосередньо перетворена на сполуку за формулою XIV шляхом пролонгованої обробки окислювальним агентом, наприклад, mСРВА або іншими окислювальними агентами, добре відомими фахівцям у даній галузі. На Схемі VII відображено ще один спосіб уведення додаткового заміщення в сполуку за формулою (І). Як можна бачити, дієн, описуваний формулою На, може приводитися в реакцію з дієнофілом за формулою III, як показано на Схемі І, з одержанням сполуки за формулою IVa, яка являє собою сполуку, визначену формулою І, в котрій Υ є О, А2 є CR7 і А1 є С-(CH2)q -Т. Сполука за формулою IVa може приводитися в реакцію з реагентом, визначеним формулою R12-T' з одержанням сполуки за формулою IVb або IVc, що є сполуками, описуваними формулою (І), в котрій Υ є О, А2 є CR7 і А1 є С-(CH2)q -Τ'-R12 або С-(CH2)q -Τ-R12, відповідно. Реагент R12-T' може бути отриманий від дистриб'юторів або легко приготований у способи, добре відомі фахівцям у даній галузі. На вищенаведеній схемі R12 може мати таке саме визначення, що і R7, визначений раніше, q є 0 або ціле число від 0 до 8, а Т визначається чи як (1) нуклеофільний центр, яким можуть бути, наприклад, азот, кисень, сіркувмісна група і под., здатний вступати в реакцію нуклефільного заміщування з відщеплюваною групою Т, чи як (2) відщеплювана група, здатна вступати в реакцію нуклефільного заміщування з нуклефільною групою Τ (якою можуть бути, наприклад, азот, кисень, сіркувмісна нуклефільна група і под.). Τ' має таке саме визначення, що й Т. У даному випадку, наприклад, реакція нуклеофільного заміщування відбувається, коли агент, що атакує (нуклеофіл), вносить електронну пару в основу і використовує цю пару для утворення нового зв'язку, а гр упа, що відщеплюється (нуклеобіг), виходить з цією електронною парою як аніонний проміжний продукт. Докладно з цим механізмом аліфатичного нуклеофільного заміщування, а також з оглядом специфічних реакцій аліфатичного нуклеофільного заміщування можна ознайомитися в публікації [Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Addition. Jerry March (Ed.), John Wiley & Sons, New York (1992) 293-500] і включених у неї посиланнях. Цілком зрозуміло, що сполуки, що описуються формулами IVa, IVb і IVc, можуть використовува тися в розглянутих тут способах (і особливо, в лікуванні захворювань, зв'язаних з ядровмісними рецепторами гормонів) без проведення подальшої реакції Τ або Т'. На Схемі VIII показаний альтернативний підхід до одержання сполук, описуваних формулами IVa, IVb і IVc. У цьому підході можуть застосовуватися способи, розглянуті на Схемах II, III і IV, для одержання проміжного продукту за формулою VIa, де Τ і q є такими, як визначено на Схемі VII. Проміжний продукт за формулою VIa може бути підданий реакції із заміщеним аміном, визначеним формулою V, як показано на Схемі II, з одержанням сполуки за формулою IVa, що являє собою сполуку, визначену формулою (І), де Υ ε О, А2 є CR7 і А1 є С-(CH2)q -Т. Сполука за формулою IVa може піддаватися обробці так, як показано на Схемі VII з одержанням сполук за формулами IVb і IVc, що є сполуками, визначеними формулою (І), де Υ є О, А2 є CR7 і Α1 є С-(CH2)q -Τ-R12 або С-(CH2)q -T-R12, відповідно. Ще один підхід до введення додаткового заміщення в сполуку за формулою (І) ілюстрований на Схемі IX. Тут гр упа X є відщеплюваною. Дієн, визначений формулою lIb, може вводитися в реакцію з діенофілом за формулою III, як у процесі, розглянутому на Схемі І, з одержанням сполуки за формулою IVe, що ε сполукою, визначеною формулою (І), де Υ є ΝΗ, а А1 і А2 є CR7. Сполука за формулою IVe може бути функціоналізована на вільному аміні за допомогою реакції з різноманітними електрофільними агентами, такими як галоїдангідриди або галоїдалкіли, при наявності основи, наприклад, у способи, добре відомі фа хівцям у даній галузі і розглянуті на Схемі V, з одержанням сполуки за формулою IVf, що є сполукою, визначеною формулою (І), де Υ є NR7, а А1 і А2 є CR7. Альтернативний підхід до одержання сполук за формулою IVe і IVf ілюстрований на Схемі X. У цьому випадку для одержання проміжного продукту за формулою Vlb, можуть застосовуватися процеси, розглянуті на Схемах II, III і IV. Проміжний продукт, визначений формулою Vlb, може піддаватися реакції із заміщеним аміном за формулою V, як показано на Схемі II, з одержанням сполуки, визначеною формулою IVe, що являє собою сполуку за формулою (І), де Υ є ΝΗ, а А1 і А2 є CR7. Останній проміжний продукт може піддаватися обробці так, як описано вище для Схеми V, з одержанням сполуки за формулою IVf, яка являє собою сполуку за формулою (І), де Υ є NR7, а А1 і А2 є CR7. На Схемі XI відображений ще один підхід до введення додаткового заміщення в сполуку за формулою (І). Як можна звідси бачити, дієн, визначений формулою lIe, може піддаватися реакції з дієнофілом за формулою III, як описано як описано вище для Схеми І, з одержанням сполуки за формулою IVg, яка являє собою сполуку, визначену формулою (І), де Υ є SO, а Α1 і А2 є CR7. Сполука за формулою IVg може піддаватися обробці таким окислювальним агентом, як mСРВА, як це було розглянуто ви ще для Схеми VI, з одержанням сполуки, визначеною формулою IVh, що являє собою сполуку за формулою (І), де Υ є SO 2, а А1 і А2 є CR7. На Схемі XII відображений ще один підхід до введення додаткового заміщення в сполуку за формулою (І). Як можна звідси бачити, сполука, визначена формулою XV, котру можна одержати відповідно до вищерозглянутих схем, може бути піддана інкубуванню у присутності підходящого ферменту або мікроорганізму з утворенням гідроксильованого аналога, визначеного формулою XVI. Такий процес може використовува тися для одержання регіоспецифічного, а також енантіоспецифічного вбудовування гідроксильної групи в молекулу за формулою XV специфічним мікроорганізмом або низкою різних мікроорганізмів. Такі мікроорганізми за своєю природою можуть бути бактеріальними, дріжджовими або грибковими і можуть для застосування в цьому процесі отримуватися від дистриб'юторів, таких як АТСС, або ідентифікуватися для застосування у цьому способі у способи, добре відомі фахівцям у цій галузі. Сполука за формулою XVI являє собою сполуку, визначену формулою (І), в котрій Υ є таким, як визначено вище, а А1 і А2 у кращому варіанті є CR7. На Схемі відображений ще один підхід до введення додаткового заміщення в сполуку за формулою (І). Тут сполука, визначена формулою XVII, яка може бути одержана відповідно до вищерозглянутих схем, може бути піддана інкубуванню у присутності відповідного ферменту або мікроорганізму з утворенням аналога діолу за формулою XVIII. Такий процес може використовуватися для регіоспецифічного, а також енантіоспецифічного трансформування сполуки за формулою XVII в 1-2 діол за формулою XVIII за допомогою специфічного мікроорганізму або низки різних мікроорганізмів. Такі мікроорганізми за своєю природою можуть бути бактеріальними, дріжджовими або грибковими і можуть для застосування в цьому процесі отримуватися від дистриб'юторів, таких як АТСС, або ідентифікуватися для застосування у цьому способі у способи, добре відомі фахівцям у цій галузі. Сполука за формулою XVIII являє собою сполуку, визначену формулою (І), в котрій Υ є таким, як визначено вище, а А1 і А2 у кращому варіанті є CR7. Даним винаходом пропонуються також способи, відображені на Схемах XII і XIII. Отже, в одному із варіантів втілення даним винаходом передбачений спосіб одержання сполуки за нижченаведеною формулою XVI або її солі: де застосовані символи мають визначення наведені у даному описі, який включає стадії приведення в контакт сполуки за нижченаведеною формулою XV або її солі де застосовані символи мають визначення наведені вище, з ферментом або мікроорганізмом, здатним каталізувати гідроксилювання зазначеної сполуки XV з утворенням зазначеної сполуки XVI, і проведення зазначеного гідроксилювання. В іншому кращому варіанті втілення даним винаходом передбачений спосіб одержання сполуки за нижченаведеною формулою XVIII або її солі де застосовані символи мають визначення наведені у даному описі, який включає стадії приведення в контакт сполуки за нижченаведеною формулою XVII або її солі де застосовані символи мають визначення наведені вище, з ферментом або мікроорганізмом, здатним каталізувати розмикання епоксидного кільця сполуки за формулою XVII з утворенням діолу сполуки за формулою XVIII, і проведення зазначеного розмикання кільця й утворення діолу. У способах згідно з даним винаходом передбачені всі стереоконфігурації незазначених хіральних центрів сполук за формулами XV, XVI, XVII і XVIII як поодинці (тобто практично вільними від інших стереоізомерів), так і в суміша х з іншими стереоізомерними формами. Кращим варіантом втілення даного винаходу є селективне перетворення одного ізомеру (наприклад, переважне гідроксилювання екзоізомеру перед гідроксилюванням ендоізомеру) при контактуванні ізомерної суміші. Кращим варіантом втілення даного винаходу є селективне перетворення одного ізомеру (наприклад, переважне гідроксилювання «екзоізомеру» на екзостороні перед «ендоізомером» на ендостороні або регіоселективне розмикання епоксиду з утворенням лише одного з двох можливих регіоізомерів трансдіолу). Кращим варіантом втілення даного винаходу є також гідроксилювання ахірального проміжного продукту з утворенням одного оптичного ізомеру гідроксильованого продукту. Кращим варіантом втілення даного винаходу є також розрізняння рацемічної суміші проміжного продукту шляхом селективного гідроксилювання або розмикання епоксидного кільця й утворення діолу з генеруванням одного з двох можливих оптичних ізомерів. Використовуваний тут термін «розрізняння» означає як часткове, так і, що краще, повне розрізняння. Вживані тут терміни «ферментативний процес» і «ферментативний спосіб» означають процес або спосіб за даним винаходом, в якому використовується фермент або мікроорганізм. Вживаний тут термін «гідроксилювання» означає додавання гідроксильної групи до метиленової групи, як описано вище. Гідроксилювання може здійснюватися, наприклад, шляхом приведення об'єкта гідроксилювання в контакт з молекулярним киснем відповідно до способів за даним винаходом. Утворення діолу може здійснюватися, наприклад, шляхом приведення в контакт вихідної речовини з водою відповідно до способів за даним винаходом. Використання «ферменту або мікроорганізму» в запропонованих способах включає використання двох і більше, а також одного ферменту або мікроорганізму. Ферментом або мікроорганізмом, використовуваним у даному винаході, може бути будь-який фермент чи мікроорганізм, здатний каталізувати описувані тут ферментативні перетворення. Ферментативні або мікробні матеріали, незалежно від їх походження або чистоти, можуть використовуватися як у вільному стані, так і імобілізованими шляхом фізичної адсорбції або захоплення на певній основі. Мікроорганізмі і ферменти, підходящі для застосування в даному винаході, можуть добиратися шляхом скринінгу за бажаною активністю, наприклад, приведенням у контакт даного мікроорганізму або ферменту з вихідною сполукою XV або XVII чи її сіллю і спостереження за перетворенням на відповідну сполуку XVI чи XVIII або її сіль. Фермент може бути у формі, наприклад, тваринного чи рослинного ферментів або їх сумішей, клітин мікроорганізмів, роздрібнених клітин, екстрактів клітин або мати синтетичне походження. Як приклади мікроорганізмів для застосування у даному винаході можна навести такі їхні роди: Streptomyces або Amycolatopsis. Особливо підходящими мікроорганізмами є такі, що належать родам Streptomyces griseus, особливо Streptomyces griseus ATCC 10137, і Amycolatopsis orientalis, такі як ATCC 14930, ATCC 21425, ATCC 35165, ATCC 39444, ATCC 43333, ATCC 43490, ATCC 53550, ATCC 53630, і особливо ATCC 43491. Вживане тут скорочення "АТСС" стосується номеру доступ у Американської колекції типових культур «American Type Culture Collection, 10801 University Blvd., Manassas Virginia 20110-2209», яким визначається депозиторій для відповідного мікроорганізму. Цілком зрозуміло, що даним винаходом передбачається застосування в описаних тут способах також мутантів ци х мікроорганізмів, а також їхніх модифікацій, отриманих за допомогою хімічних, фізичних (наприклад, рентгенівського випромінювання) чи біологічних засобів (наприклад, методами молекулярної біології). До числа кращих ферментів належать такі, що