Заміщені триазольні похідні як модулятори гамма-секретази

Реферат: 1 1 2 Даний винахід стосується нових заміщених триазольних похідних формули (І), де Het , R , R , 1 2 3 4 1 2 A , A , A , A , L і L мають значення, що отримали визначення у формулі винаходу. Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватись як модулятори гамма-секретази. Даний винахід, крім того, стосується способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського засобу. UA 109776 C2 A Het1 1 A 2 L1 N N A 3 A 4 R 1 N L2 R 2 (I) UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область винаходу Даний винахід відноситься до нових, заміщених триазольних похідних, що застосовуються як модулятори гамма-секретази. Даний винахід, крім того, відноситься до процесів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активного інгредієнту, а також застосування вказаних сполук як лікарського засобу. Передумови створення винаходу Хвороба Альцгеймера (ХА) є прогресуючим нейродегенеративним захворюванням що характеризується втратою пам'яті, пізнавальної здатності і стабільності поведінки. ХА вражає 610 % населення у віці понад 65 років і до 50 % у віці понад 85 років. Вона є головною причиною деменції і третьою головною причиною смерті після серцевосудинних захворювань і раку. На даний час не існує ефективного лікування ХА. Загальні результуючі витрати, пов'язані з ХА в США перевищують 100 мільярдів доларів щорік. У ХА непроста етіологія, проте, її пов'язали з певними чинниками ризику, що включають (1) вік, (2) родинний анамнез і (3) травму голови; інші чинники включають токсини в оточуючому середовищі і низькі рівні освіти. Специфічні нейропатологічні пошкодження в лімбічній і церебральній корі включають внутрішньоклітинні нейрофіблярні сплетення, що складаються з гіперфосфорильованого тау-білка, і екстраклітинне відкладення фіблярних агрегатів амілоїдних бета-пептидів (амілоїдні бляшки). Головним компонентом амілоїдних бляшок є амілоїдні бета(А-бета, Абета або Аβ) пептиди різної довжини. Їх варіант, яким є Аβ1-42-пептид (Абета-42), як вважають, представляє головну речовину для утворення амілоїда, яка є причиною захворювання. Іншим варіантом є Аβ1-40-пептид (Абета-40). Аβ є протеолітичним продуктом білка-попередника, бета-амілоїдного протеїна-попередника (бета-АПП або АПП; APP). Родинні, аутосомні домінантні форми з раннім початком ХА пов'язали з безглуздими мутаціями β-амілоїдного протеїна-попередника (β-АПП або АПП) і в пресинилінних білках 1 і 2. У деяких пацієнтів форми ХА з пізнім початком мали кореляції із специфічним аллелем гена аполіпопротеїна Е (АпоЕ; AроE), а пізніше з даними про мутацію в альфа2-макроглобуліні, яка може бути пов'язана з, щонайменше, 30 % ХА у населення. Незважаючи на гетерогенність, при всіх формах ХА виявляються схожі патологічні показники. Генетичний аналіз представив найкращі рішення для логічного терапевтичного підходу при ХА. Всі мутації, виявлені на теперішній час, впливають на кількісну і якісну продукцію амілоїдогенних пептидів, відомих як Абета-пептиди (Аβ), зокрема, Аβ42, і представляють сильне обгрунтування "гіпотези амілоїдного каскаду" при ХА (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Вірогідний зв'язок між виробленням пептиду Аβ і патологією ХА підкреслює необхідність кращого розуміння механізмів продукції Аβ і вагомо обгрунтовує терапевтичний підхід по модуляції рівнів Аβ. Виділення пептидів Аβ модулюється, щонайменше, двома протеолітичними діями, які називають β- і γ-секретазним розщепленням на N-кінці (Met-Asp зв'язку) і С-кінці (залишки 3742) пептида Аβ, відповідно. Відносно секреторного шляху існують дані, що β-секретаза розщеплює першою, призводячи до секреції s-APPβ (sβ) і збереження 11 кДа зв'язаного з мембраною карбокси-кінцевого фрагмента (ККФ; CTF). Останній, як вважають, дає початок Аβ пептидам після розщеплення γ-секретазою. Кількість більш довгої ізоформи, Аβ42 селективно підвищується у пацієнтів з деякими мутаціями в особливому білку (пресеніліні), і показана кореляція цих мутацій з родинною ХА з раннім початком. Тому Аβ42, як вважають багато дослідників, є головним винуватцем патогенезу ХА. На даний час стало зрозуміло, що активність γ-секретази може бути приписана єдиному білку, але фактично зв'язана з агрегатом з різних білків. Активність гамма(γ)-секретази криється в поліпротеїновому комплексі, що містить, щонайменше, чотири компоненти: гетеродимер пресинілін (ПС; PS), нікастрин, aph-1 і pen-2. Гетеродимер ПС складається з аміно- і карбокси-кінцевих фрагментів ПС, що утворюються при ендопротеолізі білка-попередника. Два аспартата каталітичного сайту знаходяться на границі цього гетеродимера. Недавно зроблено припущення, що нікастрин служить як рецептор субстрата гамма-секретази. Функції інших компонентів гамма-секретази невідомі, але всі вони необхідні для активності (Steiner, 2004, Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким чином, хоча молекулярний механізм другого етапу розщеплення до цих пір залишається невловимим, γ-секретазний комплекс став однією з головних мішеней в пошуку сполук для лікування ХА. Були запропоновані різні стратегії для направленої дії на γ-секретазу при ХА, з вибором від направленої дії безпосередньо на каталітичний сайт до розробки субстратоспецифічних інгібіторів і модуляторів активності γ-секретази (Marjaux et al., 2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Відповідно, був описаний ряд сполук, для яких секретази служили мішенями (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000-2004. 1 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). Дійсно, ці дані були підтверджені біохімічними дослідженнями, при яких була показана дія деяких нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗЗ) на γ-секретазу (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенційними обмеженнями для застосування НПЗЗ для профілактики або лікування ХА є їх пригнічуюча дія на активність ферментів циклооксигеназ (ЦОГ), яка може призводити до небажаних побічних дій, і їх низьке проникнення в ЦНС (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Пізніше НПЗЗ R-флурбіпрофен, енантіомер, у якого відсутня пригнічуюча дія на активність ЦОГ і пов'язана з цим токсична дія на шлунок, не пройшов великомасштабні випробування III етапу, оскільки цей лікарський препарат не покращував в значно більшій мірі, чим плацебо розумові здібності або здібності пацієнтів здійснювати щоденні дії. WO-2009/103652 відноситься до 1Н-1,2,4-триазол-3-амінних похідних як модуляторів Аβ; WO-2009/032277 відноситься до гетероциклічних сполук, що застосовуються як модулятори γ-секретази; WO-2009/050227 відноситься до піридазинових похідних для зниження пригнічуючого бетаамілоїдного пептида; WO-2004/110350 відноситься до триазольних похідних і їх застосування для модуляції Аβ; WO-2010/010188 відноситься до [1,2,4]триазол-[1,5-а]піридинових сполук, що застосовуються для лікування дегенеративних захворювань суглобів і запальних захворювань; WO-2010/098495 відноситься до імідазолілпіразинових похідних як терапевтичних засобів від ХА; і WO-2010/083141 відноситься до біциклічних сполук для зниження продукції бета-амілоїда. Існує висока потреба в нових сполуках, які модулюють активність γ-секретази, відкриваючи тим самим нові шляхи для лікування ХА. Метою даного винаходу є подолання або полегшення, щонайменше, одного з недоліків прототипів або отримання корисної альтернативи. Сполуки даного винаходу або частина сполук даного винаходу можуть мати покращені властивості метаболічної стабільності, покращеної доступності для проникнення в центральну нервову систему, покращеною розчинністю або пониженим пригніченням цитохрому (CYP) в порівнянні із сполуками, описаними в прототипах. Відповідно, метою даного винаходу є отримання таких нових сполук. Короткий виклад суті винаходу Було виявлено, що сполуки за даним винаходом як придатні до застосування як модулятои γ-секретази. Сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні композиції з ними можуть бути корисні при лікуванні або профілактиці ХА. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є гетероциклом, що має формули (а-1), (а-2), (а-3) або (а-4) 3 40 45 R є С1-4-алкілом; 4 5 6 8 R , R , R і R , кожен незалежно, представляють водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; 7а R представляє водень, галоген або С1-4-алкіл; 7b 7с R і R , кожен незалежно, представляють водень, галоген, ціано, С1-4-алкілокси, цикло-С3-7алкіл або С1-4-алкіл, необов'язково заміщені одним або декількома галогеновими замісниками; а Х представляє СН або N; b Х представляє О або S; 1 9 9 А представляє СR або N; де R представляє водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 UA 109776 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 4 А , А і А , кожен незалежно, представляють СН або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з А , А , А і А є N; 1 10 10 L представляє О, карбоніл, NR , NН-(С=О) або (С=О) -NН; де R представляє водень або С1-4-алкіл; 4 R є цикло-С3-7-алкіл; С2-6-алкеніл або С1-6-алкіл, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, причому кожен незалежно вибраний з групи, що складається з 11а 12а галогену, ціано, 1-пірролідинілу, 1-піперидинілу, 4-морфолінілу, NR R , цикло-С3-7-алкілу і С16-алкілокси; де кожен цикло-С3-7-алкіл може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 13а 13b L представляє прямий зв'язок; С2-6-алкендіїл, карбоніл; О; S; S(=О)р; NR ; NR -С1-313с алкандіїл; С1-3-алкандіїл-NR ; С1-3-алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; або С1-3-алкандіїл, де два атоми водню біля одного вуглецю можуть бути замінені С2-6-алкандіїлом; р представляє 1 або 2; 2 R представляє пірролідиніл, тетрагідрофураніл; піперидиніл; тетрагідропіраніл; морфолініл; піперазиніл; цикло-С3-7-алкіл; гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл; 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл; 2,3дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро-1(2Н)-хінолініл; 3,4-дигідро-2(1Н) -ізохінолініл; 1,2дигідропіридиніл; інданіл; 1,3-бензодіоксоліл або Аr; де пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, піперазиніл, цикло-С3-7-алкіл, гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл, 2,3-дигідро-1Ніндол-1-іл, 3,4-дигідро-1(2Н)-хінолініл, 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл, 1,2-дигідропіридиніл, інданіл і 1,3-бензодіоксоліл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С 2-6-алкенілу, цикло-С3-7-алкілу, С1-4алкілкарбонілу, гідроксилу, оксо, галогену, С1-4-алкілокси, С1-4-алкілокси-С1-4-алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-411b 12b алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фуранілу, тіофенілу, піразолілу, оксазолілу, ізооксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піридазинілу і піразинілу; де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-411с 12с алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 11а 11b 11с кожен R , R і R незалежно представляє водень, С1-4-алкіл або С1-4-алкілкарбоніл; 12а 12b 12с кожен R , R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл; 13а 13b 13с кожен R , R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і цикло-С3-7-алкілу; і їх фармацевтично прийнятних солей і їх сольватів. Даний винахід відноситься також до способів отримання сполук формули (I) і фармацевтичних композицій, що їх містять. Дані сполуки, як виявлено, модулюють активність γ-секретази in vitro і in vivo і тому можуть бути корисні при лікуванні або профілактиці ХА, травматичного пошкодження головного мозку (ТГМ; TBI), легкому порушенні пізнавальних здібностей (ЛППЗ; MCI), старечого згасання, деменції, деменції з тельцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, поліінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, пов'язаної з хворобою Паркінсона і деменції, пов'язаної з бетаамілоїдом, бажано, ХА і інших захворювань з бета-амілоїдною патологією (наприклад, глаукоми). З розгляду вищеназваних фармакологічних властивостей сполук формули (I) виходить, що вони можуть бути придатні для застосування як лікарського засобу. Конкретніше, дані сполуки можуть бути придатні для лікування або профілактики ХА, церебральної амілоїдної ангіопатії, поліінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна. 3 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід відноситься також до застосування сполуки за загальною формулою (I), її стереоізомерних форм і фармацевтично прийнятних солей з кислотами або основами і їх сольватів для отримання лікарського засобу для модуляції активності γ-секретази. Бажаним є застосування сполуки формули (I) для модуляції активності γ-секретази, що призводить до зниження відносної кількості продукованих пептидів Аβ42. Одна з переваг даних сполук або частини сполук даного винаходу може полягати в їх підвищеному проникненні в ЦНС. Далі даний винахід тепер буде додатково описаний. У наступних параграфах дається детальніше визначення різним аспектам винаходу. Кожен аспект, що отримав визначення таким чином, може бути об'єднаний з будь-яким(и) іншим(и) аспектом або аспектами, якщо чітко не вказане протилежне. Зокрема, будь-яка характерна ознака, вказана як така, що є кращою або бажаною, може поєднуватися з будь-якою(ими) іншою(ими) характерною(ими) ознакою або ознаками, які вказані як кращі або переважні. Детальний опис винаходу При описі сполук даного винаходу використані терміни повинні тлумачитись відповідно до наступних нижче визначень, якщо контекст не пердбачає інше. Де б в даному винаході не застосовувався термін "заміщений", він призначений, якщо не вказано інакше, або інше ясно не виходить з контексту, для представлення того, що один або декілька атомів водню, зокрема, від 1 до 4 воднів, бажано, від 1 до 3 воднів, переважніше 1 водень, біля атому або радикалу, вказаного у виразі з застосуванням "заміщений", замінені з вибором з вказаної групи, за умови, що нормальна валентність не перевищена, і що заміщення дає в результаті хімічно стабільну сполуку, тобто сполуку, яке є достатньо міцною, щоб перенести виділення до придатної міри чистоти з реакційної суміші, і переробку в терапевтичний засіб. Термін "галоген" як групи або частини групи є загальним для фтору, хлору, брому, йоду, якщо не вказане інше, або це не ясно з контексту. Термін "С1-6-алкіл" як групи або частини групи відноситься до вуглеводневого радикала формули СnH2n+1, де n є числом від 1 до 6. С1-6-алкільні групи містять від 1 до 6 атомів вуглецю, бажано від 1 до 4 атомів вуглецю, переважніше, від 1 до 3 атомів вуглецю, ще переважніше, 1-2 атом(а) вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть бути заміщеними, як тут вказано. Коли тут застосовується підстрочний індекс після атома вуглецю, цей індекс відноситься до атомів вуглецю, які може містити названа група. Таким чином, наприклад, С1-6-алкіл включає всі лінійні, розгалужені алкільні групи з числом атомів вуглецю від 1 до 6 і, таким чином, включає, наприклад, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і їх ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери і тому подібне. Термін "С1-4-алкіл" як групи або частини групи відноситься до вуглеводневого радикала формули СnH2n+1, де n є числом від 1 до 4. С1-4-алкільні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, бажано від 1 до 3 атомів вуглецю, переважніше, 1-2 атом(а) вуглецю. С1-4-алкіл включає всі лінійні, розгалужені алкільні групи з числом атомів вуглецю від 1 до 4 і, таким чином, включає, наприклад, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил) і тому подібне. Термін "С2-6-алкіл" як групи або частини групи відноситься до вуглеводневого радикала формули СnH2n+1, де n є числом в інтервалі від 2 до 6. С2-6-алкільні групи містять від 2 до 6 атомів вуглецю, зокрема, від 2 до 4 атомів вуглецю, конкретніше, 2-3 атоми вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими і можуть бути заміщеними, як тут вказано. Коли тут застосовується підстрочний індекс після атома вуглецю, цей індекс відноситься до атомів вуглецю, які може містити названа група. Таким чином, наприклад, С2-6-алкіл включає всі лінійні, розгалужені алкільні групи з числом атомів вуглецю від 2 до 6 і, таким чином, включає, наприклад, такі як етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і їх ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери і тому подібне. Термін "С1-6-алкілокси" як групи або частини групи відноситься до радикала, що має b b формулу ОR , де ОR є С1-6-алкілом. Не обмежуючі приклади відповідних алкілокси включають метилокси, етилокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси, третбутилокси, пентилокси і гексилокси. Термін "С1-4-алкілокси" як групи або частини групи відноситься до радикала, що має с с формулу ОR , де ОR є С1-4-алкілом. Не обмежуючі приклади відповідних С1-4-алкілокси включають метилокси (також метокси), етилокси (також етокси), пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси. 4 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У структурі цієї заявки С2-6-алкеніл представляє лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, містить подвійний зв'язок, такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, 1-пропен-2-іл, гексеніл і тому подібне. Термін "цикло-С3-7-алкіл" окремо або в поєднанні, відноситься до циклічного насиченого вуглеводневого радикала, що має від 3 до 7 атомів вуглецю. Не обмежуючі приклади відповідних цикло-С3-7-алкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "С1-3-алкандіїл" як групи або частини групи визначає дивалентні насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 атома до 3 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен або метандіїл, етан-1,2-діїл, пропан-1,3-діїл, пропан-1,2-діїл і тому подібне. Термін "С2-6-алкандіїл" як групи або частини групи визначає дивалентні насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 атома до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етан-1,2-діїл, пропан-1,3-діїл, пропан-1,2-діїл, бутан-1,4-діїл, пентан-1,5-діїл, гексан-1,6-діїл, 2-метанбутан-1,4-діїл, 3-метилпентан-1,5-діїл і тому подібне. У конкретному втіленні С1-3-алкандіїл і С2-6-алкандіїл визначають дивалентні насичені вуглеводневі радикали з прямим ланцюгом. Термін "С2-6-алкендіїл" як групи або частини групи визначає дивалентні вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять один подвійний зв'язок і що мають від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1,2-етендіїл, 2-пропендіїл, 3-бутендіїл, 2пентендіїл, 3-пентендіїл, 3-метил-2-бутендіїл і тому подібне. У конкретному втіленні С2-6-алкендіїл визначає дивалентні вуглеводневі радикали з прямим ланцюгом. Термін "тіофеніл" еквівалентний терміну "тієніл". 1 Коли L визначено, наприклад, як NН-(С=О), це означає, що азот зв'язаний з 6-членною 1 2 3 4 кільцевою структурою, що містить А , А , А і А , і що карбонільна група зв'язана з тіазольною групою. 1 Коли L визначають як, наприклад, (С=О)-NН, це означає, що карбонільна група зв'язана з 61 2 3 4 членною кільцевою структурою, що містить А , А , А і А , і що азот зв'язаний з тіазольною групою. 2 13b 13b Коли L визначають як, наприклад, NR -С1-3-алкандіїл, це означає, що азот NR зв'язаний 2 з триазольною групою, а С1-3-алкандіїл зв'язаний з групою R . 2 13с Коли L визначають як, наприклад, С1-3-алкандіїл-NR , це означає, що С1-3-алкандіїл 13с 2 зв'язаний з триазольною групою, і що азот NR зв'язаний з групою R . Символ -- означає місце приєднання до решти молекули. Хімічні назви сполук даного винаходу були утворені за правилами номенклатури, погодженими з Хімічною реферативною службою із застосуванням програмного забезпечення за номенклатурою Advanced Chemical Development Inc. (ACD/name product, версія 10.01; конструкція 15494, 1 грудня 2006 р.). У випадку таутомерних форм повинно бути ясно, що інша неописана таутомерна форма також включена в об'єм даного винаходу. Коли будь-яка змінна зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті, кожне визначення є незалежним. Буде зрозуміло, що деякі із сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі і стереомерні форми можуть містити один або декілька центрів хіральності і існують у вигляді стереоізомерних форм. Термін "стереоізомерні форми" відповідно до даного опису визначає всі можливі ізомерні форми, якими можуть володіти сполуки формули (I). Якщо не згадано або не вказано інше, хімічна назва сполук означає суміш всіх стереохімічно можливих ізомерних форм. Конкретніше, стереогенні центри можуть мати R- і S-конфігурацію; замісники дивалентних циклічних (частково) насичених радикалів можуть мати або цис-, або транс-конфігурацію. Сполуки, що включають подвійні зв'язки, можуть мати Е і Z-стереохімію при вказаному подвійному зв'язку. Стереоізомерні форми сполук формули (I) охоплюються об'ємом даного винаходу. Коли вказана конкретна стереоізомерна форма, це означає, що вказана форма є, по суті вільною, тобто поєднується з менш, ніж 50 %, бажано, менш ніж 20 %, переважніше, менш ніж 10 %, ще переважніше, менш ніж 5 %, і бажаніше, менш ніж 2 %, а найбажаніше, менш ніж 1 % іншого(их) ізомеру(ів). Коли вказана конкретна просторово ізомерна форма, це означає, що вказана форма є по суті вільною, тобто асоціюється з менш, ніж 50 %, бажано, менш ніж 20 %, переважніше, менш 5 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ніж 10 %, бажаніше, менш ніж 5 %, і бажаніше, менш ніж 2 %, а найбажаніше, менш ніж 1 % іншого(их) ізомеру(ів). Для терапевтичного застосування солі сполук формули (I) є тими, в яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте солі кислот і основ, які є фармацевтично неприйнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, при отриманні або очищенні фармацевтично прийнятноїсполуки. Всі солі, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в об'єм даного винаходу. Фармацевтично прийнятні солі кислот і основ, які згадані вище або далі, як мається на увазі, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей з приєднанням кислоти і основи, які здатні утворювати сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні солі з приєднанням кислоти можна легко отримати шляхом дії на форму основи такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, соляну або бромистоводневу кислоту, сірчану, азотну, фосфорну і тому подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гліколева, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандикарбонова), малонова, янтарна (тобто бутандикарбонова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, виннокамінна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова і тому подібні кислоти. І навпаки, вказані сольові форми можна перетворити шляхом дії відповідною основою у форму вільної основи. Сполуки формули (I), що містять протон кислоти, можна також перетворити на їх нетоксичні форми солей з металами або амінами шляхом дії відповідними органічними і неорганічними основами. Відповідні форми солей з основами включають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і тому подібне, солі з органічними основами, наприклад, з первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламин, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, диетиламін, діетаноламін, дипропіламін, диізопропіламін, дин-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін і ізохінолін; бензатин, N-метил-D-глюкамін, солі гідрабаміну, і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і тому подібне. І навпаки, форму солі можна перетворити шляхом дії кислотою у форму вільної кислоти. Термін сольват включає гідрати і форми з приєднанням розчинника, які здатні утворювати сполуки формули (I), а також його солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і тому подібне. Сполуки формули I, які отримані при процесах, описаних нижче, можна синтезувати у вигляді рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного за відомими методами розділення. Способи розділення енантіомерних форм даних сполук формули I включають рідинну хроматографію із застосуванням хіральної стаціонарної фази. Вказані стереохімічно чисті ізомерні форми також можуть бути отримані з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних вихідних речовин, за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Бажано, коли є бажаним специфічний стереоізомер, щоб вказану сполуку синтезували б стереоспецифічними методами отримання. За цими методами бажано потрібно застосовувати чисті по певному енантіомеру вихідні речовини. В рамках цієї заявки сполука за даним винаходом, по суті, як мається на увазі, включає всі ізотопні поєднання її хімічних елементів. У рамках цієї заявки хімічний елемент, зокрема, коли згадується відносно сполуки за формулою (I), включає всі ізотопи і суміші ізотопів цього 1 2 3 елементу. Наприклад, коли згадується водень, мається на увазі, що це відноситься до Н, Н, Н і їх суміші. Сполука за даним винаходом, тому, по суті включає сполуку з одним або декількома ізотопами одного або декількох елементів і їх сумішей, включаючи радіоактивну сполуку, зване що також називають радіоактивно міченою сполукою, в якій один або декілька нерадіоактивних атомів замінено одним або декількома радіоактивними ізотопами. Під терміном "радіоактивна мічена сполука" мається на увазі будь-яка сполуказа формулою (I), або її фармацевтично прийнятна сіль, яка містить, щонайменше, один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути міченою позитроном або гамма-випромінюючими радіоактивними ізотопами. Для методик 3 125 зв'язування радіолігандів бажаними для заміни атомами є атом Н або атом I. Для отримання зображення найбільш часто використовуються випромінюючі позитрони (ПІ; PET) радіоактивні 11 18 15 13 ізотопи С, F, O і N, всі з яких отримують на прискорювачі і мають періоди напіврозпаду в 20, 100, 2 і 10 хвилин (хв), відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду цих радіоактивних ізотопів є такими короткими, їх можна застосовувати лише в інститутах, які мають прискорювач на місці їх виробництва, з обмеженням, таким чином, їх застосування. Найширше використовують з цих 6 UA 109776 C2 18 5 10 15 99m 201 123 ізотопів F, Tc, Tl і I. Маніпуляції з цими радіоактивними ізотопами, їх виробництво, виділення і включення в молекулу відомі фахівцям в даній галузі. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи з водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню і 3 11 18 122 123 125 131 75 галогену. Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають з групи з Н, С, F, I, I, I, I, Br, 76 77 82 Br, Br і Br. Відповідно до даного опису і формули винаходу, що додається, форми однини включають також множинні об'єкти, якщо контекст чітко не вимагає іншого. Наприклад, сполука означає 1 сполуку або більше 1 сполуки. Терміни, описані тут, і інші терміни, що використовуються в описі цілком зрозумілі фахівцям в даній галузі. Тепер будуть представлені переважні характерні ознаки сполук даного винаходу. В одному з втілень даний винахід відноситься до нових сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (а-3а) або (а-4); 3 20 25 30 35 40 45 R є С1-4-алкілом; 4 5 6 8 R , R , R і R , кожен незалежно, представляють водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; 7а R представляє водень, галоген або С1-4-алкіл; 7b 7с R і R , кожен незалежно, представляють водень, галоген, ціано, С 1-4-алкілокси, цикло-С3-7алкіл або С1-4-алкіл, необов'язково заміщені одним або декількома галогеновими замісниками; а Х представляє СН або N; b Х представляє О або S; 1 9 9 А представляє СR або N; де R представляє водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожен незалежно, представляють СН або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з А , А , А і А є N; 1 10 10 L представляє О, карбоніл, NR , NН-(С=О) або (С=О) -NН; де R представляє водень або С1-4-алкіл; 1 R представляє цикло-С3-7-алкіл; С2-6-алкеніл або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, причому кожен незалежно вибраний з групи, що складається з 11а 12а галогену, ціано, 1-пірролідинілу, 1-піперидинілу, 4-морфолінілу, NR R , цикло-С3-7-алкілу і С1-6-алкілокси; де кожен цикло-С3-7-алкіл може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 13а 13b L представляє прямий зв'язок; С2-6-алкендіїл, карбоніл; О; S; S(=О)р; NR ; NR -С1-313с алкандіїл; С1-3-алкандіїл-NR ; С1-3-алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; або С1-3-алкандіїл, де два атоми водню біля одного вуглецю можуть бути замінені С2-6-алкандіїлом; р представляє 1 або 2; 2 R представляє пірролідиніл, тетрагідрофураніл; піперидиніл; тетрагідропіраніл; морфолініл; піперазиніл; цикло-С3-7-алкіл; гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл; 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл; 2,3дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро-1(2Н) -хінолініл; 3,4-дигідро-2(1Н) -ізохінолініл; 1,2дигідропіридиніл; інданіл; 1,3-бензодіоксоліл або Аr; де пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, піперазиніл, цикло-С3-7-алкіл, гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл, 2,3-дигідро-1Н 7 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 індол-1-іл, 3,4-дигідро-1(2Н)-хінолініл, 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл, 1,2-дигідропіридиніл, інданіл і 1,3-бензодіоксоліл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С 2-6-алкенілу, цикло-С3-7-алкілу, С1-4алкілкарбонілу, гідроксилу, оксо, галогену, С1-4-алкілокси, С1-4-алкілокси-С1-4-алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-411b 12b алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фуранілу, тіофенілу, піразолілу, оксазолілу, ізооксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піридазинілу і піразинілу де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-411с 12с алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 11а 11b 11с кожен R , R і R незалежно представляє водень, С1-4-алкіл або С1-4-алкілкарбоніл; 12а 12b 12с кожен R , R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл; 13а 13b 13с кожен R , R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і цикло-С3-7-алкілу; і їх фармацевтично прийнятних солей і їх сольватів. В одному з втілень даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (а-3а) або (а-4); 30 35 40 45 3 R є С1-4-алкілом; 4 5 6 8 R , R , R і R , кожен незалежно, представляють водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; 7а R представляє водень, галоген або С1-4-алкіл; 7b 7с R і R , кожен незалежно, представляють водень, галоген, ціано, С 1-4-алкілокси, цикло-С3-7алкіл або С1-4-алкіл, необов'язково заміщені одним або декількома галогеновими замісниками; а Х представляє СН або N; b Х представляє О або S; 1 9 9 А представляє СR або N; де R представляє водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожен незалежно, представляють СН або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з А , А , А і А є N; 1 10 10 L представляє О, карбоніл, NR , NН-(С=О) або (С=О) -NН; де R представляє водень або С1-4-алкіл; 1 R представляє цикло-С3-7-алкіл; або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, причому кожен незалежно вибраний з групи, що складається з 11а 12а галогену, ціано, NR R , цикло-С3-7-алкілу і С1-6-алкілокси; 8 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де кожен цикло-С3-7-алкіл може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 13а 13b L представляє прямий зв'язок; С2-6-алкендіїл, карбоніл; О; S; S(=О)р; NR ; NR -С1-313с алкандіїл; С1-3-алкандіїл-NR ; С1-3-алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; або С1-3-алкандіїл, де два атоми водню біля одного вуглеця можуть бути замінені С2-6-алкандіїлом; р представляє 1 або 2; 2 R представляє пірролідиніл, тетрагідрофураніл; піперидиніл; тетрагідропіраніл; морфолініл; піперазиніл; цикло-С3-7-алкіл; 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро1(2Н) -хінолініл; 3,4-дигідро-2(1Н) -ізохінолініл; 1,2-дигідропіридиніл; інданіл; 1,3-бензодіоксоліл або Аr; де пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, піперазиніл, цикло-С3-7-алкіл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл, 3,4-дигідро-1(2Н)хінолініл, 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл, 1,2-дигідропіридиніл, інданіл і 1,3-бензодіоксоліл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С2-6-алкенілу, С1-4-алкілкарбонілу, оксо, галогену, С1-4-алкілокси, С1-4алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-411b 12b алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фуранілу, тіофенілу, піразолілу, оксазолілу, ізооксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піридазинілу і піразинілу, де вказаний 5або 6-членний гетероарил може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з 11с 12с яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-4-алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 11а 11b 11с кожен R , R і R незалежно представляє водень, С1-4-алкіл або С1-4-алкілкарбоніл; 12а 12b 12с кожен R , R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл; 13а 13b 13с кожен R , R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і цикло-С3-7-алкілу; і їх фармацевтично прийнятних солей і їх сольватів. В одному з втілень даний винахід відноситься до нових сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a-1), (a-2), (а-3а) або (а-4); 3 R є С1-4-алкілом; 4 5 6 8 R , R , R і R , кожен незалежно, представляють водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; 7а R представляє водень, галоген або С1-4-алкіл; 7b 7с R і R , кожен незалежно, представляють водень, галоген, ціано, С1-4-алкілокси, цикло-С3-7алкіл або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; а Х представляє СН або N; b Х представляє О або S; 1 9 9 А представляє СR ; де R представляє водень, галоген або С1-4-алкілокси; 2 3 4 А , А і А , кожен незалежно, представляють СН або N; 1 2 3 4 за умови, що максимум два з А , А , А і А є N; 9 UA 109776 C2 1 5 1015 20 25 30 35 40 45 50 55 10 10 L представляє О, карбоніл, NR , NН-(С=О) або (С=О) -NН; де R представляє водень або С1-4-алкіл; 1 R представляє цикло-С3-7-алкіл; або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, причому кожен незалежно вибраний з групи, що складається з 11а 12а галогену, ціано, NR R , цикло-С3-7-алкілу і С1-6-алкілокси; де кожен цикло-С3-7-алкіл може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 13а 13b L представляє прямий зв'язок; С2-6-алкендіїл, карбоніл; О; S; S(=О)р; NR ; NR -С1-313с алкандіїл; С1-3-алкандіїл-NR ; або С1-3-алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; або два атоми водню біля одного вуглеця у вказаному С1-3-алкандіїлі можуть бути, за бажанням, замінені С2-6-алкандіїлом; р представляє 1 або 2; 2 R представляє