Спосіб одержання карведилолу та проміжні сполуки

1 Спосіб одержання сполуки формули у протонному органічному розчиннику, і отриманий бензилкарведилол формули дебензилюють шляхом каталітичного гідрування, або Ь) вторинний амін формули V реагує з епіхлорпдрином, отримана хлоросполука формули О .ОН См, реагує з 4-пдрокси-9Н-карбазолом формули НО і и оптично активних R або S енантюмерів, суміші цих енантюмерів і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот, який відрізняється тим, що а) 4-оксиранілметокси-9Н-карбазол формули або його R або S енантюмери реагують із вторинним аміном формули со і отриманий бензилкарведилол формули VIII дебензилюють шляхом каталітичного гідрування, і, при необхідності, отриманий продукт реагує з неорганічною або органічною кислотою для одержання його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що бензилкарведилол формули VIII перед реакцією дебензилювання не виділяють із реакційної суміші, у якій він був отриманий 3 R-(+)-1-/N-6eH3Hn-2-(2метоксифеноксі)етиламш/-3-(9Н-карбазол-4ілокси)-2-пропанол і його солі приєднання кислот 4 S-(-)-1 -/І\І-бензил-2-(2-метоксифеноксі)етиламш/3-(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол і його солі приєднання кислот Ю 57737 Даний винахід стосується нового способу одержання сполуки формули його оптично активних R або S енантюмерів, сумішей цих енантюмерів і їх фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислот Сполука формули 1 відома за назвою карведилол, що використовується в якості ЛІКІВ які мають антиппертензивну, бета-адреноблокуючу і судиннорозширюючу дію II хімічна назва 1-(9Нкарбазол-4-ілокси)-3-[/2-(2метоксифенокси)етил/амш]-2-пропанол Спосіб одержання карведилолу відомий із патентної публікації DE-OS No 28 15 926, а спосіб одержання R і S енантюмерів описаний у патентній публікації DE-OS No 33 19 027 ВІДПОВІДНО ДО ВІДОМОГО способу, 4-(оксиранілметокси)-9Нкарбазол формули пдроксипропокси)-9Н-карбазол може реагувати з a) 2-(2-м ето кс и фе но кс и) етил галідом або сульфонатом, b) 2-(2-метоксифенокси)ацетальдепдом із наступним каталітичним гідруванням, c) 2-(2-метоксифенокси)ацетилхлоридом із наступним відновленням отриманого кислотного аміду комплексним гідридом металу Жодний із способів від а) до с) не підходить для економічного одержання карведилолу Для кожного способу необхідна стадія очищення продукту за допомогою колонкової хроматографії, що робить одержання вихідної сполуки не економічним У реакції за способом а) також утворюється біс сполука формули IV В реакції за способом Ь) вихід становить 41%, у той час як за способом с) максимум 24% У реакції за способом с) використання комплексного гідриду металу, практично гідриду ЛІТІЮ і алюмінію, також є недоліком, оскільки ця реакція супроводжується підвищеною небезпекою запалення Дана реакція вимагає особливих умов - навіть сліди вологи повинні бути видалені Взагалі, можна уникнути утворення біс сполуки формули IV, якщо використовувати замість первинного аміну формули III вторинний амін, що є похідним первинного аміну формули III, який містить захисну групу Таким вторинним аміном є, наприклад, N-/2-(2метоксифенокси)етил/бензиламш формули або його R або S енантюмери реагують із 2-(2метоксифенокси)етиламшом формули з одержанням сполуки формули І, вихід якої становить від 39 до 42% Недоліком відомого способу є те, що одночасно з одержанням карведилолу також утвориться біс сполука формули У Прикладі 5 патентної публікації DE OS No 28 15 926 4-оксиранілметокси-9Н-карбазол формули II реагує з вторинним аміном формули V з одержанням бензил-карведилолу формули IV в результаті реакції двох молярних еквівалентів 4-(оксиранілметокси)-9Н-карбазолу формули II та одного молярного еквіваленту 2-(2метоксифенокси)етиламшу формули III Уникнути цієї побічної реакції не можна, і біс сполука формули IV