отримані із мікроорганізмів і, особливо, таких, що перелічені вище. Ферменти можуть відділятися, наприклад, шляхом екстрагування і очищування у способи, відомі фахівцям у даній галузі. Ферменти можуть використовуватися, наприклад, в їх вільному стані або в імобілізованій формі. Один із варіантів втілення даного винаходу передбачає застосування ферменту, адсорбованого на підхожому носії, наприклад, інфузорній землі (пористий Celite Hyflo Supercel), мікропористому поліпропілені (поліпропіленовий порошок Enka AccurelÒ) або неіонному полімерному адсорбенті, такому як AmberliteÒ XAD-2 (полістирол) або XAD-7 (поліакрилат) виробництва фірми «Rohm і Haas Co». При застосуванні для імобілізації ферменту носій може контролювати розмір часток ферменту і запобігати скупчуванню їх при використанні в органічному розчиннику. Імобілізація може здійснюватися, наприклад, шляхом осадження водного розчину ферменту холодним ацетоном у присутності пористого носія Celite Hyflo Supercel з наступною вакуумною сушкою або, у випадку неіонного полімерного адсорбенту, шляхом інкубування ферментних розчинів із адсорбентом на шейкері, видалення надлишкового розчину і висушування фермент-адсорбівних смол у вакуумі. У разі потреби використовувати мінімально можливу кількість ферменту потрібна кількість ферменту буде залежати від його питомої активності. Гідроксилювання, як зазначалося вище, може здійснюватися in vivo. Наприклад, печінковий фермент може селективно по відношенню до ендоізомеру гідроксилювати екзоізомер сполуки за даним винаходом. При здійсненні способів згідно з даним винаходом за межами тіла використовуватися як фермент для каталізу може мікросомальна гідроксилаза печінки. Ці процеси можуть також проводитися при використанні мікробних клітин, що містять фермент, здатний каталізувати потрібне перетворення. При застосуванні мікроорганізму для здійснення того чи іншого перетворення ці процеси зручно проводити шляхом добавлення клітин і вихідного матеріалу до бажаного реакційного середовища. При застосуванні мікроорганізмів клітини можуть використовуватися у формі інтактних мокрих клітин або сухи х клітин, наприклад, ліофілізованих, висушених розпорошуванням або нагрівом, або ж у формі обробленого клітинного матеріалу - роздрібнених клітин або клітинних екстрактів. Використовува ти можна також клітинні екстракти, імобілізовані на поліпропілені CeliteÒ або AccurelÒ, згаданих вище. Передбачається також використання організмів, одержаних за методами генної інженерії. Клітиноюхазяїном може бути будь-яка клітина, наприклад, Escherichia coli, модифікована так, щоб містити ген чи гени для експресії одного чи більше ферментів, здатних до каталізу, зазначеного вище. При використанні одного чи більше мікроорганізмів ферментативні способи, запропоновані даним винаходом, можуть здійснюватися після ферментації мікроорганізму (ферментація і перетворення у дві стадії) або водночас з ними, тобто в останньому випадку шляхом in situ ферментації і перетворення (ферментація і перетворення в одну стадію). Вирощування мікроорганізмів може проводитися фахівцями в даній галузі при використанні відповідного середовища. До числа відповідних середовищ для вирощування мікроорганізмів належать такі, що забезпечують необхідне живлення для росту мікробних клітин. Типове середовище для вирощування включає в себе необхідні джерела вуглецю, джерела азоту і елементи (наприклад, слідові елементи). Можуть додаватися також індуктори. Вживаний тут термін «індуктор» означає будь-яку сполуку, що підсилює утворення потрібної ферментативної активності в мікробній клітині. Джерела вуглецю можуть містити цукри, наприклад, мальтозу, лактозу, глюкозу, фруктозу, гліцерол, сорбітол, сахарозу, крохмаль, манітол, пропіленгліколь, тощо; органічні кислоти, такі як ацетат натрію, цитрат натрію, тощо; і спирти, такі як етанол, пропанол і под. Джерела азоту можуть включати в себе N-Z амін А, рідину для замочування зерна, борошно соєвих бобів, м'ясні екстракти, дріжджові екстракти, мелясу, пекарські дріжджі, триптон, нутрісой, пептон, їстамін, амінокислоти, наприклад, натрійглютамат і под., нітрат натрію, сульфат амонію і под. Слідовими елементами можуть бути магній, марганець, кальцій, кобальт, нікель, залізо, солі натрію і калію. Додаватися можуть також слідові або, що краще, більш ніж слідові кількості фосфатів. Використовуване живильне середовище може містити більш ніж одне джерело вуглецю або азоту чи іншу живильну речовину. До числа кращих живильних середовищ для вирощування належать водні середовища. На кількість кисню, доступного в процесі перетворення, впливає перемішування й аерація реакційної суміші при вирощуванні мікроорганізмів, наприклад, у шейкер-колбах або у ферментаційних баках. Інкубування реакційного середовища проводиться при температурі в межах від 4 до 60°С. Тривалість реакції може варіювати залежно від кількості використовуваного ферменту та його питомої активності. Тривалість реакції може зменшуватися шляхом підвищення температури реакції і/або збільшення кількості ферменту, що додається до реакційного розчину. Вважається за краще також використовувати як реакційне середовище водний розчин, хоча цілком застосовними тут є також органічні рідини або змішувані чи незмішувані (двофазні) органічно-водні рідинні суміші. Кількість використовуваного ферменту або мікроорганізму відносно вихідного матеріалу вибирають таким чином, щоб забезпечити каталіз ферментативних перетворень за даним винаходом. Розчинником для органічної фази двофазної системи розчинника може бути будь-який органічний розчинник, не змішуваний з водою, наприклад, толуол, циклогексан, ксилол, трихлортрифторетан і под. Як водну фазу бажано використовувати воду, краще - деіонізовану, або підходящий водний буферний розчин і, особливо, фосфатний буферний розчин. Кількісне співвідношення компонентів двофазної системи розчинника складає приблизно від 10 до 90% (об.) органічної фази і від 90 до 10% (об.) водної фази, а в найкращому варіанті воно становить приблизно 20% (об.) органічної фази і 80% (об.) водної фази. Приклад втілення таких процесів на практиці починається з готування водного розчину ферменту (або ферментів чи мікробів, призначених для застосування). Наприклад, вибрані ферменти чи мікроби можуть додаватися до взятого у потрібній кількості водного розчинника, такого як фосфатний буфер і под. Цю суміш слід відрегулювати на бажану величину рН і підтримувати на цьому рівні. Сполуки XVI і XVIII, отримані у запропоновані способи, можуть бути відділені і очищені шляхом, наприклад, екстрагування, дистіляції, кристалізації і колоночної хроматографії. До числа кращих підродів сполук за даним винаходом належать сполуки за формулою (І) або їхні солі, де один чи більше, краще, якщо всі із перелічених нижче замісників є такими, як визначено нижче: G означає арильну або гетероцикло- (наприклад, гетероарильну) групу, яка є моно- або поліциклічною і може бути необов'язково заміщена в одному або більше положень, переважно воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним арилом, гетероцикло- або заміщеним гетероцикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, CN, R1OC=O, R 1C=O, R 1HNC=O, R1R2NC=O, HOCR3R3' , нітро, R1OCH2, R1O, NH 2, NR4R5 , S=OR 1, SO2R1, SO 2NR1R1' , (R1)(R1' )P=O або (R1' )(NHR1)P=O; Z1 означає О, S, NH або NR6; Z2 означає О, S, NH або NR6; Α1 означає CR7 або N; A2 означає CR7 або N; Υ означає J-J'-J", де J є (CR7R7' )n, і n=0-3, J' є зв'язок або О, S, S=O, SO2, NH, ОС=О, С=О, NR7, CR7R7' , 2 R P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR 2, OP=ONHR2, OP=OR 2, OSO 2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, і J" є (CR 7R7' )n, і n=0-3, де Υ не є зв'язок; W означає CR7R7' -CR7R7' , CR7R7' -C=O, NR9-CR7R7' , N=CR8, N=N, NR9-NR9' , циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, де, коли W не є NR9-CR7R7' , N=CR 8, N=N, NR9-NR9 або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді J' повинен бути О, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR 2 , OP=ONHR 2, OSO 2, NHNH, NHNR6, NR6NH, або N=N; Q1 означає Η, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, CN, R1OC=O, R 4C=O, R 5R6NC=O, HOCRV, нітро, R1OCH2, R1 O, NH2 або NR4R5; Q2 означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, CN, R1OC=O, R 4C=O, R 5R6NC=O, HOCR7R7' , нітро, R1OCH2, R 1O, NH 2 або NR4R5; L означає зв'язок, (CR 7R7' )n, NH, NR 5 або NR5(CR7R7' )n, де n=0-3; R1 і R1' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; R2означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; R3 і R3' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, CN, гідроксиламін, гідроксамід, алкокси або заміщений алкокси, аміно, NR1R2, тіол, алкілтіо або заміщений алкілтіо; R4 означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O або SO2NR1R1' ; R5 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O, SO 2R1, або SO2NR1R1' ; R6 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1 або SO 2NR1R1' ; R7 і R7' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, CN, OR1, нітро, гідроксиламін, гідроксиламід, аміно, NHR4, NR2R5, NOR1, тіол, алкілтіо або заміщений алкілтіо, R1C=O, R 1OC=O, R 1NHC=O, SOR 1, PO3R1R1' , R1R1' NC=O, C=OSR 1, SO2R1 або SO 2NR1R1' ; R8 і R8' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, нітро, гало, CN, OR1, аміно, NHR4, NR2R5, NOR1, алкілтіо або заміщений алкілтіо, C=OSR1, R1OC=O, R 1C=O, R 1NHC=O, R 1R1' NC=O, S=OR 1, SO2R1, PO 3R1R1' або SO2NR1R1' ; R9 і R9' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, CN, OH, OR 1, R1C=O, R 1OC=O, R 1NHC=O або SO2NR1R1' ; особливо там, де групи W і Υ цього кращого підроду також є в межах цих визначень W' і Υ' формули Іа з пп. (1)-(14) зазначеної формули Іа, у відповідності до цього підроду, і найкраще там, де (і) коли Y' означає О- і W' означає CR7R7' -CR7R7' , Α1 і А2 не є водночас СН; і (іі) коли L є зв'язок, G не є незаміщена фенільна група. Іншій кращій підрід сполук згідно з даним винаходом включає у себе сполуки, що визначаються формулою (І), або солі цих сполук, де один і більше, а краще, якщо всі замісники є такими, як визначено нижче: G означає арильну або гетероцикло- (наприклад, гетероарильну) групу, яка є моно- або поліциклічною і може бути необов'язково заміщена в одному або більше положень, переважно воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним арилом, гетероцикло- або заміщеним гетероцикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, CN, R1C=O, R 1HNC=O, R1R2NC=O, HOCR3R3' , нітро, R1OCH2, R1O, NH 2, NR4R5 , SO 2R1 або SO 2NR1R1' ; Z1 означає О; Z2 означає О; Α1 oзнaчaє CR7; A2 означає CR7; Υ означає J-J'-J", де J є (CR7R7' )n, і n=0-3, J' є зв'язок або О, S, S=O, SO 2, NH, NR7, CR7R7' , R2P=O, 2 R P=S, R2OP=O, R 2NHP=O, OP=OOR 2 , OP=ONHR 2, OP=OR2, OSO 2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, або гетероцикло або заміщений гетероцикло, і J" є (CR 7R7' )n, і n=0-3, де Υ не є зв'язок; W означає CR7R7' -CR7R7' , CR7R7' -C=O, NR9-CR7R7' , N=CR8, N=N, NR9-NR9' циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил або заміщений арил, де, коли W не є NR9-CR7R7' , N=CR 8, N=N, NR9-NR9' , або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді J' повинен бути О, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR 2 , OP=ONHR 2, OSO 2, NHNH, NHNR6, NR6NH або N=N; Q1 означає Η, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, CN, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7' , нітро, R1OCH2, R 1O, NH 2 або NR4R5; Q2 означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, CN, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7' , нітро, R1OCH2, R 1O, NH 2 або NR4R5; L означає зв'язок; R1 і R1' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; R2 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; R3 і R3' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, CN, алкокси або заміщений алкокси, аміно, NR1R2, алкілтіо або заміщений алкілтіо; R4 означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O або SO2NR1R1' ; R5 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, R1C=O, R 1NHC=O, SO2R1 або SO2NR1R1' ; R6 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, CN, OH, OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1 або SO 2NR1R1' ; R7 і R7' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, CN, OR1, нітро, аміно, NHR4, NR2R5, алкілтіо