тетрагідропіраніл; тетрагідрофураніл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; піперазиніл; цикло-С3-7-алкіл; 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро1(2Н) -хінолініл; 3,4-дигідро-2(1Н) -ізохінолініл; 1,2-дигідропіридиніл; інданіл; 1,3-бензодіоксоліл або Аr; де піперидиніл, морфолініл, пірролідиніл, піперазиніл, цикло-С3-7-алкіл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл, 3,4-дигідро-1(2Н)хінолініл, 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл, 1,2-дигідропіридиніл, інданіл і 1,3-бензодіоксоліл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С2-6-алкенілу, С1-4-у, оксо, галогену, С1-4-алкілокси, С1-4-алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-411b 12b алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з піридинілу, піримідинілу, оксазолілу, фуранілу, тіофенілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридазинілу і піразинілу, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 11с 12с незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4-алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 11а 11b 11с кожен R , R і R незалежно представляє водень, С1-4-алкіл або С1-4-алкілкарбоніл; 12а 12b 12с кожен R , R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл; 13а 13b 13с кожен R , R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і цикло-С3-7-алкілу; і їх фармацевтично прийнятних солей і їх сольватів. Одне з втілень даного винаходу відноситься до тих сполук формули I) і їх стереоізомерних форм або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з їх інших втілень, де застосовано одне або декілька з наступних обмежень: 1 Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2) або (а-3); 3 R є С1-4-алкілом; 4 5 6 R , R і R , кожен незалежно, представляють водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; 7а (iv) R представляє водень, галоген або С1-4-алкіл; 7b 7с R і R , кожен незалежно, представляють водень, галоген, ціано, С 1-4-алкілокси або С1-4алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; 1 (v) R представляє цикло-С3-7-алкіл; С2-6-алкеніл або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, причому кожен незалежно вибраний з групи, що 11а 12а складається з галогену, ціано, 1-пірролідинілу, 1-піперидинілу, 4-морфолінілу, NR R , циклоС3-7-алкілу і С1-6-алкілокси; 2 13а 13b (vi) L представляє прямий зв'язок; С2-6-алкендіїл, карбоніл; О; S; S(=О)р; NR ; NR -С1-313с алкандіїл; С1-3-алкандіїл-NR ; або С1-3-алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; де р представляє 1 або 2; 2 (vii) R представляє пірролідиніл; тетрагідрофураніл, піперидиніл; тетрагідропіраніл; морфолініл; піперазиніл; цикло-С3-7-алкіл; гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл; 1,3-дигідро-2Н 10 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізоіндол-2-іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро-1(2Н)-хінолініл; 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінілініл; 2-(оксо-5-(трифторметил)-1(2Н)-піридиніл; інданіл; 1,3-бензодіоксоліл або Аr; де пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, піперазиніл, цикло-С3-7-алкіл, гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл, 2,3-дигідро-1Ніндол-1-іл, 3,4-дигідро-1(2Н)-хінолініл, 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл, інданіл і 1,3-бензодіоксоліл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С2-6-алкенілу, цикло-С3-7-алкілу, С1-4-алкілкарбонілу, гідроксилу, галогену, С1-4-алкілокси, С1-4-алкілоксиС1-4-алкілу, С1-4-алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-411b 12b алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 11а 11b (viii) кожен R і R незалежно представляє водень, С1-4-алкіл або С1-4-алкілкарбоніл; 12а 12b (ix) кожен R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл; 13а 13b 13с (х) кожен R , R і R незалежно представляє водень або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогенів. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, в яких 1 Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2) або (а-3); 3 R є С1-4-алкілом; зокрема, метилом; 4 R є воднем; 5 R є воднем або С1-4-алкілом; зокрема, воднем або метилом; 6 R є воднем або С1-4-алкілом; зокрема, воднем або метилом; 7а R є воднем або С1-4-алкілом; зокрема, воднем або метилом; 7b R є воднем, С1-4-алкілокси або С1-4-алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками, зокрема, воднем, метилом, трифторметилом або метокси; 7с R є воднем або С1-4-алкілом; зокрема, воднем або метилом; а Х є СН або N; b Х є О; 1 9 9 9 А представляє СR ; де R є воднем, галогеном або С1-4-алкілокси; зокрема, де R є воднем, фтором або метокси; 2 А представляє СН або N; 3 4 А і А є СН; 1 10 10 L представляє карбоніл, NR , NН-(С=О) або (С=О) -NН; де R є воднем або С1-4-алкілом; 10 зокрема, де R є воднем або метилом; 1 R представляє цикло-С3-7-алкіл або С2-6-алкеніл; або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, причому кожен незалежно вибраний з групи, що 11а 12а складається з NR R , 1-пірролідинілу і С1-6-алкілокси; 1 зокрема, R представляє циклопропіл; 1-пропен-3-іл або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 11а 12а 1-пірролідинілу, NR R і метокси; 2 13а 2 L представляє прямий зв'язок; О; NR або С2-6-алкандіїл, зокрема L представляє прямий 13а зв'язок; О; NR або метилен; 2 R представляє пірролідиніл; піперидиніл; морфолініл; піперазиніл і гексагідро-1Н-1,4діазепін-1-іл; 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро-2(1Н) -хінолініл; 2-оксо-5-(трифторметил)-1(2Н)-піридиніл; або Ar; де пірролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл і гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з цикло-С3-7-алкілу, С1-4-алкілкарбонілу, гідроксилу, галогену, С1-4алкілокси, С1-4-алкілокси-С1-4-алкілу, С1-4-алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; зокрема, де пірролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл і гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з циклопропілу, ацетилу, гідроксилу, фтору, ізопропілокси, метоксиметилу, третбутоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома фторзамісниками; 11 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, морфолінілу, С1-4-алкілокси і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, зокрема кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, фтору, морфолінілу, метокси, метилу і трифторметилу; 11а кожен R представляє водень, С1-4-алкіл або С1-4-алкілкарбоніл; зокрема, водень, ізопропіл, метил або метилкарбоніл; 12а кожен R представляє водень або С1-4-алкіл; зокрема, водень або метил; 13а R є воднем; і їх фармацевтично прийнятних солей і їх сольватів. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, в яких: 1 Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2) або (а-3); 3 R є С1-4-алкілом; зокрема, метилом; 4 R є воднем; 5 R є воднем або С1-4-алкілом; зокрема, воднем або метилом; 6 R є воднем або С1-4-алкілом; зокрема, воднем або метилом; R7а є воднем або С1-4-алкілом; зокрема, воднем або метилом; 7b R є воднем, С1-4-алкілокси або С1-4-алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками, зокрема, воднем, метилом, трифторметилом або метокси; 7с R є воднем або С1-4-алкілом; зокрема, воднем або метилом; а Х є СН або N; b Х є О; 1 9 9 9 А представляє СR ; де R є воднем, галогеном або С1-4-алкілокси; зокрема, де R є воднем, фтором або метокси; 2 А представляє СН або N; 3 4 А і А є СН; 1 10 10 L представляє карбоніл, NR , NН-(С=О) або (С=О) -NН; де R є воднем або С1-4-алкілом; 10 зокрема, де R є воднем або метилом; 1 R представляє цикло-С3-7-алкіл; С2-6-алкеніл; або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, причому кожен незалежно вибраний з групи, що 11а 12а складається з NR R , 1-пірролідинілу і С1-6-алкілокси; 1 зокрема, R представляє циклопропіл; 1-пропен-3-іл або С1-4-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 11а 12а 1-пірролідинілу, NR R і метокси; 2 13а 2 L представляє прямий зв'язок; О; NR або С2-6-алкандіїл, зокрема L представляє прямий 13а зв'язок; О; NR або метилен; 2 R представляє пірролідиніл; піперидиніл; морфолініл; піперазиніл; гексагідро-1Н-1,4діазепін-1-іл; 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро-2(1Н) ізохінолініл; 2-оксо-5-(трифторметил)-1(2Н)-піридиніл; або Ar; де пірролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл і гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з цикло-С3-7-алкілу, С1-4-алкілкарбонілу, гідроксилу, галогену, С1-4алкілокси, С1-4-алкілокси-С1-4-алкілу, С1-4-алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; зокрема, де пірролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл і гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з циклопропіла, ацетилу, гідроксилу, фтору, ізопропілокси, метоксиметилу, третбутоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома фторзамісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, морфолінілу, С1-4-алкілокси і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, зокрема кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, фтору, морфолінілу, метокси, метилу і трифторметилу; 11а кожен R представляє водень або С1-4-алкіл; зокрема, водень, ізопропіл або метил; 12а кожен R представляє водень або С1-4-алкіл; зокрема, водень або метил; 12 UA 109776 C2 13а 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R є воднем; і їх фармацевтично прийнятних солей і їх сольватів. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, в яких: 1 Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2) або (а-3а); 3 R є С1-4-алкілом; 4 5 6 R , R і R , кожен незалежно представляє водень або С1-4-алкіл; 7а R є воднем або С1-4-алкілом; 7b 7с R і R кожен незалежно представляє водень або С1-4-алкіл а Х є СН або N; b Х є О; 1 9 9 А представляє СR ; де R є воднем, галогеном або С1-4-алкілокси; 2 3 4 1 2 3 А , А і А , кожен незалежно, представляє СН або N; за умови, що максимум два з А , А , А і 4 А є N; 1 10 10 L представляє NR , карбоніл або (С=О) -NН; де R є воднем або С1-4-алкілом; 1 R представляє С1-6-алкіл або С2-6-алкіл, заміщений одним або декількома замісниками NH2; 2 L представляє прямий зв'язок; О; NН або С2-6-алкандіїл; 2 R представляє пірролідиніл; піперидиніл; морфолініл; 3,4-дигідро-2(1Н) -ізохінолініл; або Ar; де пірролідиніл, піперидиніл, морфолініл і 3,4-дигідро-2(1Н) -ізохінолініл; можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4алкілокси і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками і їх фармацевтично прийнятних солей і їх сольватів. Одне з втілень даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадується в будь-якому з інших втілень, при якому застосовується одне або декілька з наступних обмежень: 1 1 (а) Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2) або (а-3); зокрема Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2) або (а-3а); 3 (b) R є С1-4-алкілом; 4 5 6 (c) R , R і R , кожен незалежно, представляють водень або С1-4-алкіл; 7а (d) R є воднем або С1-4-алкілом; 7b 7с (e) R і R , кожен незалежно, представляє водень або С1-4-алкіл b (f) Х є О; 1 9 9 (g) А представляє СR ; де R є воднем, галогеном або С1-4-алкілокси; 2 3 4 (h) А представляє СН або N; і А і А є СН; 1 10 10 (i) L представляє NR , карбоніл або (С=О) -NН; де R є воднем або С1-4-алкілом; 1 (j) R представляє С1-6-алкіл або С2-6-алкіл, заміщений одним або декількома замісниками NH2; 2 (k) L представляє прямий зв'язок; О; NН або С1-3-алкандіїл; 2 (l) R представляє пірролідиніл; піперидиніл; морфолініл; 3,4-дигідро-2(1Н) -хінолініл або Ar; де пірролідиніл, піперидиніл, морфолініл