Комбінований протинабряковий лікарський засіб на основі есцину та/або його солей та осмотично-активних речовин

Реферат: Комбінований протинабряковий лікарський засіб містить як активну речовину есцин та/або його сіль. Активна основа додатково містить одну або декілька осмотично-активних речовин. UA 72414 U (12) UA 72414 U UA 72414 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини та фармації, зокрема лікарських засобів, які використовуються у лікуванні патологічних станів, що супроводжуються явищами набряку та/чи набухання головного, та/чи спинного мозку різного ступеня важкості; набряками м'яких тканин, в тому числі із залученням опорно-рухового апарату. Відомі лікарські засоби на основі сапоніну каштана кінського - есцину, зокрема Аесцин, що мають протинабряковий ефект [1]. Є відомими властивості есцину знижувати судинну проникність [7], у тому числі за рахунок стабілізації ендотеліоцитів [4]. Також відомим є застосування водорозчинної солі есцину, а саме натрію есцинату, у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій при лікуванні черепно-мозкової травми, що супроводжується набряком мозку [9], а також при лікуванні посттравматичних і постопераційних набряків м'яких тканин [10]. Позитивні результати такого лікування були підтверджені результатами клінічних досліджень. Так, застосування натрію есцинату у пацієнтів з тяжкою черепно-мозковою травмою сприяло значному зниженню внутрішньочерепного тиску (від 250 мм вод.ст. до 150 мм вод.ст.), а також скороченню часу втрати свідомості [9]. Крім того, за даними експериментальних та клінічних досліджень, препарати есцину мають не тільки протинабрякову, але й протизапальну та знеболюючу дію [8]. Недоліком використання есцину в режимі мототерапії є помірний ступінь вираженості протинабрякового ефекту при застосуванні у терапевтичних дозах та нефротоксичність при введенні високих доз, що перешкоджає його застосуванню для лікування станів, що загрожують життю, таких як набряк-набухання головного мозку. Відомо, що з метою фармакологічного лікування набряку-набухання головного мозку найчастіше використовуються осмотично активні препарати, зокрема гіпертонічні розчини манітолу, сорбітолу та натрію хлориду [6]. Гіпертонічні розчини знижують набряк шляхом спрямування води з тканин у кров'яне русло за градієнтом осмотичного тиску. Осмотичний градієнт більш виражений у тих тканинах, де осмотично-активна речовина погано проникає через гістогематичний бар'єр. Прикладом такого гістогематичного бар'єру є гематоенцефалічний бар'єр. Недоліком використання осмотично-активних речовин в лікуванні патологічних станів, що супроводжуються набряками, є їх низька протинабрякова ефективність безпосередньо у пошкоджених (наприклад, внаслідок запалення, ішемії чи травми) ділянках тканини, оскільки судинна проникність у пошкоджених тканинах збільшується і осмотично-активна речовина без перешкод потрапляє у позасудинний простір, що призводить до зниження пронабрякової дії осмотично-активних речовин у вогнищі пошкодження. Дегідратуються переважно здорові тканини, що було експериментально підтверджено [5]. Також до недоліків використання осмотично-активних речовин слід віднести необхідність застосування їх у великих дозах для досягнення протинабрякового ефекту та появу побічних реакцій. Так, разова терапевтична доза манітолу становить 50-100 г. Дегідратація тканин та діуретичний ефект манітолу і сорбітолу призводять до розвитку таких побічних реакцій, як гіперосмолярне зневоднення, гіпонатріємія та гіперкаліємія. При повторному застосуванні через короткі проміжки часу може виникати "синдром рикошету", що проявляється посиленням набряку після введення чергової дози [2]. Вищевикладене обґрунтовує доцільність створення лікарського засобу, що поєднує осмотично-активні речовини зі сполуками, які зменшують проникність судинної стінки у пошкоджених ділянках тканин. Такою сполукою є есцин або його сіль, що, окрім стабілізації ендотелію судин, має і протинабрякову активність. Враховуючи широке використання есцину або його солей як діючої речовини в протинабрякових лікарських засобах, натрію есцинат був взятий нами за прототип. В основу корисної моделі покладена задача - розробити