Поліциклічні аміновмісні сполуки, що є антагоністами рецепторів нейрокінінів, їх фармацевтично прийнятні енантіомери, солі, n-оксиди і продукти кватернізації, спосіб їх отримання, проміжні сполуки і фармацевтич

1. Полициклические аминосодержащие соединения общей формулы (I)

где

Υ = Ph-CH2-CH< или Ph-C(OH)<,

Т = СH2 или СО,

Q = CH2 или СО,

Ζ = фенил или С1-С4-алкоксифенил,

Аr' = фенил или 3,4-дигалогенфенил, нафтил,

m = 2 или 3,

n = 1, 2 или 3,

p = 1,

q = 0 или 1,

а также их фармацевтически приемлемые энантиомеры, соли, N-оксиды и продукты кватернизации по атому азота (в), являющиеся антагонистами рецепторов нейрокининов.

2. Соединения по п. 1 общей формулы (I*)

отличающиеся тем, что представляют собой энантиомеры по атому углерода, отмеченному "*", а также их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды и продукты кватернизации по атому азота (в).

3. Соединения по любому из пп. 1 или 2, отличающиеся тем, что представляют собой Ν-оксиды и продукты кватернизации по атому азота (в) соединений формулы (I) или (I*), где кватернизирующим радикалом является С1-С6-алкил или бензил, а противоиноном - ион, выбранный из хлорида, бромида, йодида, ацетата, метансульфоната или тозилата.

4. Способ получения полициклических аминосодержащих соединений общей формулы (I)

где

Υ = Ph-CH2-CH< или Ph-C(OH)<,

Т = СH2 или СО,

Q = CH2 или СО,

Ζ = фенил или С1-С4-алкоксифенил,

Аr' = фенил или 3,4-дигалогенфенил, нафтил,

m = 2 или 3,

n = 1, 2 или 3,

p = 1,

q = 0 или 1,

отличающийся тем, что:

а) проводят реакцию между соединением общей формулы (II)

в которой Q, Аr´, m, n, p, а Е представляет собой гидроксил, защищенный гидроксил или группу формулы

в которой Υ определен выше, причем гидроксил в группе Υ может быть защищен, и активированным производным кислоты общей формулы (III)

в которой Ζ определен выше, для получения соединений общей формулы (I), где Т = СО, или галогенпроизводным общей формулы (IV)

в которой Ζ определен выше, a Hal = атом галогена, предпочтительно Сl или Вr, для получения соединений общей формулы (I), где Т = СН2, после чего, при необходимости, с полученного промежуточного соединения общей формулы (V)

снимают защиту в условиях снятия соответствующих защитных групп;

б) полученный промежуточный спирт общей формулы (VI)

обрабатывают метансульфохлоридом Сl-SО2-СН3;

в) проводят реакцию между мезилатом общей формулы (VII)

и вторичным амином общей формулы (VIII)

в которой Υ определен выше, после чего, при необходимости, с полученного промежуточного соединения снимают защиту в условиях снятия соответствующих защитных групп;

г) при необходимости, полученное соединение формулы (I) или (I*) превращают в фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или продукт кватернизации по атому азота

(в).

5. Соединения общей формулы (II)

где

Q = CH2 или СО,

Аr' = фенил или 3,4-дигалогенфенил, нафтил,

m = 2 или 3,

n = 1, 2 или 3,

p = 1,

E = гидроксил, защищенный гидроксил или группу формулы

в которой Υ = Ph-CH2-CH< или Ph-C(OH)<, при условии, что если Ε = ОН, m = 2, p = 1 и Аг' является фенилом или 3,4-дигалогенфенилом, то n отличается от 1, их энантиомеры, или их соли, в качестве промежуточных продуктов для получения соединений общей формулы (I).

6. Соединения по п. 5, отличающиеся тем, что представляют собой

5-тетрагидропиранилоксипропил-5-(3,4-дихлорфенил)пиперидин,

3-тетрагидропиранилоксипропил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин или

3-(2-гидроксиэтил)-3 -(3,4-дихлорфенил)пиперидин.

7. Соединения по п. 5 общей формулы (II*)

отличающиеся тем, что представляют собой энантиомеры по атому углерода, отмеченному "*", или их соли.

8. Соединения по п. 6, отличающиеся тем, что представляют собой

(-)-3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин или

(+)-3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин.

9. Соединения общей формулы (V)

где

Т = CH2 или СО,

Q = CH2 или СО,

Ζ = фенил или С1-С4-алкоксифенил,

Аг' = фенил или 3,4-дигалогенфенил, нафтил,

m == 2 или 3,

n = 1,2 или 3,

p = 1,

q = 0 или 1,

Ε = гидроксил или защищенный гидроксил, их энантиомеры, или их соли, при условии, что если Q = СН2, Т = СН2 Ε = ОН, Ζ = фенил, m = 2, p = 1, q = 0 и n = 1, то Аг' отличается от фенила или 3,4-дигалогенфенила, в качестве промежуточных продуктов для получения соединений общей формулы (I).

10. Соединения общей формулы (VI)

где

Т = СH2 или СО,

Q = CH2 или СО,

Ζ = фенил или С1-С4-алкоксифенил,

Аr' = фенил или 3,4-дигалогенфенил, нафтил,

m = 2 или 3,

n = 1, 2 или 3,

p = 1,

q = 0 или 1, их энантиомеры, или их соли, при условии, что если Q = СН2, Т = СН2, Ζ = фенил, m = 2, р = 1, q = 0 и n = 1, то Аг´ отличается от фенила или 3,4-дигалогенфенила, в качестве промежуточных продуктов для получения соединений общей формулы (I).

11.Соединения по п. 10 общей формулы (VI*)

отличающиеся тем, что представляют собой энантиомеры по атому углерода, отмеченному "*", или их соли.

12.Соединения общей формулы (VII)

где

Т = СH2 или СО,

Q = CH2 или СО,

Ζ = фенил или С1-С4-алкоксифенил,

Аr' = фенил или 3,4-дигалогенфенил, нафтил,

m = 2 или 3,

n = 1, 2 или 3,

p = 1,

q = 0 или 1, их энантиомеры, или их соли в качестве промежуточных продуктов для

получения соединений общей формулы (I).

13.Соединения по п. 10 общей формулы (VII*)

отличающиеся тем, что представляют собой энантиомеры по атому углерода, отмеченному "*", или их соли.

14.Фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом рецепторов нейрокининов, содержащая  активный компонент и  фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем,  что  активным  компонентом является  полициклическое аминосодержащее соединение общей формулы (I)

где

Υ = Ph-CH2-CH< или Ph-C(OH)<,

Т = СH2 или СО,

Q = CH2 или СО,

Ζ = фенил или С1-С4-алкоксифенил,

Аr' = фенил или 3,4-дигалогенфенил, нафтил,

m = 2 или 3,

n = 1, 2 или 3,

p = 1,

q = 0 или 1,

а также их фармацевтически приемлемые энантиомеры, соли, N-оксиды и продукты кватернизации по атому азота (в) в эффективном количестве.