утвориться в КІЛЬКОСТІ, порівнянній із КІЛЬКІСТЮ карведилолу Отже, даний спосіб є не економічним Інші можливості одержання карведилолу описані в патентній публікації DE-OS No 28 15 926 ВІДПОВІДНО ДО ЦИХ способів, 4-(3-амшо який можна виділити тільки завдяки очищенню за допомогою колонкової хроматографії Така процедура є не економічною для виробництва в промисловому об'ємі Реакцію сполук формул І і V здійснювали в диметиловому ефірі етиленгліколю Приклад 5 із DE OS No 28 15 926 був відтворений чотири рази Як показано в Прикладі Порівняння No 1 вихід продукту був 60%, причому температура плавлення забрудненого продукту була 92°С, що значно нижче значення, зазначеного в Прикладі 5 (97-99°С) Було неможливо одержати продукт у кристалічному виді без очищення за допомогою колонкової хроматографії, таким чином, 57737 не можна виключити цю стадію очищення Це є суттєвим недоліком для застосування в промисловості Тому що збільшення об'єму виробництва продукту за даним відомим способом супроводжується зниженням як виходу, так і якості продукту, зазначений спосіб не придатний для застосування в промисловості Спосіб, описаний у Прикладі 5 DE OS No 28 15 926 був модифікований шляхом використання замість диметилового ефіру етиленгліколю етилацетату або діоксану як показано в Прикладах Порівняння №№2 і 3 Навіть після 28 годин реакції біля половини вихідної сполуки залишилося таким, що "не прореагувало в діоксані, а в етилацетаті реакція практично не пройшла зовсім Метою даного винаходу було розробити економічний спосіб одержання карведилолу формули І Зазначена мета була досягнута в результаті створення способу за даним винаходом, в якому a) 4-оксиранілметокси-9Н-карбазол формули II або його S або R енантюмери реагують із вторинним аміном формули V у протонному органічному розчиннику, потім отриманий бензил-карведилол формули VIII дебензилюють шляхом каталітичного гідрування, або b) вторинний амін формули V реагує з епіхлорпдрином, отримана сполука формули VI реагує з 4-пдрокси-9Н-карбазолом формули но VII і отриманий бензил-карведилол формули VIII дебензилюють шляхом каталітичного гідрування, і, при необхідності, отриманий продукт реагує з неорганічною або органічною кислотою для одержання його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти ВІДПОВІДНО ДО способу а) даного винаходу в якості протонного розчинника використовується переважно Сі 4 алканол, у першу чергу етанол або ізопропанол, і реакцію здійснюють при температурі від 0 до 120°С, переважно при температурі кипіння реакційної суміші Як у способі а), так і в способі Ь) вторинний амін формули V використовується у виді масла, тобто у виді сполуки, в якій відсутня кристалізаційна вода, або переважно у виді сполуки, в якій присутня кристалізаційна вода ВІДПОВІДНО ДО способу Ь) даного винаходу реакцію вторинного аміну формули V із епіхлорпдрином здійснюють без розчинника або з розчинником при температурі 150°С Розчинником може бути органічний розчинник протонної, дипольної апротонної або неполярної природи Реакцію краще здійснювати без розчинника, у цьому випадку використовують необхідний надлишок епіхлорпдрину, а реакцію здійснюють при температурі від ЗО до 80°С Хлор-сполука формули VI реагує з 4-пдрокси9Н-карбазолом формули VII в органічному розчиннику дипольної апротонної або неполярної природи при температурі 150°С Кращим розчинником є ацетонітрил, а реакцію здійснюють при температурі кипіння реакційної суміші Як у способі а), так і в способі Ь) даного винаходу отриманий бензил-карведилол формули VIII або спочатку виділяють, а потім дебензилюють, або, що краще, не виділяють з реакційної суміші, у якій він був отриманий, перед реакцією дебензилювання Дебензилювання здійснюють шляхом каталітичного гідрування, способом, відомим для видалення бензильної групи Краще, в якості каталізатора використовують