лікарський засіб, що буде мати виражений протинабряковий ефект у поєднанні з протизапальною та знеболювальною дією, а також зменшити частоту розвитку побічних реакцій, пов'язаних із використанням осмотичноактивних речовин та есцину. Вирішення поставленої задачі забезпечує комбінований протинабряковий лікарський засіб, який має також протизапальну та знеболювальну дію, що містить як активні фармацевтичні інгредієнти есцин або його солі та одну або декілька осмотично-активних речовин. При цьому даний лікарський засіб може виготовлятися у вигляді лікарських форм для парентерального введення. Застосування запропонованого комбінованого лікарського засобу дозволить отримати більш сильний терапевтичний ефект при використанні меншої дози діючих речовин, у порівнянні з дією окремих компонентів комбінації, це дозволить використовувати нову комбінацію для більш ефективного лікування гострих станів, пов'язаних, у тому числі, з набряком-набуханням головного мозку. 1 UA 72414 U 5 10 15 20 25 Для перевірки наявності вищевказаного технічного результату були поставлені експерименти, які відображені у прикладах нижче. Приклад 1. Вивчення протинабрякової активності натрію есцинату, осмотично-активних речовин та їх комбінації на моделі карагенанового запалення стопи. Досліди проводилися на 80 білих щурах-самцях лінії Вістар масою 180-210 г. Тварини утримувалися в стандартних умовах віварію. В кожній групі було по 10 тварин, що розрізнялися за мітками, нанесеними на різних ділянках тіла. Групи були однорідними за віком та масою тварин. Для відтворення набряку з підвищеною проникністю гістогематичного бар'єру була використана модель карагенанового запалення стопи. Для цього за допомогою інсулінового шприца з тонкою голкою кожному щуру у ліву задню лапку субплантарно вводили 0,1 мл 1 % суспензії карагенану (Sigma) у фізіологічному розчині. Об'єм лапи визначали за допомогою водяного плетизмометра (Ugo Basile) безпосередньо перед дослідом, а також через 1, 2, 4 і 6 годин після введення карагенану. Розраховували приріст об'єму лапки. Отримані результати підлягали статистичній обробці за допомогою програми статистичного аналізу AnalystSoft, StatPlus, версія 2007. Терапевтичні дози препаратів для тварин розраховували за допомогою таблиць, наведених в керівництві по доклінічних дослідженнях за редакцією Р.У. Хабрієва [3]. Препарати вводилися з розрахунку 2 мл розчину на 200 г маси щура в попередньо катетеризовану стегнову вену безпосередньо після субплантарної ін'єкції карагенану. При введенні комбінацій з кількох лікарських засобів дози кожного з компонентів були зменшені вдвічі. Як свідчать дані експерименту (таблиця 1), протинабряковий ефект спостерігався у всіх групах експериментального лікування, проте додавання до натрію есцинату осмотичноактивних речовин, а саме манітолу, сорбітолу та натрію хлориду, суттєво збільшувало терапевтичний ефект, не дивлячись на зменшення дози окремо взятих лікарських засобів. Це свідчить про потенціювання ефекту препаратів у разі їх поєднання, що є неочікуваним та таким, що не явно випливає з рівня техніки. Таблиця 1 Динаміка приросту об'єму лапки щура при карагенановому запаленні під впливом різних схем експериментального лікування № групи 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Характеристика препаратів, що вводяться Фізіологічний розчин NaCl (контроль) Натрію есцинат, 2 мг/кг Манітол, 2000 мг/кг Натрію есцинат, 1 мг/кг; манітол, 1000 мг/кг Натрію есцинат, 1 мг/кг; сорбітол, 1000 мг/кг Натрію есцинат, 1 мг/кг; NaCl, 200 мг/кг Натрію есцинат, 1 мг/кг; манітол, 1000 мг/кг; NaCl, 200 мг/кг Натрію есцинат, 1 мг/кг; сорбітол, 1000 мг/кг; NaCl, 200 мг/кг Приріст об'єму лапки, мл (середнє арифметичне ± стандартна похибка) 1 година 2 години 4 години 6 годин 0,35±0,031 #о 0,27±0,034* 0,22±0,028* #о 1,06±0,040 ° 0,82±0,064 0,58±0,036* 0,52±0,051* 0,81±0,038* 0,86±0,051* 0,70±0,052* 0,77±0,047 0,72±0,042 # # #о 0,45±0,038* # 0,72±0,045* ° # 0,67±0,068* 0,16±0,042* # 0,46±0,045* # 0,78±0,040* 0,71±0,037* 0,18±0,030* # 0,48±0,038* # 0,82±0,045* 0,73±0,041* #о 0,45±0,035* # 0,71±0,043* #о 0,64±0,038*° # 0,47±0,040* # 0,73±0,038* #о 0,71±0,043* 0,12±0,035* 0,10±0,026* 0,12±0,033* ° *- р