або заміщений алкілтіо, R1C=O, R 1NHC=O, SO 2R1, R1R1' NC=O або SO2NR1R1' ; R8 і R8' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, нітро, гало, CN, OR1, аміно, NHR 4, NR2R5, алкілтіо або заміщений алкілтіо, R1C=O, R 1NHC=O, R 1R1' NC=O, SO 2R1 або SO 2NR1R1' ; і R9 і R9' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, CN, OH, OR 1, R1C=O, R 1NHC=O або SO2NR1R1' ; особливо там, де групи W і Υ цього кращого підроду також є в межах цих визначень W' і Υ' формули Іа з пп. (1)-(14) зазначеної формули Іа у відповідності до цього підроду, і найкраще там, де (і) коли Υ' є -О- і W' є CR7R7' -CR7R7' , Α1 і А2 не є водночас СН; і (іі) коли L є зв'язок, G не є незаміщеною фенільною групою. Особливо прийнятний підрід сполук згідно з даним винаходом включає у себе сполуки за формулою (І) або солі цих сполук, де один або більше, а краще, якщо всі замісники є такими, як визначено нижче: G означає арильну (особливо, фенільну або нафтильну) або гетероцикло- (особливо ті гетероциклогрупи G сполук, що зазначені в наведених тут Прикладах) групу, де зазначена група є моно- або поліциклічною і в разі необхідності заміщена в одному чи більше положеннях замісниками, кращі варіанти яких зазначені в наведених тут Прикладах втілення винаходу; L означає зв'язок, (CR7R7' )n (де n є 1, a R7 і R7' кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл), або -CH2-NH-; Α1 і А2 кожний незалежно один від одного означає CR7, де R7 (і) є водень, алкіл або заміщений алкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкеніл або заміщений алкеніл (наприклад, алкеніл, заміщений арилом (особливо фенілом або нафтилом) або заміщеним арилом, або алкеніл, заміщений гетероцикло або заміщеним гетероцикло), арил або заміщений арил, гетероцикло або заміщений гетероцикло, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, де для кожного кращого замісника є одна або більше груп, вибраних серед V1 (особливо Α1 і А2 гр уп за формулою CR7, де R7 для кожного А1 і/або А2 вибрана незалежно із С 1-4 алкілу, що є заміщеним однією чи більше групами V1), або (іі) разом з R7 групи W (особливо там, де W є CR7R7' -CR7R7' ) утворює гетероциклічне кільце; V1 означає ОН, CN, гало, -О-арил, -О-заміщений арил, -О-гетеросусІо, -О-заміщений гетероцикло, -ОСО-алкіл, -О-СО-заміщений алкіл, -О-(алкілсиліл), -О-арилалкіл, -О-заміщений арилалкіл, -О-СО-алкіл, -ОСО-заміщений алкіл, -О-СО-арилалкіл, -О-СО-заміщений арилалкіл, -О-СО-арил, -О-СО-заміщений арил, О-СО-гетероцикло, -О-СО-заміщений гетероцикло, -S-(в разі необхідності заміщений арил)-NН-СО-(в разі необхідності заміщений алкіл), -SO-(в разі необхідності заміщений арил)-NH-СО-(в разі необхідності заміщений алкіл), -SO2-(в разі необхідності заміщений арил)-NН-СО-(в разі необхідності заміщений алкіл), NH-SO2-арил, -NН-SО2-заміщений арил, -NH-СО-О-(в разі необхідності заміщений арилалкіл), -NH-CO-Oалкіл, -NH-CO-O-заміщений алкіл, -NH-CO-алкіл, -NH-CO-заміщений алкіл, -NH-CO-арил, -NH-COзаміщений арил, -NH-CO-(в разі необхідності заміщений арилалкіл), -NН-СО-(в разі необхідності заміщений алкіл)-О-(в разі необхідності заміщений арил), -N(в разі необхідності заміщений алкіл)(в разі необхідності заміщений арил), -N(в разі необхідності заміщений алкіл)(в разі необхідності заміщений арилалкіл), -СОН, СООН, -СО-О-алкіл, -СО-О-заміщений алкіл, -СО-О-в разі необхідності заміщений арилалкіл, -СО-арил, СО-заміщений арил, -О-СО-NH-арил, -O-CO-NH-заміщений арил, -CO-NH-арил, -CO-NH-заміщений арил, CO-NH-арилалкіл, -CO-NH-заміщений арилалкіл, -О-(в разі необхідності заміщений арил)-NН-СО-(в разі необхідності заміщений алкіл); Υ означає -О-, -SO-, -N(V2)-, -CH2-N(V2)-, -СО-N(алкіл)-, -CH2-S-, -CH2-SO2-; V2 означає водень, алкіл, арилалкіл, -СО-алкіл, -СО-О-арил, -СО-О-арилалкіл; W означає С R7R7' -CR7R7' (де R7 і R7' кожний незалежно один від одного вибрані серед Н, ОН, алкілу або заміщеного алкілу (такого, як гідроксіалкіл), або де R7 утворює гетероциклічне кільце разом з R7 групи А1 або А2), CR8=CR8' (де R8 і R8' кожний незалежно один від одного вибрані серед Н, алкілу або заміщеного алкілу (такого, як гідроксіалкіл)), CR7R7' -С=О (де R7 і R7' кожний є водень, або де R7 утворює гетероциклічне кільце разом з R7 групи А1 або А2), N=CR8 (де R8 є алкіл), циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, або гетероцикло чи заміщений гетероцикло; Ζ1 і Ζ 2 означають О; і Q1 i Q 2 означають Н. Кращі групи G-L ε в разі необхідності заміщеним нафтилом і в разі необхідності заміщеними злитими біциклічними гетероциклічними групами, такими як в разі необхідності заміщені бензо-злиті гетероциклічні групи (наприклад, зв'язані із рештою молекули через бензольну частин у), і особливо такими групами, в яких гетероциклічне кільце, зв'язане з бензолом, має 5 членів, що є, наприклад, бензоксазолом, бензотіазолом, бензотіадіазолом, бензоксадіазолом чи бензотіофеном, наприклад: де Χ = гало (особливо F), OH, CN, NO2 або (наприклад, або U означає О або S (де S може бути необов'язково окисленою, наприклад, до SO); U1 означає СН або CF3; кожний U2 незалежно один від одного означає N, СН або CF; U3 означає Ν, Ο або S; U4 і U5 разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють заміщене в разі необхідності 5-членне гетероциклічне кільце, яке може бути частково ненасиченим або ароматичним і яке містить від 1 до 3 гетероатомів кільця; кожний U6 незалежно один від одного означає СН або N; і означає опційний подвійний зв'язок (або зв'язки) в кільці, утвореному гр упами U3, U4 і U5. Особливо прийнятний підрід включає у себе сполуки за формулою (І), що мають таку стр уктуру: або солі цих сполук, де G означає в разі необхідності заміщений нафтил або бензо-злиту біциклічну гетероциклічну гр упу, R7 є СН3 або С 1-4 алкіл, заміщений групою V, a R7 є Η або гідроксил. Сполуки, в яких R7 є гідроксил, можуть, окрім хорошої проникності і високих системних рівней крові, забезпечувати підвищен у розчинність у воді і метаболічну стабільність порівняно з відповідними сполуками, в яких R7 є Н. Ці гідроксил-носійні сполуки можуть одержуватися in vivo шля хом метаболізму відповідної сполуки, в котрій R7 є Н, а також шляхом синтезу за методами, розглянутими в даному описі. Сполуки за даним винаходом модулюють функції ядровмісних рецепторів гормонів (NHR) і включають до свого числа такі сполуки, які є, наприклад, агоністами, частковими агоністами, антагоністами або частковими антагоністами андрогенних рецепторів (AR), естрогенних рецепторів (ER), рецепторів прогестерону (PR), глюкокортикоїдних рецепторів (GR), мінералокортикоїдних рецепторів (MR), стероїдних і ксенобіотичних рецепторів (SXR), інши х стероїд-зв'язувальних NHR, рецепторів-сирот та інших NHR. Дуже корисною є можливість селективної модуляції одного з таких NHR по відношенню до інших NHR цієї родини. В таку «модуляцію» входить, наприклад, активація (наприклад, агоністична активність, така яка селективна агоністична активність андрогенних рецепторів) або інгібування (наприклад, антагоністична активність). Отже запропоновані сполуки є корисними у лікуванні станів, зв'язаних з рецепторами NHR. Вживаний тут термін «стан, зв'язаний з рецептором NHR» означає стан, розлад або хворобу, які можуть лікуватися шляхом модулювання функцій NHR у пацієнта, яке включає в себе запобігання (наприклад, профілактичний захід), часткове полегшення або лікування стану, розладу і под.). Модулювання може здійснюватися локально, наприклад, у певних тканинах пацієнта, або більш широко в організмі пацієнта, що страждає на данний розлад стану. Сполуки за даним винаходом є корисними у лікуванні різноманітних станів і розладів, включаючи, без обмеження, стани і розлади, перелічені нижче. Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи естрогенних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів естрогенних рецепторів. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, остеопороз, припливи, вагінальну сухість, рак простати, рак молочної залози, ендометріальний рак, види раку, що експресують естрогенні рецептори, такі як вищезгадані види раку та ін., контрацепція, переривання вагітності, менопауза, аменорея і дисменорея. Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи рецепторів прогестерону, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів рецепторів прогестерону. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, рак молочної залози та іші види раку, що включають у себе рецептори прогестерону, ендометріоз, кахексія, контрацепція, менопауза, циклосинхронія, менігінома, дісменорея, фіброми, переривання вагітності, стимулювання родів і остеопороз. Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи глюкокортикоїдних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів глюкокортикоїдних рецепторів. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, запальні хвороби, аутоімунні хвороби, рак простати, рак молочної залози, хвороба Альцгеймера, психотичні хвороби, залежність від ліків, інсулін-незалежні діабети (Diabetes Mellitus), і як агенти блокування рецепторів допаміну або ж агенти для лікування розладів, опосередкованих рецепторами допаміну. Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи мінералкортикоїдних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів мінералкортикоїдних рецепторів. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, синдром абстиненції ліків і запальні хвороби. Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи рецепторів альдостерону, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів рецепторів альдостерону. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, застійну серцеву недостатність та ін. Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи андрогенних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів андрогенних рецепторів. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, гірсутизм, акне, себорею, хворобу Альцгеймера, андрогенну алопецію, гіпогонадизм, гіпергірсутизм, доброякісну гіпертрофію простати, аденому і неоплазію простати (наприклад, прогресуючий метастатичний рак простати), лікування доброякісних або злоякісних пухлинних клітин, що містять андрогенні рецептори, як у випадку раку молочної залози, мозку, шкіри, яєчників, сечового міхура, лімфатичних залоз, печінки та нирок, рак підшлункової залози, модулювання експресії VCAM і застосування в цій сфері для лікування хвороб серця, модулювання запалень і імунне модулювання, модулювання експресії VEGF і застосування в цій сфері як антиангіогенних агентів, остеопороз, супресію сперматогенезу, лібідо, кахексію, ендометріоз, синдром полікістозу яєчників, анорексію, розлади постачання андрогену через вікові знижені рівні тестостерону у чоловіків, чоловічу менопаузу, поповнення чоловічими гормонами, чоловічі і жіночі статеві розлади та інгібування м'язової атрофії в амбулаторних пацієнтів. Винаходом передбачається, наприклад, загальне модулювання AR, де особливо корисною є селективне модулювання AR простати ("SAR M"), наприклад, для лікування раку простати на ранніх стадіях. Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи (в кращому варіанті як селективні агоністи) мутованих андрогенних рецепторів, наприклад, виявлених у бага тьох пухлинних лініях. Як приклади таких мутантів можна назвати мутанти, знайдені в репрезентативних лініях пухлин простати, таких як LNCap [T877A mutation, Biophys. Acta, 187, 1052 (1990)], PCa2b [L701H & T877A mutations, J. Urol., 162, 2192 (1999)] і CWR22 [H874Y mutation, Моl. Endo., 11,450 (1997)]. Як приклади об'єктів застосування цих сполук можна назвати аденому і неоплазію простати, рак молочної залози й ендометріальний рак. Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи стероїдних і ксенобіотичних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхі в стероїдних і ксенобіотичних рецепторів. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, лікування розрегулювання холестеринового гомеостазу, атенуацію метаболізму фармацевтичних речовин шляхом уведення агента (сполуки за даним винаходом), що модулює ефекти регулятора Р450 SXR рецепторів. Поряд з вищеописаними NHR рецепторами існують також численні NHR, для яких ліганди активації або дезактивації не можуть бути о характеризовані. Ці білки підпадають під клас NHR внаслідок їх високої послідовністної гомології з іншими NHR і є відомими як рецептори-сироти. Оскільки рецептори-сироти виказують високу послідовністну гомологію з іншими NHR, до розряду сполук за формулою (І) входять такі, що служать як модулятори функцій NHR рецепторів-сирот. Серед прикладів рецепторів-сирот, що модулюються модуляторами NHR, тобто сполуками, що описуються формулою (І), можна назвати, не обмежуючись лише ними, рецептори, перелічені в Табл.1. У цій таблиці також наведені приклади об'єктів терапевтичного застосування модуляторів таких рецепторів-сирот. Таблиця 1 Приклади ядровмісних рецепторів-сирот гормонів, форми (М - мономерна, D - гетеродимерна, Η - гомодимерна), тканинної експресії й об'єктів терапевтичного застосування (ЦНС: центральна нервова система) Рецептор NURR1 RZRb RORa NOR-1 NGFI-Βb COUP-Tfa COUP-TFb COUP-TFgc Nur77 Rev-ErbAa HNF4a SF-1 LXRa,b GCNF ERRa,b FXR CARa PXR Форма M/D Μ Μ Μ M/D Η Η Η Η Η Η Μ D M/H Μ D Η Η Тканинна експресія Допамінергічні нейрони Мозок (гіпофіз), м'я зи Мозочок, клітини Пуркін'є Мозок, м'язи, серце, надниркові залози, тимус Мозок Мозок Мозок Мозок Мозок, тимус, надниркові залози М'язи, мозок (повсюдно) Печінка, нирки, кишечник Статеві залози, гіпофіз Нирки (повсюдно) Яєчко, яєчник Плацента, кістки Печінка, нирки Печінка, нирки Печінка, кишечник Об'єкт терапевтичного застосування Хвороба Паркінсона Розлади сну Артрит, мозочкова атаксія Розлади ЦНС, Рак Розлади ЦНС Розлади ЦНС Розлади ЦНС Розлади ЦНС Розлади ЦНС Ожиріння Діабет Метаболічні розлади Метаболічні розлади Безплідність Безплідність, остеопороз Метаболічні розлади Метаболічні розлади Метаболічні розлади Отже даним винаходом пропонуються способи лікування станів, зв'язаних з NHR-рецепторами, включаючи стадію введення пацієнту, що потребує такого лікування, принаймні однієї сполуки за формулою (І) у терапевтично ефективній кількості. Разом із запропонованими сполуками в даних способах (наприклад, відокремлено або в суміщених препаратах з фіксованою дозою) можуть вживатися інші терапевтичні агенти, такі як описано нижче. В способах за даним винаходом такі «інші терапевтичні агенти» можуть уводитися перед прийомом, до прийому й одночасно з прийомом сполук за даним винаходом. Винаходом пропонуються також фармацевтичні композиції, що містять принаймні одну зі сполук за формулою (І), здатну до лікування стану, зв'язаного з NHR-рецепторами, в ефективній для цього кількості і фармацевтично прийнятний носій (наповнювач або розчинник). Композиції згідно з даним винаходом можуть містити інші терапевтичні агенти, як це описано нижче, і можуть утворювати склади фармацевтичних препаратів, наприклад, зі звичайними твердими або рідкими наповнювачами чи розчинниками, а також з фармацевтичними добавками типу, що відповідає способу введення (наприклад, ексципієнти, зв'язуючі, консерванти, стабілізатори, ароматизатори і под.) за фармацевтичними методами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Слід зауважити, що сполуки за даним винаходом можуть без обмежень щодо механізму їх дії застосовуватися в лікуванні будь-яких станів чи розладів, перелічених і описаних тут, таких як запальні хвороби і рак та інші проліферативні хвороби, і в композиціях, призначених для лікування таких станів чи розладів. Окрім вищеперелічених, до числа таких станів і розладів належать також стани і розлади, що зазначаються нижче і, в тому числі, наприклад: підтримання сили і функції м'язів (наприклад, у літніх людей); відвертання або запобігання виникненню хрупкості та вікових функціональних відхилень (agerelated functional decline: "ARFD") у літніх людей (наприклад, сакропенія); лікування катаболічних побічних ефектів глюкокортикоїдів; профілактика і/або лікування зменшення кісткової маси, густини і росту кісток (наприклад, остеопороз і остеопенія); лікування хронічного синдрому втомленості (CFS), хронічного розладу апетиту; лікування гострого синдрому втомленості і втрати сили м'язів після елективних операцій (наприклад, постопераційна реабілітація); прискорення загоювання ран; прискорення загоювання переломів кісток (наприклад, у випадках лікування пацієнтів з переломами кісток тазостегнового суглобу); прискорення загоювання складних переломів, наприклад, у випадку дистракційного остеогенезу; у протезуванні суглобів; запобігання постопераційному спайкоутворенню; прискорення загоювання або росту зубів; підтримання сенсорної функції (наприклад, слуху, зору, нюху і смаку); лікування періодонтальних захворювань; лікування ослаблень внаслідок переломів і ослаблень, пов'язаних із хронічною обструктивною хворобою легень (chronic obstructive pulmonary disease: COPD), хронічними хворобами печінки, СНІДом, схуднення, ракової кахексії, загоювання опіків і травм, хронічних катаболічних станів (наприклад, коми), розладів засвоєння їжі (наприклад, анорексії), і хемотерапії; лікування кардіоміопатії; лікування тромбоцитопенії; лікування затримки росту у зв'язку зі хворобою Крона; лікування синдрому скороченого кишечника; лікування синдрому подразливого кишечника; лікування запальних хвороб кишечника; лікування хвороби Крона і виразкових колітів; лікування ускладнень, пов'язаних із трансплантацією; лікування фізіологічної низькорослості, включаючи дітей з дефіцитом гормону росту, і низькорослості, зв'язаної з хронічними хворобами; лікування ожиріння і зв'язаної з ожирінням затримки росту; лікування анорексії (зв'язаної, наприклад, із кахексією або старінням); лікування гіперкотицизму і синдрому Кушинга; лікування хвороби Педжета; лікування остеоартриту; індукування пульсівного виділення гормону росту; лікування остеохондродисплазії; лікування депресії, нервовості, подразливості і стресу; лікування зниження ментальної енергії і низької самооцінки (наприклад, мотивованості і самовпевненості); поліпшення когнітивної функції (наприклад, лікування деменції, включаючи хворобу Альгеймера і короткочасну втрату пам'яті); лікування катаболізму у зв'язку із легеневою дисфункцією і вентиляторною залежністю; лікування серцевої дисфункції (наприклад, пов'язаної із хворобою клапанів, інфарктом міокарда, серцевою гіпертрофією або застійною серцевою недостатністю); лікування зниження кров'яного тиску; захист від вентрикулярної дисфункції або запобігання випадкам реперфузії; лікування дорослих при хронічному діалізі; повернення у протилежному напрямку або сповільняння катаболічного стану старіння; аттенуація або повернення у протилежному напрямку розвитку білкових катаболічних відгуків після травм (наприклад, реверсія катаболічного стану, зв'язаного із оперативним утр учанням, застійною серцевою недостатністю, серцевою міопатією, опіками, раком, хронічним обструктивним захворюванням легень та ін.); зменшення кахексії та втрати білка внаслідок такого хронічного захворювання, як рак або СНІД; лікування гіперінсулінемії, включаючи гіперплазію панкреатичних островків; лікування пацієнтів зі зниженим імунітетом; лікування ослаблення, спровокованого множинним склерозом або іншими нейродегенеративними розладами; активація відновлення мієліну; підтримання товщини шкіри; лікування метаболічного гомеостазу і ниркового гомеостазу (наприклад, при віковій хрупкості); стимулювання остеобластів, ремодулювавння кісток і росту хрящі в; регулювання засвоювання їжі; лікування інсуліностійкості, включаючи NIDDM, у ссавців, (наприклад, у людей); лікування інсуліностійкості в серці; поліпшення якості сну і корекція відносного гіпосоматотропізму фізіологічного старіння внаслідок великого зростання швидкого сну і зменшення швидкого латентного стану; лікування гіпотермії; лікування застійної серцевої недостатності; лікування ліподистрофії (наприклад, у пацієнтів, що проходили ВІЛ- або СНІДтерапію такими препаратами, як інгібітори протеази); лікування атрофії м'язів (наприклад, зумовленої малою фізичною активністю, тривалим постільним режимом або погіршеними умовами набрання маси); лікування м'язово-скелетної недостатності (наприклад, у літні х людей); поліпшення загальної легеневої функції; лікування порушень сну; лікування катаболічного стану тривалої критичної хвороби; лікування гірсутизму, акне, себорії, андрогенної алопеції, анемії, гіпергірсутизму, доброякісної гіпертрофії простати, аденоми і неоплазії простати (наприклад, прогресуючого метастатичного раку простати) і злоякісних пухлинних клітин, що містять андрогенний рецептор, як це має місце у випадках раку молочної залози, мозку, шкіри, яєчників, сечового міхура, лімфатични х залоз, печінки та нирок); лікування раку шкіри, підшлункової залози, ендометрії, легень і хребта; лікування остеосаркоми; лікування гіперкальцемії злоякісного розвитку; лікування метастатичної хвороби кісток; лікування сперматогенезу, синдрому ендометріозу і полікістозного яєчника; протидійна прееклампсія; еклампсія вагітності і передчасні пологи; лікування синдрому передчасної менструації; лікування вагінальної сухості; з умовлені віком зниження рівней тестостерону у чоловіків, менопауза у чоловіків, гіпогонадизм, поповнення чоловічими гормонами, чоловіча і жіноча статева дисфункція (наприклад, еректильна дисфункція, знижений статевий потяг, погіршене статеве благополуччя, знижене лібідо), чоловіча і жіноча контрацепція, випадіння волосся, синдром Ревена і підвищення працездатності і міцності кісток і м'язів; а також стани і хвороби під загальною назвою «синдром X» або метаболічний синдром, детально розглянутий в роботі [Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)]. Запропоновані сполуки можуть застосовуватися в терапії як модулятори активації і проліферації імунокомпетентних клітин, наприклад, як конкурентні інгібітори міжклітинних реакцій ліганд-рецепторного зв'язування із залученням молекул міжклітинної адгезії (САМ: Cellular Adhesion Molecules) і лейкоінтегринів. Наприклад, запропоновані сполуки модулюють LFA-IC AM 1 і є особливо ефективними як антагоністи LFAICAM 1, а отже і в лікуванні всіх станів, зв'язаних із LFA-ICAM 1, таких, наприклад, як імунологічні розлади. До числа кращих об'єктів застосування даних сполук належать, без обмеження, запальні стани, що є результатом, наприклад, реакції неспецифічної імунної системи у ссавців (наприклад, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, шок, киснева токсичність, синдром множинного ушкодження внаслідок септицемії, синдром множинного ушкодження внаслідок травми, реперфузійне ушкодження тканин внаслідок штучного кровообігу, інфаркт міокарда або використання з тромболізними агентами, гострий гломерулонефрит, васкуліт, реактивний артрит, дерматоз із компонентами гострого запалення, приступи, теплові удари, хемодіаліз, лейкаферез, виразковий коліт, некрозний ентероколіт і синдром, зв'язаний із трансфузією гранулоцитів), а також стани, що виникають внаслідок реакції специфічної імунної системи у ссавців (наприклад, псоріаз, відторгнення трансплантатів, органів і тканин, реакції «трансплантат проти хазяїна» і аутоімунні захворювання, включаючи синдром Рейнода (Raynaud), аутоімунне запалення щитовидної залози, дерматит, множинний склероз, ревматоїдний артрит, інсулін-залежний діабет, увеїт, запалення кишечника, включаючи хворобу Крона і виразковий коліт, системний червоний люпус). Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися в лікуванні астми або як допоміжний засіб для зниження до мінімуму токсичності - у цитокінній терапії при лікуванні раку. Дані сполуки можуть застосовуватися в лікуванні будь-яких хвороб, до яких сьогодні застосовується стероїдна терапія. Використовуватися в тих чи інших випадках вони можуть як відокремлено, так і разом з іншими імуносупресорними або протизапальними агентами. Відповідно до даного винаходу сполука за формулою (І) може вводитися до того, як запалення виникло (з метою придушити очікуване запалення), або після того, як запалення вже почалося. У профілактичних цілях імуносупресорні сполуки бажано призначати до виникнення запального відгук у або симптому (наприклад, до трансплантації органу чи тканини, під час неї або невдовзі після неї, але при цьому до виникнення будь-яких симптомів або відторгнення органу). Профілактичне призначення сполук за формулою (І) відвертає або пригнічує будь-який наступний запальний відгук (наприклад, відторгнення трансплантованого органу або тканини і под.). Уведення сполуки за формулою (І) пригнічує будь-яке наявне запалення (наприклад, відторгнення трансплантованого органу або тканини). Сполуки за формулою (І) можуть уводитися для будь-якої із зазначених тут цілей за допомогою будь яких підходящих засобів, наприклад, пероральним шляхом у формі таблеток, капсул, гранул або порошків; у спосіб під язик або за щоку; парентеральним шляхом за допомогою, наприклад, підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових та інших видів ін'єкцій чи інфузій (у формі, наприклад, стерильних водних чи неводних розчинів або суспензій для ін'єкцій); через ніс, включаючи введення в носові мембрани, наприклад, шляхом інгаляції; шляхом місцевих аплікацій, наприклад, крему або мазі; або ж ректальним шляхом у формі супозиторіїв; в одиничних дозах разом з нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями або розчинниками. Запропоновані сполуки можуть уводитися, наприклад, у формі, підходящій для швидкого або пролонгованого звільнення лікарського засобу. Швидке або пролонговане звільнення лікарського засобу можуть здійснюватися за допомогою підходящих фармацевтичних складів, до яких уходять дані сполуки, або, особливо у випадку пролонгованого звільнення, застосовуючи такі пристрої, як підшкірні імплантати або осмотичні насоси. Введення даних сполук може здійснюватися також у ліпосомальний спосіб. Як приклади композицій для перорального введення можна навести суспензії, що містять, наприклад, мікрокристалічну целюлозу для надання препарату об'єму, альгінову кислоту або альгінат натрію як суспендувальний агент, метилцелюлозу, що підвищує в'язкість, а також відомі фахівцям підсолоджувачі або ароматизатори; таблетки швидкої дії, які містять, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, двоосновний фосфа т кальцію, крохмаль, стеарат магнію і/або лактозу, а також інші ексципієнти, зв'язуючі, наповнювачі, дезінтегратори, розріджувачі і мастила, добре відомі фахівцям у даній галузі. Сполуки за формулою (І) можуть постачатися в організм пацієнта також через ротову порожнину шля хом уведення під язик і/або за щоку. Таблетки для цього можуть формуватися у будь-який підходящий спосіб і, у тому числі, за допомогою лиття, пресування або сушіння заморожуванням. До складу таблеток із запропонованими сполуками можуть уходити швидкодіючі розчинники, такі як манітол, лактоза, сахароза і/або циклодекстрин. Крім того, вони можуть містити високомолекулярні ексципієнти, такі як целюлоза (avicel) або поліетиленгліколь (PEG). До складу таких препаратів можуть уходити також ексципієнт для сприяння адгезії на слизових оболонках, такий, наприклад, як гідроксипропілцелюлоза (НРС), гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), натрієва сіль карбоксиметилцелюлози (SCMC), співполімер малеїнового ангідриду (наприклад, Gantrez) і агенти для регулювання звільнення активної речовини, такі як поліакриловий співполімер (наприклад, Carbopol 934). Для полегшення процесу виготовлення і вживання таблеток до них можуть додаватися також мастила, агенти підвищення ковзкості, ароматизатори, барвники і стабілізатори. Призначені для введення у формі аерозолю через ніс або у формі інгаляційного препарату композиції за даним винаходом можуть бути приготовані у фізіологічному розчині, що містить, наприклад, бензиловий спирт або інші підходящі консерванти, промотори абсорбції для підвищення біодоступності і/або інші солюбілізатори та диспергатори, добре відомі фахівцям уданій галузі. Для парентерального введення до складу запропонованих композицій входять розчини чи суспензії для ін'єкцій, які можуть містити, наприклад, підходящі нетоксичні, парентерально прийнятні розріджувачі або розчинники, такі як манітол, 1,3-бутандіол, вода, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію або інші підходящі диспергатори чи змочувальні і суспендувальні агенти, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди, і жирні кислоти і, в тому числі, олеїнову кислоту або кремафор (Cremaphor). Призначені для ректального введення композиції за даним винаходом можуть мати форму супозиторіїв, які містять, наприклад: підходящий неподразнювальний ексципієнт, такий як масло какао; синтетичні гліцеридні етери або поліетиленгліколі, що при нормальній температурі є твердими речовинами, але стають рідкими і/або розчиняються в ректальній порожнині, звільнюючи лікарський компонент. Призначені для місцевого введення композиції за даним винаходом мають у своєму складі аплікаторний носій, такий як Plastibase (мінеральна олія у формі гелю з поліетиленом). Ефективна кількість сполуки за даним винаходом може визначатися фахівцем у даній галузі і готуватися у розрахованих на дорослу людин у дозах приблизно від 1 до 100 (наприклад, 15) міліграмів активної сполуки на кілограм ваги тіла на день, і уводитися може в одиничній дозі або індивідуально поділеною на декілька доз для прийому 1-4 рази на день. Зрозуміло, що величина питомої дози і частота прийому доз для конкретного пацієнта може варіювати залежно від різноманітних чинників, включаючи активність даної використовуваної сполуки, метаболічну стабільність і тривалість дії цієї сполуки, вид, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать і раціон пацієнта, спосіб і час уведення препарату, швидкість звільнення з нього активної речовини, медикаментозну комбінацію і тяжкість конкретного стану захворювання. Застосовуватися запропоновані сполуки можуть для лікування тварин і, що найкраще, ссавців і, зокрема, людей, свійських тварин, у тому числі, собак, кішок та ін., що страждають на пов'язані з NHR захворювання. Як зазначалося вище, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися як відокремлено, так і в сполученні між собою і/або з іншими підходящими терапевтичними агентами, застосовними у лікуванні пов'язаних із NHR станів, наприклад, з антибіотиками та іншими фармацевтично активними матеріалами. Сполуки за даним винаходом можуть сполучатися, наприклад, з активаторами росту, такими як, наприклад, TRH, діетилстилбестерол, теофілін, енкефаліни, простагландини серії Е, сполуки, описані в [патенті США №3,239,345], наприклад, зеранол, і сполуки, описані в [патенті США №4,036,979], наприклад, сульбенокс, або пептиди, описані в [патенті США №4,411,890]. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися також у сполученні із засобами, що підсилюють секрецію гормонів росту, такими як GHRP-6, GHRP-1 [як описано в патенті США №4,411,890 і публікаціях WO 89/07110 і WO 89/07111], GHRP-2 [як описано в WO 93/04081], NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), СР424391 (Pfizer) і В-НТ920, або з фактором звільнення гормону росту та його аналогами чи гормоном росту і його аналогами, або із соматомединами, включаючи IGF-1 і IGF-2, або з альфа-адренергічними агоністами, такими як агоністи 5-HTD клонідину чи серотиніну, наприклад, із суматриптаном, або з агентами, що інгібують соматостатин чи його звільнення, такими як фізостигмін і піридостигмін. Можливо, крім того, застосування запропонованих даним винаходом сполук у сполученні з паратироїдним гормоном РТН(1-34) або бісфосфонатами, такими як МK-217 (алендронат). Крім того, сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися у сполученні з естрогеном, тестостероном, селективним модулятором естрогенного рецептора, таким як тамоксифен або ралоксифен, або іншими модуляторами андрогенних рецепторів, такими як описані в роботі [Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let, 9, 1003-1008 (1999) і Hamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)]. Одним із можливих комбінаторних варіантів застосування сполук за даним винаходом ε також сполучення їх із агоністами рецепторів прогестерону ("PRA"), такими як левоноргестрел, медроксипрогестеронацетат (МРА). Сполуки за даними винаходом можуть застосовуватися як відокремлено, так і в сполученні між собою і/або з іншими модуляторами ядровмісних рецепторів гормонів чи іншими підходящими терапевтичними агентами, застосовними у лікуванні вищезазначених розладів, і, в тому числі з: антидіабетичними агентами; протиостеопорозними засобами; засобами проти ожиріння; протизапальними речовинами; заспокійливими засобами; антидепресантами; протигіпертензорними засобами; протибляшковими агентами; протитромбозними і тромболітичними агентами; кардіотонічними глікозидами; засобами зниження рівней холестерину і ліпідів; антагоністами мінералкортикоїдних рецепторів; інгібіторами фосфодієстерази; інгібіторами протеїн-тирозин-кінази; тироїдними міметиками (у тому числі, агоністами тироїдних рецепторів); анаболіками; ВІЛ- або СНІД-терапевтичними засобами; терапевтичними засобами лікування хвороби Альцгеймера та інших когнітивних розладів; терапевтичними засобами лікування розладів сну; антипроліферативними агентами і пропухлинними речовинами. У числі прикладів підходящих протидіабетичних агентів для застосування в комбінаціях зі сполуками згідно з даним винаходом можна назвати бігуаніди (наприклад, метформін), інгібітори глюкозидази (наприклад, акарбозу), інсуліни (в тому числі, засоби підвищення секреції інсуліну або інсулінсенсибілізувальні речовини), меглітиніди (наприклад, репаглінід), сульфонілсечовини (наприклад, глімепірид, глібурид і гліпізид), бігуанід-глібуридні сполучення (наприклад, GlucovanceÒ), тіазолідиндіони (наприклад, троглітазон, розиглітазон і піоглітазон), альфа-агоністи PPAR, гамма-агоністи PPAR, подвійні альфа/гамма-агоністи PPAR, інгібітори SGLT2, інгібітори глікоген-фосфорилази, інгібітори білка зв'язування жирних кислот (аР2), такі як описані в [заявці на патент США сер. №09/519,079 від 6 березня 2000p.], глюкагон-подібний пептид-1 (GLP-1), та інгібітори дипептидил-пептидази IV (DP4). До групи підходящих протиостеопорозних засобів для застосування в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом можна включити, наприклад, алендронат, різедронат, РТН, фрагмент РТН, ралоксифен, кальцитонін, стероїдальні і нестероїдальні агоністи рецепторів прогестерону, антагоністи RANK лігандів, антагоністи кальцій-сенсорних рецепторів, інгібітори TRAP, селективні модулятори естрогенних рецепторів (SERM: selective estrogen receptor modulators), інгібітори естрогену і АР-1. Підходящими засобами проти ожиріння для використання в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом можуть бути, наприклад, інгібітори АР-2, такі як описані в [заявці на патент США сер. №09/519,079 від 6 березня 2000p.], гамма-антагоністи PPAR, дельта-агоністи PPAR, бета-3 адренергічні агоністи, такі як AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), або СР331648 (Pfizer) та інші відомі бета-3 агоністи, описані в [патентах США №№ 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 і 5,488,064], інгібітор ліпази, такий як орлістат або ATL-962 (Alizyme), інгібітор повторного засвоювання серотоніну (і допаміну), такий як сибутрамін, топірамат (Johnson & Johnson) або аксокін (Regeneron), бета-ліки, скеровані на тироїдні рецептори, такі як ліганд тироїдного рецептора, розкритий в [WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (КагоВіо) і GB98/284425 (КаrоВіо)], і/або ануректичний агент, такий як дексамфетамін, фентермін, фенілпропаноламін або мазіндол. Підходящими протизапальними засобами для застосування в комбінаціях зі сполуками згідно з даним винаходом можуть бути, наприклад, преднізон, дексаметазон, EnbrelÒ, інгібітори циклооксигенази (тобто, інгібітори СОХ-1 і/або СОХ-2, такі як NSAID, аспірин, індометацин, ібупрофен, піроксикам, NaproxenÒ, CelebrexÒ, VioxxÒ), агоністи і антагоністи CTLA4-lg, антагоністи ліганду CD40, інгібітори IMPDH, такі як мікофенолатні антагоністи інтегрину (CellCeptÒ), alpha-4 beta-7 антагоністи інтегрину, інгібітори міжклітинної адгезії, гамма-антагоністи інтерферону, ІСАМ-1, антагоністи фактора пухлинного некрозу (TNF: tumor necrosis factor) (наприклад, інфліксімаб OR 1384), інгібітори синтезу простагландину, будезонід, клофазимін, CNI-1493, антагоністи CD4 (наприклад, приліксимаб), мітоген-активовані інгібітори протеїн-кінази р38, інгібітори протеїн-тирозин-кінази (РТК), інгібітори ІКК і терапевтичні засоби для лікування синдрому подразливого кишечника (наприклад, розмикачі ZelmacÒ і Махі-KÒ, наприклад, описані в [патенті США №6,184,231 В1]). Підходящими заспокійливими засобами для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом можуть бути, наприклад, діазепам, лоразепам, буспірон, оксазепам і гідроксизинпамоат. Підходящими антидепресантами для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом можуть бути, наприклад, циталопрам, флуоксетин, нефазодон, сертралін і пароксетин. Підходящими гіпотензивними засобами для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом можуть бути, наприклад, бета-адренергічні блокатори, блокатори кальцієвих каналів (L-типу і Ттипу, наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, амлодипін і мібефрадил), діуретики (наприклад, хлортіазид, гідрохлортіазид, флумтіазид, гідрофлумтіазид, бендрофлумтіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазид, бензтіазид, етакринокислотний трикринафен, хлорталідон, фуроземід, музолімін, буметанід, триамтренен, амілорид, спіронолактон), інгібітори реніну, інгібітори АСЕ (наприклад, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хінаприл, раміприл, лізиноприл), антагоністи рецепторів АТ-1 (наприклад, лосартан, ірбесартан, валсартан), антагоністи рецепторів ЕТ (наприклад, ситаксентан, атрсентан і сполуки, описані в [патентах США №№ 5,612,359 і 6,043,265]), подвійні антагоністи ЕТ/АІІ (наприклад, сполуки, [описані в WO 00/01389]), інгібітори нейтральної ендопептидази (NEP), інгібітори вазопепсидази (подвійні інгібітори NEP-ACE) (наприклад, омапатрилат і гемопатрилат) і нітрати. Протибляшковими агентами, підходящими для застосування в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом, можуть бути, наприклад, блокатори GPIIb/llla (наприклад, абсиксимаб, ептифібатид, тирофібан), антагоністи P2Y12 (наприклад, клопідогрел, тиклопідин, CS-747), антагоністи рецептора тромбоксану (наприклад, іфетробан, аспірин та інгібітори PDE-III (наприклад, дипірамідол з аспірином чи без нього). Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом кардіотонічними глікозидами можуть бути, наприклад, дігіталіс і уабаїн. Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом засобами зниження рівней холестерину і ліпідів можуть бути, наприклад, інгібітори редуктази HMG-CoA (наприклад, правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104 (відомий також як ітавастатин, нісвастатин або нісбастатин) і ZD-4522 (відомий також як розувастатин, атавастатин або візастатин), інгібітори синтетази сквалену, фібрати, секвестранти жовчної кислоти, інгібітори АСАТ, інгібітори МТР, інгібитори ліпооксигенази, інгібітори абсорбції холестерину та інгібітори білків переносу холестеринового етеру (наприклад, СР-529414). Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом антагоністами мінералкортикоїдних рецепторів можуть бути, наприклад, спіронолактон і еплеринон. Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом інгібіторами фосподіестерази можуть бути, наприклад, інгібітори PDEIII, такі як цилостазол, і інгібітори PDE, такі як силденафіл. Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом тироїдними міметиками можуть бути, наприклад, тиротропін, політироїд, KВ-130015 і дронедарон. Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом анаболіками можуть бути, наприклад, тестостерон, TRH діетилстилбестерол, естрогени, бета-агоністи, теофілін, анаболічні стероїди, дегідроепіандростерон, енкефаліни, простагландини серії Е, ретинойна кислота і сполуки, описані в [патенті США №3,239,345], наприклад, ZeranolÒ, [патенті США №4,036,979], наприклад, SulbenoxÒ, або пептиди, описані в [патенті США №4,411,890]. Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом терапевтичними засобами для лікування ВІЛ або СНІД можуть бути, наприклад, сульфат індинавіру, саквінавір, мезилат саквінавіру, рітонавір, ламівудин, зидовудин, комбінації ламівудин/зидовудин, зальцитабін, диданозин, ставудин і ацетат мегастролу. Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом терапевтичними засобами для лікування хвороби Альцгеймера і когнітивних розладів можуть бути, наприклад, донепезил, такрин, ревастигмін, 5НТ6, інгибітори гамма-секретази, інгібітори бета-секретази, блокатори каналу SK, блокатори Махі-K і блокатори KCNQ. Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом терапевтичними засобами для лікування розладів сну можуть бути, наприклад, аналоги мелатоніну, антагоністи рецепторів мелатоніну, агоністи ML1B і антагоністи рецепторів GABA/N MD A. Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом антипроліферативними агентами можуть бути, наприклад, циклоспорин А, паклітаксел, FK 506 та адріаміцин. Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом протипухлинними агентами можуть бути, наприклад, паклітаксел, адріаміцин, епотилони, цисплатин і карбоплатин. Сполуки за даним винаходом можуть використовува тися у сполученнях із поживними добавками, такими як описані в [патенті США №5,179,080], і особливо в комбінації із сироватковим білком або казеїном, амінокислотами (такими як лейцин, розгалужені амінокислоти і гідроксиметилбутират), тригліцеридами, вітамінами (наприклад, А, В6, В12, сіллю фолієвої кислоти, С, D і Е), мінералами (наприклад, кремнієм, магнієм, цинком, хромом, кальцієм і калієм), карнітином, ліпоєвою кислотою, креатином і коензимом Q-10. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися в комбінаціях із терапевтичними агентами, що застосовуються в лікуванні статевої дисфункції і, зокрема, наприклад, з інгібіторами PDE5, такими як силденофіл або ІС-351; з антирезорптивним агентом, терапевтичними засобами гормонального поповнення, аналогами вітаміну D, кальцитонінами, елементним кальцієм і кальцієвими добавками, інгібіторами катепсину К, інгібіторами ММР, антагоністами рецепторів вітронектину, антагоністами Src SH2, інгібіторами вакулярної -Н+- АТР-ази, агоністами рецепторів прогестерону, іприфлавоном, фторидом, антагоністами RANK, PTH та його аналогами і фрагментами, тиболоном, інгібіторами HMG-CoA-редуктази, SERM, інгібіторами р38, простаноїдами, інгібіторами 17-бетагідроксистероїд-дегідрогенази та інгібіторами Src-кінази. Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися в комбінаціях з чоловічими контрацептивами, такими як ноноксинол, або з терапевтичними агентами, застосовуваними для лікування випадіння волосся, такими як міноксиділ і фінастерид, або з хемотерапевтичними агентами, такими як агоністи LHRH. У кращих варіантах застосування протиракових або антиангіогенних засобів сполуки за даним винаходом можуть уводитися як відокремлено, так і в комбінаціях з іншими протираковими і цитотоксичними агентами і засобами лікування раку або інших проліферативних захворювань, наприклад, там, де другий лікарський компонент має такий самий або інший механізм дії, що й сполуки за формулою (І). Як приклади класів антиракових і цитотоксичних агентів, застосовних у комбінаціях зі сполуками, запропонованими даним винаходом, можна назвати, без обмеження, такі: алкілувальні агенти, такі як азотна мазь, алкілсульфонати, нітрозосечовини, етиленіміни і триазени; антиметаболіти, такі як антагоністи фолату, аналоги пурину й аналоги піримідину; антибіотики, такі як антрацикліни, блеоміцини, мітоміцин, дактиноміцин і плікаміцин; ферменти, таки як L-аспарагіназа; інгібітори фарнезил-протеїн-трансферази; інгібітори 5-альфа-редуктази; інгібітори 17b-гідроксистероїд-гідрогенази типу 3; гормональні агенти, такі як глюкокортикоіди, естрогени/антиестрогени, андрогени/антиандрогени, прогестини і антагоністи лютеїнізуючого гормон-звільнюючого гормону, остреотидацетат; агенти руйнування мікроканальців, такі як естеїнасцидини або їх аналоги і похідні; агенти стабілізації мікроканальців, такі як таксани, наприклад, паклітаксел (ТахоІÒ), доцетаксел (TaxotereÒ) та їх аналоги, і епотилони, такі як епотилони A-F та їх аналоги; продукти рослинного походження, такі як вінкаалкалоїди, епіподофілотоксини, таксани; інгібітори топіозомерази; інгібітори преніл-протеїн-трансферази; змішані засоби, такі як гідрокси сечовина, прокарбазин, міотан, гексаметилмеламін, платина-координаційні комплекси, такі як цисплатин і карбоплатин; та інші засоби, що застосовуються як протиракові і цитотоксичні, і серед них модифікатори біологічного відгуку, фактори росту; імунні модулятори і моноклональні антитіла. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися також у сполученні з радіаційною терапією. Серед типових цих класів протиракових і цитотоксичних засобів можна назвати, без обмеження, мехлоретамінгідрохлорид, циклофосфамід, хлорамбуцил, мелфалан, іфосфамід, бусульфан, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, тіотепа, дакарбазин, метотрексат, тіогуанін, меркаптопурин, флударабін, пентастатин, кладрибін, цитарабін, фторурацил, доксорубіцингідрохлорид, даунорубіцин, ідарубіцин, блеоміцинсульфат, мітоміцин С, актиноміцин D, сафрацини, сафраміцини, хінокарцини, дискодермоліди, вінкристин, вінбластин, вінорельбінтартрат, етопозид, етопозидфосфат, теніпозид, паклітаксел, тамоксифен, естрамустин, естрамустин-натрійфосфат, флутамід, бузерилін, лейпролід, птеридини, діїнези, левамізол, афлакон, інтерферон, інтерлейкіни, альдеслейкін, філграстим, саргамостим, рітуксимаб, BCG, третиноїн, ірінотекангідрохлорид, бетаметозон, гемцитабінгідрохлорид, альтретамін і топотека, а також їх аналоги і похідні. До числа кращих представників цих класів належать, наприклад, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубіцин, карміноміцин, даунорубіцин, аміноптерин, метотрексат, метоптерин, мітоміцин С, естеїнасцидин 743 або порфіроміцин, 5-фтор урацил, 6-меркаптопурин, гемцитабін, цитозинарабінозид, подофілтоксин або такі похідні подофілтоксину, як етопозид, етопозидфосфат або теніпозид, мелфалан, вінбластин, вінкристин, лейрозидин, віндезин і лейрозин. До числа антиракових та інши х цитотоксичних засобів належать також: похідні епотилону, описані в [патенті Німеччини 4138042,8; WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 і WO 00/00485]; інгібітори циклін-залежної кінази, наприклад, описані в [WO 99/24416 (див. також патент США №6,040,321)]; інгібітори пренил-протеїн-трансферази, описані в [WO 97/30992 і WO 98/54966]; такі агенти, як описані по родах і охарактеризовані в [патенті США №6,011,029] (сполуки із патенту США можуть використовуватися разом із будь-якими модуляторами NHR (включаючи, без обмеження, ті, що запропоновані даним винаходом, та ін.), такі як AR-модулятори, ERмодулятори, з модуляторами LHRH або з хірургічною кастрацією і особливо в терапії раку). Комбінації згідно з даним винаходом можуть складатися і вводитися разом з іншими терапевтичними агентами, добраними за їхньою особливою корисністю в лікарській терапії, пов'язаній із вищепереліченими станами. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть уходити до складу препаратів разом із засобами запобігання нудоті, надчутливості і подразненню шлунку, такими як антиеметичні засоби і антигістамінні засоби Ні і Н 2. Як і належить в терапії раку, сполуки за даним винаходом у кращих варіантах використовуються окремо або в комбінаціях із протираковими лікувальними засобами, такими як радіаційна терапія і/або з цитостатичними і/або цитотоксичними агентами, такими як ДНК-інтерактивні агенти, наприклад, цисплатин або доксорубіцин; інгібітори фарнезил-протеїн-трансферази, такі як описані в [патенті США №6,011,029]; інгібітори топоізомерази II, такі як етопозид; інгібітори топоізомерази І, такі як СРТ-11 або топотекан; агенти стабілізації тубуліну, такі як паклітаксел, доцетаксел, інші таксани або епотилони; гормональні агенти, такі як тамоксифен; інгібітори тимідилатсинтази, такі як 5-фторурацил; антиметаболіти, такі як метокстрексат; антиангіогенні агенти, такі як ангіостатин, ZD6474, ZD6126 і комберстатин А2; інгібітори кінази, такі як hеr2специфічні антитіла, інгібітори Iressa і CDK; інгібітори гістондеацетилази, такі як СІ-994 і MS-27-275. Такі сполуки можуть комбінуватися також з агентами, що пригнічують продукування циркулюючого тестостерону, такими як агоністи або антагоністи LHRH, або з хірургічною кастрацією. До відомих засобів терапії прогресуючого метастатичного раку простати належать, наприклад, «повна абляція андрогенів», де фактор росту інгібується шляхом регулювання постачання андрогену в тканини простати через хімічну кастрацію (кастрація служить для інгібування продукування циркулюючого тестостерону (Т) і дигідротестостерону (DHT)) з наступним уведенням антагоністів андрогенного рецептора (AR) (які інгібують функціональні T/DHT, виведені із перетворення прекурсорів циркулюючого андрогену на T/DHT тканиною простати. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися як антагоністи AR у повній абляційній терапії окремо або в сполученні з іншими антагоністами AR, такими як флутамід, казодекс, нілутамід і кіпротеронацетат. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватся як допоміжний засіб для хірургії. Іншим напрямком застосування запропонованих сполук є комбінування їх з антитілотерапією, наприклад, проти PSCA. Запропоновані сполуки можуть застосовуватися також разом із вакцино/імуномодуляторними агентами в терапії раку. Сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися у відповідності до методів, описаних у [попередній заявці на патент США сер. №60/284,438, під назвою "Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design і Use" (Селективні модулятори андрогенних рецепторів і способи їх ідентифікації, конструювання і застосування) від 18 квітня 2001p., автори Mark Ε. Salvati et al. (Реєстр. Номер патентного повіреного LD0250(PSP)), включеній тут в усій її повноті шля хом посилання (разом із посиланням на всі специфічні сполуки, описувані формулою (І) за даним винаходом, та ін.), і в заявці на патент США сер. № (не призначений) під назвою "Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design і Use" (Селективні модулятори андрогенних рецепторів і способи їх ідентифікації, конструювання і застосування) від 20 червня 2001p., автори Mark Ε. Salvati et al. (Реєстр. Номер патентного повіреного LD0250(NP)), включеній тут в усій її повноті шляхом посилання (разом із посиланням на всі специфічні сполуки, описувані формулою (І) за даним винаходом, та ін.)]. У випадку рацематів сполук за даним винаходом один енантіомер може, наприклад, бути повним антагоністом AR, у той час як інші - антагоністами AR у пухлинній тканині, не володіючи при цьому активністю або агоністичною активністю в непухлинній тканині, що містить даний андрогенний рецептор. Інші терапевтичні агенти, окрім вищеперелічених, можуть використовуватися в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом у кількостях, зазначених, наприклад, у терапевтичному довіднику Physicians' Desk Reference (PDR), або за визначенням фахівця в даній галузі. Для оцінки активності тієї чи іншої сполуки як модулятора NHR можуть застосовуватися описані нижче методики аналізу. Кращими є ті сполуки, активність яких становить більше 20мкм у зв'язуванні або трансактивації в будь-якому з цих аналізів. Описаний нижче трансактиваційний аналіз і стандартний аналіз на AR-зв'язування різноманітних сполук за даним винаходом показали наявність у них активності модулятрів AR. Трансактиваційний аналіз AR-специфічний аналіз Сполуки за даним винаходом були протестовані в трансактиваційному аналізі конструкції трансфікованого репортера з використанням ендогенного андрогенного рецептора клітин-хазяїнів. Трансактиваційний аналіз дозволяє ідентифікувати функціональних агоністів і часткових агоністів, які імітують, або антагоністів, які інгібують вплив природних гормонів, у даному випадку це дигідротестостерон (DHT). Такий аналіз може застосовуватися для прогнозування in vivo активності, оскільки він дає високу кореляцію в обох серіях даних, див., наприклад, роботу [Т. Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992)], включену тут в усій її повноті шля хом посилання. Для проведення трансактиваційного аналізу до відповідних клітин шляхом трансфекції (спосіб спонукати клітини до прийняття чужорідних генів) вводиться плазміда-репортер. Ця плазміда-репортер містить кДНК для білка-репортера, наприклад, секретованої лужної фосфатази (SEAP: secreted алкаlіnе phosphatase), що регулюється лівими послідовностями специфічного антигена простати (PSA: prostate specific antigen), які містять елементи андрогенного відгуку (ARE: androgen response elements). Плазмідарепортер діє як репортер для транскрипційно-модуляційної активності AR. Отже репортер діє як сурогат для продуктів (мРНК, а потім білок), що звичайно експресуються геном під контролем AR-рецептора і його природного гормону. Для детектування антагоністів трансактиваційний аналіз проводять при наявності постійної концентрації природного AR-гормону (DHT), котрий, як відомо, індукує визначений сигнал репортера. Збільшені концентрації очікуваного антагоніста будуть зменшувати сигнал репортера (наприклад, продукування SEAP). З іншого боку піддання трансфікованих клітин дії збільшених концентрацій очікуваного агоніста буде підвищувати продукування сигналу репортера. У цьому аналізі використовувалися клітини LNCaP і MDA 453, отримані від Американської колекції типових культур (Rockville, MD), які витримувалися у середовищах, відповідно, RPMI 1640 і DMEM, доповненому 10% сироватки плоду корови (FBS: fetal bovine serum; Gibco). Відповідні клітини були випадковим чином трансфіковані за допомогою електропорації згідно з оптимізованою методикою, описаною в [Heiser, 130 Methods Моl. Biol., 117 (2000)], р8ЕАР2/Р8А540/енхансер-плазмідою-репортером. Плазміда-репортер була сконструйована таким чином. За допомогою полімеразно-циклічної реакції (PCR: Polymerase Cycle Reaction) геномної ДНК людської плаценти (придбаної у дистриб'юторів) був генерований фрагмент, що містив сайт Bglll (положення 5284) і сайт Hind III у положенні 5831 специфічного антигенного промотора людської простати (номер доступу U37672) [Schuur, et al., J. Biol. Chem., 271 (12): 7043-51 (1996)]. Цей фрагмент був субклонований у р8ЕАР2/основний (Clontech), перед тим перетравлений сайтами Bglll і Hindlll з утворенням конструкції pSEAP2/PSA540. Після цього фрагмент, що несе фрагмент послідовності людського PSA зліва між положеннями -5322 і -3873, був підсилений полімеразно-циклічною реакцією із геномної ДНК людської плаценти. За допомогою праймерів були введені сайти Xhol і Bglll. Отриманий в результаті фрагмент був субклонований у pSEAP2/PSA540, перетравлені сайтами, Xhol і Bglll, відповідно, з генерацією конструкції pSEAP2/PSA540/eHxaHcep. У середовищі, що містило 10% десорбованої вугіллям сироватки плоду корови, були зібрані 453 клітини LNCaP і MDA. Кожна клітинна суспензія була розподілена по двох ген-пульсарних кюветах (Bio-Rad), до яких після цього було поміщено по 8мкг конструкції репортера і які були піддані електропорації за допомогою генного пульсара Bio-Rad при напрузі 210В і ємності 960мкФ. Після трансфекції клітини були промиті й інкубовані у середовищі, що містило десорбовану вугіллям сироватку плоду корови за відсутності (пустий) або присутності (контроль) 1 нМ дигідротестостерону (DHT; Sigma Chemical) і за присутності або відсутності стандартного антиандрогенного бікалутаміду або сполук за даним винаходом у концентраціях від 10-10 до 10-5Μ (зразок). Для кожного зразка були зроблені дублікати. Розчини сполук готувалися на лабораторній препараторній установці Віоглек 2000. Через 48 годин фракція супернатанту аналізувалася на SEAPактивність за допомогою хемілюмінесцентного приладу для аналізу генів-репортерів Chemiluminescent Reporter Gene Assay System (Tropix, Inc). Життєздатність решти клітин визначали шляхом водного нерадіоактивного аналізу клітинної проліферації на приладі CellTiter 96 (MTS Assay, Promega). Методика цього аналізу полягала в тому, що до клітин додавали суміш сполуки тетразолу (3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)5-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(4-сульфофеніл)-2Н-тетразол, внутрішня сіль; MTS) і електрон-зв'язувльний реагент (феназинметосульфат; PMS). MTS (реагент Овена (Owen)) біовідновлювали клітинами у формазан, який є розчинним у середовищі для культивування клітин, а отже його оптична густина на 490нм може бути виміряна безпосередньо із 96-лункових аналітичних планшетів без додаткової обробки. Кількість формазанового продукту, виміряна за величиною поглинання на хвилі 490нм, є прямо пропорційною числу життєздатних клітин у культурі. Для кожного репліката зчитування SEAP нормували до абсолютної величини Abs490, виведеної із MTS-аналізу. Для антагоністичного режиму відсоток інгібування обчислювали за формулою: %Інгібування=100´(1-[середній контроль-середній пустий/середній зразок-середній пустий]) За одержаними даними будували графіки і кількісно оцінювали концентрацію сполуки, що інгібувала 50% нормованого SEAP (IC50). Для агоністичного режиму відсоток контролю розглядали як ефект випробуваної сполуки порівняно з максимальним ефектом, що спостерігався з натуральним гормоном, у даному випадку DHT, і обчислювали за формулою: %Контролю=100´(середній зразок-середній пустий/середній контроль-середній пустий). За одержаними даними будували графіки і кількісно оцінювали концентрацію сполуки, що активує до рівней 50% нормованого SEAP для контроля (EC50). GR Специфічний аналіз Використовувана плазміда-репортер містила кДНК для білка-репортера SEAP, як і в описаному вище AR-специфічному трансактиваційному аналізі. Експресія білка-репортера SEAP контролювалася довгими кінцевими повторюваними послідовностями пухлинного вірусу молочної залози миші (MMTV LTR: the mouse mammary tumor virus long terminal repeat), який містить три елементи гормонального відгуку (HRE: hormone response elements), котрий може регулюватися як GR, так і PR рецепторами, див. наприклад, [G. Chalepakis et al., Cell, 53(3), 371 (1988)]. Ця плазміда була трансфікована в клітини А549, які експресують ендогенний GR, що дозволяє здійснювати GR-специфічний трансактиваційний аналіз. Клітини А549 були отримані від Американської колекції типових культур (Rockville, MD), і витримувалися в RPMI 1640, доповненому 10% сироватки плоду корови (FBS; Gibco). Визначення GR-специфічної антагоністичної активності сполук за даним винаходом показало її ідентичність описаним вище результатам AR-специфічного трансактиваційного аналізу, за винятком того, що DHT тут був замінений на 5нМ дексаметазону (Sigma Chemicals), специфічного агоністу для GR. Визначення GR-специфічної агоністичної активності сполук за даним винаходом проводилося так само, як в AR-трансактиваційному аналізі (див. вище), де так само вимірялася активація GR-специфічної системи репортера додаванням випробуваної сполуки за відсутності відомого ліганду GR-специфічних агоністів. PR-специфічний аналіз Використовувана плазміда-репортер містила кДНК для білка-репортера SEAP, як і в описаному вище AR-специфічному трансактиваційному аналізі. Експресія білка-репортера SEAP контролювалася довгими кінцевими повторюваними послідовностями пухлинного вірусу молочної залози миші (MMTV LTR), який містить три елементи гормонального відгуку (HRE), котрий може регулюватися як GR, так і PR рецепторами. Ця плазміда була трансфікована в клітини T47D, які експресують ендогенний PR, що дозволяє здійснювати PR-специфічний трансактиваційний аналіз. Клітини T47D були отримані від Американської колекції типових культур (Rockville, MD), і витримувалися в середовищі DMEM, доповненому 10% сироватки плоду корови (FBS; Gibco). Визначення PR-специфічної антагоністичної активності сполук за даним винаходом показало її ідентичність описаним вище результатам AR-специфічного трансактиваційного аналізу, за винятком того, що DHT тут був замінений на 1нМ промегастону (NEN), специфічного агоністу для PR. Визначення PR-специфічної агоністичної активності сполук за даним винаходом проводилося так само, як в AR-трансактиваційному аналізі, де так само вимірялася активація PR-специфічної системи репортера додаванням випробуваної сполуки за відсутності відомого ліганду PRспецифічних агоністів. Аналіз AR-зв'язування Для всього аналізу зв'язування клітин людські клітини LNCaP (мутантний AR Т877А) або MD A 453 (AR дикого типу) інкубували в 96-лункових мікротитрувальних планшетах, що містили RPMI 1640 або DMEM з добавленням 10% десорбованої вугіллям CA-FBS (Cocaleco Biologicals), відповідно, при 37°С для видалення будь-якого ендогенного ліганду, що міг би утворювати комплекси з цим рецептором у клітинах. Через 48 годин проводили або аналіз насичення для визначення величини Kd для міченого тритієм дигідротестостерону [3H]-DHT, або аналіз конкурентного зв'язування для оцінки здатності випробуваних сполук конкурувати з [3H]-DHT. В аналізі насичення до клітин додавали середовище (RPMI 1640 або DMEM - 0,2% CA-FBS) що містило [3H]-DHT (у концентрації від 0,1нМ до 16нМ) за відсутності (повне зв'язування) або наявності (неспецифічне зв'язування 500-кратного молярного надлишку неміченого DHT. Через 4 години при 37°С для оцінки кількості вільного [3H]-DHT була видалена аліквотна кількість повністю зв'язаного середовища при кожній концентрації [3H]-DHT. Решта середовища була видалена, клітини були промиті тричі фізіологічним розчином з фосфатним буфером (PBS) і зібрані на планшети UniFilter GF/B (Packard), був добавлений мікросцинтилятор (Packard), і планшети підраховані на лічильнику Top-Counter (Packard) для оцінки кількості зв'язаного [3H]-DHT. В аналізі насичення специфічне зв'язування визначалось як різниця між повним зв'язуванням і неспецифічним зв'язуванням. Специфічне зв'язування оцінювали за допомогою аналізу Скетчерда (Scatchard) з визначенням величини Kd для [3H]-DHT, див., наприклад, [D. Rodbard, Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide: In: J. Langon and J. J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, pp. 45-99, (1981)], включену тут в усій її повноті шля хом посилання. В дослідженнях конкуренції до клітин додавали середовище, що містило 1nМ [3Н]-DHT і сполуки за даним винаходом («випробувані сполуки») з концентраціями від 10-10 до 10-5М. Для кожного зразка використовувалися два реплікати. Через 4 години при 37°С клітини промивали, збирали і підраховували так, як описано вище. За одержаними даними будували графіки кількості [3H]-DHT (% контролю за відсутності випробуваної сполуки), що залишалася в усьому діапазоні кривої дозового відгуку для даної сполуки. Концентрація випробуваної сполуки, що інгібувала 50% кількості [3H]-DHT, зв'язаного за відсутності конкурентного ліганду (IC50), оцінювалася після подвійного логарифмічного перетворення. Величини KI визначалися за допомогою рівняння Ченга-Прусофа (Cheng-Prusoff) з уведеними в нього величинами IC50: KI=IC50/(1+ (3H-DHT)/Kd для 3H-DHT) Після корекції неспецифічного зв'язування одержували потрібні величини IC50. Показник IC50 визначається як концентрація конкуруючого ліганду, потрібна для зменшення специфічного зв'язування на 50%. Величини Kd для [3H]-DHT у випадках MD A 453 і LNCaP складали 0,7 і 0,2нМ, відповідно. Аналіз проліферації клітин простати людини Сполуки за даним винаходом були піддані аналізу («випробувані сполуки») на проліферацію ліній клітин раку простати людини. Для цього клітини MDA РСа2b, клітинна лінія, виведена із метастазу пацієнта з невдалою кастрацією, [Navone et al., Clin. Cancer Res., 3, 2493-500 (1997)], були піддані інкубуванню з випробуваними сполуками і без них протягом 72 годин, а визначення кількості [3Н]-тимідину, вбудованого в ДНК, дозволило оцінити число клітин, а отже і проліферацію. Клітинна лінія MDA PCa2b витримувалася в середовищі BRFF-HPC1 (Biological Research Faculty & Facility Inc., MD), доповненому 10% FBS. Для проведення аналізу клітини були висаджені в 96-лункові мікропланшети з біопокриттям і інкубувалися при 37°С у 10% FBS (десорбованій ByrmnflM)/BRFF-BMZERO (без андрогенів). Через 24 години клітини піддали обробці за відсутності (пустий) або наявності 1нМ DHT (контроль) і з випробуваними сполуками (зразок) за даним винаходом при концентраціях від 10-10 до 10-5М. Для кожного зразка використовувався дублікат. Розчини сполук були приготовані на препараторній лабораторній установці Biomek 2000. Через сімдесят дві години додали 0,44 uСі [3Н]-тимідину (Amersham) на лунку, і продовжили інкубування ще 24 години з наступною трипсинізацією і збиранням клітин на GF/B фільтри. Перед проведенням підраховувань на лічильнику Beckman TopCount до фільтрів добавили мікросцинтилятор PS. Відсоток інгібування обчислювався за формулою: %Інгібування=100´(1-[середній контроль-середній пустий/середній зразок-середній пустий]) За одержаними даними були побудовані графіки і проведена кількісна оцінка концентрації сполуки, за якої інгібувалося 50% вбудованого [3Н]-тимідину (ІС50). Трансактиваційний аналіз мишачого міобласту С2С12 Для оцінки ефективності андрогенних агоністів у м'язово-клітинному тіньовому фенотипі була розроблена методика аналізу з використанного люциферазного репортера. У першому аналізі (ARTA Stable 1) (Трансактиваційний аналіз андрогенних агоністів) використовувалася (стабільна) клітинна лінія Stable 1 (клон №72), яка стабільно експресує мишачий андрогенний рецептор повної довжини, але потребує тимчасової трансфекції енхансера/репортера. Ця клітинна лінія була виведена із клітин мишачого міобласту С2С12. У другому аналізі (ARTA Stable 2) використовувалася (стабільна) клітинна ліния Stable 2 (клон №133), яка була виведена із лінії Stable 1 і стабільно експресувала як rAR, так і енхансер/люциферазний репортер. Конструкція енхансер/репортер, що використовувался в цьому аналізі, являє собою pGL3/2XDR1/люцифepaзy. Як відомо із [Brown et. al. The Journal of Biological Chemistry 272, 8227-8235, (1997)], 2XDR-1 являє собою AR-специфічний елемент відгуку в клітинах CV-1. Він був сконструйований шляхом випадкового мутагенезу консенсусної енхансерної послідовності AR/GR. ARTA Stable 1 1. Клітини Stable 1 поміщалися на 96-лунковий формат по 6000 клітин на лунку у високоглюкозному DMEM (модифікованому за Дульбеко середовищі Ігла) без фенолового червоного (Gibco BRL, Cat. No.: 21063-029), що містило 10% обробленої вугіллям і декстраном сироватки FBS (HyClone Cat. No.: SH30068.02), 50мМ буфер у HEPES (N-2-гідроксіетилпіперазин-N'-2-етансульфонова кислота) (Gibco BRL, Cat. No.: 15630-080), 1 ´ MEM натрійпірувату (Gibco BRL, Cat. No.: 11360-070), 0,5 ´ антибіотик-фунгіциду і 800мкг/мл генетицину (Gibco BRL, Cat. No.: 10131-035). 2. Через 48 годин клітини були трансфіковані pGLЗ/2XDR-l/люцифepaзoю при використанні реагенту LipofectAMIHE PlusÔ (Gibco BRL, Cat. No.: 10964-013). Слід зауважити, що 5нг/лунку ДНК pGL3/2 XDRl/люцифepaзи і 50нг/лунку ДНК сперми лосося (як носій) були розріджені 5мк/лунка середовища OptiMEMem (Gibco BRL, Cat. No.: 31985-070). До цього додавали 0,5мк/лунку реагенту Plus. Приготовану таким чином суміш інкубували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. В окремій посудині 0,385мкл/лунка реагенту LipofectAMINE розріджували 5мкл/лунку середовища Opti-MEM. Після цього ДНК-суміш об'єднали із сумішшю LipofectAMINE і інкубували ще 15 хвилин при кімнатній температурі. Протягом цього часу середовище від клітин видалили і замінили його 60мкл/лунку середовища Opti-MEM. До цього додали 10мкл/лунку трансфекційної суміші ДНК/LipofectAMINE. Далі клітини інкубували протягом 4 годин. 3. Трансфекційну суміш від клітин видалили і замінили її 90мкл середовища, зазначеного вище в п.1. 4. До кожної лунки помістили 10мкл розчину відповідної сполуки. 5. Через 24 години було проведене детектування активності за допомогою аналітичного приладу на люциферазі Steady-GloÔ згідно з рекомендаціями виробника приладу (Promega, Cat. No.: E2520). ARTA Stable 2 1. Клітини Stable 2 поміщалися на 96-лунковий формат по 6000 клітин на лунку у високоглюкозному DMEM без фенолового червоного (Gibco BRL, Cat. No.: 21063-029), що містило 10% обробленої вугіллям і декстраном сироватки FBS (HyClone Cat. No.: SH30068.02), 50мМ буферу HEPES (Gibco BRL, Cat. No.: 15630-080), 1 ´ MEM натрійпірувату (Gibco BRL, Cat. No.: 11360-070), 0,5 ´ антибіотик-фунгіциду, 800мкг/мл генетицину (Gibco BRL, Cat. No.: 10131-035) і 800мкг/мл гідроміцину b (Gibco BRL, Cat. No.: 10687-010). 2. Через 48 годин середовище на клітинах видалили і замінили його 90мкл свіжого середовища. До кожної лунки помістили 10мкл розчину відповідної сполуки. 3. Через 24 години було проведене детектування активності за допомогою аналітичного приладу на люциферазі Steady-GloÔ згідно з рекомендаціями виробника приладу (Promega, Cat. No.: E2520). [Див. заявку на патент США сер. № (не призначений) під назвою "Cell Lines and Cell-Based Assays for Identification of Androgen Receptor Modulators" (Клітинні лінії і заснований на клітинах аналіз для ідентифікації модуляторів андрогенних рецеаторів) від 20 червня 2001p., автори Jacek Ostrowski et al. (Реєстр. Номер патентного повіреного D0177), яка включена тут в усій її повноті шля хом посилання]. Проліфераційний аналіз Аналіз проліферації мишачих клітин молочної залози Здатність сполук за даним винаходом («випробуваних сполук») модулювати функцію AR була визначена шляхом тестування цих сполук у проліфераційному аналізі на мишачій клітинній лінії молочної залози, що реагує на андроген, виведеної із пухлини Сіоногі (Shionogi) [Hiraoka et al, Cancer Res., 47, 65606564 (1987)]. Стабільні AR-залежні клони батьківської лінії Сіоногі були виявлені шляхом піддання пухлинних фрагментів загальним процедурам, уперше описаним у роботі [Tetuo, et. al., Cancer Research 25, 1168-1175 (1965)]. По закінченні цих процедур була виділена одна стабільна лінія SC114, яка була охарактеризована і використовувалася для аналізу добраних сполук. Клітини SC114 інкубувалися разом із випробуваними сполуками і без них протягом 72 годин, після чого визначалася кількість убудованого в ДНК [3Н]-тимідину, яка стала сурогатною кінцевою точкою для оцінкі кількості клітин, а отже і швидкості проліферації згідно з методикою, викладеною в [Suzuki et al., J. Steroid Biochem. МоI. Biol. 37, 559-567 (1990)]. Клітинну лініню SC114 витримували в середовищі MEM, що містило 10-8Μ тестостерону і 2% DCCобробленої FCS. Для проведення аналізу клітини висаджувалися в 96-лункові мікропланшети у підтримувальному середовищі і інкубувалися при 37°С. Наступного дня середовище замінювалося на безсироваткове середовище [F-12 Хема (Ham) : MEM (1:1, об.) що містило 0,1% BSA] із 10-8Μ тестостерону (антагоністичний режим) і без нього (агоністичний режим) і випробувані сполуки за даним винаходом у концентраціях від 10-10 до 10-5М. Кожний зразок супроводжувався дуплікатом. Розчини сполук готувалися на лабораторній установці Biomek 2000. Через сімдесят дві години було додано 0,44 uСі [3Н]-тимідину (Amersham) на лунку, і інкубування продовжили ще 2 години, після чого провели трипсинізацію, і клітини зібрали на GF/B фільтрі. Перед підраховуванням на лічильнику Beckman TopCount до фільтрів додали мікросцинтилятор PS. Для антагоністичного режиму відсоток інгібування обчислювали за формулою: %Інгібування=100´(1-[середній зразок-середній пустий/середній контроль-середній пустий]) За одержаними даними будували графіки і визначали концентрацію сполуки, що давала інгібування 50% вбудованого [3Н]-тимідину (IC50). Для агоністичного режиму відсоток контролю розглядали як ефект випробуваної сполуки порівняно з максимальним ефектом, що спостерігався з натуральним гормоном, у даному випадку DHT, і обчислювали за формулою: %Контролю=100´(середній зразок-середній пустий/середній контроль-середній пустий). За одержаними даними будували графіки і визначали концентрацію сполуки, що давала інгібування 50% вбудованого [3Н]-тимідину (EC50). In Vitro аналіз для вимірювання GR-індукованої АР-1 трансрепресії Аналіз АР-1 являє собою клітинний аналіз люциферази-репортера. Для його проведення клітини А549, що містять ендогенний глюкокортикоїдний рецептор, були стабільно трансфіковані сайтом зв'язування ДНК АР-1, прикріпленим до гена люциферази. Після цього клітини вирощувалися в суміші RPMI+10% сироватки плоду корови (обробленої вугіллям)+суміш пеніцилін/стрептоміцин з 0,5г/мл генетицину. За день до аналізу клітини висаджували з густиною приблизно 40000 клітин на лунку. В день аналізу живильне середовище видаляли відсмоктуванням і до кожної лунки додавали 20мкл випробувального буфер у (RPMI без фенолового червоного+10% FCS (обробленої вугіллям)+Pen/Strep). При цьому до кожної лунки додавали або 20мкл випробувального буферу (контрольні експерименти), або сполуки за даним винаходом (випробувані сполуки, розчинені в DMSO і додані в різних концентраціях), або ж дексаметазон (100нМ у DMSO) (позитивний контроль). Після цього планшети піддавали попередньому інкубуванню протягом 15 хвилин при 37°С з наступною стимуляцією клітин 10нг/мл РМА. Далі клітини інкубували протягом 7 годин при 37°С, після чого до кожної лунки додавали 40мкл реагенту люциферазного субстрату. Активність вимірювали шляхом аналізу в люмінометрі у порівнянні з контрольними експериментами, де обробка проводилася буфером або дексаметазоном. Активність визначали як відсоток інгібування системи-репортера у порівнянні з буферним контролем лише з 10нг/мл РМА. Контроль (дексаметазон) при концентрації