Заміщені похідні триазолу і імідазолу як модулятори гамма-секретази

Реферат: 1 2 Даний винахід стосується нових заміщених похідних триазолу і імідазолу формули (І), де R , R , 1 2 3 4 1 А , А , А , А , X і Het мають значення, визначені у формулі винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом придатні як модулятори гамма-секретази. Крім того, винахід стосується способів отримання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського засобу. A2 R N N Het1 A1 2 A4 A3 X R 1 (I) UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОПИС Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових заміщених похідних триазолу і імідазолу, придатних як модулятори гамма-секретази. Крім того, винахід відноситься до способів отримання таких нових сполук, до фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також до застосування вказаних сполук як лікарського засобу. Попередній рівень техніки Хвороба Альцгеймера (AD) є прогресуючим нейродегенеративним порушенням, для якого характерна втрата пам'яті, когнітивної здатності і стабільності поведінки. Від AD страждають 610 % популяціїї у віці старше 65 років і аж до 50 % у віці старше 85. Вона є основною причиною деменції і третьої з основних причин смерті після серцевосудинних захворювань і злоякісних пухлин. На даний час не існує ефективного способу лікування AD. Сумарні витрати, пов'язані з AD, у США перевищують 100 мільярдів доларів щорічно. Етіологія AD не є простою, проте вона асоційована з певними чинниками ризику, що включають (1) вік, (2) родинний анамнез і (3) травму голови; інші чинники включають токсини довкілля і низькі рівні освіти. Специфічні невропатологічні очаги пошкодження в лімбічній корі і корі головного мозку включають внутрішньоклітинні нейрофібриллярні клубки, що складаються з гіперфосфорильованого тау-білка, і позаклітинне відкладення фібриллярних агрегатів амілоїдних бета-пептидів (амілоїдних бляшок). Основним компонентом амілоїдних бляшок є пептиди амілоїда-бета (A-бета, Abeta або AB) різної довжини. Вважають, що їх варіант, який є пептидом Aβ1-42 (Abeta-42), є основним етіологічним чинником утворення амілоїда. Іншим варіантом є пептид Aβ1-40 (Abeta-40). Амілоїд-бета є протеолітичним продуктом білкапопередника, бета-амілоїдного білка-попередника (бета-APP або APP). Родинні аутосомно-домінантні форми AD з раннім початком пов'язують з місенс-мутаціями в β-APP і в білках пресенілінах 1 і 2. У деяких пацієнтів з формою AD з пізнім початком була виявлена кореляція з конкретним аллелем гена аполіпопротеїна E (ApoE) і, пізніше, з відкриттям мутації в альфа2-макроглобуліні, яка може бути пов'язана щонайменше з 30 % AD в популяції. Не дивлячись на цю гетерогенність, усі форми AD проявляють схожі патологічні ознаки. Генетичний аналіз забезпечив найкращі ідеї для логічного терапевтичного підходу до AD. Усі мутації, знайдені до теперішнього часу, впливають на кількісну або якісну продукцію амілоїдогенних пептидів, відомих як Abeta-пептиди (Aβ), зокрема Aβ42, і забезпечили істотну підтримку "гіпотезі амілоїдного каскаду" AD (Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545). Вірогідний зв'язок між утворенням Aβ-пептидів і патологією AD підсилює необхідність у кращому розумінні механізмів продукції Aβ і переконливо підтримує терапевтичний підхід, пов'язаний з модуляцією рівнів Aβ. Вивільнення Aβ-пептидів модулюється щонайменше двома видами протеолітичної активності, які називаються розщеплюванням β- і γ-секретазою на N-кінці (зв'язок Met-Asp) і Cкінці (залишки 37-42) пептиду Aβ, відповідно. Існують дані, що в секреторному каскаді спочатку розщеплювання проводить β-секретаза, що призводить до секреції s-APPβ (sβ) і утриманню 11кДа пов'язаного з мембраною С-кінцевого фрагмента (CTF). Вважають, що останній дає початок Aβ-пептидам після розщеплювання γ-секретазою. Кількість довшої ізоформи, Aβ42, селективно збільшена у пацієнтів, які несуть певні мутації в конкретному білку (пресеніліні), і була встановлена кореляція цих мутацій з родинною AD з раннім початком. Таким чином, багато дослідників вважають, що Aβ42 є основним учасником патогенезу AD. На даний час стало зрозуміло, що активність γ-секретази не може бути приписана одному білку, а насправді вона асоційована з системою різних білків. Активність гамма(γ)-секретази має мультибелковий комплекс, що містить щонайменше чотири компоненти: гетеродимер пресеніліна (PS), нікастрин, aph-1 і pen-2. Гетеродимер PS складається з N- і C-кінцевих фрагментів PS, утворених ендопротеолізом білка-попередника. В області контакту цього гетеродимера знаходяться два залишки аспартату. Нещодавно було передбачено, що нікастрин служить як рецептор-субстрат γ-секретази. Функції інших членів γсекретази невідомі, проте вони потрібні для активності (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181). Таким чином, хоча молекулярний механізм другої стадії розщеплювання залишається неясним до теперішнього часу, γ-секретазний комплекс став однією з основних мішеней при пошуку сполук для лікування AD. Для націлювання на γ-секретазу при AD були запропоновані різні стратегії, що варіюють від націлювання безпосередньо на каталітичний центр до розробки специфічних для субстрата інгібіторів і модуляторів активності γ-секретази (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Таким чином, описано багато сполук, мішенями яких є 1 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 секретази (Larner, 2004. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420). Дійсно, це відкриття підтверджене біохімічними дослідженнями, в яких був показаний ефект певних нестероїдних протизапальних лікарських засобів (NSAID) на γсекретазу (US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Потенційними обмеженнями для застосування NSAID для попередження або лікування AD є їх активність інгібування ферментів циклооксигенази (COX), яка може привести до небажаних побічних ефектів, і їх низьке проникнення в ЦНС (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Пізніше NSAID R-флубіпрофен - енантіомер, позбавлений Cox-інгібіторної активності і пов'язаної з нею шлунковою токсичністю - виявився неуспішним у крупному випробуванні фази III, оскільки цей лікарський засіб не поліпшив значимо здатність до мислення або здатність пацієнтів до здійснення повсякденних дій, у порівнянні з пацієнтами з плацебо. WO-2009/032277 відноситься до гетероциклічних сполук, придатних як модулятори γсекретази. WO-2009/050227 відноситься до похідних піридазину для інгібування укорочення бетаамілоїдного пептиду. WO-2004/110350 відноситься до похідних тіазоліла і їх застосуванню для модуляції амілоїда-бета. US20090062529 відноситься до поліциклічних похідних аміда коричної кислоти, ефективних для лікування нейродегенеративного захворювання, що викликається амілоїдом-β. У Journal of Organic Chemistry; vol. 51; no. 16; р. 3228-3231; Matthews, Donald P. et al., описані способи синтезу для отримання 4(5)-цианоімідазолів, включаючи 2-[4-(1H-імідазол-1-іл)феніл]4-(трифторметил)-1H-імідазол. Проте немає згадок про застосування цих сполук. Існує висока потреба в нових сполуках, що модулюють активність γ-секретази, тим самим відкриваючи нові напрями для лікування AD. Завданням даного винаходу є подолання або зменшення щонайменше одного з недоліків рівня техніки, або надання прийнятної альтернативи. Таким чином, завданням даного винаходу є надання таких нових сполук. Опис винаходу Було відкрито, що сполуки за даним винаходом придатні як модулятори γ-секретази. Сполуки згідно винаходу і їх фармацевтично прийнятні композиції можуть бути придатні для лікування або попередження AD. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): , і їх стереоізомерним формам, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N; де R є воднем; галогеном; циано; C1-4алкілом; або C1-4алкілокси, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем, фтором або C1-4алкілокси; 3 4 кожен з A і A незалежно є CH, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (с) 4a 45 R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або 2 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 1 гідроксила, циано, Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, 1 пірролідиніла, циклоC3-7алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; 4c R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що 1 складається з галогену, Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, 1 пірролідиніла, циклоC3-7алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; 4a 4c де у визначеннях R і R піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C2-6алкеніла, C1-4ацила, галогену, C1-4алкілоксикарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 4a 4c 1 де у визначеннях R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного 1 одним або декількома галогеновими замісниками; або кожен Ar незалежно є 5- або 6-членним гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 4a 4c де у визначеннях R і R кожен циклоC3-7алкіл, тетрагідропіраніл або тетрагідрофураніл може бути заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a 5b 5c R , R і R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; піперазинілом; гексагідро-1H-1,4-діазепін-1-ілом; 1,2,3,4тетрагідро-2-хінолінілом; 3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолінілом; 3,4-дигідро-1(2H)-хінолінілом; 2,2дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілом; 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-ілом; 1,6-дигідро-1-метил-6оксо-3-піридинілом; 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридинілом; 2,3-дигідро-4H-1,4-бензоксазин-42 ілом; 3,4-дигідро-1,5-бензоксазепін-5(2H)-ілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, C1-4ацила і C1-4алкілоксикарбоніла; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, пірролідиніл, піперазиніл, гексагідро-1H-1,4-діазепін-1-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-2хінолініл, 3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл, 3,4-дигідро-1(2H)-хінолініл і циклоC3-7алкіл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C2-6алкеніла, C1-4ацила, галогену, C1-4алкілоксикарбоніла, C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C1-4алкіла і трифторметила; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R 2 Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, NR R (C=O)-NR R , морфолініла, C1-4ацила, C1-4алкілсульфоніла, C1-4алкілсульфініла, циклоC3-7алкіла, циклоC3тетрагідропіранілокси, тетрагідрофуранілокси, C 1-4алкілокси, необов'язково 7алкілокси, заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксила, C1-4алкілокси і циклопропіла, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксила і C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 або Ar є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 або Ar є хінолінілом; 3 UA 108740 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 b c 9 9 L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; S(=O)p; NR ; NR -C19 12 12 або C1-6алкандіїлом, необов'язково 4алкандіїлом; C1-4алкандіїл-NR ; NR -(C=O); (C=O)-NR заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і