Сполуки для інгібування ферменту протеасоми

Реферат: Один аспект даного винаходу належить до інгібіторів, які переважно інгібують активність імунопротеасоми відносно активності конститутивної протеасоми. У певних варіантах втілення, даний винахід належить до лікування імунозв'язаних хвороб, що включає введення сполуки за даним винаходом. У певних варіантах втілення, даний винахід стосується лікування раку, що включає введення сполуки за даним винаходом. UA 101303 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 101303 C2 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Передумови створення винаходу У еукаріотах, розклад білків переважно опосередковується через убіквітиновий шлях, при якому білки, намічені на руйнування, лігують до 76 амінокислотного поліпептидного убіквітину. Після намічування, убіквітинільовані білки потім слугують як субстрати для 26S протеасоми, мультикаталітична протеаза, яка розщеплює білки у короткі пептиди через дію їх трьох основних протеолітичних активностей. Маючи загальну функцію у внутрішньоклітинному оновленні білку, протеасома-опосередкований розклад також грає ключову роль у багатьох процесах, таких як презентація головного комплексу гістосумісності (ГКГС - MHC) класу I, апоптоз та живучість клітини, процесинг антигену, NF-kB активація, та трансдукція прозапальних сигналів. 20S протеасома являє собою 700 кДа циліндричної форми мультикаталітичний протеазний комплекс, що складається з 28 підодиниць, що класифікуються як α- та β-тип, які впорядковані у 4 ярусні гептамерні кільця. У дріжджах та інших еукаріотах, 7 різних α підодиниць утворюють зовнішні кільця та 7 різних β підодиниць утворюють внутрішні кільця. α підодиниці слугують як зв'язуючі сайти для 19S (PA700) та 11S (PA28) регуляторних комплексів, а також фізичний бар'єр для внутрішньої протеолітичної камери, що формується двома кільцями β підодиниць. Таким чином, вважають, що протеасома, in vivo, існує як 26S частинка ("26S протеасома"). In vivo експерименти показали, що інгібування 20S форми протеасоми може бути легко скорельоване з інгібуванням 26S протеасоми. Розщеплення аміно-кінцевих пропослідовностей β підодиниць у процесі утворення частки відкривають аміно-кінцеві треонінові залишки, які слугують як каталітичні нуклеофіли. Підодиниці, що відповідають за каталітичну активність у протеасомі, таким чином, мають амінокінцевий нуклеофільний залишок, та ці підодиниці належать до сімейства гідролаз N-кінцевих нуклеофілів (Ntn) (де нуклеофільний N-кінцевий залишок являє собою, наприклад, Cys, Ser, Thr, та інші нуклеофільні залишки). Це сімейство включає, наприклад, пеніцилін G ацилазу (PGA), пеніцилін V ацилазу (PVA), глутамін PRPP амідотрансферазу (GAT), та бактеріальну глікозиласпарагіназу. На додачу до повсюдно експресованих β підодиниць, вищі хребетні тварини також мають три інтерферон-γ-індукуємі β підодиниці (LMP7, LMP2 та MECL1), які замінюють їх нормальні аналоги, β5, β1 та β2, відповідно. Коли присутні всі три IFN-γ-індукуємі β підодиниці, протеасома називається як "імунопротеасома". Таким чином, еукаріотичні клітини можуть мати дві форми протеасом у змінних співвідношеннях. Через застосування різних пептидних субстратів, три головні протеолітичні активності були визначені для еукаріот 20S протеасом: хімотрипсино-подібна активність (CT-L), яка розщеплює великі гідрофобні залишки; трипсино-подібна активність (T-L), яка розщеплює основні залишки; та пептидилглутаміл-пептид-гідролізуюча активність (PGPH), яка розщеплює кислотні залишки. Дві додаткові менш охарактеризовані активності також були приписані протеасомі: BrAAP активність, яка розщеплює розгалужено-ланцюгові амінокислоти; та SNAAP активність, яка розщеплює невеликі нейтральні амінокислоти. Хоча обидві форми протеасоми мають всі п'ять ферментативних активностей, різниці у величинах активностей між формами описані, базуючись на специфічних субстратах. Для обох форм протеасоми, головні протеасомні протеолітичні активності, здається, вносяться різними каталітичними сайтами у 20S ядрі. Існує декілька прикладів невеликих молекул, які використовуються для інгібування протеасомної активності; однак, цим сполукам не вистачає в основному специфічності для визначення різниці між двома формами протеасоми. Таким чином, немає здатності аналізувати та використовувати ролі кожної з специфічних протеасомних форм на клітинному та молекулярному рівні. Тому, створення інгібіторів з невеликою молекулою, які переважно інгібують одну форму протеасоми, необхідно для дослідження ролей кожної протеасомної форми на клітинному та молекулярному рівні. Короткий опис даного винаходу Один аспект даного винаходу відноситься до інгібіторів, які переважно інгібують імунопротеасомну активність більше конститутивної протеасомної активності. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до лікування імуно-зв'язаних хвороб, що включає введення сполуки даного винаходу. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до лікування раку, що включає введення сполуки даного винаходу. Один аспект даного винаходу відноситься до сполук, що мають структуру Формули (I), або їх фармацевтично прийнятної солі, 1 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 у якій кожен A незалежно являє собою ароматичну або гетероароматичну групу, необов'язково заміщену за допомогою 1-4 замісників; кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з Z; 9 10 B являє собою відсутній член або являє собою N(R )R , переважно відсутній член; L являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O, C=S, та SO2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; Q являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: O, NH, та N-C16алкіл; X вибирають з групи, що включає такі як: O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; Y являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O та SO 2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з A; 1 R вибирають з групи, що включає такі як: H, -C1-6алкіл-B, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл; 2 3 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: арил, C 1-6аралкіл, гетероарил, та C16гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, C 1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C111 14 11 12 6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R O)PC=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 11 12 R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, 13 13 + 14 (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та 14 R SO2NH; переважно N-кінцева група; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, таким чином, утворюючи кільце; 7 8 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень; 9 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 11 12 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, катіон металу, C 16алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно з 11 12 таких як: водень, катіон металу, та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C 1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; 15 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкокси група, -C(O)OC1-6алкіл, -C(O)NHC1-6алкіл, та C1-6аралкіл; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинен бути іншим, ніж ковалентний зв'язок. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук, що мають структуру Формули (II) або їх фармацевтично прийнятної солі, 50 2 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 кожен Ar незалежно являє собою ароматичну або гетероароматичну групу, необов'язково заміщену за допомогою 1-4 замісників; кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з Z; 9 10 B являє собою відсутній член або являє собою N(R )R , переважно відсутній член; L являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; Q являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: O, NH, та N-C16алкіл; X вибирають з групи, що включає такі як: O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; Y являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O та SO2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з A; 2 3 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: арил, C 1-6аралкіл, гетероарил, та C16гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, C 1-6аралкіл та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C111 14 11 12 6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 11 12 R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, 13 13 + 14 (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та 14 R SO2NH; переважно N-кінцева група; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, таким чином, утворюючи кільце; 8 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень; 9 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 11 12 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, катіон металу, C 16алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно з 11 12 таких як: водень, катіон металу, та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C 1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; 15 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкокси група, -C(O)OC1-6алкіл, -C(O)NHC1-6алкіл, та C1-6аралкіл; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинен бути іншим, ніж ковалентний зв'язок. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук, що мають структуру Формули (III), або їх фармацевтично прийнятної солі, 3 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 у якій кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з Z; 9 10 B являє собою відсутній член або являє собою N(R )R , переважно відсутній член; L являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; 11 W вибирають з групи, що включає такі як: -CHO та -B(OR )2; Q являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: O, NH, та N-C16алкіл; Y являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O та SO 2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з A; 1 R вибирають з групи, що включає такі як: H, -C1-6алкіл-B, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл; 2 3 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: арил, C 1-6аралкіл, гетероарил, та C16гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, C 1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C111 14 11 12 6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 11 12 R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, 13 13 + 14 (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та 14 R SO2NH; переважно N-кінцева група; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, таким чином, утворюючи кільце; 7 8 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень; 9 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 11 12 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, катіон металу, C 16алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно з 11 12 таких як: водень, катіон металу, та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C 1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; 16 11 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл; або два випадки R разом можуть являти собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце разом з атомами бору та кисню, що знаходяться між ними, до яких вони прикріплені; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинен бути іншим, ніж ковалентний зв'язок. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук, що мають структуру Формули (IV), або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з Z; L являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; 4 UA 101303 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 W вибирають з групи, що включає такі як: -CHO та -B(OR )2; Q являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: O, NH, та N-C1алкіл; 6 Y являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O та SO 2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з A; 2 3 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: арил, C 1-6аралкіл, гетероарил, та C16гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, C 1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C111 14 11 12 6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 11 12 R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, 13 13 + 14 (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та 14 R SO2NH; переважно N-кінцева група; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, таким чином, утворюючи кільце; 8 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень; 9 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 11 12 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, катіон металу, C16алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно з 11 12 таких як: водень, катіон металу, та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C 1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; 16 11 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл; або два випадки R разом можуть являти собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце разом з атомами бору та кисню, що знаходяться між ними, до яких вони прикріплені; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинен бути іншим, ніж ковалентний зв'язок. Короткий опис фігур На Фігурі 1 показано рівень експресії імунопротеасоми певних клітинних ліній та зразків пацієнтів, включаючи мієломну хворобу, лейкемію, лімфоми та солідні пухлини. На Фігурі 2A показано вплив Сполуки 14 на прогресування хвороби у мишачих моделях ревматоїдного артриту (RA), де дозування починають, коли тварини вперше показали ознаки хвороби (показано стрілками) та представлені дані являють собою середню оцінку хвороби (± SEM; N=7/групу) та є типовими для трьох незалежних експериментів. На Фігурі 2В показано вплив Сполуки 14 на прогресування хвороби у мишиних моделях RA, де RA викликають у День 0 у DBA/1 мишей жіночої статі шляхом імунізації за допомогою бичачого колагену типу II у CFA, де дозування починають, коли тварини вперше показали ознаки хвороби (показано стрілками) та представлені дані являють собою середню оцінку хвороби (± SEM; N=10/групу). Детальний опис даного винаходу Даний винахід включає сполуки, корисні як інгібітори ферменту. Ці сполуки в основному є корисними для інгібування ферментів, що мають нуклеофільну групу на N-кінці. Наприклад, активності ферментів або ферментних підодиниць, що мають N-кінцеві аміно-кислоти з нуклеофілами у їх бічних ланцюгах, такі як треонін, серін або цистеїн, можуть бути вдало інгібовані інгібіторами ферментів, розкритими у цьому описі. Активності ферментів або ферментних підодиниць, що мають не-аміно-кислотні нуклеофільні групи на їх N-кінці, такі як, наприклад, захисні групи або карбогідрати, також можуть бути вдало інгібовані інгібіторами ферментів, розкритими у цьому описі. Не зв'язуючись будь-якою певною теорією дії, вважають, що такі N-кінцеві нуклеофіли Ntn утворюють ковалентні аддукти з епоксидною, азиридиновою, альдегідною або боратною функціональною групою інгібіторів ферменту, розкритих у цьому описі. Наприклад, вважають, що у β5/Pre2 підодиниці 20S протеасоми, N-кінцевий треонін необоротно утворює морфолінo 5 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або піперазино аддукт при реакції з пептидним епоксидом або азиридином, такими як ті, що описані нижче. Таке аддуктне утворення буде включати відкриваюче кільце розщеплення епоксиду або азиридину. Стосовно стереохімії, слідують правилам Кана-Інгольда-Прелога (Cahn-Ingold-Prelog) для визначення абсолютної стереохімії. Ці правила описані, наприклад, у Organic Chemistry, Fox and Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); розділи 5-6, стор. 177-178, який включений у даний опис шляхом посилання. Пептиди можуть мати повторювану структуру скелету з бічними ланцюгами, що відходять від одиниць скелету. В основному, кожна скелетна одиниця має бічний ланцюг, зв'язаний з нею, хоча у деяких випадках, побічний ланцюг являє собою атом водню. У інших варіантах втілення, не кожна скелетна одиниця має зв'язаний бічний ланцюг. Пептиди, корисні у пептидних епоксидах або пептидних азиридинах, мають дві або більше скелетних одиниць. У деяких варіантах втілення присутні від двох до восьми скелетних одиниць, корисних для інгібування хімотрипсино-подібної (CT-L) активності протеасоми, та у деяких кращих варіантах втілення присутні від двох до шести скелетних одиниць для CT-L інгібування. Бічні ланцюги, що відходять від скелетних одиниць, можуть включати природні аліфатичні або ароматичні аміно-кислотні бічні ланцюги, такі як водень (гліцин), метил (аланін), ізопропіл (валін), втор-бутил (ізолейцин), ізобутил (лейцин), фенілметил (фенілаланін), та бічний ланцюг, що складає аміно-кислоту пролін. Бічні ланцюги також можуть являти собою інші розгалужені або нерозгалужені аліфатичні або ароматичні групи, такі як етил, н-пропіл, н-бутил, трет-бутил, та арил-заміщені похідні, такі як 1-фенілетил, 2-фенілетил, (1-нафтил)метил, (2-нафтил)метил, 1-(1-нафтил)етил, 1-(2-нафтил)етил, 2-(1-нафтил)етил, 2-(2-нафтил)етил, та подібні сполуки. Арильні групи можуть бути додатково заміщені розгалуженими або нерозгалуженими C 16алкільними групами, або заміщеними алкільними групами, ацетилом та подібними, або додатково арильними групами, або заміщеними арильними групами, такими як бензоїл та подібні. Гетероарильні групи також можуть бути використані як замісники бічних ланцюгів. Гетероарильні групи включають азот-, кисень- та сірко-вмісні арильні групи, такі як тієніл, бензотієніл, нафтотієніл, тіантреніл, фурил, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, індоліл, пуриніл, хіноліл, та подібні. У деяких варіантах втілення, полярні або заряджені залишки можуть бути введені у пептидні епоксиди або пептидні азиридини. Наприклад, можуть бути введені аміно-кислоти природного походження, такі як гідрокси-вмісні (Thr, Tyr, Ser) або сірко-вмісні (Met, Cys), а також неесенціальні амінокислоти, наприклад, таурин, карнітин, цитрулін, цистин, орнітин, норлейцин та інші. Також можуть бути включені замісники бічних ланцюгів неприродного походження з зарядженими або полярними залишками, такими як, наприклад, C1-6алкільні ланцюги або C612арильні групи з однією або більшою кількість таких груп як: гідрокси група, коротко-ланцюгова алкокси група, сульфід, тіо, карбоксил, складний ефір, фосфо, амідо або аміно групи, або такі замісники заміщені одним або більшою кількістю атомів галогену. У деяких кращих варіантах втілення, щонайменше одна арильна група присутня у бічному ланцюзі пептидного залишку. У деяких варіантах втілення, скелетні елементи являють собою амідні елементи [-NH-CHRC(=О)-], у яких R являє собою бічний ланцюг. Таке позначення не виключає амінокислоту природного походження пролін, або інші циклічні вторинні амінокислоти неприродного походження, які відомі спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі техніки. У інших варіантах втілення, скелетні елементи являють собою N-алкільовані амідні елементи (наприклад, N-метил та подібні), олефінові аналоги (у яких один або більша кількість амідних зв'язків замінені на олефінові зв'язки), тетразольні аналоги (у яких тетразольне кільце фіксує цис-конфігурацію у скелеті), або комбінації таких скелетних елементів. У ще інших варіантах втілення, амінокислотний α-вуглець модифікований α-алкільним заміщенням, наприклад, таким як аміноізомасляна кислота. У деяких додаткових варіантах втілення, бічні ланцюги модифіковані локально, наприклад, за допомогою ΔE або ΔZ дегідро модифікації, при якій подвійний зв'язок знаходиться між α та β атомами бічного ланцюгу, або наприклад за допомогою ΔE або ΔZ циклопропільної модифікації, при якій циклопропільна група знаходиться між α та β атомами бічного ланцюгу. У ще інших додаткових варіантах втілення застосування амінокислотних груп можуть бути використані D-амінокислоти. Додаткові варіанти втілення можуть включати циклізацію бічний ланцюг-до-скелету, утворення дисульфідного зв'язку, утворення лактаму, азо зв'язок, та інші модифікації, розкриті у "Peptides and Mimics, Design of Conformationally Constrained" Hruby та Boteju, у "Molecular Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference", ред. Robert A. Meyers, VCH Publishers (1995), стор. 658-664, що включено у даний опис шляхом посилання. 6 UA 101303 C2 Один аспект даного винаходу відноситься до сполук, що мають структуру Формули (I), або їх фармацевтично прийнятної солі, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 у якій кожен Ar незалежно являє собою ароматичну або гетероароматичну групу, необов'язково заміщену за допомогою 1-4 замісників; кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з Z; 9 10 B являє собою відсутній член або являє собою N(R )R , переважно відсутній член; L являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; Q являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: O, NH, та N-C16алкіл; X вибирають з групи, що включає такі як: O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; Y являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O та SO 2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з A; 1 R вибирають з групи, що включає такі як: H, -C1-6алкіл-B, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл; 2 3 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: арил, C 1-6аралкіл, гетероарил, та C16гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, C 1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C111 14 11 12 6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 11 12 R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-Cl-8алкіл-, 13 13 + 14 (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та 14 R SO2NH; переважно N-кінцева група, більш переважно трет-бутоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, таким чином, утворюючи кільце; 7 8 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень; 9 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 11 12 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, катіон металу, C 16алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно з 11 12 таких як: водень, катіон металу, та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C 1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; 15 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкокси група, -C(О)OC1-6алкіл, -C(O)NHC1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно C1-6алкіл та C16гідроксиалкіл, більш переважно метил, етил, гідроксиметил, та 2-гідроксиетил; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинен бути іншим, ніж ковалентний зв'язок. 1 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: -C1-6алкіл-B та C11 6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю 7 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 замісників, що вибирають з таких як: гідрокси група, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил1 складний ефір), тіол або тіоефір. У певних кращих таких варіантах втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: карбонова кислота та 1 складний ефір. У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: метил, 1 етил, ізопропіл, карбоксиметил, та бензил. У певних варіантах втілення R являє собою -C16алкіл-B та C1-6аралкіл. У певних кращих таких варіантах втілення, B являє собою відсутній член. 2 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6аралкіл та C12 6гетероаралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C 16алкіл-феніл, C1-6алкіл-індоліл, C1-6алкіл-тієніл, C1-6алкіл-тіазоліл, та C1-6алкіл-ізотіазоліл, у яких алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом вуглецю, 2 переважно один або два. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: гідрокси, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C 1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний 2 ефір та арил-складний ефір), тіол або тіоефір. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, який вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкокси 2 група, гідрокси група або ціано група. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл-феніл та C1-6алкіл-індоліл. У певних кращих таких варіантах 2 втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: R=H або будь-яка прийнятна захисна група, t де D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 та CH3. У певних варіантах втілення D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OH, CN, CF3 та CH3. У певних кращих таких варіантах втілення, коли D прикріплений до шестичленного кільця, D прикріплений у 4-положенні по відношенню до точки приєднання, переважно виключаючи варіанти втілення, де 4-положення кільця зайняте азотом піридинового кільця. 3 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6аралкіл та C16гетероаралкіл, де алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом 3 вуглецю, переважно один або два. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: гідрокси група, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C 1-6алкіл-складний ефір, C1-6алкіл3 складний ефір, та арил-складний ефір), тіол або тіоефір. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, який вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкокси 3 група, гідрокси група або ціано група. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл-феніл та C1-6алкіл-індоліл. У певних кращих таких варіантах 3 втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: 40 R=H, будь-яка прийнятна захисна група, 8 UA 101303 C2 t 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 або CH3. У певних варіантах втілення, D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OH, CN, CF 3 або CH3. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, R являє собою Ar-Y-, та кожен Ar незалежно вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. У певних таких варіантах втілення, Ar може бути заміщений за допомогою Ar-E-, де E вибирають з групи, що включає такі як: простий зв'язок, -O-, та C1-6алкіл. У певних інших таких варіантах втілення, коли Q являє собою C1-6алкіл, Q може бути заміщений, переважно за допомогою Ar, наприклад, такого як феніл. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, Q являє собою відсутній член, L являє 6 собою C=O або SO2, та R вибирають з групи, що включає такі як: Ar-Y та гетероцикліл. У певних кращих таких варіантах втілення, гетероцикліл вибирають з групи, що включає такі як: хромоніл, хроманіл, морфолінo група та піперидиніл. У певних інших кращих таких варіантах втілення, Ar вибирають з групи, що включає такі як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил та подібні. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO2, Q являє 6 собою відсутній член, та R являє собою C1-6алкеніл, де C1-6алкеніл являє собою заміщену вінільну групу, коли замісник являє собою переважно арильну або гетероарильну групу, більш переважно фенільну групу, необов'язково заміщену за допомогою від одного до чотирьох замісників. 6 У певних варіантах втілення, L та Q являють собою відсутні члени та R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У певних 5 6 таких варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл та R вибирають з групи, що включає такі як: бутил, аліл, пропаргіл, фенілметил, 2-піридил, 3-піридил, та 4-піридил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою SO 2, Q являє собою відсутній член, та R 6 вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл та арил. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: метил та феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O та R вибирають з групи, що включає такі 11 як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZA-C114 11 12 11 12 R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, (R О)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C18алкіл-, 11 12 11 (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8алкіл-, 13 13 + гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, 14 14 карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та R SO2NH-, де кожна поява Z та A являє собою незалежно одна від іншої ковалентний зв'язок. У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє 6 собою відсутній член, та R являє собою H. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q являє 6 собою відсутній член, та L являє собою C=O. У певних таких варіантах втілення, R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил, або 2-(метилсульфоніл)етил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє 6 собою C1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: 2-фенілетил, фенілметил, (4-метоксифеніл)метил, (4-хлорфеніл)метил, та (4-фторфеніл)метил. 5 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, R являє 6 6 собою C1-6алкіл, та R являє собою арил. У певних таких варіантах втілення, R являє собою заміщений або незаміщений феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R вибирають з групи, що включає такі як: гетероарил та C 1-6гетероаралкіл. У певних таких 6 варіантах втілення, R являє собою гетероарил, що вибирають з таких як: пірол, фуран, тіофен, імідазол, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, тіазол, тіадіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, 6 піридазин та піримідин. У певних альтернативних таких варіантах втілення, R являє собою C1що вибирають з таких як: піролілметил, фуранілметил, тієнілметил, 6гетероаралкіл, імідазолілметил, ізоксазолілметил, оксазолілметил, оксадіазолілметил, тіазолілметил, тіадіазолілметил, триазолілметил, піразолілметил, піридилметил, піразинілметил, піридазинілметил та піримідинілметил. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член або O, та R 6 являє собою карбоциклілM-, де M являє собою C0-1алкіл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою циклопропіл або циклогексил. У певних варіантах втілення, L та A являють собою C=O, Q являє собою відсутній член, Z 6 являє собою O, M являє собою C1-8алкіл, переважно метилен, та R вибирають з групи, що 11 14 11 включає такі як: R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 12 11 12 (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, та 9 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де кожна поява A незалежно являє собою інший елемент, ніж 6 ковалентний зв'язок. У певних таких варіантах втілення, R являє собою гетероциклілMZAZ-C18алкіл-, де гетероцикліл являє собою заміщений або незаміщений оксодіоксоленіл або 16 17 16 17 N(R )(R ), де R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно C1-3алкіл-Y-C13алкіл, таким чином, утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, M 6 11 12 являє собою C1-6алкіл, та R вибирають з групи, що включає такі як: (R O)(R О)P(=О)О-C113 13 + 8алкіл-, (R )2NC1-8алкіл, (R )3N C1-8алкіл-, та гетероцикліл-M-. У певних таких варіантах 6 13 13 + 13 втілення, R являє собою (R )2NC1-8алкіл або (R )3N C1-8алкіл-, де R являє собою C1-6алкіл. У 6 певних інших таких варіантах втілення, R являє собою гетероциклілM-, де гетероцикліл вибирають з групи, що включає такі як: морфолінo, піперидино, піперазино, та піролідино. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 групи, що включає такі як: O та NH та R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, циклоалкіл-M, C1-6аралкіл та C1-6гетероаралкіл. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, 5 6 R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з групи, що включає такі як: O та NH, та R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибирають з групи, що включає такі як: метил, етил, та ізопропіл. У 5 додаткових варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 групи, що включає такі як: O та NH та R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл являє собою 5 фенілметил. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q 6 вибирають з групи, що включає такі як: O та NH, та R являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл являє собою (4-піридил)метил. 5 6 У певних варіантах втілення, L являє собою відсутній член або являє собою C=O, та R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, або C1-6алкіл-A, де кожна поява Z та A являє собою незалежно інший елемент, ніж ковалентний зв'язок, таким чином, утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q та Y являють 5 6 собою відсутні члени, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому 5 6 варіанті втілення, L та Q являють собою відсутні члени, та R та R разом являють собою C13алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Q являє собою 5 6 відсутній член, Y вибирають з групи, що включає такі як: NH та N-C1-6алкіл, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Y 5 6 являє собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому 5 6 кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O, та R та R разом являють собою C15 6 2алкіл-ZA-C1-2алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O та R та R разом являють собою C2-3алкіл-A. 7 8 У певних варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: 7 8 водень та C1-6алкіл. У певних кращих таких варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з 7 8 групи, що включає такі як: водень та метил. У більш кращих таких варіантах втілення, R та R обидва являють собою водень. 2 3 У певних варіантах втілення, X являє собою O, R та R кожен незалежно являє собою C11 вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C16аралкіл, та R 6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, будь-який з яких необов'язково заміщений однією або більшою кількість таких груп як: амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-6алкіл-складний ефір, та арил-складний ефір), тіольні або тіоефірні замісники. Прийнятні N-кінцеві захисні групи, відомі у галузі пептидного синтезу, включають такі як: трет-бутокси-карбоніл (Boc), бензоїл (Bz), флуорен-9-ілметоксикарбоніл (Fmoc), трифенілметил (тритил) та трихлоретоксикарбоніл (Troc) та подібні. Застосування різних N-захисних груп, наприклад, таких як бензилокси-карбонільна група або трет-бутилоксикарбонільна група (Boc), різних сполучних реагентів, наприклад, таких як дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1,3діізопропілкарбодіімід (DIC), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід (EDC), Nгідроксиазабензотриазол (HATU), карбонілдіімідазол, або 1-гідроксибензотриазол моногідрат (HOBT), та різних умов розщеплення: наприклад, таких як трифтороцтова кислота (TFA), HCl у діоксані, гідрогенування на Pd-C у органічних розчинниках (таких як метанол або етилацетат), бор тріс(трифторацетат), та ціанобромід, та реакції у розчині з виділенням та очищенням проміжних сполук є добре відомими у галузі пептидного синтезу, та є однаково застосовними для одержання сполуки даного винаходу. Прийнятні захисні N-кінцеві захисні групи також може бути знайдено, наприклад, у Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3-тє вид.; Wiley: New York, 1999 або Kocienski, P. J., "Protecting Groups ", Georg Thieme Verlag, 1994. 10 UA 101303 C2 1 5 10 2 У певних варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атомів вуглецю, що несуть R , R , 3 або R , являє собою незалежно D або L. У певних кращих варіантах втілення, стереохімічна 1 2 3 конфігурація щонайменше одного з атомів вуглецю, що несуть R , R , та R , відповідно являє собою D. У певних кращих таких варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атому вуглецю, 1 що несе R , являє собою D. У певних таких варіантах втілення, стереохімічна конфігурація 2 атому вуглецю, що несе R , являє собою D. У певних таких варіантах втілення, стереохімічна 3 конфігурація атому вуглецю, що несе R , являє собою D. У певних варіантах втілення, 1 2 3 стереохімічна конфігурація щонайменше одного з атомів вуглецю, що несуть R , R , та R , відповідно, являє собою D. У ще одному іншому кращому варіанті втілення, стереохімічна 1 2 3 конфігурація всіх трьох атомів вуглецю, що несуть R , R , або R , являє собою D. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук, що мають структуру Формули (II), або їх фармацевтично прийнятної солі, 15 20 25 30 35 40 45 50 кожен Ar незалежно являє собою ароматичну або гетероароматичну групу, необов'язково заміщену за допомогою 1-4 замісників; кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з Z; 9 10 B являє собою відсутній член або являє собою N(R )R , переважно відсутній член; L являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; Q являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: O, NH, та N-C16алкіл; X вибирають з групи, що включає такі як: O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; Y являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O та SO 2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з A; 2 3 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: арил, C 1-6аралкіл, гетероарил, та C16гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, C 1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C111 14 11 12 6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-6алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 11 12 R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, 13 13 + 14 (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SO2C1-8алкіл-, та 14 R SO2NH; переважно N-кінцева група, більш переважно трет-бутоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, таким чином, утворюючи кільце; 8 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень; 9 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 11 12 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, катіон металу, C 16алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно з 11 12 таких як: водень, катіон металу, та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; 6 11 UA 101303 C2 15 5 10 15 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкокси група, -C(O)OC1-6алкіл, -C(O)NHC1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно C1-6алкіл та C16гідроксиалкіл, більш переважно метил, етил, гідроксиметил та 2-гідроксиетил; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинен бути іншим, ніж ковалентний зв'язок. 2 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6аралкіл та C12 6гетероаралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C 16алкіл-феніл, C1-6алкіл-індоліл, C1-6алкіл-тієніл, C1-6алкіл-тіазоліл, та C 1-6алкіл-ізотіазоліл, де алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом вуглецю, 2 переважно один або два. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: гідрокси група, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл2 складний ефір, та арил-складний ефір), тіол або тіоефір. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, який вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкокси 2 група, гідрокси група, або ціано група. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл-феніл та C1-6алкіл-індоліл. У певних кращих таких варіантах 2 втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: 20 25 30 35 40 R=H або будь-яка прийнятна захисна група t у якій D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 та CH3. У певних варіантах втілення D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OH, CN, CF 3 та CH3. У певних кращих таких варіантах втілення, коли D прикріплений до шестичленного кільця, D прикріплений у 4-положенні по відношенню до точки приєднання, переважно виключаючи варіанти втілення, коли 4-положення кільця зайняте азотом піридинового кільця. 3 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6аралкіл та C16гетероаралкіл. У певних таких варіантах втілення, алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом вуглецю, переважно один або два. У певних таких варіантах 3 втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: гідрокси група, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил-складний ефір), тіол або тіоефір. У 3 певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, який вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкокси група, гідрокси група або ціано група. У певних таких 3 варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл-феніл та C1-6алкіл3 індоліл. У певних кращих таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: R=H, будь-яка прийнятна захисна група t де D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 або CH3. У певних варіантах втілення, D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OH, CN, CF3 або CH3. 12 UA 101303 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, R являє собою Ar-Y-, та кожен Ar незалежно вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. У певних таких варіантах втілення, Ar може бути заміщений за допомогою Ar-E-, де E вибирають з групи, що включає такі як: простий зв'язок, -O-, та C1-6алкіл. У певних інших таких варіантах втілення, коли Q являє собою C1-6алкіл, Q може бути заміщений, переважно за допомогою Ar, наприклад, такого як феніл. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, Q являє собою відсутній член, L являє 6 собою C=O або SO2, та R вибирають з групи, що включає такі як: Ar-Y та гетероцикліл. У певних кращих таких варіантах втілення, гетероцикліл вибирають з групи, що включає такі як: хромоніл, хроманіл, морфолінo, та піперидиніл. У певних інших кращих таких варіантах втілення, Ar вибирають з групи, що включає такі як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, Q являє 6 собою відсутній член, та R являє собою C1-6алкеніл, коли C1-6алкеніл являє собою заміщену вінільну групу, де замісник являє собою переважно арильну або гетероарильну групу, більш переважно фенільну групу, необов'язково заміщену за допомогою від одного до чотирьох замісників. 6 У певних варіантах втілення, L та Q являють собою відсутні члени та R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У певних 5 6 таких варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл та R вибирають з групи, що включає такі як: бутил, аліл, пропаргіл, фенілметил, 2-піридил, 3-піридил, та 4-піридил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою SO 2, Q являє собою відсутній член, та R 6 вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл та арил. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: метил та феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O та R вибирають з групи, що включає такі 11 як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZA-C114 11 12 11 12 8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, (R O)(R O)PC=O)O-C1-8алкіл-ZAZ-C111 12 11 (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8алкіл-, 13 13 + гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, 14 14 карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та R SO2NH-, де кожна поява Z та A незалежно являє собою інший елемент, ніж ковалентний зв'язок. У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q 6 являє собою відсутній член, та R являє собою H. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q являє 6 собою відсутній член, та L являє собою C=O. У певних таких варіантах втілення, R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил, або 2-(метилсульфоніл)етил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє 6 собою C1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: 2-фенілетил, фенілметил, (4-метоксифеніл)метил, (4-хлорфеніл)метил, та (4-фторфеніл)метил. 5 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, R являє 6 6 собою C1-6алкіл, та R являє собою арил. У певних таких варіантах втілення, R являє собою заміщений або незаміщений феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R вибирають з групи, що включає такі як: гетероарил та C1-6гетероаралкіл. У певних таких 6 варіантах втілення, R являє собою гетероарил, що вибирають з таких як: пірол, фуран, тіофен, імідазол, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, тіазол, тіадіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, 6 піридазин та піримідин. У певних альтернативних таких варіантах втілення, R являє собою C1що вибирають з таких як: піролілметил, фуранілметил, тієнілметил, 6гетероаралкіл, імідазолілметил, ізоксазолілметил, оксазолілметил, оксадіазолілметил, тіазолілметил, тіадіазолілметил, триазолілметил, піразолілметил, піридилметил, піразинілметил, піридазинілметил та піримідинілметил. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член або O, та R 6 являє собою карбоциклілM-, де M являє собою C0-1алкіл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою циклопропіл або циклогексил. У певних варіантах втілення, L та A являють собою C=O, Q являє собою відсутній член, Z 6 являє собою O, M являє собою C1-8алкіл, переважно метилен, та R вибирають з групи, що 11 14 11 включає такі як: R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 12 11 12 (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R O)P(=O)O-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, та гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де кожна поява A незалежно являє собою інший елемент, ніж 6 ковалентний зв'язок. У певних таких варіантах втілення, R являє собою гетероциклілMZAZ-C1 13 UA 101303 C2 8алкіл-, де 16 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 гетероцикліл являє собою заміщений або незаміщений оксодіоксоленіл або 16 17 N(R )(R ), де R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно C1-3алкіл-Y-C13алкіл, таким чином, утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, M 6 11 12 являє собою C1-8алкіл, та R вибирають з групи, що включає такі як: (R О)(R О)P(=О)О-C113 13 + 8алкіл-, (R )2NC1-6алкіл, (R )3N C1-8алкіл-, та гетероцикліл-M-. У певних таких варіантах 6 13 13 + 13 втілення, R являє собою (R )2NC1-8алкіл або (R )3N C1-8алкіл-, де R являє собою C1-6алкіл. У 6 певних інших таких варіантах втілення, R являє собою гетероциклілM-, де гетероцикліл вибирають з групи, що включає такі як: морфолінo, піперидино, піперазино, та піролідино група. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 групи, що включає такі як: O та NH та R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, циклоалкіл-M, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, 5 6 R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з групи, що включає такі як: O та NH, та R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибирають з групи, що включає такі як: метил, етил та ізопропіл. У 5 додаткових варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 групи, що включає такі як: O та NH та R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл являє собою 5 фенілметил. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q 6 вибирають з групи, що включає такі як: O та NH, та R являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл являє собою (4-піридил)метил. 5 6 У певних варіантах втілення, L являє собою відсутній член або являє собою C=O, та R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, або C1-6алкіл-A, де кожна поява Z та A незалежно являє собою інший елемент, ніж ковалентний зв'язок, таким чином, утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q та Y являють 5 6 собою відсутні члени, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому 5 6 варіанті втілення, L та Q являють собою відсутні члени, та R та R разом являють собою C13алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Q являє собою 5 6 відсутній член, Y вибирають з групи, що включає такі як: NH та N-C1-6алкіл, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Y 5 6 являє собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому 5 6 кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O, та R та R разом являють собою C15 6 2алкіл-ZA-C1-2алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O та R та R разом являють собою C2-3алкіл-A. 8 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: водень та C 1-6алкіл. 8 У певних кращих таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: водень та 8 метил. У більш кращих таких варіантах втілення, R являє собою водень. 2 3 У певних варіантах втілення, X являє собою O, R та R кожен незалежно являє собою C11 вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C16аралкіл, та R 6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, будь-який з яких необов'язково заміщений однією або більшою кількістю таких груп, як: амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-6алкіл-складний ефір, та арил-складний ефір), тіольні або тіоефірні замісники. 2 У певних варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атомів вуглецю, що несуть R або 3 R , являють собою незалежно D або L. У певних кращих варіантах втілення, стереохімічна 2 3 конфігурація щонайменше одного з атомів вуглецю, що несе R або R , відповідно являють собою D. У певних таких варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атому вуглецю, що несе 2 R , являє собою D. У таких варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атому вуглецю, що 3 несе R , являє собою D. У певних варіантах втілення, стереохімічна конфігурація обох атомів 2 3 вуглецю, що несуть R та R , відповідно являє собою D. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук, що мають структуру Формули (III), або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій 14 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з Z; 9 10 B являє собою відсутній член або являє собою N(R )R , переважно відсутній член; L являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; 11 W вибирають з групи, що включає такі як: -CHO та -B(OR )2; Q являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: O, NH, та N-C16алкіл; Y являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O та SO 2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з A; 1 R вибирають з групи, що включає такі як: H, -C1-6алкіл-B, C1-6гідроксиалкіл, C1-6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл; 2 3 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: арил, C 1-6аралкіл, гетероарил, та C16гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, C 1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C111 14 11 12 6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 11 12 R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, 13 13 + 14 (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та 14 R SO2NH; переважно N-кінцева група, більш переважно трет-бутоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, таким чином, утворюючи кільце; 7 8 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень; 9 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 11 12 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, катіон металу, C 16алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно з 11 12 таких як: водень, катіон металу, та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C 1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; 16 11 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C 1-6алкіл; або два випадки R разом можуть являти собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце разом з атомами бору та кисню, що знаходяться між ними, до яких вони прикріплені; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинен бути іншим, ніж ковалентний зв'язок. 1 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: -C1-6алкіл-B та C11 6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: гідрокси група, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил1 складний ефір), тіол або тіоефір. У певних кращих таких варіантах втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: карбонова кислота та 1 складний ефір. У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: метил, 1 етил, ізопропіл, карбоксиметил, та бензил. У певних варіантах втілення R являє собою -C16алкіл-B та C1-6аралкіл. У певних кращих таких варіантах втілення, B являє собою відсутній член. 2 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6аралкіл та C12 6гетероаралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C 16алкіл-феніл, C1-6алкіл-індоліл, C1-6алкіл-тієніл, C1-6алкіл-тіазоліл, та C 1-6алкіл-ізотіазоліл, де алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом вуглецю, 2 переважно один або два. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: гідрокси група, галоген, амід, амін, 15 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C 1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл2 складний ефір та арил-складний ефір), тіол або тіоефір. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, який вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкокси 2 група, гідрокси група, або ціано група. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл-феніл та C1-6алкіл-індоліл. У певних кращих таких варіантах 2 втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: R=H або будь-яка прийнятна захисна група t у якій D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 та CH3. У певних варіантах втілення D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OH, CN, CF 3 та CH3. У певних кращих таких варіантах втілення, коли D прикріплений до шестичленного кільця, D прикріплений у 4-положенні по відношенню до точки приєднання, переважно виключаючи варіанти втілення, коли 4-положення кільця зайняте азотом піридинового кільця. 3 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6аралкіл та C16гетероаралкіл. У певних варіантах втілення алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом вуглецю, переважно один або два. У певних таких варіантах 3 втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: гідрокси група, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил-складний ефір), тіол або тіоефір. У 3 певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, який вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкокси група, гідрокси група, або ціано група. У певних таких 3 варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл-феніл та C1-6алкіл3 індоліл. У певних кращих таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: та 30 35 40 R=H, будь-яка прийнятна захисна група t у якій D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 або CH3. У певних варіантах втілення, D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OH, CN, CF 3 або CH3. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO2, R являє собою Ar-Y-, та кожен Ar незалежно вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. У певних таких варіантах втілення, Ar може бути заміщений за допомогою Ar-E-, де E вибирають з групи, що включає такі як: простий зв'язок, -O-, та C1-6алкіл. У певних інших таких варіантах втілення, коли Q являє собою C1-6алкіл, Q може бути заміщеним, переважно за допомогою Ar, наприклад, такого як феніл. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, Q являє собою відсутній член, L являє 6 собою C=O або SO2, та R вибирають з групи, що включає такі як: Ar-Y та гетероцикліл. У певних кращих таких варіантах втілення, гетероцикліл вибирають з групи, що включає такі як: хромоніл, хроманіл, морфолінo, та піперидиніл. У певних інших кращих таких варіантах 16 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 втілення, Ar вибирають з групи, що включає такі як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, Q являє 6 собою відсутній член, та R являє собою C1-6алкеніл, де C1-6алкеніл являє собою заміщену вінільну групу, де замісник являє собою переважно арильну або гетероарильну групу, більш переважно фенільну групу, необов'язково заміщену за допомогою від одного до чотирьох замісників. 6 У певних варіантах втілення, L та Q являють собою відсутні члени та R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У певних 5 6 таких варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл та R вибирають з групи, що включає такі як: бутил, аліл, пропаргіл, фенілметил, 2-піридил, 3-піридил, та 4-піридил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою SO 2, Q являє собою відсутній член, та R 6 вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл та арил. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: метил та феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O та R вибирають з групи, що включає такі 11 як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZA-C114 11 12 11 12 R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C18алкіл-, 11 12 11 (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8алкіл-, 13 13 + гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, 14 14 карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та R SO2NH-, де кожний випадок Z та A незалежно являє собою інший елемент, ніж ковалентний зв'язок. У певних варіантах втілення, L являє собою 6 C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє собою H. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q являє 6 собою відсутній член, та L являє собою C=O. У певних таких варіантах втілення, R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил, або 2-(метилсульфоніл)етил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє 6 собою C1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: 2-фенілетил, фенілметил, (4-метоксифеніл)метил, (4-хлорфеніл)метил, та (4-фторфеніл)метил. 5 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, R являє 6 6 собою C1-6алкіл, та R являє собою арил. У певних таких варіантах втілення, R являє собою заміщений або незаміщений феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R вибирають з групи, що включає такі як: гетероарил та C 1-6гетероаралкіл. У певних таких 6 варіантах втілення, R являє собою гетероарил, який вибирають з таких як: пірол, фуран, тіофен, імідазол, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, тіазол, тіадіазол, триазол, піразол, піридин, 6 піразин, піридазин та піримідин. У певних альтернативних таких варіантах втілення, R являє собою C1-6гетероаралкіл, який вибирають з таких як: піролілметил, фуранілметил, тієнілметил, імідазолілметил, ізоксазолілметил, оксазолілметил, оксадіазолілметил, тіазолілметил, тіадіазолілметил, триазолілметил, піразолілметил, піридилметил, піразинілметил, піридазинілметил та піримідинілметил. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член або O, та R 6 являє собою карбоциклілM-, де M являє собою C0-1алкіл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою циклопропіл або циклогексил. У певних варіантах втілення, L та A являють собою C=O, Q являє собою відсутній член, Z 6 являє собою O, M являє собою C1-8алкіл, переважно метилен, та R вибирають з групи, що 11 14 11 включає такі як: R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 12 11 12 (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, та гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де кожна поява A незалежно являє собою інший елемент, ніж 6 ковалентний зв'язок. У певних таких варіантах втілення, R являє собою гетероциклілMZAZ-C18алкіл-, де гетероцикліл являє собою заміщений або незаміщений оксодіоксоленіл або 16 17 16 17 N(R )(R ), де R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно C1-3алкіл-Y-C13алкіл, таким чином, утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, M 6 11 12 являє собою C1-8алкіл, та R вибирають з групи, що включає такі як: (R O)(R О)P(=О)О-C113 13 + 8алкіл-, (R )2NC1-8алкіл, (R )3N C1-8алкіл-, та гетероцикліл-M-. У певних таких варіантах 6 13 13 + 13 втілення, R являє собою (R )2NC1-8алкіл або (R )3N C1-8алкіл-, де R являє собою C1-6алкіл. У 6 певних інших таких варіантах втілення, R являє собою гетероциклілM-, де гетероцикліл вибирають з групи, що включає такі як: морфолінo група, піперидино група, піперазино група та піролідино група. 17 UA 101303 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 групи, що включає такі як: O та NH та R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, циклоалкіл-M, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, 5 6 R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з групи, що включає такі як: O та NH, та R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибирають з групи, що включає такі як: метил, етил, та ізопропіл. У 5 додаткових варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 групи, що включає такі як: O та NH та R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл являє собою 5 фенілметил. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q 6 вибирають з групи, що включає такі як: O та NH, та R являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл являє собою (4-піридил)метил. 5 6 У певних варіантах втілення, L являє собою відсутній член або являє собою C=O, та R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, або C1-6алкіл-A, де кожен випадок Z та A незалежно являє собою інший елемент, ніж ковалентний зв'язок, таким чином, утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q та Y являють 5 6 собою відсутні члени, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому 5 6 варіанті втілення, L та Q являють собою відсутні члени, та R та R разом являють собою C13алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Q являє собою 5 6 відсутній член, Y вибирають з групи, що включає такі як: NH та N-C1-6алкіл, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Y 5 6 являє собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому 5 6 кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O, та R та R разом являють собою C15 6 2алкіл-ZA-C1-2алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O та R та R разом являють собою C2-3алкіл-A. 7 8 У певних варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: 7 8 водень та C1-6алкіл. У певних кращих таких варіантах втілення, R та R незалежно вибирають з 7 8 групи, що включає такі як: водень та метил. У більш кращих таких варіантах втілення, R та R обидва являють собою водень. 2 3 У певних варіантах втілення, X являє собою O, R та R кожен незалежно являє собою C11 вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C16аралкіл, та R 6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, будь-який з яких необов'язково заміщений однією або більшою кількістю таких груп, як: амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил-складний ефір), тіольні або тіоефірні замісники. 1 2 У певних варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атомів вуглецю, що несуть R , R , 3 або R , незалежно являє собою D або L. У певних кращих варіантах втілення, стереохімічна 1 2 3 конфігурація щонайменше одного з атомів вуглецю, що несуть R , R , та R , відповідно являє собою D. У певних кращих таких варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атому вуглецю, 1 що несе R , являє собою D. У певних таких варіантах втілення, стереохімічна конфігурація 2 атому вуглецю, що несе R , являє собою D. У певних таких варіантах втілення, стереохімічна 3 конфігурація атому вуглецю, що несе R , являє собою D. У певних варіантах втілення 1 2 3 стереохімічна конфігурація щонайменше двох з атомів вуглецю, що несуть R , R , та R , відповідно, являє собою D. У ще одному іншому кращому варіанті втілення, стереохімічна 1 2 3 конфігурація всіх трьох атомів вуглецю, що несуть R , R , та R , відповідно, являє собою D. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполук, що мають структуру Формули (IV), або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій кожен A незалежно вибирають з C=O, C=S, та SO2, переважно C=O; або A необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з Z; L являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O, C=S, та SO 2, переважно SO2 або C=O; M являє собою відсутній член або являє собою C1-12алкіл, переважно C1-8алкіл; 11 W вибирають з групи, що включає такі як: -CHO та -B(OR )2; 18 UA 101303 C2 Q являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: O, NH, та N-C1 6алкіл; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Y являє собою відсутній член або вибирають з групи, що включає такі як: C=O та SO2; кожен Z незалежно вибирають з O, S, NH, та N-C1-6алкіл, переважно O; або Z необов'язково являє собою ковалентний зв'язок, коли він суміжний з A; 2 3 R та R кожен незалежно вибирають з таких як: арил, C 1-6аралкіл, гетероарил, та C16гетероаралкіл; 4 5 6 R являє собою N(R )L-Q-R ; 5 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, C 1-6аралкіл, та C1-6алкіл, переважно водень; 6 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, Ar-Y-, карбоцикліл, гетероцикліл, N-кінцева захисна група, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C111 14 11 12 6гетероаралкіл, R ZAZ-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 11 12 R ZAZ-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, 13 13 + 14 (R )2N-C1-12алкіл-, (R )3N -C1-12алкіл-, гетероциклілM-, карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та 14 R SO2NH; переважно N-кінцева група, більш переважно трет-бутоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл; або 5 6 R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкілZAZ-C1-6алкіл, ZAZ-C1-6алкіл-ZAZ, або C1-6алкіл-A, таким чином, утворюючи кільце; 8 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, та C1-6аралкіл, переважно водень; 9 R вибирають з групи, що включає такі як: водень, OH, та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 10 R являє собою N-кінцеву захисну групу; 11 12 R та R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, катіон металу, C 16алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, гетероарил, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл, переважно з 11 12 таких як: водень, катіон металу, та C1-6алкіл, або R та R разом являють собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце; 13 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C1-6алкіл, переважно C1-6алкіл; та 14 R незалежно вибирають з групи, що включає такі як: водень, C 1-6алкіл, C1-6алкеніл, C16алкініл, карбоцикліл, гетероцикліл, арил, гетероарил, C 1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл; 16 11 кожен R незалежно вибирають з таких як: водень та C 1-6алкіл; або два випадки R разом можуть являти собою C1-6алкіл, таким чином, утворюючи кільце разом з атомами бору та кисню, що знаходяться між ними, до яких вони прикріплені; за умови, що при будь-якій появі послідовності ZAZ, щонайменше один член цієї послідовності повинен бути іншим, ніж ковалентний зв'язок. 2 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6аралкіл та C12 6гетероаралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C 16алкіл-феніл, C1-6алкіл-індоліл, C1-6алкіл-тієніл, C1-6алкіл-тіазоліл, та C 1-6алкіл-ізотіазоліл, де алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом вуглецю, 2 переважно один або два. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: гідрокси група, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C 1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл2 складний ефір, та арил-складний ефір), тіол або тіоефір. У певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, який вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкокси 2 група, гідрокси група або ціано група. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл-феніл та C1-6алкіл-індоліл. У певних кращих таких варіантах 2 втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: 19 UA 101303 C2 5 10 15 R=H або будь-яка прийнятна захисна група t у якій D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 та CH3. У певних варіантах втілення D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OH, CN, CF3 та CH3. У певних кращих таких варіантах втілення, коли D прикріплений до шестичленного кільця, D прикріплений у 4-положення по відношенню до точки приєднання, переважно виключаючи варіанти втілення, коли 4-положення кільця зайняте азотом піридинового кільця. 3 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6аралкіл та C16гетероаралкіл. У певних варіантах втілення алкільний залишок може містити шість, п'ять, чотири, три, два або один атом вуглецю, переважно один або два. У певних таких варіантах 3 втілення, R є заміщеним одним або більшою кількістю замісників, що вибирають з таких як: гідрокси група, галоген, амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил-складний ефір), тіол або тіоефір. У 3 певних таких варіантах втілення, R є заміщеним за допомогою заміснику, який вибирають з таких як: алкіл, тригалоалкіл, алкокси група, гідрокси група, або ціано група. У певних таких 3 варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл-феніл та C1-6алкіл3 індоліл. У певних кращих таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: та 20 25 30 35 40 45 50 R=H, будь-яка прийнятна захисна група t у якій D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OBu , OH, CN, CF3 або CH3. У певних варіантах втілення, D вибирають з групи, що включає такі як: H, OMe, OH, CN, CF 3 або CH3. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO 2, R являє собою Ar-Y-, та кожен Ar незалежно вибирають з таких як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. У певних таких варіантах втілення, Ar може бути заміщеним за допомогою Ar-E-, де E вибирають з групи, що включає такі як: простий зв'язок, -O-, та C1-6алкіл. У певних інших таких варіантах втілення, коли Q являє собою C1-6алкіл, Q може бути заміщеним, переважно за допомогою Ar, наприклад, феніл. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, Q являє собою відсутній член, L являє 6 собою C=O або SO2, та R вибирають з групи, що включає такі як: Ar-Y та гетероцикліл. У певних кращих таких варіантах втілення, гетероцикліл вибирають з групи, що включає такі як: хромоніл, хроманіл, морфолінo, та піперидиніл. У певних інших кращих таких варіантах втілення, Ar вибирають з групи, що включає такі як: феніл, індоліл, бензофураніл, нафтил, хінолініл, хінолоніл, тієніл, піридил, піразил, та подібні. 5 У певних варіантах втілення, R являє собою водень, L являє собою C=O або SO2, Q являє 6 собою відсутній член, та R являє собою C1-6алкеніл, де C1-6алкеніл являє собою заміщену вінільну групу, де зазначений замісник являє собою переважно арильну або гетероарильну групу, більш переважно фенільну групу, необов'язково заміщену за допомогою від одного до чотирьох замісників. 6 У певних варіантах втілення, L та Q являють собою відсутні члени та R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У певних 6 6 таких варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл та R вибирають з групи, що включає такі як: бутил, аліл, пропаргіл, фенілметил, 2-піридил, 3-піридил, та 4-піридил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою SO 2, Q являє собою відсутній член, та R 6 вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл та арил. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: метил та феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O та R вибирають з групи, що включає такі 11 як: C1-6алкіл, C1-6алкеніл, C1-6алкініл, арил, C1-6аралкіл, гетероарил, C1-6гетероаралкіл, R ZA-C114 11 12 11 12 R Z-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C18алкіл-, 11 12 11 (R O)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 8алкіл-, 13 13 + гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, (R )2N-C1-8алкіл-, (R )3N -C1-8алкіл-, гетероциклілM-, 14 14 карбоциклілM-, R SО2C1-8алкіл-, та R SO2NH-, у якій кожен випадок Z та A незалежно являє 20 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою інший елемент, ніж ковалентний зв'язок. У певних варіантах втілення, L являє собою 6 C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє собою H. 5 6 У певних варіантах втілення, R являє собою C1-6алкіл, R являє собою C1-6алкіл, Q являє 6 собою відсутній член, та L являє собою C=O. У певних таких варіантах втілення, R являє собою етил, ізопропіл, 2,2,2-трифторетил, або 2-(метилсульфоніл)етил. 6 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R являє 6 собою C1-6аралкіл. У певних таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: 2-фенілетил, фенілметил, (4-метоксифеніл)метил, (4-хлорфеніл)метил, та (4-фторфеніл)метил. 5 У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, R являє 6 6 собою C1-6алкіл, та R являє собою арил. У певних таких варіантах втілення, R являє собою заміщений або незаміщений феніл. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, та R вибирають з групи, що включає такі як: гетероарил та C 1-6гетероаралкіл. У певних таких 6 варіантах втілення, R являє собою гетероарил, який вибирають з таких як: пірол, фуран, тіофен, імідазол, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, тіазол, тіадіазол, триазол, піразол, піридин, 6 піразин, піридазин та піримідин. У певних альтернативних таких варіантах втілення, R являє собою C1-6гетероаралкіл, який вибирають з таких як: піролілметил, фуранілметил, тієнілметил, імідазолілметил, ізоксазолілметил, оксазолілметил, оксадіазолілметил, тіазолілметил, тіадіазолілметил, триазолілметил, піразолілметил, піридилметил, піразинілметил, піридазинілметил та піримідинілметил. 6 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член або O, та R 6 являє собою карбоциклілM-, де M являє собою C0-1алкіл. У певних таких варіантах втілення, R являє собою циклопропіл або циклогексил. У певних варіантах втілення, L та A являють собою C=O, Q являє собою відсутній член, Z 6 являє собою O, M являє собою C1-8алкіл, переважно метилен, та R вибирають з групи, що 11 14 11 включає такі як: R ZA-C1-8алкіл-, R Z-C1-8алкіл-, R ZA-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, 11 12 11 12 (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-ZAZ-C1-8алкіл-, (R О)(R О)P(=О)О-C1-8алкіл-Z-C1-8алкіл-, та гетероциклілMZAZ-C1-8алкіл-, де кожна поява A незалежно являє собою інший елемент, ніж 6 ковалентний зв'язок. У певних таких варіантах втілення, R являє собою гетероциклілMZAZ-C18алкіл-, де гетероцикліл являє собою заміщений або незаміщений оксодіоксоленіл або 16 17 16 17 N(R )(R ), де R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, переважно C1-3алкіл-Y-C13алкіл, таким чином, утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q являє собою відсутній член, M 6 11 12 являє собою C1-8алкіл, та R вибирають з групи, що включає такі як: (R О)(R О)P(=О)О-C113 13 + 8алкіл-, (R )2NC1-8алкіл, (R )3N C1-8алкіл-, та гетероцикліл-M-. У певних таких варіантах 6 13 13 + 13 втілення, R являє собою (R )2NC1-8алкіл або (R )3N C1-8алкіл-, де R являє собою C1-6алкіл. У 6 певних інших таких варіантах втілення, R являє собою гетероциклілM-, де гетероцикліл вибирають з групи, що включає такі як: морфолінo групу, піперидино групу, піперазино групу, та піролідино групу. 5 У певних варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 групи, що включає такі як: O та NH та R вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, циклоалкіл-M, C1-6аралкіл, та C1-6гетероаралкіл. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, 5 6 R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з групи, що включає такі як: O та NH, та R являє собою C1-6алкіл, де C1-6алкіл вибирають з групи, що включає такі як: метил, етил, та ізопропіл. У 5 додаткових варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q вибирають з 6 групи, що включає такі як: O та NH та R являє собою C1-6аралкіл, де аралкіл являє собою 5 фенілметил. У інших варіантах втілення, L являє собою C=O, R являє собою C1-6алкіл, Q 6 вибирають з групи, що включає такі як: O та NH, та R являє собою C1-6гетероаралкіл, де гетероаралкіл являє собою (4-піридил)метил. 5 6 У певних варіантах втілення, L являє собою відсутній член або являє собою C=O, та R та R разом являють собою C1-6алкіл-Y-C1-6алкіл, C1-6алкіл-ZA-C1-6алкіл, або C1-6алкіл-A, у якій кожен випадок Z та A незалежно являє собою інший елемент, ніж ковалентний зв'язок, таким чином, утворюючи кільце. У певних кращих варіантах втілення, L являє собою C=O, Q та Y являють 5 6 собою відсутні члени, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому 5 6 варіанті втілення, L та Q являють собою відсутні члени, та R та R разом являють собою C13алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Q являє собою 5 6 відсутній член, Y вибирають з групи, що включає такі як: NH та N-C1-6алкіл, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому кращому варіанті втілення, L являє собою C=O, Y 5 6 являє собою відсутній член, та R та R разом являють собою C1-3алкіл-Y-C1-3алкіл. У іншому 5 6 кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O, та R та R разом являють собою C1 21 UA 101303 C2 5 2алкіл-ZA-C1-2алкіл. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 6 У іншому кращому варіанті втілення, L та A являють собою C=O та R та R разом являють собою C2-3алкіл-A. 8 У певних варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: водень та C1-6алкіл. 8 У певних кращих таких варіантах втілення, R вибирають з групи, що включає такі як: водень та 8 метил. У більш кращих таких варіантах втілення, R являє собою водень. 2 3 У певних варіантах втілення, X являє собою O, R та R кожен незалежно являє собою C11 вибирають з групи, що включає такі як: C1-6алкіл, C1-6гідроксиалкіл, C16аралкіл, та R 6алкоксиалкіл, арил, та C1-6аралкіл, будь-який з яких необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, таких як: амід, амін, карбонова кислота (або її сіль), складний ефір (включаючи C1-6алкіл-складний ефір, C1-5алкіл-складний ефір, та арил-складний ефір), тіольні або тіоефірні замісники. 2 У певних варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атомів вуглецю, що несуть R або 3 R , являє собою незалежно D або L. У певних кращих варіантах втілення, стереохімічна 2 3 конфігурація щонайменше одного з атомів вуглецю, що несуть R та R , відповідно являє собою 2 D. У певних таких варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атому вуглецю, що несе R , являє собою D. У таких варіантах втілення, стереохімічна конфігурація атому вуглецю, що несе 3 R , являє собою D. У певних варіантах втілення, стереохімічна конфігурація обох атомів 2 3 вуглецю, що несуть R та R , відповідно, являє собою D. Один аспект даного винаходу відноситься до інгібіторів, які переважно інгібують активність імунопротеасоми по відношенню до активності конститутивної протеасоми. У певних варіантах втілення, EC50 співвідношення сполуки за будь-якою з Формул I-IV у дослідженні активності конститутивної протеасоми у порівнянні з EC50 тієї ж сполуки у дослідженні активності імунопротеасоми становить більше ніж 1. У певних таких варіантах втілення, EC 50 становить більше ніж 2, 3, 4 або навіть 5. Прийнятні дослідження для визначення активності конститутивної протеасоми та активності імунопротеасоми розкриті у цьому описі (дивись Приклад 18). Термін "Cx-yалкіл" відноситься до заміщених або незаміщених насичених вуглеводневих груп, включаючи лінійно-ланцюгові алкільні та розгалужено-ланцюгові алкільні групи, які містять від x до y атомів вуглецю у ланцюгу, включаючи галоалкільні групи, такі як трифторметил та 2,2,2-трифторетил, тощо. C0алкіл показує водень, якщо зазначена група знаходиться у кінцевому положенні, зв'язок, якщо вона всередині. Терміни "C2-yалкеніл" та "C2-yалкініл" відносяться до заміщених або незаміщених ненасичених аліфатичних груп, що є аналогічними у довжину та по можливим заміщенням до алкілів, описаних вище, але які містять щонайменше один подвійний або потрійний зв'язок, відповідно. Термін "алкокси" відноситься до алкільної групи, що має атом кисню, прикріплений до неї. Типові алкокси групи включають метокси групу, етокси групу, пропокси групу, трет-бутокси групу та подібні. "Ефір" являє собою два вуглеводні, ковалентно зв'язані атомом кисню. Відповідно, коли замісник алкілу втрачає цю алкільну групу, ефір являє собою або стає подібним до алкокси групи. Термін "C1-6алкоксиалкіл" відноситься до C1-6алкільної групи, заміщеної алкокси групою, таким чином, утворюючи ефір. Термін "C1-6аралкіл", як використано у цьому описі, відноситься до C 1-6алкільної групи, заміщеної арильною групою. Терміни "амін" та "аміно" є відомими у даній галузі техніки та відносяться як до незаміщених, так і до заміщених амінів та їх солей наприклад, залишок, який може бути представлений загальними формулами: , 50 55 9 10 10' 8 9 де R , R та R кожен незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл, -(CH2)m-R , або R та R взяті разом з атомом N, до якого вони прикріплені, утворюють гетероцикл, що має від 4 до 8 8 атомів у кільцевій структурі; R являє собою арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл або поліцикліл; та m являє собою нуль або ціле число від 1 до 8. У кращих варіантах втілення, 9 10 9 10 тільки один з R або R може являти собою карбоніл, наприклад, R , R , та азот разом не 9 10 10' утворюють імід. Навіть у більш кращих варіантах втілення, R та R (та необов'язково R ) 8 кожен незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл, або -(CH2)m-R . У певних варіантах 10 22 UA 101303 C2 втілення, аміно група є основною, що значить вона має pKa > 7,00. Протоновані форми цих функціональних груп мають pKaS вище 7,00. Терміни "амід" та "амідо" є відомими у даній галузі техніки як аміно-заміщений карбоніл та включають залишок, який може бути представлений загальною формулою: 5 9 10 15 20 25 10 у якій R , R приймають значення, представлені вище. Кращі варіанти втілення аміду не будуть включати іміди, які можуть бути нестійкими. Термін "арил", як використано у цьому описі, включає 5-, 6-, та 7-членні заміщені або незаміщені одно-кільцеві ароматичні групи, у яких кожен атом кільця являє собою вуглець. Термін "арил" також включає поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більше циклічних кілець, у яких два або більше атомів вуглецю є загальними для двох прилеглих кілець, де щонайменше одне з кілець є ароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть являти собою циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили та/або гетероцикліли. Арильні групи включають бензол, нафталін, фенантрен, фенол, анілін, та подібні. Терміни "карбоцикл" та "карбоцикліл", як використано у цьому описі, відносяться до неароматичного заміщеного або незаміщеного кільця, у якому кожен атом кільця являє собою вуглець. Терміни "карбоцикл" та "карбоцикліл" також включають поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більшу кількість циклічних кілець, де два або більше атомів вуглецю є загальними для двох прилеглих кілець, де щонайменше одне з кілець є карбоциклічним, наприклад, інші циклічні кільця можуть являти собою циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили та/або гетероцикліли. Термін "карбоніл" є відомим у даній галузі техніки та включає такі залишки, які можуть бути представлені загальною формулою: , 11 30 35 40 45 50 у якій X являє собою зв'язок або являє собою атом кисню або сірки, та R являє собою 8 11' водень, алкіл, алкеніл, -(CH2)m-R або фармацевтично прийнятну сіль, R являє собою водень, 8 8 алкіл, алкеніл або -(CH2)m-R , де m та R приймають значення, представлені вище. Коли X являє 11 11' собою атом кисню та R або R не являє собою водень, зазначена формула являє собою 11 "складний ефір". Коли X являє собою атом кисню, та R являє собою водень, зазначена формула являє собою "карбонову кислоту". Як використано у цьому описі, "фермент" може являти собою будь-яку частково або повністю білковоподібну молекулу, яка проводить хімічну реакцію каталітичним способом. Такі ферменти можуть являти собою природні ферменти, ферменти злиття, проферменти, апоферменти, денатуровані ферменти, фарнезильовані ферменти, убіквітинільовані ферменти, ферменти, ацильовані жирними кислотами, геранджеранільовані ферменти, GPI-зв'язані ферменти, ліпід-зв'язані ферменти, пренільовані ферменти, мутантні ферменти природного походження або штучно створені, ферменти з бічним ланцюгом або скелетними модифікаціями, ферменти, що мають лідерні послідовності, та ферменти, закомплексовані з не-білковоподібним матеріалом, такі як протеоглікани, протеоліпосоми. Ферменти можуть бути одержані за допомогою будь-яких способів, включаючи природну експресію, промотовану експресію, клонування, різні пептидні синтези на основі розчину та на основі твердої фази, та подібні способи, відомі спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі техніки. Термін "C1-6гетероаралкіл", як використано у цьому описі, відноситься до C 1-6алкільної групи, заміщеної гетероарильною групою. Терміни "гетероарил" включає заміщені або незаміщені ароматичні 5- - 7-членні кільцеві структури, більш переважно 5- - 6-членні кільця, де кільцеві структури включають від одного до чотирьох гетероатомів. Термін "гетероарил" також включає поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більшу кількість циклічних кілець, де два або більше атомів вуглецю є загальними для двох прилеглих кілець, де щонайменше одне з кілець є гетероароматичним, наприклад, інші циклічні кільця можуть являти собою такі як: циклоалкіли, циклоалкеніли, 23 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкініли, арили, гетероарили, та/або гетероцикліли. Гетероарильні групи включають, наприклад, пірол, фуран, тіофен, імідазол, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, тіазол, тіадіазол, триазол, піразол, піридин, піразин, піридазин та піримідин, та подібні. Термін "гетероатом", як використано у цьому описі, означає атом будь-якого елементу, який не являє собою вуглець або водень. Кращі гетероатоми являють собою азот, кисень, фосфор та сірку. Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічний група" відносяться до заміщених або незаміщених неароматичних 3- - 10-членних кільцевих структур, більш переважно 3- - 7-членних кілець, де кільцеві структури включають від одного до чотирьох гетероатомів. Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічний група" також включають поліциклічні кільцеві системи, що мають два або більшу кількість циклічних кілець, де два або більше атомів вуглецю є загальними для двох прилеглих кілець, де щонайменше одне з кілець є гетероциклічним, наприклад, інші циклічні кільця можуть являти собою циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили та/або гетероцикліли. Гетероциклільні групи включають, наприклад, тетрагідропіран, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, лактони, лактами та подібні. Термін "C1-6гідроксиалкіл" відноситься до C1-6алкільної групи, заміщеної гідрокси групою. Як використано у цьому описі, термін "інгібітор", як вважають, описує сполуку, яка блокує або знижує активність ферменту (наприклад, інгібування протеолітичного розщеплення стандартних фторогенних пептидних субстратів, таких як suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC та ZLLE-AMC, інгібування різних каталітичних активностей 20S протеасоми). Інгібітор може діяти за допомогою конкурентного, позаконкурентного або неконкурентного інгібування. Інгібітор може зв'язувати обернено або необоротно, та тому термін включає сполуки, які являють собою самогубні субстрати ферменту. Інгібітор може модифікувати один або більшу кількість сайтів на або поряд з активним сайтом ферменту, або він може спричинити конформаційну зміну у іншому місці на ферменті. Як використано у цьому описі, термін "пептид" включає не тільки стандартний амідний зв'язок зі стандартними α-замісниками, але і загально використовувані пептидоміметики, інші модифіковані зв'язки, бічні ланцюги неприродного походження, та бічний ланцюг - модифікації, як детально описано нижче. Терміни "поліцикліл" або "поліциклічний" відносяться до двох або більшої кількості кілець (наприклад, циклоалкіли, циклоалкеніли, циклоалкініли, арили, гетероарили, та/або гетероцикліли), де два або більше атомів вуглецю є загальними для двох прилеглих кілець, наприклад, кільця являють собою "сконденсовані кільця". Кожне з кілець поліциклу може бути заміщеним або незаміщеним. Термін "запобігання" є відомим у даній галузі техніки, та при використанні по відношенню до стану, такого як місцевий рецидив (наприклад, біль), хвороби, такої як рак, комплексу симптомів, таких як серцева недостатність або будь-який інший медичний стан, є добре зрозумілими у даній галузі техніки, та включає введення композиції, яка знижує частоту, або відстрочує появу, симптомів медичного стану у суб'єкта, по відношенню до суб'єкта, який не отримує даної композиції. Таким чином, запобігання раку включає, наприклад, зменшення кількості визначуваних злоякісних пухлин у сукупності пацієнтів, що одержують профілактичне лікування по відношенню до нелікованої контрольної сукупності, та/або відстрочення появи визначуваних злоякісних пухлин у лікованої сукупності по відношенню до нелікованої контрольної сукупності, наприклад, за допомогою статистично та/або клінічно значимої кількості. Запобігання інфекції включає, наприклад, зменшення кількості діагнозів інфекції у лікованої сукупності по відношенню до нелікованої контрольної сукупності, та/або відстрочення появи симптомів інфекції у лікованої сукупності по відношенню до нелікованої контрольної сукупності. Запобігання болю включає, наприклад, зменшення інтенсивності, або альтернативно відстрочення, больових відчуттів, що відчувають суб'єкти у лікованій сукупності по відношенню до нелікованої контрольної сукупності. Термін "проліки" включає сполуки, які, за фізіологічних умов, перетворюють у терапевтично активні агенти. Загальний спосіб одержання проліків являє собою включення вибраних залишків, які гідролізуються за фізіологічних умов, для виявлення бажаної молекули. У інших варіантах втілення, проліки перетворюють ферментативною активністю тварини – "хазяїна". Термін "профілактичне або терапевтичне" лікування є відомим у даній галузі техніки та включає введення "хазяїну" однієї або більшої кількості композицій даного винаходу. Якщо його застосовують до клінічного прояву небажаного стану (наприклад, хвороби або іншого небажаного стану тварини – "хазяїна"), тоді лікування є профілактичним, (тобто, воно захищає тварину – "хазяїна" від розвинення небажаного стану), в той час як якщо його застосовують 24 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 після клінічного прояву небажаного стану, тоді лікування є терапевтичним, (тобто, воно направлене на зменшення, полегшення або стабілізації існуючого небажаного стану або його побічних ефектів). Термін "заміщений" відноситься до залишків, що мають замісники, що заміщують водень на одному або більшій кількості атомів вуглецю скелету. Зрозуміло, що "заміщення" або "заміщений за допомогою" включає умову, яка передбачається, що таке заміщення знаходиться у відповідності з дозволеною валентністю заміщеного атому та заміснику, та що заміщення приводить до одержання стійкої сполуки, наприклад, яка спонтанно не піддається трансформації, наприклад, шляхом перегрупування, циклізації, видалення тощо. Як використано у цьому описі, термін "заміщений", як передбачається, включає всі дозволені замісники органічних сполук. У широкому аспекті, дозволені замісники включають aциклічні та циклічні, розгалужені та нерозгалужені, карбоциклічні та гетероциклічні, ароматичні та неароматичні замісники органічних сполук. Дозволені замісники можуть являти собою один або більшу кількість та однакові або різні для відповідних органічних сполук. Для цілей даного винаходу, гетероатоми, такі як азот, можуть мати водневі замісники та/або будь-які дозволені замісники органічних сполук, розкриті у цьому описі, які задовольняють валентностям гетероатомів. Замісники можуть включати, наприклад, галоген, гідроксил, карбоніл (такий як карбоксил, алкоксикарбоніл, форміл, або ацил), тіокарбоніл (такий як тіоскладний ефір, тіоацетат, або тіоформіат), алкоксил, фосфорил, фосфат, фосфонат, фосфінат, аміно, амідо, амідин, імін, ціано, нітро, азидо, сульфгідрил, алкілтіо, сульфат, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо, сульфоніл, гетероцикліл, аралкіл, або ароматичний або гетероароматичний залишок. Спеціалістам, кваліфікованим у даній галузі техніки, стане зрозуміло, що залишки, заміщені на вуглеводневому ланцюзі, самі можуть бути заміщені, якщо прийнятно. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки по відношенню до способу лікування даного винаходу, відноситься до кількості сполуки(сполук) у препараті, яка, при введенні як частину бажаного дозового режиму (ссавцю, переважно людині) полегшує симптоми, покращує стан, або уповільнює початок хворобливих станів відповідно до клінічно прийнятних стандартів для розладу або стану, що лікують, або косметичної цілі, наприклад, при розумному співвідношенні користь/ризик, що прийнятне для будь-якого медичного лікування. Термін "тіоефір" відноситься до алкільної групи, як визначено вище, що має залишок сірки, що прикріплений до неї. У кращих варіантах втілення, "тіоефір" являє собою -S-алкіл. Типові тіоефірні групи включають метилтіо групу, етилтіо групу та подібні. Як використано у цьому описі, термін "що лікують" або "лікування" включає обернення, зменшення або усунення симптомів, клінічних ознак, та базової патології стану за способом для покращення або стабілізування стану суб'єкта. Застосування інгібіторів ферментів Біологічні наслідки інгібування протеасоми є численними. Інгібування протеасоми запропоноване як запобігання та/або лікування множини хвороб, включаючи, не обмежуючись наведеними, такі як: проліферативні хвороби, нейротоксичні/дегенеративні хвороби, ішемічні стани, запалення, імуно-зв'язані хвороби, ВІЛ, види раку, відторгнення трансплантату органу, септичний шок, вірусні та паразитичні інфекції, стани, пов'язані з ацидозом, дегенерація жовтої плями, легеневі стани, хвороби втрати м'язів, фіброзні хвороби, хвороби росту кісток та волосся. Інгібітори протеасоми можуть бути використані для лікування станів, опосередкованих безпосередньо протеолітичною функцією протеасоми, такою як втрата м'язів, або опосередкованих непрямо білками, які обробляються протеасомою, такою як NF-κB. Протеасома приймає участь у швидкому виведенні та після-трансляційній обробці білків (наприклад, ферменти), що залучені у клітинне регулювання (наприклад, клітинний цикл, генна транскрипція, та метаболічні шляхи), міжклітинні зв'язки, та імунну відповідь (наприклад, презентація антигену). На клітинному рівні були описані накопичення поліубіквітинільованих білків, клітинні морфологічні зміни, та апоптоз після обробки клітин різними інгібіторами протеасоми. Але, слід зауважити, що комерційно доступні інгібітори протеасоми інгібують як конститутивну, так і імуноформи протеасоми. Навіть бортезоміб, єдиний інгібітор протеасоми, схвалений FDA для лікування пацієнтів з рецидивуючою мієломною хворобою, не розрізняє ці дві форми (Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005). Таким чином, те, що відомо про терапевтичне інгібування протеасоми, основане на роботі з молекулами, які інгібують обидві форми протеасоми. Відповідно, сполуки даного винаходу можуть бути корисними для зменшення серйозності побічних ефектів, пов'язаних з молекулами, які інгібують обидві форми протеасоми. 25 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Експресія імунопротеасоми відбувається переважно у клітинах та органах, які поповнюють лімфатичну систему, наприклад, білі кров'яні клітини (лейкоцити), кістковий мозок, та тимус, селезінку та лімфатичні вузли. Хоча деякі органи переважно експресують конститутивні протеасоми (наприклад, серця), інші, такі як наднирковик, печінка, легеня та кишки, здається, експресують обидві форми. Імунна система, лейкоцити та лімфоїдні тканини якої відіграють головну роль, відповідають за захист організму від зовнішніх біологічних впливів. Коли вона функціонує правильно, вона захищає організм від бактеріальних та вірусних інфекцій. Імунна система також вишукує аутологічні клітини, які піддалися онкогенній трансформації. Внутрішньоклітинний протеоліз створює невеликі пептиди для презентації T-лімфоцитам для спричинення імунних відповідей, опосередкованих MHC класу I. Протеасома являє собою основного постачальника цих попередників пептидів, однак, різниці між антигенними пептидами спостерігалися між клітинами зі змінними кількостями кожної протеасомної форми (Cascio et al, EMBO J 20:2357-2366, 2001). У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу інгібування презентації антигену у клітині, включаючи піддавання клітини дії сполуки, розкритої у цьому описі. У певних варіантах втілення, даний винахід відноситься до способу зміни комбінації антигенних пептидів, що робиться протеасомою або іншим Ntn з мультикаталітичною активністю. Наприклад, якщо активність імунопротеасомної протеасоми селективно інгібують, різні набори антигенних пептидів можуть бути створені конститутивною протеасомою, що залишилася, та представлені у MHC молекулах на поверхнях клітин, які були б створені та представлені без будь-якого інгібування ферменту. Деякі розлади та хворобливі стани пов'язані з аберантним функціонуванням імунної системи, що у цьому описі називаються як імуно-зв'язані стани. Можливо найбільш загальновідомим імуно-зв'язаним станом є алергійні розлади, такі як алергії, астма та атопічний дерматит подібний екземі. Це відбувається, коли імунна система надактивно реагує на піддавання впливу антигенів у довкіллі. Таким чином, додатковий варіант втілення являє собою спосіб пригнічення імунної системи суб'єкта, включаючи введення суб'єкту ефективної кількості сполука, що інгібує протеасому, за способом, розкритим у цьому описі. Імунодефіцитні стани з'являються, коли частина імунної системи не працює відповідним чином або її немає. Вони можуть впливати на B лімфоцити, T лімфоцити, або фагоцити та можуть бути або успадковані (наприклад, IgA недостатність, агамаглобулінемія швейцарського типу (SCID), дисплазія тимусу та хронічний гранулематоз) або набуті (наприклад, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) та викликані лікарськими засобами імунодефіцити). Стратегія дозування, використовуючи селективні інгібітори протеасоми даного винаходу, можуть бути використані для лікування імуно-зв'язаних станів, таких як імунодефіцитні стани. При аутоімунних розладах, імунна система неналежно атакує здорові органи та тканини тіла, так, якби вони були чужорідними загарбниками. Прикладом аутоімунної хвороби є Синдром Шегрена, який характеризується інфільтраціїю та фокусним накопиченням лімфоцитів у екзокринних залозах. Дослідження, що розглядає рівень експресії протеасоми, виявило значне ап-регулювання beta5i (LMP7), виключно у слинних залозах SS пацієнтів (Egerer et al, Arthritis Rheum 54: 1501-8, 2006). Інші приклади таких імуно-зв'язаних станів включають вовчак, ревматоїдний артрит, склеродермію, анкілозуючий спондилоартрит, дерматоміозит, псоріаз, розсіяний склероз та запальну хворобу кишок (таку як виразковий коліт та хвороба Крона). Відторгнення трансплантату тканини/органу відбувається, коли імунна система помилково атакує клітини, що введені у організм "хазяїна". Хвороба "трансплантат проти хазяїна" (GVHD), що є результатом галогенної трансплантації, виникає, коли T клітини з донорської тканини переходять у наступ та атакують тканини "хазяїна". У всіх трьох випадках, аутоімунна хвороба, відторгнення трансплантату та GVHD, могло б бути корисним модулювання імунної системи шляхом лікування суб'єкта композицією даного винаходу. Запалення являє собою першу відповідь імунної системи на інфекцію або подразнення. Клітинний компонент запалення залучає рух лейкоцитів, які експресують імунопротеасоми, від кровоносних судин до запаленої тканини. Зазначені клітини беруть на себе важливу роль видалення подразника, бактерій, паразитів або залишків клітин. На сьогоднішній день відомо, що інгібітори протеасом мають протизапальну активність (Meng та інші, PNAS 96:10403-10408, 1999). У випадках хронічного запалення, яке характеризується домінуючою присутністю макрофагів; клітини, які спочатку служили як захисні агенти, починають виділяти токсини та цитокіни, включаючи TNF-α, тепер стають шкідливими для тіла, що виявляється в ушкодженні та втраті тканин. У певних варіантах втілення, винахід відноситься до способу лікування запалення та запальних хвороб, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, 26 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ефективної кількість сполуки інгібітору протеасоми, описаної в цьому описі. Запальні хвороби включають гострий (наприклад, бронхіт, кон'юнктивіт, панкреатит) та хронічні стани (наприклад, хронічний холецистит, розширення бронхів, стеноз аортального клапана, рестеноз, псоріаз та артрит), разом зі станами, пов'язаними із запаленням, такими як фіброз, інфекція та ішемія. Після ушкодження тканини, включаючи ушкодження, викликане запальним процесом, починається поступова регенерація та загоєння. Протягом стадії регенерації, втрачена тканина замінюється шляхом проліферації клітин того ж самого типу, які відновлюють нормальну структуру. Однак, невідповідна регенерація структури тканини може мати серйозні наслідки. У деяких випадках хронічного запалення печінки, відновлена тканина формує неправильну модульну структуру, що призводить до цирозу печінки та портальної гіпертонії. Процес загоєння полягає в тому, що втрачена тканина замінюється фіброзним рубцем, який утворюється з грануляційної тканини. Фіброз являє собою надмірне і постійне утворення тканини рубця внаслідок гіперпроліферативного росту фібробластів, та пов'язаний з активацією сигнального шляху TGF-β. Фіброз призводить до надлишкового відкладення позаклітинного матриксу і може мати місце в межах фактично будь-якої тканини або проходити крізь кілька різних тканин. Зазвичай, рівень внутрішньоклітинного сигнального білку (Smad), який активує транскрипцію цільових генів при стимуляції TGF-β, регулюється протеасомною активністю (Xu та інші, 2000). Однак, прискорена деградація сигнальних компонентів TGF-β спостерігалася в ракових утвореннях та інших гіперпроліферативних станах. Таким чином, певні варіанти втілення даного винаходу стосуються способу лікування гіперпроліферативних станів, таких як діабетична ретинопатія, дегенерація жовтої плями, діабетична нефропaтія, гломерулосклероз, нефропaтія IgА, цироз печінки, жовчна атрезія, застійна серцева недостатність, склеродерма, викликаний радіацією фіброз, та легеневий фіброз (ідіопатичний легеневий фіброз, колагеноз судин, саркоїдоз, інтерстиціальні легеневі хвороби та зовнішні легеневі розлади). Лікуванню жертв опіків часто перешкоджає фіброз, таким чином, у певних варіантах втілення, винахід відноситься до місцевого або системного введення або інгібіторів, щоб лікувати опіки. Закриття рани після хірургії часто асоціюється з потворними шрамами, утворенню яких можна запобігти інгібуванням фіброзу. Таким чином, у певних варіантах втілення, винахід відноситься до способу запобігання або зменшення шрамоутворення. Зараження бактеріями, паразитами або вірусом у всіх випадках призводить до ініціації запального процесу. Коли набуте запалення охоплює весь організм, має місце синдром системної запальної відповіді (SIRS). Термін сепсис застосовують, коли це відбувається через інфекцію. Надвиробництво ліпополісахарид (LPS)-викликаних цитокінів, таких як TNFα, як вважають, є основним з процесів, пов'язаних із септичним шоком. Це не дивно, оскільки LPS також викликає збільшення всіх компонентів шляху MHC-1, включаючи імунопротеасомні підодиниці LMP2 та LMP7 (MacAry та інші, PNAS 98: 3982-3987, 2001). Крім того, як правило допускають, що першою стадією в активації клітин за допомогою LPS є зв'язування LPS з специфічними мембранними рецепторами. α- та β-підодиниці комплексу протеасом 20S були ідентифіковані як LPS – зв'язуючі білки, припускаючи, що LPS-викликана трансдукція сигналу може бути важливою терапевтичною ціллю в лікуванні або запобіганні сепсису (Qureshi, N. та інші, J. Immun. (2003) 171: 1515-1525). Тому, у певних варіантах втілення, інгібітори протеасоми розкриті в цьому описі можуть застосовуватися для інгібування TNFα, щоб запобігти та/або для лікування септичного шоку. В іншому варіанті втілення, розкриті композиції корисні для лікування паразитної інфекції, таких як інфекцій, викликаних протозойними паразитами. Протеасома цих паразитів, як вважають, залучена насамперед у диференційних та реплікаційних активностях клітини (Paugam та інші, Trends Parasitol. 2003, 19 (2): 55-59). Крім того, було показано, що рід entamoeba втрачає здатність до інкапсулювання після обробки інгібіторами протеасоми (Gonzales, та інші, Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). У певних таких варіантах втілення, композиції інгібітора протеасоми є корисними для лікування паразитних інфекцій у людей, викликаних протозойним паразитом, вибраним з Plasmodium sps. (включаючи P. falciparum, P. vivax, P. malariae, та P. ovale, які викликають малярію), Trypanosoma sps. (включаючи T. cruzi, що викликає хворобу Шигаса, та T. brucei, що викликає африканську сонну хворобу), Leishmania sps. (включаючи L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, і т.д.), Pneumocystis carinii (протозоа, відома тим, щоб викликає пневмонію у хворих на СНІД та інших пацієнтів з імуносупресією), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens та Giardia lamblia. У певних варіантах втілення, розкриті композиції є корисними для лікування паразитних інфекцій у тварин та домашньої худоби, викликаних протозойним паразитом, вибраним з Plasmodium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, 27 UA 101303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Sarcocystis neurona та Neurospora crassa. Інші сполуки, корисні як інгібітори протеасоми при лікуванні паразитної хвороби описані в WO 98/10779, що включений у даний опис повністю. У певних варіантах втілення, композиції інгібітора протеасоми інгібують активність протеасоми у паразиті без виділення в лейкоцитах. У певних таких варіантах втілення, довгий період напівжиття клітин крові може забезпечити пролонгований захист у відношенні терапії від повернення активності паразитів. У певних варіантах втілення, інгібітори протеасоми, розкриті в цьому описі можуть забезпечити пролонгований захист у відношенні хіміопрофілактики від майбутньої інфекції. Вірусні інфекції сприяють патології багатьох хвороб. Хвороби серця, такі як триваючий міокардит та розширена кардіоміопатія, були пов'язані з coxsackievirus B3. У порівняльних дослідженнях мікроматриць цілого геному заражених сердець миші, всі три підодиниці імунопротеасом були однорідно над-регульовані в серцях мишей, де розвивали хронічний міокардит (Szalay та інші, Am J Pathol 168: 1542-52, 2006). Деякі з вірусів застосовують систему убіквітин-протеасома на стадії входження вірусу, на якій вірус виходить з ендозоми у цитозоль. Вірус гепатиту миші (MHV) належить до родини Coronaviridae, що також включає coronvirus тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS). Yu та Lai (J Virol 79: 644-648, 2005) продемонстрували, що обробка клітин, заражених MHV, за допомогою інгібітора протеасоми, приводить до зменшення у вірусній реплікації, що корелює зі зменшеним вірусним титром у порівнянні з необробленими клітинами. Вірус гепатиту B людини (HBV), член вірусної родини Hepadnaviridae, потребує вірусно-кодованих білків оболонки для розмноження. Інгібування шляху деградації протеасоми викликає істотне скорочення кількості секретованих білків оболонки (Simsek та інші, J Virol 79: 12914-12920, 2005). Окрім HBV, інші віруси гепатиту (A, C, D та E) можуть також використовувати шлях деградації убіквітин-протеасома для секреції, морфогенезу та патогенезу. Бактерія Listeria monocytogenes викликає стан, відомий як лістеріоз, прояв якого змінюється від помірного (нудота, блювота та діарея) до серйозного (сепсис, менінгіт, енцефаліт). Кількісний аналіз змін у композиціях підодиниць протеасом показав, що інфекційне захворювання мишей вірусом лімфоцитарного хоріоменінгіту або Listeria monocytogenes приводить до майже повної заміни конститутивних протеасом на імунопротеасоми у печінці протягом семи днів (Khan та інші, J Immunol 167: 6859-6868, 2001). Прокаріоти мають еквівалентні еукаріотам частки 20S протеасоми. У той час як підодиниця композиції частки 20S протеасоми є простішою ніж та, що знаходиться в еукаріотах, вона має здатність до гідролізу пептидного зв'язку подібним чином. Наприклад, нуклеофільна атака на пептидний зв'язок відбувається через залишок треоніну на N-кінцеві β-підодиниць. Таким чином, один з варіантів втілення цього винаходу відноситься до способу лікування прокаріотичних інфекцій, що включає введення суб'єкту ефективної кількості композиції інгібітора протеасоми, розкритої в цьому описі. Прокаріотичні інфекції можуть включають хвороби, викликані або мікобактерією (такою як: туберкульоз, проказа або виразка Бурулі) або архебактерією. Відповідно, у певних варіантах втілення, винахід відноситься до способу лікування інфекції (наприклад, бактеріальної, паразитної або вірусної), що включає приведення в контакт клітини з (або введення суб'єкту) ефективною кількістю сполуки, розкритої в цьому описі. Ішемічне та реперфузійне пошкодження приводять до гіпоксії – стану, за якого недостатня кількість кисню досягає тканин тіла. Цей стан викликає посилену деградацію Iκ-Bα, таким чином призводячи до активації NF-κB (Koong та інші, 1994). Цікаво, що фактори, які були ідентифіковані як такі, що здатні збільшити експресію імунопротеасоми, TNF-α та ліпополісахарид, також стимулюють активацію NF-κB. Було продемонстровано, що серйозність рани, отриманої як наслідок гіпоксії може бути зменшена шляхом введення інгібітора протеасоми (Gao та інші, 2000; Bao та інші, 2001; Pye та інші, 2003). Тому, певні варіанти втілення даного винаходу стосуються способу лікування ішемічного стану або реперфузійного пошкодження, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки інгібітора протеасоми, розкритої в цьому описі. Приклади таких станів або пошкоджень включають, не обмежуючись наведеними, гострий коронарний синдром (уразливі тромбоцити), оклюзію артерії (серцеві, мозкові, периферійні артеріальні та судинні оклюзії), атеросклероз (коронарний склероз, хвороба коронарної артерії), інфаркти, серцеву недостатність, панкреатит, міокардіальну гіпертрофію, стеноз та рестеноз. Кахексія - синдром, що характеризується втратою скелетних м'язів, пов'язаною з посиленим протеолізом через шлях убіквітин-протеасома. Інгібування протеасоми зменшує протеоліз, у такий спосіб зменшуючи як втрату м'язового білка так і азотне навантаження на нирки або печінку (Tawa та інші, JCI 100: 197-203, 1997). Повідомляли, що при кахексії відбувається посилена експресія прозапальних цитокінів, TNF-α та IFN-γ, обидва з яких стимулюють 28