і 3,4-дигідро-2(1Н) -хінолініл; можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4алкілокси і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками. У ще одному втіленні даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, до яких застосовується одне або декілька з наступних обмежень: 1 (а) Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2) або (а-3а); 3 (b) R є метилом; 4 5 6 (c) R , R і R , кожен незалежно, представляють водень або метил; 7а (d) R є воднем або метилом; 13 UA 109776 C2 7b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7с (e) R і R , кожен незалежно, представляють водень або метил b (f) Х є О; 1 9 9 (g) А представляє СR ; де R є воднем, фтором або метокси; 2 3 4 (h) А представляє СН або N; і А і А є СН; 1 10 10 (i) L представляє NR , карбоніл або (С=О) -NН; де R є воднем або метилом; 1 1 (j) R представляє С1-4-алкіл або 2-аміноетил, зокрема R представляє метил, етил, ізопропіл або 2-аміноетил; 2 (k) L представляє прямий зв'язок; О; NН або С1-3-алкандіїл; 2 (l) R представляє пірролідиніл; піперидиніл; морфолініл; 3,4-дигідро-2(1Н) -хінолініл або Ar; де пірролідиніл, піперидиніл, морфолініл і 3,4-дигідро-2(1Н) -ізохінолініл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar і метилу, необов'язково заміщеного одним або декількома фтор-замісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, метокси і метилу, необов'язково заміщеного одним або декількома фтор-замісниками. У ще одному втіленні даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, до яких застосовується одне або декілька з наступних обмежень: 1 (i) Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), або (а-3а), зокрема (а-1); 3 (ii) R є С1-4-алкілом, зокрема, метилом; 4 (iii) R є воднем; 7а 7b 7с 7с (iv) R і R представляють водень, R є С1-4-алкілом, зокрема, R є метилом; а (v) Х є N; 1 9 9 9 2 3 4 (vi) А представляє СR ; де R С1-4-алкілокси, зокрема, R є метокси; А , А і А є СН; 1 (vii) L є NН; 1 (viii) R представляє С1-6-алкіл, зокрема, С1-4-алкіл; конкретніше, ізопропіл; 2 (ix) L представляє прямий зв'язок; 2 (x) R представляє піперидиніл, необов'язково заміщений одним або декількома С 1-4алкільними замісниками, причому С1-4-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома 2 галогеновими замісниками; зокрема, R є піперидинілом, заміщеним однією трифторметильною 2 групою; конкретніше, R є 1-піперидинілом, заміщеним однією трифторметильною групою; ще 2 конкретніше, R є 1-піперидинілом, заміщеним однією трифторметильною групою в метаположенні. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 1 яких Het є гетероциклом, що має формулу (а-1) або (а-3); зокрема, (а-1) або (а-3а). В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 1 яких Het є гетероциклом, що має формулу (а-3) зокрема (а-3а). В одномуз втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 1 яких Het є гетероциклом, що має формулу (а-2) або (а-3); зокрема, (а-2) або (а-3а). В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 1 яких Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2) або (а-3). В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 1 яких Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2), (а-3а) або (а-4). В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 1 1 яких Het є гетероциклом, що має формулу (а-1), (а-2) або (а-3), зокрема, Het є (а-2) або (а-3). Ще одне втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх 9 підгрупи, які згадані в будь-якому з інших втілень, при яких R є воднем або С1-4-алкілокси; зокрема, С1-4-алкілокси. Ще одне втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх 1 2 3 4 підгрупи, які згадані в будь-якому з інших втілень, при яких, щонайменше, один з А , А , А і А є іншою групою, а не СН. Ще одне втілення даного винаходу відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх 1 2 3 4 підгрупи, які згадані в будь-якому з інших втілень, при яких, щонайменше, один з А , А , А і А є 1 2 3 4 N; бажано, коли точно один з А , А , А і А є N. 14 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще одному втіленні даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх 3 4 підгрупи, яка згадується в будь-якому з інших втілень, причому А і А є СН. У ще одному втіленні даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх 1 2 3 4 підгрупи, яка згадується в будь-якому з інших втілень, причому максимум один з А , А , А і А є N. У ще одному втіленні даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, яка згадується в будь-якому з інших втілень, причому пірролідиніл є 1-пірролідинілом, піперидиніл є 1-піперидинілом, а морфолініл є 4-морфолінілом. У ще одному втіленні даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх 4 5 6 8 підгрупи, яка згадується в будь-якому з інших втілень, причому R , R , R і R , кожен незалежно, є воднем або С1-4-алкілом. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 2 яких L є О або ковалентним зв'язком; зокрема, О. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 2 13b 13c яких L представляє С2-6-алкендіїл; S; S(=О)р; NR -C1-3-алкандіїл; C1-3-алкандіїл-NR або C1-3алкандіїл, заміщений одним або декількома галогеновими замісниками. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких 2 L є О або ковалентним зв'язком, зокрема, О. 2 2 і R є Ar або піперидинілом, заміщеним однією трифторметильною групою; зокрема, R є Ar, 2 або 1-піперидиніл, заміщений однією трифторметильною групою, конкретніше, R є Ar. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 2 яких R не зв'язаний, якщо застосовно, за допомогою його атома азоту або одного з його атомів 2 2 13а 13с азоту з L , у випадку, коли L представляє NR , S, S(=O)p, O або С1-3-алкандіїл-NR ; зокрема, 2 коли R не зв'язаний з допомогою, якщо застосовно, його атома азоту або одного з його атомів 2 2 3а 13с азоту з L , у випадку, коли L представляє NR1 або С1-3-алкандіїл-NR . В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 2 13а 13с 2 2 яких L не є S, S(=O)p, O, NR або С1-3-алкандіїл-NR у випадку, коли R зв'язаний з L за 2 13а 13с 2 допомогою атома азоту; зокрема, коли L не є NR або С1-3-алкандіїл-NR у випадку, коли R 2 зв'язаний з L за допомогою атома азоту. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких пірролідиніл є 1-пірролідинілом, піперидиніл є 1-піперидинілом, морфолініл є 4морфолінілом, піперазиніл є 1 піперазинілом. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 2 13b яких L представляє прямий зв'язок; С2-6-алкендіїл; карбоніл; О; S; S(=О)р; NR -C1-3-алкандіїл; C1-3-алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; або C1-3-алкандіїл, в якому два атоми водню біля одного атома вуглецю можуть бути замінені C2-6алкандіїлом. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 2 13b яких L представляє прямий зв'язок; С2-6-алкендіїл; карбоніл; О; S; S(=О)р; NR -C1-3-алкандіїл; C1-3-алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; або C1-3-алкандіїл, в якому два атоми водню біля одного атома вуглецю можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; і в яких пірролідиніл є 1-пірролідинілом, піперидиніл є 1-піперидинілом, морфолініл є 4-морфолінілом, піперазиніл є 1-піперазинілом. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких 1 10 10 L представляє О, карбоніл, NR , NН-(С=О) або (С=О)-NН; де R є С1-4-алкілом. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 2 2 яких R є Ar; зокрема, R є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома 2 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогену або трифторметилу; конкретніше, R 15 UA 109776 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 є фенілом, заміщеним одним замісником, вибраним з галогену або трифторметилу; бажано, R 2 є фенілом, заміщеним одним атомом хлору, найбажаніше, R є фенілом, заміщеним одним атомом хлору в орто-положенні. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких 2 L є прямим зв'язком або О; зокрема, прямим зв'язком; і 2 R є фенілом або піперидинілом, причому обоє заміщені одним заступником в орто- або мета-положенні, причому вказаний замісник вибраний з групи, що складається з галогену і трифторметилу; 2 зокрема R є фенілом або піперидинілом, причому феніл або піперидиніл заміщені однією трифторметильною групою в орто- або мета-положенні. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-411b 12b алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 1 яких R є С1-4-алкілом, бажано, С1-4-алкілом; переважніше, ізопропілом. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких застосовуються наступні 2 обмеження: R представляє пірролідиніл, тетрагідрофураніл; піперидиніл; тетрагідропіраніл; морфолініл; піперазиніл; цикло-С3-7-алкіл; 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро-1(2Н)-хінолініл; 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл; 1,2-дигідропіридиніл; інданіл; 1,3бензодіоксоліл або Аr; де пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, піперазиніл, цикло-С3-7-алкіл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл, 3,4-дигідро-1(2Н)-хінолініл, 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл, 1,2-дигідропіридиніл, інданіл і 1,3бензодіоксоліл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С 2-6-алкенілу, С1-4-алкілкарбонілу, галогену, С1-4алкілокси, С1-4-алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; причому кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що 11b 12b складається з галогену, С1-4-алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками. У ще одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких застосовуються наступні обмеження: 2 R представляє пірролідиніл, тетрагідрофураніл; піперидиніл; тетрагідропіраніл; морфолініл; піперазиніл; цикло-С3-7-алкіл; 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл; 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро1(2Н)-хінолініл; 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл; 1,2-дигідропіридиніл; інданіл; 1,3-бензодіоксоліл; де пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, піперазиніл, цикло-С3-7-алкіл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл, 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл, 3,4-дигідро-1(2Н)хінолініл, 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл, 1,2-дигідропіридиніл, інданіл і 1,3-бензодіоксоліл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С2-6-алкенілу, С1-4-алкілкарбонілу, оксо, галогену, С1-4-алкілокси, С1-4алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; зокрема, С2-6-алкенілу, С1-4-алкілкарбонілу, галогену, С1-4-алкілокси, С1-4-алкілоксикарбонілу або С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких 1 R представляє цикло-С3-7-алкіл; С2-6-алкеніл; або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, причому кожен незалежно вибраний з групи, що 11а 12а складається з галогену, ціано, 1-пірролідинілу, 1-піперидинілу, 4-морфолінілу, NR R , циклоС3-7-алкілу і С1-6-алкілокси; 16 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де кожен цикло-С3-7-алкіл може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-6-алкілокси, ціано і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 13а 13b L представляє прямий зв'язок; С2-6-алкендіїл, карбоніл; О; S; S(=О)р; NR ; NR -С1-313с алкандіїл; С1-3-алкандіїл-NR ; С1-3-алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; або С1-3-алкандіїл, де два атоми водню біля одного вуглеця можуть бути замінені С2-6-алкандіїлом; р представляє 1 або 2; 2 R представляє пірролідиніл, тетрагідрофураніл; піперидиніл; тетрагідропіраніл; морфолініл; піперазиніл; цикло-С3-7-алкіл; гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл; 