паладій на вугіллі Для дебензилювання бензилкарведилолу каталізатор можна використовувати декілька разів без регенерації Краще, гідрування здійснюють із використанням гідрату гідразину Оптично активні енантюмери бензилкарведилолу формули VIII одержують способом за даним винаходом,тобто R-(+)-1-/N-6eH3nn-2-(2метоксифенокси)етиламш/-3-(9Н-карбазол-4ілокси)-2-пропанол і 3-(-)-1-/І\І-бензил-2-(2метоксифенокси)етиламш/-3-(9Н-карбазол-4іл,окси)-2-пропанол є новими сполуками Винахід включає ці сполуки і їх фармацевтичне прийнятні солі приєднання кислот R і S енантюмери 4-оксиранілметокси-9Нкарбазолу формули II одержують за способом, відомим із патентної публікації DE OS No 33 19 027 Вторинний амін формули V одержують за методом Аугстейна (Augstem) /J Med Chem , 8 356-367 (1965)/ чи за способом, описаним в даному описі Карведилол дуже високої чистоти з виходом біля 80% одержують ВІДПОВІДНО до способу за даним винаходом У даному способі не утвориться біс сполуки формули IV Бензил-карведилол формули VIII утворюється дуже високої чистоти, отже, не потрібно його очищення і реакцію дебензилювання можна здійснювати в тій реакційній суміші, у якій він був отриманий Наведені вище дані свідчать про те, що спосіб за даним винаходом є економічним та простим у виконанні Фахівці навряд чи могли очікувати, що за способом а) даного винаходу при використанні протонного органічного розчинника в результаті реакції 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу формули II і вторинного аміну формули V буде отриманий бензил-карведилол формули VIII у добре кристалізуючомуся чистому виді, із виходом більш 90% без спеціальної процедури очищення, тому що виходячи з Прикладів Порівняння можна припустити зворотне Далі даний винахід пояснюється наступними Прикладами Одержання вихідних сполук Одержання сполуки формули V 57737 Дипдрат N-/2-(2метоксифенокси)етил/бензиламшу До 131см3 (128,64г, 1 2 моль) бензиламшу, нагрітого до 80°С, додають 69,33г (0,3 моль) 1-(2брометокси)-2-метоксибензолу протягом 25 хвилин із такою швидкістю, щоб температура реакційної суміші була від 95 до 105°С Після цього реакційну суміш перемішують при температурі від 95 до 105°С протягом 2 годин, отриману суспензію охолоджують крижаною водою до 25°С і додають протягом 5 хвилин до 1000см3 10%-оі соляної кислоти, охолодженої крижаною водою, звертаючи увагу на те, щоб температура суміші не перевищила 50°С Отриманий розчин охолоджували крижаною водою Через 5-10 хвилин гідро хлорид продукту осаджувався у виді кристалів Суспензію кристалів перемішували при 5-10°С протягом 0,5 години, фільтрували і промивали водою Неочищений пдрохлорид перекристалізували з 400см3 води, фільтрували і промивали водою У такий спосіб було отримано 71,9г (81 6%) пдрохлориду названої сполуки з температурою плавлення 148-150°С Гідрохлорид суспендували, суспензію нагрівали до розчинення кристалів і потім до теплого розчину додавали по краплях 100см310%-ого водяного розчину гідроокису натрію Розчин охолоджували до температури 5-10°С крижаною водою, кристали відфільтровували, промивали 100см3 крижаної води і сушили на повітрі при кімнатній температурі У такий спосіб було отримано 43,1г (48,9%) названої сполуки з температурою плавлення 5355°С Продукт містив кристалізаційну воду (C16H19NO2 2H2O) Одержання сполуки формули VI 1-[бензил-/2-(2-метоксифенокси)етил/амш]-3хлор-2-пропанолу 10,3г (40 ммоль) N-/2-(2метоксифенокси)етил/бензиламшу розчиняли в 16см3 епіхлорпдрину, отриманий розчин перемішували при 55-60°С протягом 3 годин Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску, додавали 20см3 толуолу, упарювали і ще раз повторювали дану процедуру У такий спосіб було отримано 13,8г (99%) названої сполуки у виді маслянистого осаду Приклад 1 1-/І\І-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламш/-3(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол До 20см3 етанолу додавали 2,7г (10,5 ммоль) І\І-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламшу і 1,92г (8,0 ммоль) 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу, реакційну суміш кип'ятили 5 годин при перемішуванні, охолоджували, і ще перемішували 16 годин при кімнатній температурі Кристали відфільтровували, промивали один раз 10см3 етанолу, один раз 15см3 дизопропілового ефіру і сушили під лампою інфрачервоного випромінювання У такий спосіб було отримано 3 44г (86,3%) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 93-95°С Приклад 2 1-/І\І-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламш/-3(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол 8 До 25см3 ізопропанолу додавали 3,85г (13,1 ммоль) І\І-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламшу і 2,4г (10,0 ммоль) 4-оксиранілметокси-9Нкарбазолу, реакційну суміш кип'ятили 5 годин при перемішуванні, охолоджували, і ще перемішували 15 хвилин при кімнатній температурі Кристали відфільтровували, промивали один раз 4см 3 пропанолу, два рази по 2см 3 дизопропілового ефіру і сушили під лампою інфрачервоного випромінювання У такий спосіб було отримано 4,8г (96,3%) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 94-96°С Приклад З 5-(-)-1-/Ы-бензил-2-(2метоксифенокси)етиламш/-3-(9Н-карбазол-4ілокси)-2-пропанол До 25см3 ізопропанолу додавали 3,85г (13,1 ммоль) І\І-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламшу і 2,4г (10,0 ммоль) 3-(+)-4-оксиранілметокси-9Нкарбазолу, реакційну суміш кип'ятили 7 годин при перемішуванні і упарювали при зниженому тиску При стоянні осад кристалізувався, кристали перемішували з 12см діетилового ефіру протягом 0,5 години, відфільтровували і промивали ДВІЧІ ПО 10см3 діетилового ефіру Неочищений продукт перекристалізовували з 40см3 дмзопропілового ефіру У такий спосіб було отримано 3,52г (70,6%) названої сполуки з температурою плавлення 102,5-103,5°С /а/о=-9,6°(20°С, с=1, оцтова кислота) /а/435нн--14,5°(20°С, с=1, оцтова кислота) Приклад 4 R-(+)-1-/N-6eH3Hn-2-(2метоксифенокси)етиламш/-3-(9Н-карбазол-4ілокси)-2-пропанол До 25см3 ізопропанолу додавали 3,85г (13,1 ммоль) І\І-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламшу і 2,4г (10,0 ммоль) Р-(-)-4-оксиранілметокси-9Нкарбазолу, реакційну суміш кип'ятили 7 годин при перемішуванні і упарювали при зниженому тиску Кубовий осад кристалізувався з дмзопропілового ефіру, кристали відфільтровували Неочищений продукт суспендували в 50см3 дмзопропілового ефіру, суспензію нагрівали до кипіння, охолоджували та відфільтровували У такий спосіб було отримано 4,09г (82,1%) названої сполуки з температурою плавлення 103104°С /а/о=+8,2°(20°С, с=1, оцтова кислота) /а/435нн-+12,4°(20°С, с=1, оцтова кислота) Приклад 5 1-/І\І-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламш/-3(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол 3,5г (10 ммоль) 1-[бензил-/2-(2метоксифенокси)етил/амш]-3-хлор-2-пропанолу і 0,92г (5 ммоль) 4-пдрокси-9Н-карбазолу розчиняли в 25см3 діоксану До отриманого розчину додавали 0,69г (5,0 ммоль) карбонату калію, реакційну суміш кип'ятили 28 годин, потім охолоджували до 25°С Неорганічну сіль відфільтровували, промивали діоксаном, фільтрат упарювали при зниженому тиску До 4,6г кубового залишку додавали 25см3 ізопропанолу Суміш нагрівали до 60°С та охолоджували при перемішуванні Через 24 годи 57737 ни кристали відфільтровували і промивали дмзопропіловим ефіром У такий спосіб було отримано 1,79г (71,7 %) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 93-95°С Приклад 6 До 100см3 етанолу додавали 15,4г (52,5 ммоль) І\І-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламшу, що містить 2 молекули кристалізаційної води та 9,6г (40,0 ммоль) 4-оксиранилметокси-9Нкарбазолу, суспензію нагрівали до кипіння Отриманий