гідрокси; два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом; p дорівнює 1 або 2; a 5a 4a c 5c 4c або --L -R і R або --L -R і R можуть, узяті разом, утворювати двовалентний радикал -a 5a 4a c 5c 4c L -R -R -- або --L -R -R --, що має формулу де (d-1), (d-2), (d-3) або (d-4) можуть бути заміщені на одній або декількох групах CH 2 одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксила, 3 циано, Ar , C1-4ацила і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену і гідроксила; де два атоми водню, приєднаних до одного атома, у (d-1) або (d-2) можуть бути замінені C26алкандіїлом; де (d-3) або (d-4) можуть бути заміщені на групі 1,2-бензолдіїла одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 17 8 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) або (d-9) можуть бути заміщені, де це можливо, одним або 3 декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar , (C=O)3 3 11 3 Ar , O-Ar , NR -Ar , C1-4ацила і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 10 10 3 Y є прямим зв'язком, NR або O; де R є воднем, Ar , C1-4ацилом, або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; m дорівнює 3, 4, 5, 6 або 7; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; q дорівнює 3, 4, 5 або 6; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; 3 кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, 7 8 NR R , морфолініла, циклоC3-7алкіла, C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і C 1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний 7 8 з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл або 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридиніл; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 7 кожен R незалежно є воднем, C1-4ацилом або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 9 R є воднем, C1-4ацилом або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і циклоC37алкіла; 11 R є воднем або C1-4алкілом; 12 R є воднем або метилом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам; за умови, що сполука не є 2-[4-(1H-імідазол-1-іл)феніл]-4-(трифторметил)-1H-імідазолом. Також даний винахід відноситься до способів отримання сполук формули (I) і фармацевтичних композицій, що їх містять. Несподівано було відкрито, що дані сполуки модулюють активність γ-секретази in vitro і in 4 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vivo і, таким чином, можуть бути придатні для лікування або профілактики AD, травматичного пошкодження головного мозку (TBI), м'якого когнітивного порушення (MCI), старечої деменції, деменції, деменції з тельцями Леві, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, синдрому Дауна, деменції, що асоціюється з хворобою Паркінсона, і деменції, що асоціюється з бета-амілоїдом, бажано AD або інших порушень з бета-амілоїдною патологією (наприклад, глаукоми). Зважаючи на вищезазначену фармакологію сполук формули (I) витікає, що вони можуть бути придатні для застосування як лікарський засіб. Конкретніше, сполуки можуть бути придатні для лікування або профілактики AD, церебральної амілоїдної ангіопатії, мультиінфарктної деменції, деменції боксерів або синдрому Дауна. Також винахід відноситься до сполуки загальної формули (I), її стереоізомерним формам і фармацевтично прийнятним кислотно- або основно-аддитивним солям і сольватам для застосування в модулюванні активності γ-секретази. Даний винахід додатково описаний далі. У наступних розділах детально визначені різні аспекти винаходу. Кожен аспект, визначений таким чином, може бути об'єднаний з іншим аспектом, якщо явно не вказане інше. Зокрема, будь-яку ознаку, вказану як таку, що є бажаною або переважною, можна об'єднати з будь-якою іншою ознакою або ознаками, вказаними як такі, що є бажаними або переважними. Детальний опис винаходу При описі сполук за винаходом використані терміни слід тлумачити згідно наступним визначенням, якщо контекст не вказує на інше. Коли використовують термін "заміщений" у даному винаході, мають на увазі, якщо не вказане інше або не вочевидь з контексту, що він вказує на те, що один або більше атомів водню, зокрема, від 1 до 4 атомів водню, бажано від 1 до 3 атомів водню, бажаніше 1 атом водню на атомі або радикалі, вказаному у виразі із застосуванням терміну "заміщений", замінений групою, вибраною з вказаних груп, за умови, що звичайна валентність не порушується, і що заміщення наводить до хімічно стабільної сполуки, тобто до сполуки, яка є досить стійкою, аби витримувати виділення до прийнятної міри чистоти з реакційної суміші і виготовлення у вигляді лікарського засобу. Термін "гало" або "галоген" як група або частина групи є загальним для фтору, хлору, брому, йоду, якщо не вказано або не ясно з контексту інше. Термін "C1-6алкіл" як група або частина групи відноситься до гідрокарбільного радикала формули CnH2n+1, де n є числом у діапазоні від 1 до 6. C1-6алкільні групи включають від 1 до 6 атомів вуглецю, бажано від 1 до 4 атомів вуглецю, бажаніше від 1 до 3 атомів вуглецю, ще бажаніше від 1 до 2 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженим і можуть бути заміщені, як вказано в даному документі. Коли в даному документі після атома вуглецю використовується підрядковий знак, підрядковий знак відноситься до кількості атомів вуглецю, які може містити названа група. Таким чином, наприклад, C 1-6алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з від 1 до 6 атомами вуглецю і, таким чином, включає групи, наприклад, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил), пентил і його ізомери, гексил і його ізомери, і тому подібне. Термін "C1-4алкіл" як група або частина групи відноситься до гідрокарбільного радикала формули CnH2n+1, де n є цілим числом у діапазоні від 1 до 4. C1-4алкільні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, бажано від 1 до 3 атомів вуглецю, бажаніше від 1 до 2 атомів вуглецю. C 1-4алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи в діапазоні від 1 до 4 атомів вуглецю і, таким чином, включає групи, наприклад, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилетил, бутил і його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил і трет-бутил) і тому подібне. Термін "C1-4ацил" окремо або в комбінації відноситься до радикала, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, в якому карбоніл пов'язаний з воднем або з прямим або розгалуженим вуглеводнем, що має від 1 до 3 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади придатного C 1-4ацила включають форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил і ізобутирил. Зокрема, C 1-4ацил є ацетилом. Термін "C1-6алкілокси" як група або частина групи відноситься до радикала, що має формулу b b --OR , де R є C1-6алкілом. Необмежуючі приклади придатних алкілокси включають метилокси, етилокси, пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси і гексилокси. Термін "C1-4алкілокси" як група або частина групи відноситься до радикала, що має формулу с c --OR , де R є C1-4алкілом. Необмежуючі приклади придатних C 1-4алкілокси включають метилокси (також метокси), етилокси (також етокси), пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, 5 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізобутилокси, втор-бутилокси і трет-бутилокси. Термін "C1-6алкілтіо" відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої алкілтіогрупи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, такої як метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, ізобутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо, неопентилтіо, втор-пентилтіо, н-пентилтіо, ізопентилтіо, трет-пентилтіо, гексилтіо і тому подібне. Термін "C1-4алкілсульфоніл" відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої алкілсульфонільної групи, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, такої як метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, втор-бутилсульфоніл, трет-бутилсульфоніл і тому подібне. Термін "C1-4алкілсульфініл" відноситься до нерозгалуженої або розгалуженої алкілсульфінільної групи, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, такої як метилсульфініл, етилсульфініл, ізопропілсульфініл, бутилсульфініл, ізобутилсульфініл, трет-бутилсульфініл і тому подібне. У рамках даної заявки C2-6алкеніл є прямим або розгалуженим вуглеводневим радикалом, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, що містять подвійний зв'язок, таким як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, 1-пропен-2-іл, гексеніл і тому подібне. Термін "циклоC3-7алкіл", окремо або в комбінації, відноситься до циклічного насиченого вуглеводневого радикала, що має від 3 до 7 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади придатного циклоC3-7алкіла включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "циклоC3-7алкілокси", окремо або в комбінації, відноситься до насиченого циклоC 37алкілу-О--, де циклоC3-7алкіл є таким, як визначено вище. Необмежуючі приклади придатного циклоC3-7алкіла включають циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси і циклогексилокси. У конкретному варіанті здійснення циклоC3-7алкіл обмежений циклоC3-6алкілом. В іншому конкретному варіанті здійснення циклоC3-7алкілокси обмежений циклоC3-6алкілокси. Термін "C1-4алкандіїл" як група або частина групи визначає двовалентні прямі або розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, такі як метилен або метандіїл, етан-1,2-діїл, пропан-1,3-діїл, пропан-1,2-діїл, бутан-1,4-діїл і тому подібне. Термін "C1-6алкандіїл" як група або частина групи визначає двовалентні прямі або розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, такі як метилен або метандіїл, етан-1,2-діїл, етан-1,1-діїл або етиліден, пропан-1,3-діїл, пропан1,2-діїл, бутан-1,4-діїл, пентан-1,5-діїл, пентан-1,1-діїл, гексан-1,6-діїл, 2-метилбутан-1,4-діїл, 3метилпентан-1,5-діїл і тому подібне Термін "C2-6алкандіїл" як група або частина групи визначає двовалентні прямі або розгалужені насичені вуглеводневі радикали, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, такі як етан-1,2-діїл, етан-1,1-діїл або етиліден, пропан-1,3-діїл, пропан-1,2-діїл, бутан-1,4-діїл, пентан-1,5-діїл, пентан-1,1-діїл, гексан-1,6-діїл, 2-метилбутан-1,4-діїл, 3-метилпентан-1,5-діїл і тому подібне. У конкретному варіанті здійснення C2-6алкандіїл вибраний з групи, що складається з етан1,2-діїла, пропан-1,3-діїла, бутан-1,4-діїла, пентан-1,5-діїла і гексан-1,6-діїла. У конкретному варіанті здійснення "C1-4алкандіїл", "C1-6алкандіїл" і "C2-6алкандіїл" визначають двовалентні нерозгалужені насичені вуглеводневі радикали. Термін "C2-6алкендіїл" як група або частина групи визначає двовалентні прямі і розгалужені вуглеводневі радикали, що містять один подвійний зв'язок і що мають від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, такі як 1,2-етендіїл, 2-пропендіїл, 3-бутендіїл, 2-пентендіїл, 3-пентендіїл, 3-метил-2бутендіїл і тому подібне. У конкретному варіанті здійснення C2-6алкендіїл визначає двовалентні нерозгалужені вуглеводневі радикали, що містять один подвійний зв'язок і що мають від 2 до 6 атомів вуглецю. Термін "тіофеніл" еквівалентний терміну "тієніл". Термін "оксопіридиніл" визначає частково гідрогенізовані похідні піридиніла, заміщені оксо, наприклад, такі як 1,6-дигідро-6-оксо-3-піридиніл і 1,2-дигідро-2-оксо-3-піридиніл. Указані частково гідрогенізовані похідні піридиніла можуть бути далі заміщені замісниками, наприклад, такими як метил, з утворенням груп, наприклад, таких як 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл і 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридиніл. a b c 9 9 Коли L , L або L визначений, наприклад, як NR -C1-4алкандіїл, це означає, що азот у NR пов'язаний з гетероциклічним кільцем (a), (b) або (c), відповідно, і C 1-4алкандіїл пов'язаний з 5a 5b 5c групою R , R або R , відповідно. a b c 12 Коли L , L або L визначений, наприклад, як NR -(C=O), це означає, що азот NR12 5a пов'язаний з гетероциклічним кільцем (a), (b) або (c), відповідно, і (C=O) пов'язаний з групою R , 6 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5b 5c або R , відповідно. Хімічні назви сполукам за даним винаходом давали згідно правилам номенклатури, погодженим з Chemical Abstracts Service, з використанням програмного забезпечення для номенклатури Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006). У випадку таутомерних форм повинно бути зрозуміло, що також в обсяг даного винаходу включена інша, не представлена таутомерна форма. Коли яка-небудь змінна зустрічається більше одного разу в якому-небудь заміснику, кожне її визначення є незалежним. Зрозуміло, що деякі із сполук формули (I) і їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі і стереоізомерні форми можуть містити один або декілька центрів хіральності і існувати як стереоізомерні форми. Термін "стереоізомерні форми", як використовують у даному документі вище, визначає всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (I). Якщо не вказано і не згадується інше, хімічне позначення сполук позначає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Конкретніше, стереогенні центри можуть мати конфігурацію R або S; замісники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або цис-, або транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати E- або Z-стереохімію по вказаному подвійному зв'язку. Стереоізомерні форми сполук формули (I) охоплюються обсягом даного винаходу. Коли вказана конкретна стереоізомерна форма, це означає, що вказана форма є по суті вільною, тобто асоційована менше ніж з 50 %, бажано менше ніж з 20 %, бажаніше менше ніж з 10 %, ще бажаніше менше ніж з 5 %, бажаніше менше ніж з 2 % і найбажаніше менше ніж з 1 % іншого ізомеру(ів). Для терапевтичного застосування солі сполук формули (I) є солями, де протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, також застосовні, наприклад, для виготовлення або очищення фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, як фармацевтично прийнятні, так і не фармацевтично прийнятні, включені в обсяг даного винаходу. Мають на увазі, що фармацевтично прийнятні кислотно- і основно-аддитивні солі, як згадується в даному документі вище або нижче, включають терапевтично активні нетоксичні кислотно- і основно-аддитивну сольові форми, які сполуки формули (I) здатні утворювати. Фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі можна зручним чином отримувати шляхом обробки форми основи прийнятною кислотою. Прийнятні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна і тому подібні кислоти; або органічні кислоти, наприклад, такі як оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, виннокам'яна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова і тому подібні кислоти. На противагу цьому, вказані сольові форми можна перетворювати шляхом обробки відповідною основою у форму вільної основи. Сполуки формули (I), що містять кислотну частину, також можна перетворювати на їх форми нетоксичних аддитивних солей металів або амінів шляхом обробки прийнятними органічними і неорганічними основами. Прийнятні основні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і тому подібні, солі з органічними основами, наприклад, первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такі як солі метиламіну, етиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, чотирьох ізомерів бутиламіну, диметиламіну, диетиламіна, диетаноламіну, дипропіламіну, диізопропіламіну, ди-н-бутиламіна, пірролідину, піперидину, морфоліну, триметиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, хінукледину, піридину, хіноліну і ізохіноліну; бензатину, N-метил-D-глюкаміну, гідрабаміну, і солі з амінокислотами, наприклад, такими як аргінін, лізин і тому подібні. На противагу цьому, форму солі можна перетворювати шляхом обробки кислотою у форму вільної кислоти. Термін "сольват" включає гідрати і аддитивні форми з розчинником, які здатні утворювати сполуки формули (I), а також їх солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і тому подібні. Сполуки формули (I), як їх отримують способами, описаними нижче, можна синтезувати у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відділяти один від одного відомими в даній галузі способами розділення. Спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (I) R 7 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухомої фази. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми також можна отримувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних первинних матеріалів, за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Бажано, якщо є бажаним конкретний стереоізомер, вказану сполуку можна синтезувати стереоспецифічними способами отримання. У цих способах переважно використовують енантіомерно чисті первинні матеріали. У рамках даної заявки мають на увазі, що сполука згідно винаходу по своїй суті включає всі ізотопні комбінації її хімічних елементів. У рамках даної заявки хімічний елемент, зокрема, коли він згадується стосовно сполуки формули (I), включає всі ізотопи і ізотопні суміші цього 1 2 3 елементу. Наприклад, коли згадується водень, розуміють, що він відносяться до H, H, H і їх сумішам. Сполука згідно винаходу, таким чином, по своїй суті включає сполуку з одним або декількома ізотопами одного або декількох елементів, і їх сумішами, включаючи радіоактивну сполуку, яка також називається радіоактивно міченою сполукою, де один або декілька нерадіоактивних атомів замінені одним з його радіоактивних ізотопів. Під терміном "радіоактивно мічена сполука" мають на увазі будь-яку сполуку згідно формулі (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, які містять щонайменше один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути мічена позитрон- або гамма-випромінюючими радіоактивними ізотопами. 3 125 Для технологій зв'язування радіоактивного ліганда атом H або атом I є бажаним для вибору на заміну атомом. Для візуалізації найбільш широко використовуваними позитронно-активними 11 18 15 13 (PET) радіоактивними ізотопами є C, F, O і N, усі з яких отримують у прискорювачі, і вони мають час напіврозпаду 20, 100, 2 і 10 хвилин (хв), відповідно. Оскільки час напіврозпаду для цих радіоактивних ізотопів є дуже коротким, їх можливо використовувати лише в установах, які мають місцевий прискорювач для їх отримання, що, таким чином, обмежує їх застосування. 18 99m 201 123 Найширше використовуваними з них є F, Tc, Tl і I. Поводження з цими радіоактивними ізотопами, їх отримання, виділення і включення в молекулу відомі фахівцеві в даній галузі. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи з водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню і 3 11 18 122 123 125 131 75 галогену. Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають з групи з H, C, F, I, I, I, I, Br, 76 77 82 Br, Br і Br. Як використовують в описі і формулі винаходу, що додається, форма однини також включає форму множини, якщо контекст явно не вказує на інше. Наприклад, "сполука" означає 1 сполуку або більше однієї сполуки. Терміни, описані вище, і інші терміни, що використані в описі, добре зрозумілі фахівцям у данй галузі. Бажані ознаки сполук за даним винаходом вказані далі. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до нових сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N, де R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем або C1-4алкілокси; 3 4 кожен з A і A незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (с) 4a 50 R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 1 Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, пірролідиніла, циклоC 31 7алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; 4c R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 8 UA 108740 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що 1 складається з галогену, Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, 1 пірролідиніла, циклоC3-7алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; 4a 4c де у визначеннях R і R піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C1-4алкіла, C2-6алкеніла, C1-4ацила, галогену і C1-4алкілоксикарбоніла; 4a 4c 1 де у визначеннях R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного 1 одним або декількома галогеновими замісниками; або кожен Ar незалежно є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолінілу і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 4a 4c де у визначеннях R і R кожен циклоC3-7алкіл, тетрагідропіраніл або тетрагідрофураніл може бути заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a 5b 5c R , R і R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридинілом; 1,2-дигідро-1-метил-22 оксо-3-піридинілом; циклоC3-7алкілом; Ar або C1-6алкілом, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, C1-4ацила і C1-4алкілоксикарбоніла; зокрема водень; тетрагідропіраніл; 2 тетрагідрофураніл; піперидиніл; морфолініл; пірролідиніл; циклоC 3-7алкіл; Ar ; або C1-6алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, C1-4ацила і C1-4алкілоксикарбоніла; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, пірролідиніл і циклоC3-7алкіл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C 1-4алкіла, C26алкеніла, C1-4ацила, галогену і C 1-4алкілоксикарбоніла; 5a 5b 5c 2 де у визначеннях R , R і R Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 7 8 C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або 2 декількома галогеновими замісниками; або Ar є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 17 8 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; a b c 9 9 L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; S(=O)P; NR ; NR -C1або C1-6алкандіїлом, необов'язково заміщеним одним або декількома 4алкандіїлом; галогеновими замісниками; або два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C16алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C1-6алкандіїлі можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; p дорівнює 1 або 2; a 5a 4 c 5 4c або --L -R і R a або --L -R c і R можуть, узяті разом, утворювати двовалентний радикал -a 5a 4a c 5 4c L -R -R -- або --L -R c-R --, що має формулу де (d-1), (d-2), (d-3) або (d-4) можуть бути заміщені на групі CH2 одним або двома 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar , C1-4ацила і C14алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де (d-3) або (d-4) можуть бути заміщені на групі 1,2-бензолдіїла одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C17 8 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 9 UA 108740 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 10 і їх стереоізомерним формам, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N, де R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем або C1-4алкілокси; 3 4 кожен з A і A незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (с) 4a 40 45 3 Y є прямим зв'язком, NR або O; де R є воднем, Ar , C1-4ацилом; або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; m дорівнює 3, 4, 5, 6 або 7; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; q дорівнює 3, 4, 5 або 6; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; 3 кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C17 8 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний 7 8 з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл або 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридиніл; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 7 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 9 R є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і циклоC3-7алкіла; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам; за умови, що сполука не є 2-[4-(1H-імідазол-1-іл)феніл]-4-(трифторметил)-1H-імідазолом. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або 1 декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, пірролідиніла, циклоC 3-7алкіла, C1-6алкілокси, 1 C1-6алкілтіо і O-Ar ; 4c R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, 1 Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, пірролідиніла, циклоC 31 7алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; 10 UA 108740 C2 4a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4c де у визначеннях R і R кожен піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл незалежно можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з C1-4алкіла, C2-6алкеніла, C1-4ацила, галогену і C1-4алкілоксикарбоніла; 4a 4c 1 де у визначеннях R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного 1 одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; або кожен Ar незалежно є 5- або 6членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з піридиніла, оксопіридиніла, піримідиніла, оксазоліла, фураніла, тіофеніла, піразоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний 7 8 з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; 4a 4c де у визначеннях R і R кожен циклоC3-7алкіл, тетрагідропіраніл або тетрагідрофураніл може бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; 5a 5b 5c кожен з R , R і R незалежно є воднем; C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, C1-4ацила і C1-4алкілоксикарбоніла; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; 2 піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R кожен з піперидиніла, морфолініла, пірролідиніла, циклоC37алкіла, тетрагідрофураніла і тетрагідропіраніла незалежно може бути заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з C 1-4алкіла, C2-6алкеніла, C14ацила, галогену і C1-4алкілоксикарбоніла; 5a 5b 5c 2 де у визначеннях R , R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; або 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з піридиніла, оксопіридиніла, піримідиніла, оксазоліла, фураніла, тіофеніла, піразоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, С1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; a 5a 4a c 5c 4c або --L -R і R або --L -R і R можуть, узяті разом, утворювати двовалентний радикал формули де вказаний двовалентний радикал необов'язково може бути заміщений на групі метилену або, коли це можливо, на групі Y одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно 3 вибраний з Ar , C1-4ацила або C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; і де вказаний двовалентний радикал необов'язково може бути заміщений на групі 1,2-бензолдіїла одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; Y є прямим зв'язком, NH або O; m дорівнює 3, 4, 5, 6 або 7; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; q дорівнює 3, 4, 5 або 6; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; 3 Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; або 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з піридиніла, оксопіридиніла, піримідиніла, оксазоліла, фураніла, тіофеніла, піразоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1 11 UA 108740 C2 4алкілокси, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7 8 циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; 7 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 6b 6c кожен з R або R незалежно є воднем або метилом; a b c кожен з L , L або L незалежно є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; S(=O)p; 9 9 NR ; NR -С1-4алкандіїлом; або C1-6алкандіїлом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; або два атоми водню, приєднаних до атома вуглецю у вказаному C1-6алкандіїлі, необов'язково можуть бути замінені C1-6алкандіїлом; p дорівнює 1 або 2; 9 R є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену і циклоC3-7алкіла; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам; за умови, що сполуки не є 2-[4-(1H-імідазол-1-іл)феніл]-4-(трифторметил)-1H-імідазолом. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерів, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N; де R є воднем; галогеном; циано; C1-4алкіл або C1-4алкілокси, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем, фтором або C1-4алкілокси; 3 4 кожен з A і A незалежно є CH, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (с); 4a R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 1 гідроксила, циано, Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, 1 пірролідиніла, циклоC3-7алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; 4c R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що 1 складається з галогену, Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, 1 пірролідиніла, циклоC3-7алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; 4a 4c де у визначеннях R і R піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C2-6алкеніла, C1-4ацила, галогена, C1-4алкілоксикарбоніла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 4a 4c 1 де у визначеннях R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного 1 одним або декількома галогеновими замісниками; або кожен Ar незалежно є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолінілу і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 4a 4c де у визначеннях R і R кожен циклоC3-7алкіл, тетрагідропіраніл або тетрагідрофураніл може бути заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a 5b 5c R , R і R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; піперазинілом; гексагідро-1H-1,4-діазепін-1-ілом; 1,2,3,4тетрагідро-2-хінолінілом; 3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолінілом; 3,4-дигідро-1(2H)-хінолінілом; 2,2дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілом; 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-ілом; 1,6-дигідро-1-метил-6оксо-3-піридинілом; 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридинілом; 2,3-дигідро-4H-1,4-бензоксазин-42 ілом; 3,4-дигідро-1,5-бензоксазепін-5(2H)-ілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний 12 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, C1-4ацила і C1-4алкілоксикарбоніла; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, пірролідиніл, піперазиніл, гексагідро-1H-1,4-діазепін-1-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-2хінолініл, 3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл, 3,4-дигідро-1(2H)-хінолініл і циклоC3-7алкіл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C2-6алкеніла, C1-4ацила, галогена, C1-4алкілоксикарбоніла, C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C1-4алкіла і трифторметила; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R 2 Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, NR R (C=O)-NR R , морфолініла, C1-4ацила, C1-4алкілсульфоніла, C1-4алкілсульфініла, циклоC3-7алкіла, циклоC3тетрагідропіранілокси, тетрагідрофуранілокси, C 1-4алкілокси, необов'язково 7алкілокси, заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксила, C 1-4алкілокси і циклопропіла, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксила і C 1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 або Ar є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 або Ar є хінолінілом; a b c 9 9 L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; S(=O)p; NR ; NR -C19 12 12 або C1-6алкандіїлом, необов'язково 4алкандіїлом; C1-4алкандіїл-NR ; NR -(C=O); (C=O)-NR заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і гідрокси; два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом; зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C1-6алкандіїлі можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; p дорівнює 1 або 2; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 7 кожен R незалежно є воднем, C1-4ацилом або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 9 R є воднем, C1-4ацилом або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і циклоC 37алкіла; 12 R є воднем або метилом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам; за умови, що сполуки не є 2-[4-(1H-імідазол-1-іл)феніл]-4-(трифторметил)-1H-імідазолом. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N; де R є воднем; галогеном; циано; C1-4алкілом; або C1-4алкілокси, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем, фтором або C1-4алкілокси; 3 4 кожен з A і A незалежно є CH, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a) або (с); 5a 4a c 5c 4c a 5a 4a --La-R і R або --L -R і R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --L -R -R -c 5c 4c або --L -R -R --, що має формулу 13 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де (d-1), (d-2), (d-3) або (d-4) можуть бути заміщені на одній або декількох, зокрема, на одній або двох, групах CH2 одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, 3 що складається з гідроксила, циано, Ar , C1-4ацила і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену і гідроксила; де два атоми водню, приєднаних до одного атома, в (d-1) або (d-2) можуть бути замінені C2алкандіїлом; 6 де (d-3) або (d-4) можуть бути заміщені на групі 1,2-бензолдіїла одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 17 8 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) або (d-9) можуть бути заміщені, де це можливо, одним або 3 декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar , (C=O)3 3 11 3 Ar , O-Ar , NR -Ar , C1-4ацила і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 10 10 3 Y є прямим зв'язком, NR або O; де R є воднем, Ar , C1-4ацилом, або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; m дорівнює 3, 4, 5, 6 або 7; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; q дорівнює 3, 4, 5 або 6; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; 3 кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, 7 8 NR R , морфолініла, циклоC3-7алкіла, C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний 7 8 з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл або 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридиніл; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 7 кожен R незалежно є воднем, C1-4ацилом або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 11 R є воднем або C1-4алкілом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N, де R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем або C1-4алкілокси; 3 4 кожен з A і A незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (с); 4a R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкіл, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 1 Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, пірролідиніла, циклоC 31 7алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; 4c R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що 1 складається з галогену, Ar , тетрагідропіраніла, тетрагідрофураніла, піперидиніла, морфолініла, 1 пірролідиніла, циклоC3-7алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; 4a 4c де у визначеннях R і R піперидиніл, морфолініл і пірролідиніл можуть бути заміщені 14 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C1-4алкіла, C2-6алкеніла, C1-4ацила, галогену і C1-4алкілоксикарбоніла; 4a 4c 1 де у визначеннях R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного 1 одним або декількома галогеновими замісниками; або кожен Ar незалежно є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 4a 4c де у визначеннях R і R кожен циклоC3-7алкіл, тетрагідропіраніл або тетрагідрофураніл може бути заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a 5b 5c R , R і R є воднем; C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1C1-4ацила і C1-4алкоксикарбоніла; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; 4алкілокси, піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридинілом; 1,22 дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, пірролідиніл і циклоC 3-7алкіл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з C 1-4алкіла, C2-6алкеніла, C1-4ацила, галогена і C1-4алкілоксикарбоніла; 5a 5b 5c 2 де у визначеннях R , R і R Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 7 8 C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або 2 декількома галогеновими замісниками; або Ar є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, С 17 8 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; a b c 9 9 L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; S(=O)p; NR ; NR -C1або C1-6алкандіїлом, необов'язково заміщеним одним або декількома 4алкандіїлом; галогеновими замісниками; або два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C 16алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C1-6алкандіїлі можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; p дорівнює 1 або 2; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 7 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 9 R є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і циклоC3-7алкіла; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам; за умови, що сполука не є 2-[4-(1H-імідазол-1-іл)феніл]-4-(трифторметил)-1H-імідазолом. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N, де R є воднем, галогеном або C1-4алкілокси; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем або C1-4алкілокси; 3 кожен з A і A4 незалежно є CH або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a) або (с); a 5a 4a c 5c 4c a 5a 4a --L -R і R або --L -R і R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --L -R -R -c 5c 4c або --L -R -R --, що має формулу 15 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де (d-1), (d-2), (d-3) або (d-4) можуть бути заміщені на групі CH2 одним або двома 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar , C1-4ацила і C14алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де (d-3) або (d-4) можуть бути заміщені на групі 1,2-бензолдіїла одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 17 8 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 10 10 3 Y є прямим зв'язком, NR або O, де R є воднем, Ar , C1-4ацилом, або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; m дорівнює 3, 4, 5, 6 або 7; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; q дорівнює 3, 4, 5 або 6; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; 3 кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 17 8 4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 5- або 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний 7 8 з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; або 1,6-дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридиніл або 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридиніл; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 7 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 9 R є воднем або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і циклоC 3-7алкіла; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N; де R є воднем; галогеном; циано; C1-4алкілом; або C1-4алкілокси, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем, фтором або C1-4алкілокси; 3 4 кожен з A і A незалежно є CH, CF або N; 1 2 3 4 за умови, що не більше ніж два з A , A , A і A є N; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (с); 4a 1 R є воднем; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 1 гідроксила, циано, Ar , циклоC3-7алкіла і C1-6алкілокси; 4c 1 R є циклоC3-7алкілом; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; Ar або C1-6алкілом; 4a 4c 1 де у визначеннях R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 7 8 галогену, C1-4алкілокси, циано, NR R і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a 5b 5c R , R і R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; піперазинілом; гексагідро-1H-1,4-діазепін-1-ілом; 1,2,3,4тетрагідро-2-хінолінілом; 3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл; 3,4-дигідро-1(2H)-хінолінілом; 2,2дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілом; 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-ілом; 1,6-дигідро-1-метил-6оксо-3-піридинілом; 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридинілом; 2,3-дигідро-4H-1,4-бензоксазин-42 ілом; 3,4-дигідро-1,5-бензоксазепін-5(2H)-ілом; циклоC3-7алкілом; Ar або C1-6алкілом; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, пірролідиніл, піперазиніл, гексагідро-1H-1,4-діазепін-1-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-2 16 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 хінолініл, 3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолініл, 3,4-дигідро-1(2H)-хінолініл і циклоC3-7алкіл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C2-6алкеніла, C1-4ацила, галогену, C1-4алкілоксикарбоніла, C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C1-4алкіла і трифторметила; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R 2 Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, NR R (C=O)-NR R , морфолініла, C1-4ацила, C1-4алкілсульфоніла, C1-4алкілсульфініла, циклоC3-7алкіла, циклоC3тетрагідропіранілокси, тетрагідрофуранілокси, C 1-4алкілокси, необов'язково 7алкілокси, заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксила, C 1-4алкілокси і циклопропіла, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксила і C 1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 або Ar є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси, циано, NR R , морфолініла і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 або Ar є хінолінілом; a b c 9 9 L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; S(=O)p; NR ; NR -C19 12 12 4алкандіїлом; C1-4алкандіїл-NR ; NR -(C=O); (C=O)-NR ; або C1-6алкандіїлом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і гідрокси; два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом; p дорівнює 1 або 2; a 5a 4a c 5c 4c або --L -R і R або --L -R і R можуть, узяті разом, утворювати двовалентний радикал -a 5a 4a c 5c 4c L -R -R -- або --L -R -R --, що має формулу де (d-1) або (d-2) можуть бути заміщені на одній або двох групах CH 2 одним або двома 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксила, циано, Ar , C1-4ацила і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену і гідроксила; де два атоми водню, приєднаних до одного атома, в (d-1) або (d-2) можуть бути замінені C26алкандіїлом; де (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) або (d-9) можуть бути заміщені, де це можливо, одним замісником, 3 11 3 вибраним з групи, що складається з Ar і NR -Ar , зокрема, де 3 (d-1) або (d-2) можуть бути заміщені на одній групі CH2 замісником Ar і необов'язково (d-1) або (d-2) заміщені на одній і тій же або таких, що відрізняються, групах CH 2, одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксила і C 1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома гідроксильними замісниками; де два атоми водню, приєднаних до одного атома, в (d-1) або (d-2) можуть бути замінені 1,5-пентандіїлом; де (d-5), (d-6), (d-7), (d-8) або (d-9) 3 11 заміщені, коли це можливо, одним замісником, вибраним з групи, що складається з Ar і NR 3 Ar ; a 5a 4a c 5c 4c або конкретніше, де двовалентний радикал --L -R -R -- або --L -R -R -- вибраний з групи, 3 3 3 3 що складається з --CH(Ar )-(CH2)2--, --CH(Ar )-(CH2)3--, --CH(Ar )-(CH2)4--, --N(Ar )-(CH2)3--, -3 3 3 3 CH(Ar )-N(CH3)-(CH2)2--, --CH(Ar )-N(ацетил)-(CH2)2--, --CH(Ar )-NH-(CH2)2--, --CH(Ar )-O-(CH2)2--, 3 3 11 3 3 -CH(Ar )-O-(CH2)3, --C(Ar )=CH-CH=CH--, --C(NR -Ar )=CH-CH=CH--, --N=CH-CH=C(Ar )--, -3 3 3 3 3 N=C(Ar )-CH=CH--, --CH=N-CH=C(Ar )--, --(CH2)3-CH(Ar )--, --CH(Ar )-(CH2)2-CH(CH3)--, --CH(Ar )3 CH(CH3)-(CH2)2-- або --C(Ar )=N-CH=CH--; 17 UA 108740 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 3 Y є прямим зв'язком, NR або O; де R є воднем, Ar , C1-4ацилом, або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; m дорівнює 3, 4, 5, 6 або 7; зокрема, 3, 4 або 5; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; зокрема, 0, 1 або 2; конкретніше, 0 або 1; також, конкретніше, 0 або 2; q дорівнює 3, 4, 5 або 6; зокрема, 3; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; зокрема, 3; 3 кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, 7 8 NR R , морфолініла, циклоC3-7алкіла, C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і C 1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 7 кожен R незалежно є воднем, C1-4ацилом або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 9 R є воднем, C1-4ацилом, або C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і циклоC 37алкіла; 11 R є воднем або C1-4алкілом; 12 R є воднем або метилом; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N; де R є воднем; циано; C1-4алкілом; або C1-4алкілокси, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем, фтором або C1-4алкілокси; 3 A є CH або CF; 4 A є CH; 1 2 3b 2 1 3a за умови, що коли A є N, то A є CR , і коли A є N, то A є CR ; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (с); 4a 1 R є воднем; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 1 гідроксилу, циано, Ar , циклоC3-7алкілу і C1-6алкілокси; 4c 1 R є Ar або C1-6алкіл; 4a 4c 1 де у визначеннях R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a 5b 5c R , R і R є воднем; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; гексагідро-1H-1,4діазепін-1-ілом; 1,2,3,4-тетрагідро-2-хінолінілом; 3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолінілом; 3,4-дигідро1(2H)-хінолініл; 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілом; 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-ілом; 1,6дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридинілом; 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридинілом; 2,3-дигідро-4H2 1,4-бензоксазин-4-ілом; 3,4-дигідро-1,5-бензоксазепін-5(2H)-ілом; циклоC3-7алкілом; Ar або C16алкілом; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R піперидиніл, морфолініл, пірролідиніл, гексагідро-1H-1,4діазепін-1-іл і циклоC3-7алкіл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C 1-4ацила, C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома трифторметильними групами; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R 2 Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, NR R , (C=O)-NR R , C1-4ацила, C1-4алкілсульфоніла, C1-4алкілсульфініла, тетрагідрофуранілокси, C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси і циклопропіла, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксила і C 1-4алкілокси; 18 UA 108740 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або Ar є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з піридиніла і піразоліла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 або Ar є хінолінілом; a b c 9 9 L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; NR ; NR -C1-4алкандіїлом; C19 12 (C=O)-NR ; або C1-6алкандіїлом, необов'язково заміщеним одним або 4алкандіїл-NR ; декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і гідрокси; два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C 1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом; a 5a 4a c 5c 4c або --L -R і R або --L -R і R можуть, узяті разом, утворювати двовалентний радикал -a 5a 4a c 5c 4c L -R -R -- або --L -R -R --, що має формулу 3 де (d-1) або (d-2) можуть бути заміщені на одній групі CH2 замісником Ar , і необов'язково (d1) або (d-2) заміщені на тій же самій або такій, що відрізняється, групі CH2, одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксила і C 1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома гідроксильними замісниками; де два атоми водню, приєднаних до одного атома, в (d-1) або (d-2) можуть бути замінені 1,5-пентандіїлом; 3 зокрема (d-1) або (d-2) заміщені на одній групі CH2 замісником Ar , і необов'язково (d-1) або (d-2), крім того, заміщені на тій же самій або такій, що відрізняється, групі CH 2, одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксила і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома гідроксильними замісниками; або два атоми водню, приєднаних до одного атома, в (d-1) або (d-2) без замісника на групі CH2 замінені 1,5пентандіїлом; де (d-5), (d-7) або (d-8) заміщені, де це можливо, одним замісником, вибраним з 3 11 3 групи, що складається з Ar і NR -Ar ; 10 10 3 Y є прямим зв'язком, NR або O; де R є воднем, Ar , C1-4ацилом або C1-4алкілом; m дорівнює 3, 4, 5, 6 або 7; зокрема, 3, 4 або 5; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; зокрема, 0, 1 або 2; конкретніше, 0 або 1; також, конкретніше, 0 або 2; q дорівнює 3, 4, 5 або 6; зокрема, 3; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; зокрема, 3; 3 кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циклоC3C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими 7алкіла, замісниками, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 7 кожен R незалежно є C1-4ацилом або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 9 R є воднем, C1-4ацилом або C1-4алкілом; 11 R є воднем; 12 R є воднем; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем або C1-4алкілом; 2 R є воднем або C1-4алкілом; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N; де R є воднем; циано; C1-4алкілом; або C1-4алкілокси, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; 2 3b 3b A є CR або N; де R є воднем; фтором або C1-4алкілокси; 3 A є CH або CF; 4 A є CH; 1 2 3b 2 1 3a за умови, що коли A є N, то A є CR , і коли A є N, то A є CR ; Het1 є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (с); 4a 1 R є воднем; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або 19 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 1 гідроксила, циано, Ar , циклоC3-7алкіла; C1-6алкілокси; 4c 1 R є Ar або C1-6алкілом; 4a 4c 1 де у визначеннях R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a 5b 5c R , R і R є воднем; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; гексагідро-1H-1,4діазепін-1-ілом; 1,2,3,4-тетрагідро-2-хінолінілом; 3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолінілом; 3,4-дигідро1(2H)-хінолінілом; 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілом; 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-ілом; 1,6дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридинілом; 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридинілом; 2,3-дигідро-4H2 1,4-бензоксазин-4-ілом; 3,4-дигідро-1,5-бензоксазепін-5(2H)-ілом; циклоC3-7алкілом; Ar або C16алкілом; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R піперидиніл, морфолініл, пірролідиніл, гексагідро-1H-1,4діазепін-1-іл і циклоC3-7алкіл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C 1-4ацила, C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і фенілу, необов'язково заміщеного однією або декількома трифторметильними групами; 5a 5b 5c де у визначеннях R , R і R 2 Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, NR R (C=O)-NR7R , C1-4ацила, C1-4алкілсульфоніла, C1-4алкілсульфініла, тетрагідрофуранілокси, C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси і циклопропіла, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксила і C 1-4алкілокси; 2 або Ar є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з піридиніла і піразоліла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 або Ar є хінолінілом; a b c 9 9 L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; NR ; NR -C1-4алкандіїлом; C19 12 (C=O)-NR ; або C1-6алкандіїлом, необов'язково заміщеним одним або 4алкандіїл-NR ; декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і гідрокси; два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C 1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 7 кожен R незалежно є C1-4ацилом або C1-4алкілом; 8 кожен R незалежно є воднем або C1-4алкілом; 9 R є воднем, C1-4ацилом або C1-4алкілом; 12 R є воднем; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) і їх стереоізомерних форм, де 1 R є воднем або C1-4алкіл; 2 R є воднем або C1-4алкіл; X є CH або N; 1 3a 3a A є CR або N; де R є воднем; циано; C1-4алкілом; або C1-4алкілокси, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; 2 3b 3b A є CR або N, де R є воднем, фтором або C1-4алкілокси; 3 A є CH або CF; 4 A є CH; 1 2 3b 2 1 3a за умови, що коли A є N, то A є CR , і коли A є N, то A є CR ; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (с); a 5a 4a c 5c 4c a 5a 4a --L -R і R або --L -R і R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --L -R -R -c 5c 4c або --L -R -R --, що має формулу 20 UA 108740 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де (d-1) або (d-2) можуть бути заміщені на одній групі CH2 замісником Ar , і необов'язково (d1) або (d-2) заміщені на тій же самій або такій, що відрізняється, групі CH2 одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксила і C 1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома гідроксильними замісниками; де два атоми водню, приєднаних до одного атома, в (d-1) або (d-2) можуть бути замінені 1,5пентандіїлом; 3 зокрема (d-1) або (d-2) заміщені на одній групі CH2 замісником Ar , і необов'язково (d-1) або (d-2), крім того, на тій же самій або такій, що відрізняється, групі CH 2 одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксила і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома гідроксильними замісниками; або два атоми водню, приєднаних до одного атома, в (d-1) або (d-2) без замісника на групі CH2 замінені 1,5-пентандіїлом; де (d-5), (d-7) або 3 (d-8) заміщені, де це можливо, одним замісником, вибраним з групи, що складається з Ar і 11 3 NR -Ar ; 10 10 3 Y є прямим зв'язком, NR або O; де R є воднем, Ar , C1-4ацилом або C1-4алкілом; m дорівнює 3, 4, 5, 6 або 7; зокрема, 3, 4 або 5; конкретніше, 3 або 4; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; зокрема, 0, 1 або 2; конкретніше, 0 або 1; також, конкретніше, 0 або 2; q дорівнює 3, 4, 5 або 6; зокрема, 3; r дорівнює 0, 1, 2 або 3; зокрема, 3; 3 кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циклоC 3C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими 7алкілу, замісниками, і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 6b 6c R і R є воднем або метилом; 11 R є воднем; і їх фармацевтично прийнятним аддитивним солям і сольватам. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадується для будь-якого з інших варіантів здійснення, де застосовне одне або, де це можливо, більше одного з наступних обмежень: 1 3a 3a (i) A є CR або N; де R є воднем; циано; C1-4алкіл; або C1-4алкілокси, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; 3a зокрема, R є воднем; циано; метилом; або метилом, необов'язково заміщеним одним або декількома фтор-замісниками; 3 (ii) A є CH або CF; 4 (iii) A є CH; 1 2 3b 2 1 3a (iv) за умови, що коли A є N, то A є CR , і коли A є N, то A є CR ; 4a 1 (v) R є воднем; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 1 гідроксилу, циано, Ar , циклоC3-7алкілу, C1-6алкілокси; 4c 1 (vi) R є Ar або C1-6алкілом; 4a 4c 1 (vii) де у визначеннях R і R кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими 1 замісниками; зокрема, кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору і C 14алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома фтор-замісниками; 5a 5b 5c (viii) R , R і R є воднем; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; гексагідро-1H-1,4діазепін-1-ілом; 1,2,3,4-тетрагідро-2-хінолінілом; 3,4-дигідро-2(1H)-ізохінолінілом; 3,4-дигідро1(2H)-хінолінілом; 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілом; 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-4-ілом; 1,6дигідро-1-метил-6-оксо-3-піридинілом; 1,2-дигідро-1-метил-2-оксо-3-піридинілом; 2,3-дигідро-4H2 1,4-бензоксазин-4-ілом; 3,4-дигідро-1,5-бензоксазепін-5(2H)-ілом; циклоC3-7алкілом; Ar або C16алкілом; 5a 5b 5c (ix) де у визначеннях R , R і R піперидиніл, морфолініл, пірролідиніл, гексагідро-1H-1,4діазепін-1-іл і циклоC3-7алкіл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з C 1-4ацила, C1-4алкіла, необов'язково 21 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома трифторметильними групами; 5a 5b 5c (x) де у визначеннях R , R і R 2 Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, NR R (C=O)-NR R , C1-4ацила, C1-4алкілсульфоніла, C1-4алкілсульфініла, тетрагідрофуранілокси, C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси і циклопропілу, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, гідроксилу і C 1-4алкілокси; 2 або Ar є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з піридиніла і піразоліла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси і C1-4алкілау, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 2 або Ar є хінолінілом; a b c 9 9 (xi) L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; NR ; NR -C1-4алкандіїлом; 9 12 C1-4алкандіїл-NR ; (C=O)-NR ; або C1-6алкандіїлом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і гідрокси; два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C 1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом; зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; a b c 9 9 зокрема, L , L і L є прямим зв'язком; 1,2-етендіїлом; карбонілом; O; S; NR ; NR -метиленом; 9 9 12 NR -етиліденом; C1-4алкандіїл-NR ; (C=O)-NR ; або метиленом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Cl і гідрокси; два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному метилені, можуть бути замінені 1,2-етандіїлом; a 5a 4a c 5c 4c (xii) або --L -R і R або --L -R і R можуть, узяті разом, утворювати двовалентний a 5a 4a c 5c 4c радикал --L -R -R -- або --L -R -R --, що має формулу (xiii) (d-1) або (d-2) можуть бути заміщені на одній або двох групах CH 2 одним або двома 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з гідроксила, Ar і C14алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома гідроксильними замісниками; де два атоми водню, приєднаних до одного атома, в (d-1) або (d-2) можуть бути замінені 1,5пентандіїлом; 3 зокрема, (d-1) або (d-2) можуть бути заміщені на одній групі CH2 замісником Ar і необов'язково (d-1) або (d-2), крім того, на тій же самій або такій, що відрізняється, групі CH 2 одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксила і C 1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома гідроксильними замісниками; де два атоми водню, приєднаних до одного атома, в (d-1) або (d-2) можуть бути замінені 1,5-пентандіїлом; 3 конкретніше, (d-1) або (d-2) заміщені на одній групі CH2 замісником Ar і необов'язково (d-1) або (d-2) заміщені на тій же самій або такій, що відрізняється, групі CH2 одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксила і C 1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома гідроксильними замісниками; конкретніше, (d-1) або (d-2) заміщені на одній групі 3 CH2 замісником Ar і необов'язково та ж група CH2 заміщена одним замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксила і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома гідроксильними замісниками; ще конкретніше, (d-1) або (d-2) заміщений на одній 3 групі CH2 замісником Ar ; (xiv) (d-5), (d-7) або (d-8) заміщені, де це можливо, одним або декількома, зокрема одним, 3 11 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar і NR -Ar ; 10 10 3 (xv) Y є прямим зв'язком, NR або O; де R є воднем, Ar , C1-4ацилом або C1-4алкілом, 10 3 зокрема, R є воднем, Ar , ацетилом або метилом; (xvi) m дорівнює 3, 4, 5 або 6; зокрема, 3, 4 або 5; (xvii) n дорівнює 0, 1 або 2; зокрема, 0 або 2; також, зокрема, 0 або 1; конкретніше, 0; (xviii) q дорівнює 3, 4, 5 або 6; зокрема, 3; (xix) r дорівнює 3; 3 (xx) кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома 22 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циано, 7 8 NR R , морфолінілу, циклоC3-7алкілу, C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 3 зокрема, кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, циклоC 3C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими 7алкілу, замісниками, і C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 3 конкретніше, кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, фтору, циклопропіла, метокси, необов'язково заміщеного одним або декількома фторзамісниками, і метилом, необов'язково заміщеним одним або декількома фтор-замісниками; 7 (xxi) кожен R незалежно є C1-4ацилом або C1-4алкілом; зокрема, ацетилом або метилом; 11 (xxii) R є воднем; 9 (xxiii) R є воднем, C1-4ацилом або C1-4алкілом; 12 (xxiv) R є воднем. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або їх будьякій підгрупі, як згадувалося для будь-яких інших варіантів здійснення, де застосовне одне або декілька, бажано всі, з наступних обмежень: 1 (i) R є C1-4алкілом; 2 (ii) R є воднем; (iii) Х є CH або N; 1 3a 3a (iv) A є CR або N, де R є воднем або C1-4алкілокси; 2 3b 3b (v) A є CR або N, де R є воднем або C1-4алкілокси; 3 4 (vi) A і A є CH; 1 (vii) Het є гетероциклом, що має формулу (a), (b) або (c); 4a 1 (viii) R є воднем; циклоC3-7алкілом; Ar або C1-6алкілом; 4c 1 (ix) R є Ar або C1-6алкілом; 1 (x) Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і C 1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a (xi) R є воднем; C1-6алкілом; циклоC3-7алкілом; морфолінілом, необов'язково заміщеним 2 одним або декількома C1-4алкільними замісниками; або Ar ; 5b (xii) R є морфолінілом, необов'язково заміщеним одним або декількома C 1-4алкільними 2 замісниками; або Ar ; 5c 2 (xiii) R є С1-6алкілом або Ar ; 2 (xiv) Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; a 9 9 (xv) L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; карбонілом; NR ; NR -C1-4алкандіїлом або C16алкандіїлом, де необов'язковий два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C1-6алкандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; b 9 9 (xvi) L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; NR ; NR -C1-4алкандіїлом; C1-6алкандіїлом, де необов'язково два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C 16алкандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C 26алкандіїлом; c (xvii) L є прямим зв'язком; a 5a 4a a 5a 4a (xviii) або --L -R і R можуть, узяті разом, утворювати двовалентний радикал --L -R -R --, щомає формулу (d-2) або (d-3); де (d-2) або (d-3) може бути заміщений на метиленовій групі 3 одним або двома, зокрема, одним, замісниками Ar ; 10 10 3 (ixx) Y є прямим зв'язком або NR , де R є воднем або Ar ; (xx) m дорівнює 3, 4, 5 або 6; (xxi) n дорівнює 0; (xxii) q дорівнює 3, 4, 5 або 6; (xxiii) r дорівнює 3; 3 (xxiv) кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з C1-4алкіла, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; 23 UA 108740 C2 6b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6c (xxv) R і R є воднем або метилом; 9 (xxvi) R є воднем або C1-4алкілом. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадувалося для будь-яких інших варіантів здійснення, де застосовне одне або декілька, бажано всі, з наступних обмежень: 1 (i) R є воднем або метилом; зокрема, метилом; 2 (ii) R є воднем або метилом; зокрема, воднем; (iii) Х є CH або N; 1 3a 3a (iv) A є CR або N, де R є воднем або метокси; 2 3b 3b (v) A є CR або N, де R є воднем, фтором або метокси; зокрема, воднем або метокси; 3 4 (vi) A і A є CH; 4a 1 (vii) R є воднем; циклопентилом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, 1 4a 1 гідроксила, циано, Ar , циклопропіла і метокси; зокрема, R є воднем; циклопентилом; Ar ; метилом або ізопропілом; 4c 1 (viii) R є Ar , метилом або н-пропілом; 1 (ix) Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору і метилу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з фтору; 5a (x) R є воднем; метилом; ізопропілом; циклогексилом; морфолінілом, необов'язково 2 заміщеним однією або декількома метильними групами; або Ar ; 5b (xi) R є морфолінілом, необов'язково заміщеним однією або декількома метильними 2 групами; або Ar ; 5c 2 (xii) R є метилом; ізобутилом або Ar ; 5a 5b 5c 2 (xiii) де у визначеннях R , R і R Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, 7 8 7 8 циано, NR R , (C=O)-NR R , ацетилу, метилсульфонілу, метилсульфінілу, тетрагідрофуранілокси, C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, метокси і циклопропілу, і C1-4алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, гідроксила і метокси; 2 або Ar є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраний з групи, що складається з піридиніла і піразоліла, де вказаний 5- або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, метокси і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома фтор-замісниками; 2 або Ar є 2-хінолінілом; 2 зокрема, Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, хлору, метокси, метилу і трифторметилу; конкретніше, фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, хлору, метокси і трифторметила; a 9 9 (xiv) L є прямим зв'язком; 1,2-етендіїлом; карбонілом; NR ; NR -C1-4алкандіїлом або метандіїлом, де необов'язково два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені 1,2-етандіїлом або метандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені 1,2-етандіїлом, або також, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені метандіїлом; b 9 9 (xv) L є прямим зв'язком; 1,2-етендіїлом; NR ; NR -метандіїлом; метандіїлом, де необов'язково два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені 1,2етандіїлом або метандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені 1,2-етандіїлом, або також, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені метандіїлом; c (xvi) L є прямим зв'язком; a 5a 4a a 5a 4a (xvii) або --L -R і R можуть, узяті разом, утворювати двовалентний радикал --L -R -R --, що має формулу (d-2) або (d-3); де (d-2) або (d-3) можуть бути заміщені по групі метилену 3 одним або двома, зокрема, одним, замісниками Ar ; 10 10 3 (xviii) Y є прямим зв'язком або NR , де R є воднем або Ar ; (ixx) m дорівнює 3 або 4; (xx) n дорівнює 0; (xxi) q дорівнює 3; 24 UA 108740 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (xxii) r дорівнює 3; 3 (xxiii) Ar є фенілом, необов'язково заміщеним однією або декількома трифторметильними групами; 8 (xxiv) кожен R незалежно є воднем або метилом; 9 (xxv) R є воднем, ацетилом або метилом; зокрема, воднем або метилом. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадувалося для будь-яких інших варіантів здійснення, де застосовне одне або декілька з наступних обмежень: 4a (i) R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, циклоC 31 4a є воднем; тетрагідропіранілом; 7алкілу, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; зокрема, R 1 тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, циклоC 3-7алкілу, C1-6алкілокси і C1-6алкілтіо; 4a конкретніше, R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; 1 морфолінілом; пірролідинілом; циклоC 3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, C 16алкілокси і C1-6алкілтіо; 4a ще конкретніше, R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, C16алкілокси і C1-6алкілтіо; 4c (ii) R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 1 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, 1 4c пірролідинілу, циклоC3-7алкілу, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і -O-Ar ; зокрема, R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; 1 циклоC3-7алкілом; Ar ; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, циклоC3-7алкілу, C1-6алкілокси і C1-6алкілтіо; 4c конкретніше, R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; 1 морфолінілом; пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, C1-6алкілокси і C1-6алкілтіо; 4c ще конкретніше, R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; C1-6алкілокси; C1-6алкілтіо; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, C1-6алкілокси і C1-6алкілтіо; 5a 5b 5c (iii) R , R і R є воднем; C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 14алкілокси, C1-4ацилу і C1-4алкілоксикарбонілу; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; 5a 5b 5c зокрема, R , R і R є воднем; C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 14алкілокси, C1-4ацилу і C1-4алкілоксикарбонілу; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; 5a 5b 5c конкретніше, R , R і R є воднем; C1-6алкілом; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; 5a 5b 5c ще конкретніше, R , R і R є воднем; C1-6алкілом; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; 25 UA 108740 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 b c 9 (iv) L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; NR -C1-4алкандіїлом; або C1-6алкандіїлом, заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; або два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; a b c 9 у конкретному варіанті здійснення L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом або NR -C14алкандіїлом; a b c у іншому конкретному варіанті здійснення L , L і L є прямим зв'язком або C2-6алкендіїлом; a b c 9 a b c конкретніше, L , L і L є прямим зв'язком або NR -C1-4алкандіїлом; ще конкретніше, L , L і L є прямим зв'язком. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадувалося для будь-яких інших варіантів здійснення, де застосовне наступне обмеження: 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a) або (c); a 5a 4a c 5c 4c a 5a --L -R і R або --L -R і R , узяті разом, завжди утворюють двовалентний радикал --L -R 4a c 5c 4c R -- або --L -R -R --, що має формулу де (d-1), (d-2), (d-3) або (d-4) можуть бути заміщені на групі CH2 одним або двома 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar , C1-4ацила і C14алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадувалося для будь-яких інших варіантів здійснення, де застосовне одне або декілька з наступних обмежень: a b c 9 9 (i) L , L і L є C2-6алкендіїлом; карбонілом; O; S; S(=O)p; NR ; NR -C1-4алкандіїлом; або C16алкандіїлом, необов'язково заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; або два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C 1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; a b c 9 зокрема L , L і L є карбонілом; O; S; S(=O)p; NR або C1-6алкандіїлом; a 5a 4a c 5c 4c (ii) --L -R і R або --L -R і R не утворюють, узяті разом, двовалентний радикал; 4a 1 (iii) R є Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, 1 1 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar , циклоC3-7алкіла і OAr ; зокрема, 4a R є C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 1 1 4a незалежно вибраний з групи, що складається з Ar , циклоC3-7алкіла і OAr ; конкретніше, R є C11 6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Ar ; 4c 1 (iv) R є Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, 1 1 кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з Ar , циклоC3-7алкіла і OAr ; зокрема, 4a R є C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з 1 1 4a групи, що складається з Ar , циклоC3-7алкіла і OAr ; конкретніше, R є C1-6алкілом, 1 необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Ar ; 5a 5b 5c 2 (v) R , R і R є Ar . Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадувалося для будь-яких інших варіантів здійснення, де застосовне одне або декілька з наступних обмежень: 1 (i) R є воднем або метилом; 2 (ii) R є воднем або метилом; (iii) Х є CH; 1 (iv) A є C-O-CH3; 2 (v) A є CH або N; 1 (vi) Het є гетероциклом, що має формулу (a); (vii) Y є прямим зв'язком; 3 (viii) Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з 7 8 яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси, циано, NR R , морфолінілу і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадувалось для будь-яких інших варіантів здійснення, де застосовне одне або декілька з наступних умов: a b c 9 4a (i) умова, що якщо L , L і L є карбонілом; O; S; S(=O)p; NR або C1-6алкандіїлом, то R є воднем; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; 26 UA 108740 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пірролідинілом; циклоC3-7алкілом; Ar ; або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, циклоC 31 4c C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і О-Ar ; R є воднем; тетрагідропіранілом; 7алкілу, 1 тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; циклоC 3-7алкілом; Ar ; C16алкілокси; C1-6алкілтіо або C1-6алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, морфолінілу, пірролідинілу, циклоC 31 5a 5b 5c і R є воднем; C1-6алкілом, необов'язково 7алкілу, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо і O-Ar ; R , R заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкілокси, C1-4ацилу і C1-4алкілоксикарбонілу; тетрагідропіранілом; тетрагідрофуранілом; піперидинілом; морфолінілом; пірролідинілом; циклоC 3-7алкілом; 4a 1 a b c (ii) умова, що якщо R є С1-6алкілом, необов'язково заміщеним Ar , тоді L , L і L є прямим 9 зв'язком; C2-6алкендіїлом; NR -C1-4алкандіїлом; або C1-6алкандіїлом, заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; або два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; 4c 1 a b c (iii) умова, що якщо R є C1-6алкілом, необов'язково заміщеним Ar , то L , L і L є прямим 9 зв'язком; C2-6алкендіїлом; NR -C1-4алкандіїлом; або C1-6алкандіїлом, заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; або два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C2-6алкандіїлом; 5a 5b 5c 2 a b c (iv) умова, що якщо R , R або R є Ar , тоді L , L і L є прямим зв'язком; C2-6алкендіїлом; 9 NR -C1-4алкандіїлом; або C1-6алкандіїлом, заміщеним одним або декількома галогеновими замісниками; або два атоми водню, приєднаних до одного атома, у вказаному C 1-6алкандіїлі можуть бути замінені C1-6алкандіїлом, зокрема, два атоми водню, приєднаних до одного атома, можуть бути замінені C2-6алкандіїлом. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадувалося для будь-яких інших варіантів здійснення, де застосовне одне або декілька, бажано всі, з наступних обмежень: 1 (i) R є C1-4алкілом, зокрема метилом; 2 (ii) R є воднем; (iii) Х є CH; 1 3a 3a (iv) A є CR , де R є C1-4алкілокси, зокрема, метокси; 2 (v) A є CH або N, зокрема N; 3 (vi) A і A4 є CH; 1 (vii) Het є гетероциклом, що має формулу (a); де 4a R є C1-6алкілом, зокрема, метилом; 5a R є фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a зокрема, R є фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і C 1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a в іншому конкретному варіанті здійснення R є фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, трифторметилу, трифторметокси, метилу і метокси; 5a у наступному конкретному варіанті здійснення R є фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, метилу і трифторметила; a L є NH; a 5a 4a a 5a 4a або --L -R і R можуть, узяті разом, утворювати двовалентний радикал --L -R -R --, що має формулу (d-1) або (d-2); зокрема (d-1); де (d-1) або (d-2) можуть бути заміщені на одній групі 3 CH2 одним замісником Ar ; де Y є зв'язком або O; де m дорівнює 3, 4, 5 або 6; зокрема, 3, 4 або 5, конкретніше, 3 або 4; де n дорівнює 0, 1, 2 або 3; зокрема, 0, 1 або 2; конкретніше, 0 або 2; також, конкретніше, 0 або 1; 27 UA 108740 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з трифторметила, галогена, C1-4алкіла і C1-4алкілокси, 3 необов'язково заміщеного галогеном; зокрема, Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з трифторметила, фтору, метилу, трифторметокси і метокси. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої їх підгрупи, як згадувалось для будь-яких інших варіантів здійснення, де 1 R є C1-4алкілом, зокрема, метилом; 2 R є воднем; X є CH; 1 3a 3a A є CR , де R є C1-4алкілокси, зокрема, метокси; 2 A є CH або N, зокрема N; 3 4 A і A є CH; 1 Het є гетероциклом, що має формулу (a); де 4a R є C1-6алкілом, зокрема метилом; 5a R є фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C1-4алкіла, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками, і C1-4алкілокси, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a зокрема, R є фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену і C 1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; 5a в іншому конкретному варіанті здійснення R є фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, трифторметила, трифторметокси, метилу і метокси; 5a у наступному конкретному варіанті здійснення R є фенілом, заміщеним одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з фтору, метилу і трифторметилу; a L є NH. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої 1 їх підгрупи, як згадувалось для будь-яких інших варіантів здійснення, де Het є гетероциклом, a 5a 4a a 5a 4a що має формулу (a); де --L -R і R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал --L -R -R -, що має формулу (d-1) або (d-2); зокрема (d-1); 3 де (d-1) або (d-2) можуть бути заміщені на одній групі CH2 одним замісником Ar ; де Y є зв'язком або O; де m дорівнює 3, 4, 5 або 6; зокрема, 3, 4 або 5, конкретніше, 3 або 4; де n дорівнює 0, 1, 2 або 3; зокрема, 0,1 або 2; конкретніше, 0 або 2; також, конкретніше, 0 або 1; 3 де Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з трифторметила, галогена, C1-4алкіла і C1-4алкілокси, 3 необов'язково заміщеного галогеном; зокрема, Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з трифторметила, фтора, метила, трифторметокси і метокси. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої 4a 4c їх підгрупи, як згадувалось для будь-яких інших варіантів здійснення, де у визначеннях R і R 1 кожен Ar незалежно є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси, циано, 7 8 NR R , морфолінілу і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими 1 замісниками; або кожен Ar незалежно є 5- або 6-членним гетероарилом, вибраним з групи, що складається з фураніла, тіофеніла, піразоліла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, тіадіазоліла, оксадіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піридазиніла і піразиніла, де вказаний 5або 6-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожен з 7 8 яких незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси, циано, NR R , морфолінілу і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками. Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або будь-якої 5a 5b їх підгрупи, як згадувалось для будь-яких інших варіантів здійснення, де у визначеннях R , R і 5c 2 R Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, кожен з яких 7 8 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілокси, циано, NR R , морфолінілу і C1-4алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома галогеновими 28