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл; 2,3дигідро-1Н-індол-1-іл; 3,4-дигідро-1(2Н)-хінолініл; 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл; 2-оксо-5(трифторметил)-1(2Н)-піридиніл; інданіл; 1,3-бензодіоксоліл або Аr; де пірролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, тетрагідропиранил, морфолініл, піперазиніл, цикло-С3-7-алкіл, гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл, 1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл, 2,3дигідро-1Н-індол-1-іл, 3,4-дигідро-1(2Н)-хінолініл, 3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл, інданіл і 1,3бензодіоксоліл можуть бути заміщеними одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з С2-6-алкенілу, цикло-С3-7-алкілу, С1-4алкілкарбонілу, гідроксилу, галогену, С1-4-алкілокси, С1-4-алкілокси-С1-4-алкілу, С1-4алкілоксикарбонілу, Ar і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 1-4алкілокси, ціано, NR11bR12b, морфолінілу, С1-4-алкілокси, заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фуранілу, тіофенілу, піразолілу, оксазолілу, ізооксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піридазинілу і піразинілу де вказаний 5- або 6-членний гетероарил може бути заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С1-411с 12с алкілокси, ціано, NR R , морфолінілу і С1-4-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками. У ще одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх 2 підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких L представляє прямий зв'язок. У ще одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх 1 підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких Het є гетероциклом, що має формулу (а-1). У ще одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх 4 5 6 8 підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких R , R , R і R , кожен незалежно, представляють водень або С1-4-алкіл. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 1 яких L представляє NН. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при 2 13а 13b яких L представляє прямий зв'язок; С2-6-алкендіїл, карбоніл; О; S; S(=О)р; NR ; NR -С1-313с алкандіїл; С1-3-алкандіїл-NR або С1-3-алкандіїл, необов'язково заміщений одним або декількома галогеновими замісниками; де р має значення 1 або 2. В одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких структура гетероциклу (а-3) обмежена (а-3а) У ще одному з втілень даний винахід відноситься до тих сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, яка згадана в будь-якому з інших втілень, при яких вираз "на одній або декількох СН2 групах" обмежене до "на одній або двох групах СН2". 17 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному з втілень сполука формули (I) вибрана з групи, що включає: N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-(3-феніл-1-піперидиніл)1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н1,2,4-триазол-3-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)феніл]1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 5-(3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-метил1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-метил-1Н-1,2,4триазол-3-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[2-(3-метилфеніл)-4морфолініл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-N-[1-метил-5-[[3-(трифторметил)феніл]аміно]-1Н1,2,4-триазол-3-іл]-бензамід, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-трифторметил)-1піперидиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-5-[3-(3-метоксифеніл)-1-пірролідиніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 5-(3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 3-3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]-5-[[3-(трифторметил)феніл]метил]1Н-1,2,4-триазол-1-етанамін, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3амін, 5 3 N -(2-хлорфеніл)-N -[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-метил-1Н-1,2,4триазол-3,5-діамін, 2-піридинамін, 6-метокси-N-[1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-1Н-1,2,4-триазол-3іл]-5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-метил-5-(3(трифторметил) фенілу(-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 1-метил-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-5-[3-(трифторметил)феніл]-1Н-1,2,4-триазол-3амін, 5-(2,6-диметил-4-морфолініл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 5-(2R,6S)-2,6-диметил-4-морфолініл]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)1-піперидиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл][1-метил-5-(3-(трифторметил)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-іл]-метанон, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)-1піперидиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін •2,2HCl•2,7Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)-1піперидиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін •HCl, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н-1,2,4триазол-3-амін •HCl•2,7Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[2-(трифторметил)фенокси]1Н-1,2,4-триазол-3-амін •HCl•Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)фенокси]1Н-1,2,4-триазол-3-амін •HCl•1,5Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-метил-5-[3-(трифторметил)-1-піперидиніл]-1Н1,2,4-триазол-3-амін•1,6HCl •2Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-метил-5-[3-(трифторметил)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 1-метил-N-[4-(4-піридиніл)феніл]-5-[3-(трифторметил)феніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-метил-5-[3-(трифторметил)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-(2-хлорфенокси)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1Н-1,2,4-триазол-3амін, 18 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н-1,2,4триазол-3-амін•HCl•Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-метил-5-[2-(трифторметил)фенокси]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 1-метил-5-[3-(трифторметил)феніл]-N-[4-(2-(трифторметил)-4-піридиніл(феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)1Н-1,2,4-триазол-3-амін•HCl•Н2О, 5-(2-фтор-5-(трифторметил)фенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін•HCl, 5-(2-фтор-5-(трифторметил)фенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-метил1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 5-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н1,2,4-триазол-3-амін, 5-4-фтор-2-(трифторметил)фенокси]-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл) феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[4-(трифторметил)-1піперидиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін •2HCl•2Н2О, 3 5 N -[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-метил-N -[3-(трифторметил)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3,5-діамін, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[4-(2,2,2-трифторетил)-1піперазиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін •1,6HCl•2,1Н2О, 5-(4-фтор-2-метилфенокси)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл(-5-(3-(трифторметил)-1-піперидиніл]-1Н1,2,4-триазол-3-амін•1,8HCl•2,2Н2О, N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)-1піперидиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін •2,2HCl•2,3Н2О, 5-(2,5-дихлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 1,1-диметилетиловий ефір 4-[3-[[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]аміно]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]-1-піперазинкарбонової кислоти, 5-(3-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-(2,4-дифторфенокси)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1Н-1,2,4-триазол3-амін•HCl•1,5Н2О, 5-(2-хлор-6-фторфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н1,2,4-триазол-3-амін•HCl•Н2О, 5-(2-хлор-5-фторфенокси)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(3-метоксипропіл)-1Н-1,2,4триазол-3-амін•2HCl, 5-(2-хлорфенокси)-1-(2-метоксиетил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін•2HCl, 5-(2-хлор-6-метилфенокси)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)фенілу]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-(2-хлорфенокси)-3-[[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]аміно]-1Н-1,2,4-триазол-1етанамін•2HCl, 1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-5-[2-(трифторметил)-4-морфолініл]-1Н1,2,4-триазол-3-амін•2HCl•2Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-1Н1,2,4-триазол-3-амін, 1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-5-[3-(трифторметил)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, N-[3-фтор-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-1Н1,2,4-триазол-3-амін, 5-(3-хлор-2-метилфенокси)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-(2-хлорфенокси)-1-(2,2-диметоксиетил)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1Н1,2,4-триазол-3-амін, 19 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(4-морфолініл)фенокси]-1Н1,2,4-триазол-3-амін, 5-(3,3-диметил-1-піперидиніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-[1-метилетил]1Н-1,2,4-триазол-3-амін •2HCl•2,5Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-(1-піперидиніл)-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-(2-фтор-6-метилфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н1,2,4-триазол-3-амін •HCl•Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-5-[3-(1-метилетокси)-1-піперидиніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 5-3-(метоксиметил)-1-піперидиніл]-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін •2HCl, 5-2-фтор-5-(трифторметокси)фенокси]-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін•1,2HCl•1,3Н2О, 1-3-3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]аміно]-1-(1-метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]5-(трифторметил)-2(1Н)-піридинон, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-пропіл-1-піперидиніл]-1Н1,2,4-триазол-3-амін•1,8HCl•2Н2О, 5-(3-циклопропіл-1-піперидиніл)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)1Н-1,2,4-триазол-3-амін•1,5HCl•1,3Н2О, 5-(2-хлор-6-метилфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н1,2,4-триазол-3-амін•HCl•1,5Н2О, 5-(2-хлорфенокси)-3-[[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]аміно]-N-(1-метилетил)-1Н1,2,4-триазол-1-етанамін, 5-(2-хлор-6-фторфенокси)-1-(1-метилетил)-N-[4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-гексагідро-4-(2,2,2-трифторетил)-1Н-1,4-діазепін-1-іл]-N-[3-метокси-4-(2-метил-4піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін•2HCl•2,6Н2О, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(2-пропеніл)-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-(2-хлорфенокси)-1-циклопропіл-N-[(3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1Н-1,2,4триазол-3-амін•1,4HCl•Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[[3(трифторметил)циклогексил]окси]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін•2,4HCl•1,6Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[[3-(трифторметил) циклогексил]окси]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін•1,7HCl•2,4Н2О, 5-(4-фтор-2-метилфенокси)-1-(1-метилетил)-N-[4-[2-(трифторметил)-4-піридиніл]феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 3-циклопропіл-1-[3-[[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]аміно]-1-(1-метилетил)-1Н1,2,4-триазол-5-іл]-3-піперидинол•HCl•Н2О, 5-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-[4-(2-метокси-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н-1,2,4триазол-3-амін, 5-(4-фтор-2-метилфенокси)-1-(1-метилетил)-N-[4-(4-піридиніл)феніл]-1Н-1,2,4-триазол-3амін, 1-ацетилгексагідро-4-[3-[[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]аміно]-1-(1-метилетил)-1Н1,2,4-триазол-5-іл]-1Н-1,4-діазепін, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-[2-(1-пірролідиніл)етил]-1Н1,2,4-триазол-3-амін•2HCl, 5-(2-хлорфенокси)-3-[[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]аміно]-N,N-диметил-1Н-1,2,4триазол-1-етанамін•2HCl, 5-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-[4-(6-метокси-3-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н-1,2,4триазол-3-амін, N-[2-[3-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]аміно]-5-[[3(трифторметил)феніл]метил]-1Н-1,2,4-триазол-1-іл]етил]ацетамід, N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-метил-5-[3-(трифторметил)-1піперидиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)1Н-1,2,4-триазол-3-амін•0,4HCl•1,5Н2О, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 20 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил) фенокси]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)1-піперазиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін•2,3HCl•3,3Н2О, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[4-метил-3(трифторметил)-1-піперазиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін•HCl•Н2О, 5-(3-хлор-2-метилфенокси)-N-[3-метокси-4-(3-метил-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, 5-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1метилетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамід, 5-(4-фторфеніл)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-метил-1Н-1,2,4-триазол3-амін, їх стереоізомерні форми, і їх фармацевтично прийнятні солі, вільні основи і сольвати. В одному з втілень сполука формули (I) вибрана з групи, що включає: 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н1,2,4-триазол-3-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)-1піперидиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін•2,2HCl•2,7Н2О, 5-(2-хлорфенокси)-N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-1Н-1,2,4триазол-3-амін •HCl•2,7Н2О, N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-(3-(трифторметил)1-піперидиніл]-1Н-1,2,4-триазол-3-амін, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл[-1-(1-метилетил)-5-[2-(трифторметил)фенокси]1Н-1,2,4-триазол-3-амін •HCl•Н2О, N-[3-метокси-4-(2-метил-4-піридиніл)феніл]-1-(1-метилетил)-5-[3-(трифторметил)фенокси]1Н-1,2,4-триазол-3-амін •HCl•1,5Н2О, їх стереомерні форми, і їх фармацевтично прийнятні солі, вільні основи і сольвати. Всі можливі комбінації вищезгаданих втілень, що є цікавими, як мається на увазі, охоплюються обсягом даного винаходу. Отримання сполук Даний винахід охоплює також способи отримання сполук формули (I) і їх підгруп. При описаних реакціях може бути необхідно захистити реактивні функціональні групи, наприклад, гідрокси, аміно або карбоксигрупи, де вони бажані в кінцевому продукті, аби виключити їх небажану участь в реакціях. Можна застосовувати загальноприйняті захисні групи відповідно до стандартної практики, наприклад, дивіться T.W. Greene і P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999. Сполуки формули (I) і їх підгрупи можна отримати за послідовністю стадій, які описані нижче. Їх зазвичай отримують з вихідних речовин, які доступні для придбання або отримують стандартними засобами, очевидними для фахівців в даній галузі. Сполуки даного винаходу можна також отримати, використовуючи стандартні процеси синтезу, що зазвичай використовуються в області органічної хімії. Загальне отримання деяких типових прикладів представлене нижче. Всі змінні, мають визначення, представлені вище, якщо не вказано інакше. Експериментальна методика 1 1 В основному, сполуки формули (I), де L представляє NН, таким чином, які називають сполуками формули (I-а), можуть бути отримані, як представлено нижче, на схемі 1, причому галоген визначають як Сl, Br або I, і де всі змінні мають визначення, які приведені вище: Схема 1 21 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 Сполуки формули (I-а) можуть бути отримані шляхом реакції приєднання між проміжною сполукою формули (II) і проміжною сполукою формули (III) або, альтернативно, шляхом реакції приєднання між проміжною сполукою формули (IV) і проміжною сполукою формули (V) (Схема 1). Ця реакція може бути проведена у присутності відповідної основи, такої як, наприклад,Cs2CO3 або трет-бутоксид натрію. Реакція може бути проведена в реакційно інертному розчиннику, такому як, наприклад, толуол, ДМФ, трет-бутанол (t-BuOH) або діоксан. Реакцію зазвичай виконують у присутності каталізаторної системи, що складається з придатного каталізатора, такого як ацетат паладію(II) (Pd(OAc) 2) або трис(дибензиліденацетон) дипаладій (Pd2(dba)3) і ліганда, такого як (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл) біс[дифенілфосфін] (Xantphos), [1,1′-бінафтален]-2,2′-діїл-біс[дифенілфосфін] (БІНАФ; BINAP) або дициклогексил-[2′,4′,6′-трис(1метилетил)-[1,1′-біфеніл]-2-іл]-фосфін (Х-фос; X-phos). Бажано, проводити цю реакцію в інертній атмосфері, такій як азот або аргон. Швидкість реакції і вихід можуть бути підвищені мікрохвильовим нагріванням. Експериментальна методика 2 1 Сполуки формули (I), де L представляє (С=О)-NН, таким чином, які називають сполуками формули (I-b), можуть бути отримані за стандартною реакцєю утворення амідного зв'язку із застосуванням проміжної сполуки формули (V) як джерела аміну і проміжної сполуки формули (VI) як джерела карбонової кислоти. Альтернативно, сполуки формули (I-b) можуть бути отримані за каталізуємою Pd реакцією введення СО між проміжною сполукою формули (IV) і проміжною сполукою формули (V). Обидві методики синтезу ілюструються на схемі 2, де Halo визначений як Сl, Br або I, і де всі інші змінні мають визначення, які приведені раніше. Перемішування при підвищеній температурі (наприклад, 150 °C) та/або тиск може підвищити швидкість реакції. У реакційне середовище можна нагнітати газ СО, і дана реакція може зазвичай виконуватися в органічному розчиннику, такому як ТГФ. Реакція може каталізуватися за допомогою джерела Pd, такого як, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладій (Pd(PPh3)4), Pd(OAc)2 або Pd2(dba)3, зв'язаного з відповідним лігандом. Схема 2 30 Експериментальна методика 3 22 UA 109776 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 Сполуки формули (I), де L представляє NН-(С=О), таким чином, які називають сполуками формули (I-b), можуть бути отримані за каталізуємою Pd реакцією введення СО між проміжною сполукою формули (III) і проміжною сполукою формули (II) відповідно до схеми 3, де Halo визначений як Сl, Br або I, і де всі змінні мають визначення, які приведені вище. Перемішування при підвищеній температурі (наприклад, 150 °C) та/або тиску може підвищувати швидкість реакції. У реакційне середовище нагнітається газ СО, і дана реакція зазвичай виконується в органічному розчиннику, такому як ТГФ. Реакція може каталізуватися за допомогою джерела Pd, такого як, наприклад, Pd(OAc)2 або Pd2(dba)3 або Pd(PPh3)4. До реакційної суміші може бути доданий відповідний ліганд. Схема 3 Альтернативно, сполука формули (I-с) може бути отримана за стандартною реакцією утворення амідного зв'язку із застосуванням джерела аміну формули (II) і відповідної похідної карбонової кислоти проміжної сполуки формули (III). Ця реакція може бути виконана за типових умов реакції, подібних до умов, описаних в Експериментальній методиці 2. Експериментальна методика 4 Проміжні сполуки формули (IV), де всі змінні мають визначення, які приведені раніше, можуть бути отримані шляхом перетворення аміногрупи в проміжній сполуці формули (II) в галогенну групу, відомого як реакція Зандмейєра (Sandmeyer) (схема 4). На схемі 4 Halo визначений як Сl, Br або I, і де всі змінні мають визначення, які приведені вище. Проміжну сполуку (II) спочатку перетворюють на відповідну сіль діазонію шляхом взаємодії з джерелом нітриту, таким як NaNO2 в кислих умовах, потім дією джерелом галогеніду, таким як, наприклад, KI, CuBr або CuCl. Можна застосовувати типові умови реакції, відомі фахівцям в даній галузі. Схема 4 Експериментальна методика 5 Проміжні сполуки формули (II), де всі змінні мають визначення, які приведені раніше, можуть бути отримані шляхом відновлення проміжної сполуки формули (VII) відповідно до схеми 5. Відновлення проміжної сполуки формули (VII) до проміжної сполуки формули (II) може бути проведене загальноприйнятим методом, таким як відновне гідрування, відновлення металом або сіллю металу і кислотою (наприклад, таким металом, як Fe або такою сіллю металу, як SnCl2, і такою кислотою, як неорганічна кислота (HCl, H 2SO4 або тому подібне) або органічна кислота (оцтова кислота і тому подібне)). Альтернативно можна застосовувати інші добре відомі методи для перетворення нітрогрупи на відповідний їй амін. Схема 5 40 23 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Експериментальна методика 6 1 Проміжні сполуки формули (VII) або (II), де значення Het обмежене гетероциклами, що а мають формулу (а-1), де R визначений NО2 або NН2, і де інші змінні мають визначення, які приведені раніше, і таким чином, які називають проміжною сполукою формули (Х), можуть бути отримані шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення проміжної сполуки формули (IХ) проміжною сполукою формули (VIII) відповідно до схеми 6, де LG визначена як група, що видаляється, така як, наприклад, F, Cl, Br, I, тозилат, мезилат або трифлат, зокрема, F, Cl, Br або I, конкретніше, Cl, Br або I; і де всі інші змінні мають значення, приведені вище. Дану реакцію можна здійснити в інертній атмосфері, такій як, наприклад, N2. Перемішування при підвищеній температурі (наприклад, між 70-170 °C) та/або тиску може підвищувати швидкість реакції. Дану реакцію зазвичай виконують в органічному розчиннику, такому як ДМСО, ДМФ або NМП (N-метилпіролідинон) у присутності основи, такої як K2СО3, Сs2СО3 або Et3N. Дану реакцію можна здійснити у присутності мідного каталізатора. Солі міді, такі як, наприклад, Cu2O, CuI або CuBr можуть застосовуватися в каталітичних або стохіометричних кількостях. Схема 6 Експериментальна методика 7 1 6 Проміжна сполука формули (VII), де значення Het обмежене оксазолом, заміщеним R , таким чином, яку називають проміжною сполукою формули (ХIII), може бути отримана шляхом реакції конденсації проміжної сполуки формули (ХI) з проміжною сполукою формули (ХII), як проілюстровано на схемі 7. Проміжна сполука (ХI) може бути доступною для придбання або може бути отримана за звичайними реакційними методиками, в основному відомим фахівцям в даній галузі. Цю реакцію конденсації виконують у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, K2СО3 або етоксид натрію (NаОEt). Реакція може бути виконана в протонному розчиннику, такому як, наприклад, метанол (МеОН) або етанол (EtOH). Перемішування і підвищена температура (наприклад, між 70 і 110 °C) можуть підвищувати швидкість реакції. На схемі 7 всі змінні мають визначення, які приведені тут, вище. Схема 7 Експериментальна методика 8 1 5 Проміжна сполука формули (VII), де значення Het обмежене оксазолом, заміщеним R в положенні 2 і СН3 в положенні 4, таким чином, яку називають проміжною сполукою формули (ХIV), може бути отримана шляхом реакції конденсації проміжної сполуки формули (ХI) з проміжною сполукою формули (ХV) відповідно до схеми 8, де всі змінні мають визначення, які приведені тут раніше. Обидві проміжні сполуки можуть бути доступні для придбання або можуть бути отримані за загальноприйнятими реакційними методиками, в основному відомими фахівцям в даній галузі. Цю реакцію конденсації зазвичай можна виконувати в такому розчиннику, як піридин. Перемішування і підвищена температура (наприклад, між 70 і 110 °C) можуть підвищувати швидкість реакції. Схема 8 24 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 Експериментальна методика 9 1 Проміжні сполуки формули (VII) або (II), де значення Het обмежене гетероциклами (а-2), (а3) або (а-4), і таким чином, які називають проміжними сполуками формули (XVII), можуть бути отримані за реакцією перехресного зв'язування Сузукі-Міяура (Suzuki-Miyaura) між проміжною 1 сполукою формули (XVI), де значення Het обмежене гетероциклом за формулою (а-2), (а-3) а або (а-4) і проміжною сполукою (IХ), де R може бути NО2 або NН2 відповідно до схеми 9. У a формулі (IХ) LG визначена як група, що видаляється, така як, наприклад, Cl, Br, I, тозилат, мезилат або трифлат, зокрема, Cl, Br або I, і у формулі (XVI) B(OR) 2 відноситься до боронової кислоти В(ОН)2 або її відповідного боронатного ефіру, такого як пінаколовий ефір. Ця реакція каталізується Pd каталізатором, таким як, наприклад, Pd(PPh3)4 або [1,1′-біс(дифенілфосфіноκР) фероцен]дихлорпаладій (PdCl2(dppf)). Реакція здійснюється у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, K2СО3 або K3РО4, і в реакційно інертному розчиннику, такому як толуол, ДМФ, МеСN, і він може також включати Н2О. Перемішування при підвищеній температурі (наприклад, між 50 і 120 °C) та/або тиску може підвищувати швидкість реакції, що можна здійснити, використовуючи мікрохвильове випромінювання або шляхом звичайного нагрівання. Схема 9 Експериментальна методика 10 1 3 Проміжна сполука формули (IV), де, щонайменше, один з А або А представляє N, і де 1 значення Het обмежене формулою (а-1), і де всі інші змінні мають визначення, які приведені раніше, таким чином, яку називають проміжною сполукою формули (ХIХ), може бути отримана шляхом нуклеофільного ароматичного заміщення проміжної сполуки формули (XVIII), де, 1 3 щонайменше, один з А або А представляє N, необов'язково заміщений імідазолом або триазолом формули (VIII) відповідно до схеми 10, де LG має визначення, приведене раніше, де Halo визначена як Br, Cl або I, і де всі інші замісники мають визначення, приведені раніше. Реакція може бути виконана за умов, подібних до умов, які описані для експериментальної методики 4. Схема 10 35 25UA 109776 C2 5 10 15 20 25 Експериментальна методика 11 1 а Проміжна сполука формули (IV), де Het представляє групу формули (а-1), де значення Х обмежене СН, і де всі інші змінні мають визначення, які приведені раніше, і таким чином яку називають проміжною сполукою формули (XХIV), може бути отримана шляхом ацилування проміжної сполуки (ХХ) із отриманням проміжної сполуки (ХХI) у присутності реакційний інертного розчинника, такого як, наприклад, ТГФ, і, необов'язково, відповідної основи, такої як Et3N, відповідно до схеми 11. Проміжна сполука формули (ХХIII) може бути отримана шляхом алкілування проміжної сполуки формули (ХХI) з проміжною сполукою формули (ХХII) у присутності реакційний інертного розчинника, такого як, наприклад, ДМФ, і відповідної основи, такої як, наприклад, Cs2CO3 або K2CO3 і, необов'язково, у присутності каталітичної кількості йодидної солі, такої як, наприклад, KІ або NаI. І нарешті, реакція конденсації проміжної сполуки (ХХIII) з джерелом амонію, таким як, наприклад, ацетат амонію (NН4ОАс) дає сполуку формули (ХХIV). На схемі 11 значення Halo визначене як Cl, Br або I, значення Halo визначене як Cl, Br a або I; Halo визначена як Сl або Br; і всі інші змінні мають визначення, які приведені раніше. Схема 11 Експериментальна методика 12 Проміжна сполука формули (III), де всі змінні мають визначення, які приведені раніше, може бути отримана шляхом перетворення аміногрупи в проміжній сполуці формули (V) в галогенову групу за реакцією Зандмейєра (схема 12). На схемі 12, значення Halo визначена як I, Br або Сl, а всі інші змінні мають визначення, які приведені раніше. Проміжна сполука формули (V) є першою перетвореною у відповідну сіль діазонію шляхом дії джерелом нітриту, такого як NаNО 2 в кислих умовах, або ізоамілнітрит або t-бутилнітрит в органічному розчиннику, такому як СН3СN, потім з дією джерелом галогеніду, таким як KІ, CuBr або CuCl. Можна застосовувати типові умови реакції, відомі фахівцям в даній галузі. Схема 12 30 35 Експериментальна методика 13 2 2а 2a Проміжна сполука формули (III), де значення L обмежене L , причому L представляє 13a 2 2а 2а NR , O або прямий зв'язок; де значення R обмежене R , причому R представляє піперидиніл, морфолініл або пірролідиніл; де Halo представляє Br, I або Сl; і де всі інші змінні мають визначення, які приведені раніше, і таким чином які називають проміжними сполуками 26 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 формули (III-а1), можуть бути отримані, починаючи із заміщення проміжної сполуки формули 1 (ХХV) R , наприклад, шляхом алкілування алкілгалогенідом з подальшою просторово селективною реакцією заміщення між отриманою проміжною сполукою формули (XХVI) і амінною або спиртовою формою (ХХVII) відповідно до схеми 13, значення Halo визначене як I, 2a 2a Br або Сl, і Н-L -R відноситься до амінної або спиртової похідної. Реакцію заміщення виконують у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, K2СО3, і в реакційно інертному розчиннику, такому як ДМФ, СН3СN, і він може також включати Н2О. Цю реакцію зазвичай виконують при кімнатній температурі (к.т.), але підвищена температура (наприклад, 40-160 °C) при мікрохвильовому опроміненні і під тиском може підвищувати швидкість реакції. Схема 13 Експериментальна методика 14 2 2b 2b Проміжна сполука формули (III), де значення L обмежене L , причому L представляє прямий зв'язок, де значення Halo визначене як I, Br або Сl, і де всі інші змінні мають визначення, які приведені раніше, і таким чином яку називають проміжною сполукою формули (III-а2), може бути отримана за реакцією перехресного сполучення Сузукі-Міяура між проміжною сполукою формули (ХXVI) і (ХХVII-а) відповідно до схеми 14. У формулі (ХХVII) В(ОR)2 відноситься до боронової кислоти (В(ОН)2 або до її відповідного боронатного ефіру, такого як пінаколовий ефір. Ця реакція каталізується Pd каталізатором, таким як, наприклад, Pd(PPh 3)4 або PdCl2(dppf). Реакцію виконують у присутності відповідної основи, такої як, наприклад, K2СО3 або K3PO4, і в реакційно інертному розчиннику, такому як толуол, ДМФ або MеCN, і він може також включати Н2О. Перемішування при підвищеній температурі (наприклад, між 50 і 120 °C) та/або тиску може підвищувати швидкість реакції, що може здійснюватися із застосуванням мікрохвильового опромінення або шляхом звичайного нагрівання. Схема 14 30 35 40 Експериментальна методика 15 2 2с 2с Проміжна сполука формули (V), де значення L обмежене L , причому L представляє 13а NR , і таким чином, яку називають проміжною сполукою формули (V-а1), може бути отримана, починаючи із заміщення ціанокарбонімідату, такого як, наприклад, дифенілціанокарбондиімідату (представленого на схемі 15) аміном формули (ХХIХ) у присутності відповідної основи, такої як LіHMDS в реакційно інертному розчиннику, такому як ТГФ при кімнатній температурі. Проміжна сполука формули (ХХХ) потім може бути 1 конденсоване бажано просторово селективним чином з відповідним гідразином R -NНNН2 формули (ХХVIII) в спиртовому розчиннику, такому як пропан-2-ол. Перемішування при підвищеній температурі (наприклад, між 40 і 160 °C) та/або тиску може підвищити швидкість реакції, що можна здійснити, використовуючи мікрохвильове опромінення, або шляхом звичайного нагрівання. Схема 15 27 UA 109776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Вихідні речовини в описаних вище схемах доступні для придбання або можуть бути отримані фахівцями в даній галузі. Де необхідно або бажано, будь-яка одна або декілька з наступних додаткових стадій можуть бути виконані у будь-якому порядку. Сполуки формули (I), будь-яка їх підгрупа, солі приєднання, сольвати і їх стереохімічно ізомерні форми можуть бути перетворені в додаткові сполуки за даним винаходом із застосуванням методик, відомих фахівцям в даній галузі. Фахівцям буде зрозуміло, що при процесах, описаних вище, функціональні групи проміжних сполук можуть бути заблоковані захисними групами. У випадку, коли функціональні групи проміжних сполук блоковані захисними групами, у них захист може вилучатися після стадії реакції. Фармакологія Виявлено, що сполуки даного винаходу модулюють активність γ-секретази. Сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні композиції з ними можуть бути корисні при лікуванні і для профілактики ХА, ТГМ, ЛНПС, старечого згасання, деменції, деменції з тільцями Льові, церебральної амілоїдної ангіопатії, поліінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, пов'язаної з хворобою Паркінсона і деменції, пов'язаною з бета-амілоїдом, бажано, ХА. Сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятні композиції з ними можуть бути корисні при лікуванні і для профілактики захворювання або патологічного стану, вибраного з групи, що складається з ХА, ТГМ, ЛНПС, старечого згасання, деменції, деменції з тільцями Льові, церебральної амілоїдної ангіопатії, поліінфарктної деменції, деменції боксерів, синдрому Дауна, деменції, пов'язаної з хворобою Паркінсона і деменції, пов'язаною з бета-амілоїдом. Відповідно до опису термін "модуляція активності γ-секретази" відноситься до ефекту на процесинг АПП з допомогою γ-секретазного комплексу. Бажано, він відноситься до дії, при якій загальна швидкість процесингу АПП залишається по суті такою, як без застосування вказаних сполук, але при якому відносні кількості перетворюваних продуктів змінюються, переважніше, таким чином, що кількість утворюваного Аβ42-пептиду знижується. Наприклад, можуть утворюватися інші види Абета (наприклад, Абета-38 або інші види пептиду Абета з коротшої амінокислотної послідовності замість Абета-42), або відносні кількості даних продуктів різні (наприклад, відношення Абета-40 до Абета-42 змінюється, бажано, підвищується). Раніше показано, що γ-секретазний комплекс бере участь також в процесингу Notch-белка. Notch є сигнальним білком, який відіграє вирішальну роль в процесах розвитку (наприклад, розглянутих в Schweisguth F. (2004) Curr. Biol. 14, R129). Відносно застосування модуляторів γсекретази в терапії, мабуть, особливо сприятливо не втручатися в активність Notch-процесинга шляхом дії γ-секретази, щоб виключити передбачувані небажані побічні ефекти. Хоча інгібітори γ-секретази проявляють побічні ефекти з-за супутнього пригнічення Notch-процесинга, модулятори γ-секретази можуть володіти перевагою селективного зниження продукції форм Аβ, які дуже агрегуємі і нейротоксичні, тобто Аβ42, без зниження продукції форм менш агрегуємих Аβ меншого розміру, тобто Аβ38, і без супутнього пригнічення процесингу Notch. Таким чином, є бажаними сполуки, які не проявляють дії γ-секретазного комплексу на активність процесингу Notch. Відповідно до опису термін "лікування", як мається на увазі, відноситься до всіх процесів, де може бути уповільнення, переривання, затримка або зупинка прогресу захворювання, але не обов'язково вказує на повне усунення симптомів. Даний винахід відноситься до сполуки за загальною формулою (I), її стереоізомерних форм і її фармацевтично прийнятних кислотно- або основно-адитивних солей і їх сольватів для застосування як лікарського засобу. 28