розчин кип'ятили 5 годин при перемішуванні, охолоджували до кімнатної температури і додавали 10,4г каталізатору - зволоженого паладію на вугіллі (Вміст ВОЛОГИ В каталізаторі - 50,6%, вміст паладію - 16,2% у розрахунку на сухий каталізатор) До суміші, охолодженої холодною водою, додавали по краплях 40см3 (0,806 моль) 98%-ого гідрату гідразину протягом 15 хвилин, потім реакційну суміш перемішували при температурі 25°С протягом 18 годин Після ЦЬОГО каталізатор відфільтровували, промивали тричі по 100см3 етанолу, фільтрат упарювали при зниженому тиску До кубового залишку додавали 200см3 води і 200см3 1,2-дихлоретану, суміш перемішували до розчинення осаду, фази розділяли, водяну фазу екстрагували ще 2 рази по 150см3 1,2-дихлоретану Органічну фазу сушили і упарювали при зниженому тиску Кубовий залишок нагрівали з 40см3 етилацетату до кипіння, гарячу суміш фільтрували через паперовий складчастий фільтр, фільтрат охолоджували при перемішуванні Після випадання кристалів суміш перемішували ще одну годину при 25°С, кристали відфільтровували і промивали три рази по 10см3 холодного етилацетату Отриманий продукт сушили під лампою інфрачервоного випромінювання У такий спосіб було отримано 13,05г (80,0 %) неочишеного продукту у вигляді білих кристалів із температурою плавлення 113-116°С Неочищеній продукт перекристалізовували з 75см3 етилацетату і одержували 12 1г (74 2%) названої сполуки з температурою плавлення 114-116°С Приклад 7 1-(9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2метоксифенокси)етиламш/-2-пропанол У колбу на 100см3 вміщували 1,99г (4 ммоль) 1-/І\І-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-(9Нкарбазол-4-ілокси)-2-пропанолу, 40см3 етанолу, 4см 3 води і 1,0г каталізатору - зволоженого паладію на вугіллі з вмістом вологи - 50,6% і вмістом паладію - 16,2% у розрахунку на сухої каталізатор До суміші додавали по краплях 4см 3 (80 ммоль) 98%-ого гідрату гідразину при температурі від 5 до 10°С протягом 10 хвилин, потім реакційну суміш перемішували при температурі 25°С протягом 2 годин Після ЦЬОГО каталізатор відфільтровували, промивали ДВІЧІ по 20см3 етанолу, фільтрат упарювали при зниженому тиску До кубового залишку додавали 50см3 води і 50см3 1,2-дихлоретана, суміш перемішували-до розчинення осаду, фази розділяли, водяну фазу екстрагували ще 2 рази по 50см3 1,2-дихлоретану Органічну фазу сушили й упарювали при зниженому тиску Кубовий залишок нагрівали з 9 см етилацетату до кипіння, гарячу суміш фільтрували через паперовий складчастий 10 фільтр, фільтрат охолоджували при перемішуванні Після випадання кристалів суміш перемішували ще одну годину при 25°С, кристали відфільтровували і ДВІЧІ промивали по 1см3 холодного етилацетату Отриманий продукт сушили під лампою інфрачервоного випромінювання У такий спосіб було отримано 1,33г (81,6%) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 114-116°С Приклад 8 1-(9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2метоксифенокси)етиламш/-2-пропанол До 60см3 етанолу додавали 1,1г (2,2 ммоль) 1/І\І-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3-(9Нкарбазол-4-ілокси)-2-пропанолу і 0 5г каталізатора - зволоженого паладію на вугіллі з вмістом вологи - 50,6% і вмістом паладію - 16 2% у розрахунку на сухий каталізатор Суміш ретельно перемішували в атмосфері водню з тиском 5 бар при кімнатній температурі Після ЦЬОГО каталізатор відфільтровували промивали ДВІЧІ по 20см3 етанолу, фільтрат упарювали при зниженому тиску До кубового залишку додавали 5см 3 етилацетату, суміш перемішували 2 години при 25°С, отримані кристали відфільтровували і ДВІЧІ промивали по 1см3 холодного етилацетату Отриманий продукт сушили під лампою інфрачервоного випромінювання У такий спосіб було отримано 0,69г (76,6%) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 114-116°С Приклад 9 R-(+)-l -(9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2метоксифенокси)етиламш/-2-пропанол До 40см3 етанолу додавали 1,99г (4,0 ммоль) К-(+)-1-/І\І-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламш/3-(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанолу і 1,0г каталізатора -зволоженого паладію на вугіллі з вмістом вологи - 50,6% і вмістом паладію - 16 2% у розрахунку на сухий каталізатор До суміші додавали по краплях 4см 3 (80 ммоль) 98%-ного гідрату гідразину при температурі від 20 до 30°С протягом 20 хвилин, потім реакційну суміш перемішували при температурі 25°С протягом 1,5 годин Після цього каталізатор відфільтровували, промивали ДВІЧІ ПО 30см3 етанолу, фільтрат упарювали при зниженому тиску До кубового залишку додавали 80см3 1,2-дихлорметану, суміш перемішували, фази розділяли, водяну фазу екстрагували ще 2 рази по 80см3 1,2-дихлорметану Органічну фазу сушили і упарювали при зниженому тиску Кубовий залишок нагрівали з 5см 3 етилацетату до кипіння, гарячу суміш фільтрували через паперовий складчастий фільтр, фільтрат охолоджували при перемішуванні Після випадання кристалів суміш перемішували ще 8 годин при 25°С, кристали відфільтровували і ДВІЧІ промивали по Зсм3 холодного етилацетату Отриманий неочищений продукт перекристалізовували з 8см 3 етилацетату У такий спосіб було отримано 1,16г (71,2%) названої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 112-113°С /а/о=+17,2°(20°С, с=1, оцтова кислота) Приклад 10 3-(-)-1-(9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2метоксифенокси)етиламш/-2-пропанол 12 11 57737 3 До 35см етанолу додавали 1,74г (3,5 ммоль) калію, суміш перемішували при КИП'ЯТІННІ протягом 5-(-)-1-/І\І-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-3ЗО годин, охолоджували до 25°С, неорганічну сіль (9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанолу і 0,9г каталізавідфільтровували і промивали тетрапдрофураном тора -зволоженого паладію на вугіллі з вмістом Фільтрат упарювали при зниженому тиску До 4,5г вологи - 50,6% і вмістом паладію - 16,2% у розракубового залишку додавали 20см ізопропанолу хунку на сухий каталізатор До суміші додавали по Суміш нагрівали до 60°С та охолоджували при 3 краплях 3,5см (70 ммоль) 98%-ного гідрату гідраперемішуванні Через 24 години кристали, що визину при температурі від 20 до 30°С протягом 10 пали, відфільтровували, промивали дмзопропілохвилин, потім реакційну суміш перемішували при вим ефіром і сушили під лампою інфрачервоного температурі 25°С протягом 1,5 годин Після цього випромінювання каталізатор відфільтровували, промивали ДВІЧІ ПО Утакий спосіб було отримано 1,3г (52,1%) на3 30см етанолу, фільтрат упарювали при зниженозваної сполуки у виді білих кристалів із температу3 му тиску До кубового залишку додавали 70см рою плавлення 93-95°С 3 води і 70см 1,2-дихлорметану суміш перемішуПриклад 13 вали, фази розділяли, водяну фазу екстрагували 1-/І\І-6ензил-2-(2-метоксифенокси)етиламін/-33 ще 2 рази по 70см 1,2-дихлорметану Органічну (9н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол 3 фазу сушили і упарювали при зниженому тиску До 2450см ізопропанолу додавали 385г дипдКубовий залишок нагрівали з 5см3 етилацетату до рату І\І-/2-(2-метоксифенокси)етил/-бензиламшу і кипіння, гарячу суміш фільтрували через паперо290г 4-оксиранил-метокси-9Н-карбазолу, суміш вий складчастий фільтр, фільтрат охолоджували кип'ятили при перемішуванні протягом 6 годин, при перемішуванні Після випадання кристалів охолоджували і перемішували при кімнатній темсуміш перемішували ще 2 години при 25°С, криспературі ще 16 годин Кристалічний продукт відфітали відфільтровували і ДВІЧІ промивали по 2см 3 льтровували, промивали 400см3 пропанолу, потім холодного етилацетату Отриманий неочищений ДВІЧІ по 200см3 дмзопропілового ефіру і сушили продукт перекристалізовували з 7,5см3 етилацетаУ такий спосіб було отримано 469г (94%) нату званої сполуки у виді білих кристалів із температурою плавлення 94-96°С У такий спосіб було отримано 1,15г (80,7%) названої сполуки у виді білих кристалів із темпеПриклад Порівняння №1 ратурою плавлення 110-111,5°С (Відтворення Прикладу 5 патентної публікації DEOSNo 28 15 926) /a/D=+18,1o(20°C, с=1, оцтова кислота) Суміш 60,4г 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу, Приклад 11 64,8г І\І-/2-(2-метоксифенокси)етил/бензиламіну і 1-/І\І-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламш/-3200мл диметилового ефіру етиленгліколю кип'яти(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол ли протягом 24 годин При охолодженні суміші 41,2г (160 ммоль) N-/2-(2продукт не випав в осад Суміш упарювали при метоксифенокси)етил/бензиламшу розчиняли в зниженому тиску, кубовий залишок не змогли ви64см3 епіхлорпдрину, отриманий розчин переміділити у виді кристалів з етанолу, ізопропанолу і шували при 55-60°С протягом 3 5 годин Потім ацетону, отже, його перенесли на колонку, заповреакційну суміш упарювали при зниженому тиску, нену силікагелем При хроматографії на колонці в до кубового залишку додавати 20см3 толуолу, упаякості розчинника використовували 1,2рювали і ще раз повторювали дану процедуру До дихлорметан, суміш, що містить 9 об'ємів 1,256 0г маслянистого кубового залишку додавали дихлорметану і 1 об'єм етилацетату, суміш, що 300см3 ацетонітрилу і 14,66г (80 ммоль) 4-пдроксимістить 7 об'ємів 1,2-дихлорметану і 3 об'єми ети9Н-карбазолу До отриманого розчину додавали лацетату, етилацетат Фракції, що містили про13,45г (160 ммоль) бікарбонату натрію і перемішудукт, збирали і упарювали В результаті одержували при КИП'ЯТІННІ протягом 20 годин Суміш оховали 75г (60%) 1-(9Н-карбазол-4-ілокси)-3-/2-(2лоджували до 25°С неорганічну сіль відфільтрометоксифенокси)етиламш/-2-пропанолу з темпевували і промивали ацетонітрилом Фільтрат упаратурою плавлення 92°С рювали при зниженому тиску До 68,6г кубового залишку додавали 160см3 ізопропанолу Суміш Приклад Порівняння №2 нагрівали до 60°С та охолоджували при перемішуСуміш 1,92г (8 ммоль) 4-оксиранілметокси-9Нванні Через 3 години охолоджену крижаною вокарбазолу, 3,08г (10,5 ммоль) N/2-(2дою густу суспензію фільтрували і промивали метоксифенокси)етил/бензиламшу і 20см3 етила3 100см холодного ізопропанолу і 100см дизопроцетату кип'ятили Після ЦЬОГО продукт виділяли за пилового ефіру Продукт сушили під лампою індопомогою ВЕРХ Після 28 годин реакції реакційна фрачервоного випромінювання суміш містила тільки 3% бензил-карведилолу практично весь вихідний 4-оксиранілметокси-9НУ такий спосіб було отримано 31,80г (80,0%) карбазол залишився таким, що не прореагував названої сполуки у виді білих кристалів із темпеХарактеристики ВЕРХ ратурою плавлення 94-96°С Приклад 12 Колонка LiChrospher 100RP-18 (5 urn), X 254нм, 1-/І\І-бензил-2-(2-метоксифенокси)етиламш/-3(9Н-карбазол-4-ілокси)-2-пропанол Ацетонітрил буферний розчин = 1 1, До 3,5г (10 ммоль) 1-[бензил-/2-(2Швидкість потоку 0,5см /хв, метоксифенокси)етил/амш]-3-хлор-2-пропанолу Буферний розчин 7,74г ацетату амонію і додавали 25см3 тетрапдрофурану і 0,92г (5 10,5см оцтової кислоти на 1000см3 водяного розммоль) 4-пдрокси-9Н-карбазолу До отриманого чину, розчину додавали 0,69г (5,0 ммоль) карбонату Час утримування 13 57737 14 N-/2-(2„n Порівняння №2, яка відрізнялася тим що в якості метоксифенокси)етил/бензиламш ' розчинника використовували діоксан Через 28 4-оксиранилметокси-9н-карбазол 4,6хв годин реакції в реакційній суміші було біля 50% Бензил-карведилол 14,1хв вихідного 4-оксиранілметокси-9Н-карбазолу, що Приклад Порівняння №3 було визначено за допомогою ВЕРХ Повторювали процедуру, описану в Прикладі Комп'ютерна верстка О Воробей Підписано до друку 05 08 2003 Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна