Коротколанцюгові пептиди як агоністи рецептора паратиреоїдного гормону (pth)

Реферат: Винахід належить до нових коротколанцюгових пептидів формули A-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-B (І), що переважно діють як агоністи рецептора паратиреоїдного гормону (РТН/РТН-1). Ці коротколанцюгові пептиди виявляють підвищену стабільність до протеолітичного розщеплення. Було знайдено, що більшість коротколанцюгових пептидів є стабільними у плазмі щурів до 24 годин (in vitro), вони демонструють підвищену стабільність до ферментів GIT (шлунково-кишкового тракту), таких як пепсин, та кислотного рН шлунку, а також до мікросом печінки (in vitro). Завдяки підвищеній метаболічній стабільності, деякі коротколанцюгові пептиди, крім парентерального шляху введення, можуть бути також доставлені пероральними шляхами введення для лікування/попередження гіпопаратиреозу та хвороб, що характеризуються зменшенням кісткової маси, таких як остеопороз, постменопаузальний остеопороз, і для стимулювання репарації кісток. UA 102016 C2 (12) UA 102016 C2 UA 102016 C2 Область техніки Даний винахід стосується нових коротколанцюгових пептидів як агоністів рецептора PTH загальної формули (I), їх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, що їх містять. Даний винахід також стосується способів одержання сполук загальної формули (I), їх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, що їх містять. Передумови створення винаходу Остеопороз є скелетним розладом, який характеризується зменшеною кістковою масою, зниженою мінеральною густиною кісткової тканини (BMD), зниженою міцністю кісток, та асоційований з підвищеним ризиком переломів кісток (Lane J. M., et al., Clin. Orthop. Relat. Res., 372, 2000, 139-150). Остеопорозні переломи найчастіше виникають у хребті, стегнах або шийці стегна. Такі переломи дуже погіршують якість життя внаслідок болю, тривалої нерухомості та поганого одужання. Кістка складається з декількох різних типів клітин. Остеобласти (утворення кістки) закладають нову кістку з минеральної речовини, присутньої в позаклітинному середовищі навколо клітин. Остеокласти (втрата кісткової речовини) видаляють старі кістки, вивільняючи мінеральні речовини, накопичені у кістці, знов до позаклітинного матриксу. Саме баланс між достатнім відкладенням нової кістки та видаленням старої кістки надає кісткам їх надзвичайно корисних властивостей. Остеопороз виникає, коли швидкість резорбції кістки перевищує швидкість утворення кістки (Seeman E., et al., N. Engl. J. Med., 354(21), 2006, 2250-2261). Постклімактеричний дефіцит естрогену є найбільш поширеною причиною остеопорозу у жінок, оскільки естроген створює обмеження тривалості життя остеокластів. Інші важливі фактори ризику розвитку остеопорозу включають: низьке споживання кальцію, дефіцит вітаміну D, діабет типу 1, ревматоїдний артрит, довготривале застосування лікарських засобів, таких як антиконвульсивні засоби та кортикостероїди, та низькі рівні тестостерону у чоловіків (Cole Ζ. A., et al., Curr. Rheumatol. Rep., 10(2), 2008, 92-96; Harvey, N., et al., Curr. Rheumatol. Rep., 5(1), 2003, 75-81). Пацієнтам з остеопорозом допоможуть нові терапії, розроблені для сприяння зрощенню переломів або терапії, призначені для запобігання або зменшення переломів, асоційованіх з хворобою (Lindsay R., Lancet, 341(8848), 1993, 801-805). На сьогодні немає ефективного лікування остеопорозу, хоча естроген, ралоксифен (модулятори естрогенових рецепторів), кальцитонін та бісфосфонати (етидронат, алендронат та ризедронат) використовуються для лікування хвороби з перемінним успіхом завдяки їх дії, спрямованої на зменшення резорбції кісток (Recker R. R., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993, 76(1), 14-16). Нативний людський паратиреоїдний гормон (PTH) є поліпептидом з 84 амінокислот, який є найбільш важливим регулятором гомеостазу кальцію в організмі людини завдяки його прямій дії на кістки та нирки (Kronenberg H. M., Bringhurst F. R., Nussbaum S. R., Juppner H., Abou-Samra A. B., In: Handbook of Experimental Pharmacology, Mundy, G. R., and Martin, T. J., (eds), pp. 185-201, Springer-Verlag, Heidelberg (1993)). Синтез PTH та його вивільнення паращитовидними залозами контролюються переважно рівнем кальцію сироватки; низький рівень стимулює, а високий рівень пригнічує як синтез, так і вивільнення гормону. PTH, у свою чергу, підтримує рівень кальцію сироватки шляхом прямого чи опосередкованого промотування надходження кальцію до крові. PTH впливає на загальне шлунково-кишкове всмоктування кальцію шляхом сприяння нирковому синтезу активної форми вітаміну D. PTH промотує реабсорбцію кальцію з кісток, опосередковано шляхом стимулювання диференцировки остеокластів (клітини, що здійснюють резорбцію кісток). Введення PTH парентеральним шляхом ефективно збільшує мінеральну густину кісткової тканини (BMD), міцність кісток та знижує частоту нових остеопорозних переломів у пацієнтів з остеопорозом (Greenspan S. L., et al., Ann. Intern. Med., 146(5), 2007, 326-339; Neer R. M., et al., N. Engl. J. Med., 344, 2001, 1434-1441). PTH виявляє усі ці ефекти переважно шляхом взаємодії з рецептором PTH клітинної поверхні, який експресується у численних тканинах, найбільше - у нирці, кістках та хондроцитах ростової пластинки (Lanske B., et al., Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr., 8, 1998, 297-320). Рецептор PTH є гомологічним за первинною структурою ряду інших рецепторів, що зв'язують пептидні гормони, такі як секретин, кальцитонін та глюкагон; разом, ці рецептори утворюють окреме сімейство, яке називається сімейством B G-білок-зв'язаних рецепторів (GPCR/GPCRs) (Kolakowski L. F., Receptor Channels, 2, 1994, 1-7). GPCR включає позаклітинний N-кінцевий домен із 100-160 залишків, приєднаний до білямембранного домену (J-домен) із семі αспіралей, що проходять через мембрану, зі вставними петлями та C-кінцевим хвостом (Donnelly 1 UA 102016 C2 D., FEBS Letts., 409, 1997, 431-436). GPCRs класу B активуються ендогенними пептидними лігандами проміжного розміру, типово, 30-40 амінокислот (Hoare, S.R.J., Drug. Discovery Today, 10, 2005, 423-427). Загальний механізм взаємодії пептидного ліганду з GPCRs класу B був визначений та названий "дводоменною" моделлю. C-кінцева частина пептиду зв'язує N-домен рецептора, посилюючи зв'язування ліганду з рецептором, а N-кінцева ділянка ліганду зв'язує Jдомен, причому ця взаємодія активує рецептор та стимулює внутрішньоклітинну сигналізацію (Ji T.H., et al., J. Biol. Chem., 273, 1988, 17299-17302; Hjorth, S.A., et al., Regulatory Peptides, 64, 1996, 70). PTH зв'язується з рецептором PTH з афінністю в наномолярному діапазоні; зайнятий лігандом рецептор передає сигнал через клітинну мембрану внутрішньоклітинним ефекторним ферментам по механізму, в якому залучені проміжні гетеротримерні GTP-зв'язуючі білки (Gбілки). Первинним внутрішньоклітинним ефекторним ферментом, активованим рецептором PTH у відповідь на PTH-пептид, є аденілілциклаза (AC) (Goltzman D., J. Bone Miner. Res., 15(3), 2000, 605-608). Таким чином, PTH індукує зростання вторинного месенджера, циклічного аденозинмонофосфату (cAMP), який регулює погано охарактеризовані подальші клітинні процеси, залучені до ремоделювання кісток (Juppner H., et al., Science, 254, 1991, 1024-1026). Були описані інші сигнальні шляхи цього рецептора, такі як підвищення внутрішньоклітинного кальцію, фосфоліпаза C-залежна та незалежна активація протеїнкінази C. Оскільки PTH регулює рівні кальцію та фосфату крові та виявляє сильні анаболічні (кісткотворні) ефекти, паратиреоїдний гормон та його похідні є потенційним терапевтичним агентом для лікування остеопорозу (Slovik D.M., et al., J. Bone Miner. Res., I, 1986, 377-381; Dempster D.W., et al., Endocr. Rev., 14, 1993,690-709). Синтетичний PTH(1-34) виявляє повну біоактивність у більшості клітинних систем аналізу, має сильний анаболічний вплив на кісткову масу у тварин і, як нещодавно було показано, знижує ризик переломів кісток у жінок з постменопаузальним остеопорозом. У випробуваннях на жінках в постменопаузі було показано, що щоденні підшкірні ін'єкції низьких доз PTH(1-34) приводять до вражаючого утворення кістки у хребті та шийці стегна зі значним зменшенням частоти переломів хребців (Neer R.M., et al., N. Engl. J. Med., 344, 2001, 1434-1441; Dempster D.W., et al., Endocr. Rev., 14, 1993, 690-709). Ці клінічні дані свідчать, що PTH є одним з найбільш ефективних агентів, випробуваних при остеопорозі. Під торговою маркою Forteo (Eli Lilly), PTH(1-34) у формі терипаратиду ацетату був дозволений для застосування у лікуванні остеопорозу. Похідні PTH включають поліпептиди, що мають амінокислотні заміщення або є скороченими по відношенню до повнорозмірної молекули. Були досліджені як N-, так і C-кінцеві скорочені форми PTH(1-34). Додатково, були також проведені дослідження амінокислотних заміщень у скорочених поліпептидах (Azurani A., et al., J. Biol. Chem., 271, 1996, 14931-14936). Було відомо, що залишки у домені 15-34 PTH-пептиду мають важливий вплив на афінність зв'язування рецептора, у той час як N-кінцеві амінокислоти 1-14 PTH-пептиду є відповідальними за активацію рецептора (Naussbaum S. R., et al., J. Biol. Chem., 255, 1980, 10183-10187; GardeIIa T. J, et al., Endocrinology, 132, 1993, 2024-2030; Takasu H., et al., Biochemistry, 38, 1999, 1345313460; Hoare S. R. J., et al., J. Biol. Chem., 276, 2001, 7741-7753; Luck M. D., et al., Molecular Endocrinology, 13, 1999, 670-680). Скорочені похідні PTH(1-34), такі як циклізовані PTH(1-17), PTH(1-28) та PTH(1-31), виявляють активність у більшості систем аналізу та промотують кісткоутворення (Whitfield J. F, et al., J. Bone Miner. Res., 12, 1997, 1246-1252; WO 2007 / 130113 A2; WO 2008 / 068487; Whitefdd J. F., et al., Calcif. Tissue Int., 56, 1995, 227-231; Rixon R. H, et al., J. Bone Miner. Res, 9, 1994, 1179-1189; Whitfield J. F, et al., Trends Pharmacol. Sci, 16, 1995, 372386; Whitfield J. F, et al., Calcif. Tissue Int., 58, 1996, 81-87). Але ці пептиди є усе ж таки занадто великими для ефективної доставки не-парентеральним шляхом. Вікриття ще меншого агоніста PTH було б важливим досягненням у спробах розробки нових методів лікування остеопорозу. На жаль, через велику молекулярну вагу PTH-пептиду, його терапевтичне застосування було обмеженим, оскільки його синтез є технічно складним і тому дорогим, а єдиним можливим шляхом введення є ін'єкційний шлях. Крім того, PTH є дуже сприйнятливим до дії протеази і має зберігатися при низькій температурі через його низьку стабільність. На додаток до цих технічних обмежень, переносність, обмежена транзієнтною мобілізацією кальцію та гіперкальціємією, а також токсикологічні дані і, зокрема, несприятливі результати досліджень канцерогенезу (дозата тривалість лікування-залежний підвищений ризик остеосаркоми), спонукають до обережного застосування PTH(1-34) (VahIe J.L., Toxicol. Pathos., 32(4), 2004, 426-438; WhitfieI J.F., Medscape Womens Health, 6(5), 2001, 7; Kuijpers G., BMJ, 324(7335), 2002, 435-436). З іншого боку, низькомолекулярні пептиди, наприклад, такі, що складаються з перших 14 або 11 амінокислот PTH (PTH(1-14) та PTH(1-11)), виявилися неактивними або демонструють дуже низьку 2 UA 102016 C2 біологічну активність у тваринних моделях (Tregear G.W., et al., Endocrinology, 93, 1973, 13491353; GardeIIa T.J., et al., J. Biol. Chem., 266, 1991, 13141-13146). Отже, протягом останнього десятиріччя дослідження були сфокусовані на розробці похідних від PTH низькомолекулярних пептидів з поліпшеним біологічним профілем, краще, біодоступних при пероральному введенні, стійких до протеази, простих у синтезі та з підвищеним індексом безпеки. Нещодавно було знайдено, що активність низькомолекулярних пептидів може бути поліпшена шляхом введення в певні положення неприродних амінокислот, що стабілізують спіраль. Наприклад, аналоги PTH(1-11) ([Ala3, Gln10, Arg11]-PTH(1-11), [Ala3, Gln10, Har11]-PTH(111) та [Aib1,3; Gln10; Har11]-PTH(1-11)), та аналоги PTH(1-14), такі як [AC5C1, Aib3, Gln10, Har11, Ala12, Trp14]PTH(1-14), стимулюють цАМФ в наномолярному діапазоні концентрацій (WO 03/009804; WO 04/093902). Декілька досліджень було проведено з метою виявлення низькомолекулярних пептидів з PTH-подібною активністю (Reidhaar-olson J. F., et al., Моl. Cell. Endocrinology, 160, 2000, 135-147; Shimizu M., et al., J. Biol. Chem., 275, 2000, 21836-21843; Shimizu M., et al., Endocrinology, 142, 2001, 3068-3074; Shimizu N., et al., J. Biol. Chem., 276, 2001, 49003-49012; WO 03/009804). Хоча короткі аналоги, які складаються з усього лише 11 амінокислот (похідні перших 1-11 залишків PTH-пептиду, Seq. ID. No.2) можуть активувати рецептор PTH (in vitro) з низькою активністю (WO 04/067021), однак, у тваринних моделях (in vivo) про кісткову анаболічну активність цих аналогів не повідомлялось. Як висновок, зазначимо, що одна лише агоністична активність у цАМФ-сигнальному шляху рецептора PTH (in vitro) зовсім не передбачає кісткової анаболічної активності in vivo. В цих дослідженнях ми несподівано знайшли, що гомологічні заміщення (похідні) N-кінцевої послідовності пептиду PTH(1-34) (перші 1-14 або 1-15 залишків, Seq. ID. No. 3 та 4) на неприродні амінокислоти привело до ідентифікації нового класу коротколанцюгових пептидів, що виявляють сильну агоністичну активність до рецептора PTH, більш конкретно, агоністичну активність до рецептора PTH-1, з різними ступенями селективності. Для збільшення тривалості дії та стійкості проти протеолітичного ферменту, ми сайт-специфічно модифікували коротколанцюгові пептиди неприродними амінокислотами та успішно ідентифікували метаболічно стабільні коротколанцюгові пептиди з високою активністю. Деякі з коротколанцюгових пептидів продемонстрували біодостіпність навіть при пероральному шляху введення, зберігаючи при цьому агоністичну активність до рецептора PTH-1. Наведені нижче результати вирівнювання для послідовності PTH(1-34) відображують гомологічні структурні співвідношення: 1 14 34 PTH(1-34): SVSELQLMHNLGKH LNSMERVEWLRKKLQDVHNF (Seq. ID No: 1). 1 11 PTH(1-11): SVSEIQLMHNL (Seq. ID No: 2) 1 14 PTH(1-14): SVSEIQLMHNLGKH (Seq. lD No: 3) 1 15 PTH(1-15): SVSEIQLMHNLGKHL (Seq. ID No: 4) nd Однобуквені скорочення для амінокислот можна знайти в Zubay, G., Biochemistry, 2 ed, 1988, MacMiIIan Publishing, New York, p. 33. Відомий рівень техніки Був описаний ряд конформаційно ускладнених аналогів та похідних пептиду паратиреоїдного гормону (PTH) із загальною формулою Xaa1-Xaa11 та/або Xaa1-Xaa14, де Xaa1-Xaa11 та/або Xaa1-Xaa14 позначають перші 1-11 та/або 1-14 N-кінцевих залишків PTHпептиду (SVSEIQLMHNL; Seq. ID No. 2 та SVSEIQLMHNLGKH; Seq. ID No. 3), з деякими аналогами, у яких Xaa1 та ХааЗ позначають Aib або AC5C, Xaa8 позначає Nle; Xaa10 позначає Q, Xaa11 позначає Har, Xaa12 позначає Ala і Xaa14 позначає W (WO 03 / 009804 A2; US 2006/7153951 B2; US 2007/0117157 A1; US 2007/0203071 Al; US 2006/0019902 A1; US 2007/0161569 A1; US 2007/0111946 A1; Gardella T. J. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 2183621843; GardeIla T. J., et al., Endocrinology, 2001, 142, 3068-3074; Gardella T. J., et al., J. Biol. Chem, 2001, 52, 49003-49012). Нещодавно, деякі непептидні PTH-агоністи також були описані в літературі, але жоден з них не виявив потенціалу in vivo у тваринних моделях (US 2007/0099940 A1; WO 2005/077918 A1). Суть винаходу Даний винахід описує групу нових коротколанцюгових пептидів, які мають функцію агоніста рецептора PTH, що мають різний ступінь афінності по відношенню до рецептора PTH/PTH-1 та є придатними для лікування остеопорозу. Ці коротколанцюгові пептиди визначаються загальною формулою (I), наведеною далі. Коротколанцюгові пептиди за даним винаходом є придатними для лікування чи профілактики гіпопаратиреозу та хвороб, які характеризуються зменшенням кісткової маси або втратою кісткової речовини, таких як остеопороз, постменопаузальний остеопороз, та для стимулювання репарації кісток. 3 UA 102016 C2 Даний винахід передбачає нові коротколанцюгові пептиди формули (I), що переважно діють як агоністи рецептора PTH/PTH-1. Ці коротколанцюгові пептиди виявляють підвищену метаболічну стабільність до протеолітичних ферментів. Було знайдено, що більшість коротколанцюгових пептидів є стабільними у плазмі щурів протягом до 24 годин (in vitro), демонструють підвищену стабільність до ферментів шлунково-кишкового тракту (GIT), таких як пепсин, та кислотного pH шлунку, а також до мікросом печінки (in vitro). Завдяки підвищеній метаболічній стабільності деякі з цих коротколанцюгових пептидів можуть бути введені, крім парентерального шляху введення, також пероральним шляхом введення. Кращі варіанти втілення Кращим варіантом втілення даного винаходу є забезпечення нових коротколанцюгових пептидів загальної формули (I), нових проміжних сполук, використовуваних в їх синтезі, їх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, що їх містять, або їх сумішей, придатних для лікування/полегшення/регуляції кісткових розладів. В іншому кращому варіанті втілення передбачаються фармацевтичні композиції, що містять коротколанцюгові пептиди загальної формули (I), їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та їх суміші, у яких використовуються фармацевтично прийнятні носії, розчинники, розріджувачі, ексципієнти та інші середовища, нормально використовувані в їх виробництві. У ще іншому кращому варіанті втілення передбачається використання нових коротколанцюгових пептидів за даним винаходом як агентів стимулювання утворення нової кістки та лікування та/або запобігання остеопорозу та споріднених кісткових розладів, шляхом введення терапевтично ефективної та нетоксичної кількості коротколанцюгових пептидів формули (I), або їх фармацевтично прийнятних композицій, ссавцям, що потребують такого лікування. Використовувані скорочення У прикладах та інших розділах даного опису використовуються такі скорочення: Abu(CN) = 2-аміно-4-ціанобутанова кислота, Aib = α-аміноізомасляна кислота, Ala = аланін, α-Ме-АРРА = 2-аміно-2-метил-5-фенілпентанова кислота, α-Me-Bip(OMe) = α-метилований Bip(OMe), αMe-Har = альфа-метил-Har, αМе-К = альфа-метил-Lys, αMe-M = альфа-метил-Met, αMe-Nle = альфа-метилнорлейцин, αМе-Pro = альфа-метилпролін, α-Me-Phe = альфа-метилфенілаланін, α-Me-2F-Phe = альфа-метил-2-фторфенілаланін, α-Me-2,6-F-Phe = альфа-метил-2,6-дифторфенілаланін, αМе-R = альфа-метил-Arg, αMe-Trp = альфа-метилтриптофан, αМе-Val = альфа-метилвалін, AC3C=1-аміноциклопропанкарбонова кислота, AC5C=1-аміно-циклопентанкарбонова кислота, AC6C=1-аміно-циклогексанкарбонова кислота, ACN = ацетонітрил, APPA=2-аміно-5-фенілпентанова кислота, Arg = аргінін, Arg(NO2) = аргінін(нітро), Asp = аспартат, Asn = аспарагін, Bn = бензил, Boc = трет-бутоксикарбоніл, Bip(OMe) = 2'-етил-4'-метоксибіфенілаланін, t Bu =O-трет-бутильна група, цАМФ = аденозин 3',5'-циклічний монофосфат, Cit = цитрулін, DCM = дихлорметан, ДМФ = N, N-диметилформамід, DIPCDl = діізопропілкарбодіімід, DlPEA= діізопропілетиламін, 4 UA 102016 C2 Et = етил, Et2O = діетиловий ефір, EtMet = етіонін, Fmoc = флуоренілметоксикарбоніл, 2F-Phe=2-фторфенілаланін, г = грам(и), Gly = гліцин, Glu = глутамат, Gln = глутамін, Ile = ізолейцин, год. = година (години), His = гістидин, Har = гомоаргінін, HoCit = гомоцитрулін, HoGIu = гомоглутамінова кислота, HoLeu = гомолейцин, HOBt=1-гідроксибензотриазол, HOAt=7-аза-гідроксибензотриазол, HBTU=2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметиламіній гексафторфосфат, ВЕРХ = високоефективна рідинна хроматографія, K(біотин) = лізин(біотин), K(NO2) = лізин(нітро), л = літр, LC/MS = рідинна хроматографія/мас-спектрометрія, Lys = лізин, Me = метил, Met = метіонін, хв. = хвилина (хвилини), мл = мілілітр, мкл = мікролітр, мг = міліграм (міліграми), ммоль = мілімоль (мілімолі), MS = мас-спектрометрія, Nva = норвалін, Nle = норлейцин, (NMe)M=N-метил-Met, (NMe)Nle=N-метил-NIe, (NMe)K=N-метил-Lys, (NMe)R=N-метил-Arg, (NMe)Har=N-метил-Har, Orn = орнітин, Orn(NO2) = орнітин(нітро), po = пероральне введення, Phe = фенілаланін, PTH = паратиреоїдний гормон, агоніст PTH-1r = агоніст рецептора паратиреоїдного гормона, PyBOP = бензотриазол-1-ілокси-трис-піролідинофосфоній гексафторфосфат, Pyr = піроглутамінова кислота, Pro = пролін, Sc = підшкірний шлях введення, SPPS = твердофазовий пептидний синтез, SMet = селенометіонін, TMS = триметилсиліл, TIPS = триізопропілсилан, TFA = трифтороцтова кислота, TBTU=2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметиламіній тетрафторборат, Trt = тритильна (трифенілметильна) група, Trp = триптофан, Val = валін, WR = щури Wistar. 5 UA 102016 C2 Стислий опис супровідних креслень Фігура 1: In vitro визначення DRC (кривих доза-відповідь) та EC50 для PTH(1-34) (Фігура A) та Seq. ID No. 111 (Фігура B), методом аналізу PTH-1R щура (агоністична активність, вимірювана за кількістю вивільненого цАМФ). Фігура 2: Приклади ортогонально захищених амінокислот, використовуваних у твердофазовому пептидному синтезі (SPPS) на основі коротколанцюгових Fmoc-пептидів. 2+ Фігура 3: In vivo дослідження DRC для Seq. ID No. 111 (Фігура A: % підвищення рівнів Ca у сироватці; Фігура B: % зниження рівнів PO4 у сироватці), у самок щурів OVX. Фігура 4: Зміни біохімічних параметрів та вага стегнової кістки у OVX-щурів після 6 тижнів лікування із застосуванням Seq. ID No. 111 та PTH(1-34). Фігура 5: Гістологічні зрізи стегнової кістки у OVX-щурів після 6 тижнів лікування із застосуванням Seq. ID No. 111. Фігура 6: Гістологічні зрізи великогомілкової кістки у OVX-щурів після 6 тижнів лікування із застосуванням Seq. ID No. 111. Фігура 7: Гістологічні зрізи поперекового хребця у OVX-щурів після 6 тижнів лікування із застосуванням Seq. ID No. 111. Детальний опис винаходу Відповідно до даного винаходу, розкриті синтетичні коротколанцюгові пептиди, що мають структурну формулу (I), які виявляють агоністичну активність до рецептора PTH-1. Ці коротколанцюгові пептиди демонструють підвищену метаболічну стабільність до протеолітичного розщеплення, оскільки було знайдено, що більшість коротколанцюгових пептидів є стабільними у плазмі щурів протягом періоду до 24 годин ( in v i tro ), виявляючи підвищену стабільність до ферментів шлунково-кишкового тракту (GIT), таких як пепсин, та кислотного pH шлунку, а також проти мікросом печінки ( i n v it ro) . Завдяки підвищеній метаболічній стабільності, деякі з цих коротколанцюгових пептидів також можуть доставлятися пероральними шляхами введення для лікування/попередження гіпопаратиреозу та хвороб, що характеризуються зменшенням кісткової маси, таких як остеопороз, постменопаузальний остеопороз, та для стимулювання репарації кісток. Даний винахід, таким чином, розкриває нові коротколанцюгов пептиди як агоністи рецептора PTH, що мають таку структуру (I): у якій, A позначає групи -NH-R1 або R3-CO-NH-, де R1 позначає водень, біотин або необов'язково заміщений лінійний чи розгалужений (C1-18) алкільний ланцюг, або придатні амінокислоти, такі як піроглутамінова кислота (Pyr), Pro (P), альфа-метилпролін (αМе-Р), Val (V), N-метилвалін (NMeV), альфа-метилвалін (αМе-V), Lys(біотин), Lys(алкіл), Lys(ацетил); R 3 вибирають з необов'язково заміщеного лінійного чи розгалуженого (C1-18) алкільного ланцюга, (С1-6)алкокси, (C3-C6) циклоалкільної, арильної, гетероарильної або арилалкільної груп; У кращому варіанті втілення, арильну групу вибирають з фенільної, нафтильної, інданільної, флуоренільної або біфенільної груп; гетероарильну групу вибирають з піридильної, тієнільної, фурильної, імідазолільної, бензофуранільної груп; арилалкільні групи позначають групи, у яких арильна група приєднана до алкільної групи, як визначено в іншому місці даного опису. B позначає -COOR2, -CONHR2 або CH2OR2, де R2 позначає H або придатні амінокислоти, такі як Val (V), альфа-метилвалін (αМе-V), Lys(біотин), Lys(алкіл), Lys(ацетил) і т. ін.; Z1, Z3 та Z12 усі можуть бути однаковими або різними і незалежно позначають природні або неприродні амінокислоти, вибрані з групи, що складається з Ser(S), альфа-метилсерину (αМеS), VaI (V), альфа-метилваліну (αМе-V), Pro (P), альфа-метилпроліну (αМе-Р), GIy(G), Ala(A), αаміноізомасляної кислоти (Aib), 1-аміноциклопропанкарбонової кислоти (AC3C), 1аміноциклопентанкарбонової кислоти (AC5C), 1-аміноциклогексанкарбонової кислоти (AC6C); Z2 позначає Val (V) або αМе-Val (αМе-V); Z4, Z6 та Z10 усі можуть бути однаковими або різними та незалежно позначають природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Glu(E), гомоглутамінової кислоти (HoGlu), 2-аміно-4-ціанобутанової кислоти (Abu(CN)), Asp (D), Asn (N), Gln(Q), Aib; Z5, Z7 та Z9 можуть бути усі однаковими або різними та незалежно позначають природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Leu (L), Ile (I), Nle (норлейцину), Nva (норваліну), HoLeu (гомолейцину), Abu(CN), His (H), Phe (F), альфа-метилфенілаланіну (-α 6 UA 102016 C2 Ме-Phe-), альфа-метил-2-фторфенілаланіну (-α-Ме-2F-Phe-) або альфа-метил-2,6дифторфенілаланіну (-α-Ме-2,6-F-Phe-) або 2-фторфенілаланіну (-2F-Phe-), як показано нижче; Z8 позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Met, N-метил-Met ((NMe)M), альфа-метил-Met (αМе-М), альфа-метилваліну (αМе-V), Leu, Nle, Nметил-NIe ((NMe)NIe), альфа-метилнорлейцину (aMe-Nle), Nva, HoLeu, етіоніну (EtMet), селенометіоніну (SMet), VaI; Z11 та Z13 можуть бути однаковими або різними та незалежно позначають природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Aib, Pro(P), αМе-Pro, лізину (K), лізину-біотину (K(біотин)), лізину(нітро); K(NO2), аргініну (R), аргініну(нітро); (Arg(NO 2)), гомоаргініну (Har), орнітину (Orn), орнітину(нітро); Orn(NO 2), цитруліну (Cit), гомоцитруліну (HoCit), Phe (F), альфа- метилфенілаланіну (-α-Ме-Phe-), альфа-метил-2-фторфенілаланіну (-αМе-2F-Phe-) або альфа-метил-2,6-дифторфенілаланіну (-α-Ме-2,6-F-Phe-) або 2фторфенілаланіну (-2F-Phe-); Z14 позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з 2'етил-4'-метоксибіфенілаланіну (Bip(OMe)), α-метилованого Bip(OMe) [αMe-Bip(OMe)], αМе-Trp, альфа-метилфенілаланіну (-α-Ме-Phe-), альфа-метил-2-фторфенілаланіну (-α-Ме-2F-Phe-), альфа-метил-2,6-дифторфенілаланіну (-α-Ме-2,6-F-Phe-) або 2-фторфенілаланіну (-2F-Phe-), як показано нижче: Z15 може бути присутнім чи відсутнім. Z15, у випадку його присутності, позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з 2-аміно-5-фенілпентанової кислоти (APPA) або 2-аміно-2-метил-5-фенілпентанової кислоти (-α-Ме-APPA); 7 UA 102016 C2 У варіанті втілення даного винаходу передбачаються модифіковані аналоги PTH формули (I), у якій A позначає групи -NH-R1 або R3-CO-NH-, де R1 позначає водень, біотин або придатні амінокислоти, такі як піроглутамінова кислота (Pyr), Pro (P), VaI (V), а усі інші символи мають вказані раніше значення; В іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій R 3 вибирають з необов'язково заміщеного лінійного чи розгалуженого (C 1-18) алкільного ланцюга, а усі інші символи мають вказані раніше значення; В іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій B позначає -COOR2, -CONHR2, де R2 позначає H або придатні амінокислоти, такі як Val (V), альфаметилвалін (aMe-V), Lys(біотин), а усі інші символи мають вказані раніше значення; В іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій Z 1, Z3 та Z12 можуть бути усі однаковими або різними та незалежно позначають природні або неприродні амінокислоти, вибрані з групи, що складається з AIa(A), α-аміноізомасляної кислоти (Aib), 1аміноциклопропанкарбонової кислоти (AC3C), 1-аміноциклопентанкарбонової кислоти (AC5C), 1аміноциклогексанкарбонової кислоти (AC6C), а усі інші символи мають вказані раніше значення; В іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій Z2 позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з VaI(V), а усі інші символи мають вказані раніше значення; У ще іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій Z 4, Z6 та Z10 можуть бути усі однаковими або різними та незалежно позначають природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з GIu (E), Gln(Q), Aib, а усі інші символи мають вказані раніше значення; В іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій Z5, Z7 та Z9 можуть бути усі однаковими або різними та незалежно позначають природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Leu (L), Ile (I), Nle, HoLeu (гомолейцину), His (H), альфа-метил-2-фторфенілаланіну (-α-Ме-2F-Phe-), альфа-метил-2,6-дифторфенілаланіну (α-Ме-2,6-F-Phe-), а усі інші символи мають вказані раніше значення; В іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій Z 8 позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Met, альфа-метил-Met (αМе-М), Nle, N-метил-Nle ((NMe)NIe), а усі інші символи мають вказані раніше значення; В іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій Z11 та Z13 можуть бути усі однаковими або різними та незалежно позначають природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Aib, αMe-Pro, лізину (K), лізину-біотину (K(біотину)), K(NO2), аргініну (R), Arg(NO2), гомоаргініну (Har), орнітину (Orn), Orn(NO 2), цитруліну (Cit), гомоцитруліну (HoCit), альфа-метил-2-фторфенілаланіну (-α-Ме-2F-Phe-), альфа-метил-2,6-дифторфенілаланіну (-α-Ме-2,6-F-Phe-), а усі інші символи мають вказані раніше значення; В іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій Z14 позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з 2'-етил-4'метоксибіфенілаланіну (Bip(OMe)), α-метилованого Bip(OMe) [αMe-Bip(OMe)], альфа-метил-2фторфенілаланіну (-α-Ме-2F-Phe-), альфа-метил-2,6-дифторфенілаланіну (-α-Ме-2,6-F-Phe-), а усі інші символи мають вказані раніше значення; В іншому варіанті втілення винаходу передбачаються сполуки формули (I), у якій Z 15 є присутнім та позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з 2-аміно-5-фенілпентанової кислоти (APPA) або 2-аміно-2-метил-5-фенілпентанової кислоти (αMe-APPA); У кращому варіанті втілення, даний винахід розкриває модифіковані аналоги PTH формули (I), у якій A позначає групи -NH-R1 або R3-CO-NH-, де R1 позначає водень, біотин або придатні амінокислоти, такі як піроглутамінова кислота (Pyr), Pro (P), Val (V); R 3 вибирають з необов'язково заміщеного лінійного чи розгалуженого (C 1-18) алкільного ланцюга; B позначає COOR2, -CONHR2, де R2 має вказані раніше значення; Z 1 , Z3 та Z12 можуть бути усі однаковими або різними та незалежно позначають природні або неприродні амінокислоти, вибрані з групи, що складається з Ala(A), α-аміноізомасляної кислоти (Aib), 1-аміноциклопропанкарбонової кислоти (AC3C), 1-аміноциклопентанкарбонової кислоти (AC5C), 1-аміноциклогексанкарбонової кислоти (AC6C); Z2 позначає Val (V); Z4, Z6 та Z10, можуть бути усі однаковими або різними та незалежно позначають природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Glu(E), Gln(Q), Aib; Z5, Z7 та Z9 можуть бути однаковими або різними та незалежно позначають природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Leu (L), Ile (I), Nle, HoLeu (гомолейцину), His (H), альфа-метил-2-фторфенілаланіну (-α-Ме-2F-Phe-), 8 UA 102016 C2 альфа-метил-2,6-дифторфенілаланіну (-α-Ме-2,6-F-Phe-); Z8 позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Met, альфа-метил-Met (αМе-M), Nle, N-метил-Nle ((NMe)Nle); Z11 та Z13 можуть бути однаковими або різними та незалежно позначають природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з Aib, αМе-Pro, лізину (K), лізину-біотину (K(біотину)), K(NO2), аргініну (R), Arg(NO2), гомоаргініну (Har), орнітину (Orn), Orn(NO2), цитруліну (Cit), гомоцитруліну (HoCit), альфа-метил-2фторфенілаланіну (-α-Ме-2F-Phe-), альфа-метил-2,6-дифторфенілаланіну (α-Ме-2,6-F-Phe-); Z14 позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з 2'-етил-4'метоксибіфенілаланіну (Bip(OMe)), α-метилованого Bip(OMe), [αМе-Bip(OMe)], альфа-метил-2фторфенілаланіну (-α-Ме-2F-Phe-), альфа-метил-2,6-дифторфенілаланіну (-α-Ме-2,6-F-Phe-); Z15, у випадку його присутності, позначає природну або неприродну амінокислоту, вибрану з групи, що складається з 2-аміно-5-фенілпентанової кислоти (APPA) або 2-аміно-2-метил-5фенілпентанової кислоти (αMe-APPA). Замісники на будь-якій з груп, визначених вище, можуть бути вибрані з гідроксилу, оксо, галоїду, тіо, нітро, аміно, алкільної, алкокси, галоїдалкільної або галоїдалкокси груп; Термін "природні амінокислоти" позначає усі двадцять амінокислот, присутніх у природі. Термін "неприродні амінокислоти" або "не-природні амінокислоти", краще, позначає або заміщення L-амінокислот на відповідні D-амінокислоти, такі як заміщення L-Ala на D-Ala і т. ін., або придатні модифікації L- або D-амінокислот, алкіламінокислот, шляхом - α-алкілування, такого як заміщення Ala на α-метил-Ala (Aib), заміщення Met на α-метилMet; - заміщення у бічному ланцюгу амінокислоти, такому як заміщення бічного ланцюга ароматичної амінокислоти галогеном, (C1-C3) алкільною, арильною групою, більш конкретно, заміщення Phe на галоїд-Phe; Різні групи, радикали та замісники, використовувані будь-де в даному описі, описані в наведених далі абзацах. Термін "алкіл", що використовується тут, сам або в комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний чи розгалужений радикал, який містить від одного до вісімнадцяти атомів вуглецю, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, аміл, т-аміл, н-пентил, н-гексил, ізогексил, гептил, октил, децил, тетрадецил, октадецил і т. ін. Термін "циклоалкіл", що використовується тут, сам або в комбінації з іншими радикалами, позначає радикал, який містить від трьох до семі атомів вуглецю, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. Якщо не вказано інше, термін "амінокислота" у використовуваному тут значенні, сам або як частина іншої групи, включає, без обмеження, аміногрупу та карбоксильну групу, приєднані до одного й того самого атома вуглецю, який називається "α"-атомом вуглецю. Абсолютна "S"-конфігурація "α"-атома вуглецю зазвичай називається "L-" або природною конфігурацією. "R"-конфігурація "α"-атома вуглецю звичайно називається "D"-амінокислотою. У випадку, коли обидва "α-замісники" є однаковими, такими як водень або метил, амінокислоти є GIy або Aib і є нехіральними. Хоча винахід переважно проілюстрований прикладами, що стосуються коротколанцюгових пептидів, має бути також зрозумілим, що пептидний зв'язок між залишками може бути заміщений на непептидний зв'язок, за умови, що при цьому зберігається здатність імітувати активність агоніста PTH. Кваліфікованому фахівцю будуть відомі такі придатні модифікації, наприклад, утворення тіоамідного зв'язку, N-метилування амідних зв'язків і т. ін. Послідовності, які охоплюють консервативні заміщення амінокислот, також входять до обсягу винаходу, за умови, що при цьому зберігається біологічна активність. Має бути чітко зрозуміло, що сполуки за винаходом включають пептидні амідні та не-амідні сполуки і пептидні аналоги, включаючи, без обмеження, такі: a) сполуки, у яких одна чи декілька амінокислот заміщена на її відповідну D-амінокислоту. Кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що ретроінвертовані (retro-inverso) амінокислотні послідовності можуть бути синтезовані стандартними способами; див., наприклад, Chorev M., Acc. Chem. Res., 26, 1993, 266-273; b) пептидоміметичні сполуки, у яких пептидний зв'язок заміщений на структуру, більш стійку до метаболічної деградації. Див., наприклад, Olson G. L., et al., J. Med. Chem., 36(21), 1993, 3039-3049, і c) сполуки, у яких індивідуальні амінокислоти заміщені на аналогічні структури, наприклад, Ala на Aib; Met на α-Me-Met. 9 UA 102016 C2 Загалом, використання таких альтернативних структур може забезпечити значно довший період напіввиведення з організму, оскільки вони є більш стійкими до руйнування за фізіологічних умов, або поліпшити біодоступність. В даному описі застосовуються загальноприйнятні однобуквені та трибуквені коди для природних амінокислот, а також використовуються загальноприйнятні трибуквені коди для інших неприродних амінокислот, такі як Har (гомоаргінін), Nle (норлейцин), α-аміноізобутанова кислота (Aib). Термін "модулятор або агоніст рецептора PTH" стосується сполуки, яка діє на рецептор PTH-1 та/або PTH-2, змінюючи його здатність регулювати подальші сигнальні події, такі як продукування цАМФ. Приклади модуляторів рецептора включають агоніст, частковий агоніст, зворотний агоніст та алостеричні потенціатори. Відповідно до даного винаходу, синтетичні ізольовані коротколанцюгові пептиди, описані тут, переважно діють як агоністи рецепторів PTH. Ці синтетичні коротколанцюгові пептиди виявляють бажану in vitro активність агоніста рецептора PTH у UMR-106 клітинах в діапазоні значень концентрації 1-1000 нМ. Активність агоніста рецептора PTH оцінюють шляхом визначення кількості цАМФ, який вивільняється досліджуваними сполуками. Деякі з одержаних коротколанцюгових пептидів демонструють підвищення BMD та/або міцності кісток, при проведенні випробувань in vivo у моделі OVX-щурів, що робить їх ідеальними терапевтичними кандидатами для лікування та запобігання остеопорозу. Ці нові класи коротколанцюгових пептидів можуть бути введені пероральним або іншими неінвазивними шляхами або парентеральними шляхами введення. Даний винахід передбачає коротколанцюгові пептиди формули (I), фармацевтичні композиції, у яких використовуються такі коротколанцюгові пептиди, самі або у комбінації, і способи використання таких коротколанцюгових пептидів. Зокрема, даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість коротколанцюгових пептидів формули (I), самих або у комбінації (комбінаціях) з фармацевтично прийнятним носієм. Додатково передбачається спосіб лікування або уповільнення розвитку або початку остеопорозу, особливо, первинного остеопорозу, ендокринного остеопорозу, постменопаузального остеопорозу, спадкової та уродженої форм остеопорозу, де терапевтично ефективна кількість коротколанцюгових пептидів формули (I) або їх комбінації (комбінацій) може бути введена ссавцю, наприклад, людині, та пацієнту, що потребує лікування. Одержання коротколанцюгових пептидів Для одержання коротколанцюгових пептидів за даним винаходом можуть бути використані декілька синтетичних шляхів, добре відомих кваліфікованому фахівцю в області пептидного синтезу. Коротколанцюгові пептиди формули (I), у якій усі символи мають вказані вище значення, можуть бути синтезовані з використанням способів, описаних нижче, разом із звичайними методиками, відомими кваліфікованим фахівцям в області пептидного синтезу, або їх варіантами, як зрозуміло кваліфікованим фахівцям в цій області техніки. Зазначені способи включають, без обмеження, описані далі. Коротколанцюгові пептиди, описані тут, можуть бути одержані шляхом хімічного синтезу з використанням придатних варіантів гомогенних (у фазі розчину) (краще, з використанням Bocхімії; M. Bodansky, A. Bodansky, "The practice of peptide synthesis", Springer-Verlag, Berlim, 1984; E. Gross, J. Meinhofer, "The peptide synthesis, analysis, biology", Vol. 1, Academic Press, London, 1979) або твердофазових методик, таких як описані у G. Barany & R.B. Merrifield, "The peptides: Analysis, Synthesis, Biology"; Volume 2 - "Special methods in peptide synthesis, Part A", pp. 3-284, E. Gross & J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, 1980; та J.M. Stewart and I.D. Young, "Solid-phase peptide synthesis" 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, 11, 1984. Краща стратегія одержання коротколанцюгових пептидів за даним винаходом основана на використанні підходу SPPS на основі Fmoc, де Fmoc (9- флуоренілметоксикарбонільна) група використовується для тимчасового захисту α-аміногрупи, в комбінації з кислотно-лабільними t захисніими групами, такими як трет-бутоксикарбонільні (Boc), трет-бутильні (Bu ), тритильні (Trt) групи (Фігура 2), для тимчасового захисту бічних ланцюгів амінокислоти, якщо вони присутні (див., наприклад E. Atherton & R.C. Sheppard, "The fluorenylmethoxycarbonyl amino protecting group", у: "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology"; Volume 9 - "Special methods in peptide synthesis, Part C", pp. 1-38, S. Undenfriend & J. Meienhofer, Eds., Academic Press, San Diego, 1987). Коротколанцюгові пептиди можуть бути синтезовані постадійно на нерозчинному полімерному носії (смолі), починаючи з C-кінця пептиду. У варіанті втілення, синтез ініціюють шляхом приєднання C-кінцевої амінокислоти пептиду до смоли шляхом утворення амідного, 10 UA 102016 C2 складного ефірного або простого ефірного зв'язку. Це дозволяє згодом здійснити вивільнення одержуваного пептиду у вигляді C-кінцевого аміду, карбонової кислоти або спирту, відповідно. У SPPS на основі Fmoc, C-кінцева амінокислота та усі інші амінокислоти, використовувані у синтезі, повинні мати їх α-аміногрупи та функціональності бічних ланцюгів (якщо вони є) диференційно захищеними (ортогональний захист), так щоб α-амінозахисна група могла бути селективно видалена під час синтезу з використанням придатної основи, такої як 20 % розчин піперидину, без будь-якого передчасного відщеплення пептиду від смоли або видалення захисних груп бічних ланцюгів, звичайно захищених кислотно-лабільними захисними групами. Приєднання амінокислоти здійснюють шляхом активації її карбоксильної групи до активного складного ефіру та проведення її реакції з розблокованою α-аміногрупою N-кінцевої амінокислоти, приєднаної до смоли. Після кожного приєднання та видалення захисту, пептидилсмолу промивають надлишком розчинників, таких як ДМФ, DCM та діетиловий ефір. Послідовність видалення захисту α-аміногрупи та приєднання повторюють доти, поки не буде зібрана бажана пептидна послідовність (Схема 1). Пептид потім відщеплюють від смоли із супутнім видаленням захисту функціональностей бічних ланцюгів з використанням придатної суміші для відщеплення, звичайно, у присутності відповідних поглиначів для обмеження побічних реакцій. Одержаний пептид остаточно очищають методом оберненофазової ВЕРХ. Синтез пептидил-смол, потрібних для використання як прекурсорів для кінцевих пептидів, використовує комерційно доступні зшиті полістирольні полімерні смоли (Novabiochem, San Diego, CA). Кращими для використання в цьому винаході є смола Fmoc-PAL-PEG-PS, 4-(2',4'диметоксифеніл-Fmoc-амінометил)-феноксіацетил-п-метилбензгідриламінова смола (Fmoc-Rink амідна MBHA смола), 2-хлортритилхлоридна смола або п-бензилоксибензилспиртова смола (HMP смола), до яких C-кінцева амінокислота може бути заздалегідь приєднана чи ні. Якщо Cкінцева амінокислота не приєднана, то її приєднання може бути здійснене за допомогою активного HOBt-складного ефіру Fmoc-захищеної амінокислоти, утворюваного за реакцією з DIPCDI. У випадку 2-хлортритильної смоли, приєднання першої Fmoc-захищеної амінокислоти здійснюють з використанням DIPEA. Для приєднання наступної амінокислоти, селективно видаляють N-кінцевий захист пептидил-смоли за допомогою 10-20 % розчину піперидину. Після кожного приєднання та видалення захисту, надлишок амінокислот та реагентів сполучення видаляють шляхом промивання ДМФ, DCM та простим ефіром. Приєднання наступних амінокислот може бути здійснене з використанням активних складних ефірів HOBt або HOAT, одержуваних з DIPCDI/HOBt або DIPCDI/HOAT, відповідно. У випадку певних складнощів при сполученні, особливо, при приєднанні амінокислот, що є гідрофобними, або амінокислот з великими за розміром захисними групами у бічному ланцюгу, повне сполучення може бути досягнуто з використанням комбінації високоефективних агентів сполучення, таких як HBTU, PyBOP або TBTU, з такими добавками, як DIPEA. Синтез коротколанцюгових пептидів, описаний тут, може бути проведений за допомогою апарата для періодичного або безперервного пептидного синтезу, такого як синтезатор пептидів CS-Bio або AAPPTEC, з використанням стратегії захисту Fmoc/т-бутил. Неприродні недоступні з комерційних джерел амінокислоти, присутні в різних положеннях, вводять в пептидний ланцюг з використанням одного чи декількох способів, відомих фахівцям. В одному підході, Fmoc-захищену неприродну амінокислоту одержують у розчині з використанням відповідних описаних у літературі процедур. Наприклад, Fmoc-захищені аналоги APPA, описані вище, були одержані з L-піроглутамінової кислоти, з гарною енантіомерною чистотою, з використанням модифікованої описаної у літературі процедури (Betsbrugge J.V., et al., Tetrahedron, 54, 1988, 1753-1762). Fmoc-захищені α-метиловані амінокислоти одержували з використанням асимметричного синтезу Штрекера (Strecker) (Boesten, W.H.J., et al., Org. Lett., 3(8), 2001, 1121-1124; Cativiela C., Diaz-de-vilIegas M. D., Tetrahedran Asymmetry, 9, 1988, 3517-3599). Одержане похідне потім використовували у покроковому синтезі пептиду. Альтернативно, потрібні неприродні амінокислоти створювали безпосередньо на смолі з використанням процедур синтезу органічної хімії, і створювали лінійний пептидний ланцюг. Прекурсори пептиду-смоли для відповідних коротколанцюгових пептидів можуть бути відщеплені та захисні групи видалені з використанням придатних варіантів будь-якої стандартної процедури відщеплення, описаної у літературі (King D.S., et al., Int. J. Peptide Protein Res., 1990, 36, 255-266). Кращим способом для використання в даному винаході є застосування суміші для відщеплення на основі TFA (трифтороцтової кислоти), у присутності води та TIPS як поглиначів. Типово, пептидил-смолу інкубують у TFA/воді/TIPS (95:2,5:2,5) протягом 1,5-4 год. при кімнатній температурі. Відщеплену смолу потім видаляють фільтрацією, а розчин у TFA концентрують або висушують при зниженому тиску. Одержаний сировий пептид 11 UA 102016 C2 або осаджують або промивають Et2O або знов розчиняють безпосередньо в ДМФ чи 50 % водній оцтовій кислоті для очищення методом препаративної ВЕРХ. Коротколанцюгові пептиди з бажаною чистотою можуть бути одержані шляхом очищення методом препаративної ВЕРХ. Розчин сирового пептиду вводять в колонку для напівпрепаративної хроматографії (Luna 10 мкм; C18; 100 Å), розміром 250×50 мм та елююють з лінійним градієнтом ACN у воді, обидва забуферені 0,1 % TFA, при об'ємній витраті 40 мл/хв. з контролем ефлюента за допомогою детектора з фотодіодною матрицею (PDA) при 220 нм. Структури очищених коротколанцюгових пептидів можуть бути підтверджені шляхом аналізу методом мас-спектроскопії з електророзпилюванням (ES-MS). Усі одержані пептиди виділяли у вигляді трифторацетатної солі, з TFA як протиіоном, після очищення методом препаративної ВЕРХ. Однак, деякі пептиди були піддані знесолюванню шляхом пропускання через шар придатної іонообмінної смоли, краще, через іонообмінну смолу Dowex SBR P(CI) або еквівалентну основну аніонообмінну смолу. У деяких випадках, протиіони TFA заміщали на ацетатні іони шляхом пропускання через придатну іонообмінну смолу, з елююванням розведеним буфером на основі оцтової кислоти. Для одержання хлористоводневих солей пептидів, на останній стадії виробництва вибрані пептиди з ацетатою сіллю обробляли 4M HCI. Одержаний розчин фільтрували через мембранний фільтр (0,2 мкм) і згодом ліофілізували, одержуючи HCI-сіль у вигляді речовини від білого до білуватого кольору. Після застосування подібних методів та/або придатних модифікацій, які є доступними для кваліфікованих фахівців, були одержані інші придатні фармацевтично прийнятні солі коротколанцюгових пептидів за даним винаходом. Загальний спосіб одержання коротколанцюгових пептидів з використанням підходу SPPS: Складання коротколанцюгових пептидів на смолі: Достатню кількість (50-100 мг) смоли Fmoc-PAL-PEG-PS або Fmoc-Rink амідної MBHA смоли, з вмістом привитих груп: 0,5-0,6 ммоль/г піддають набуханню в ДМФ (1-10 мл/100 мг смоли) протягом 2-10 хвилин. Fmoc-групу на смолі видаляють шляхом інкубації смоли з 10-30 % піперидину в ДМФ (10-30 мл/100 мг смоли) протягом 10-30 хвилин. Смолу з видаленим захистом фільтрують та промивають надлишком ДМФ, DCM та простого ефіру (50 мл×4). Промиту смолу інкубують у свіжоперегнаному ДМФ (1 мл/100 мг смоли) під атмосферою азоту протягом 5 хвилин. Додають до смоли 0,5M розчин першої Fmoc-захищеної амінокислоти (1-3 екв.), попередньо активованої HOBt (1-3 екв.) та DIPCDI (1-2 екв.) у ДМФ, і смолу потім струшують протягом 1-3 год. під атмосферою азоту. Завершення реакції сполучення контролюють за допомогою кількісного нінгідринового тесту. Після приєднання першої амінокислоти, смолу промивають ДМФ, DCM та діетиловим ефіром (50 мл×4). Для приєднання наступної амінокислоти спочатку видаляють Fmoc-захист першої амінокислоти, приєднанної до смоли, за допомогою 10-20 % розчину піперидину, з наступним сполученням з Fmoc-захищеною другою амінокислотою, з використанням придатних агентів сполучення, так як описано вище. Повторювані цикли видалення захисту, промивання, сполучення та промивання виконують, поки на смолі не буде утворений бажаний пептидний ланцюг, відповідно до загальної Схеми I вище. Зрештою, видаляють захист Fmoc-захищеної пептидил-смоли, одержаної вище, шляхом обробки 20 % піперидином, як описано вище, і пептидил-смолу промивають ДМФ, DCM та діетиловим ефіром (50 мл×4). Смолу, що містить бажаний пептид, висушують під тиском азоту протягом 10-15 хвилин та піддають відщепленню/видаленню захисту. Використовуючи вищеописаний протокол та його придатні варіанти, доступні для кваліфікованого фахівця, були одержані коротколанцюгові пептиди, розроблені в даному винаході, з використанням підходу Fmoc-SPPS. Зрештою, зв'язані зі смолою коротколанцюгові пептиди відщеплюють та видаляють захист, очищають і характеризують з використанням протоколу, описаного в наступному розділі. Типовий приклад автоматизованого твердофазового синтезу пептидної послідовності ID. No. 18: H2N-(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe)-CONH2. Лінійний коротколанцюговий пептид, H2N-(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-MePhe)-PAL-PEG-PS збирають на автоматизованому синтезаторі CS-Bio 536 PepSynthesiser™ з використанням підходу Fmoc-твердофазового пептидного синтезу (SPPS) (Схема 2). Fmocамінокислоти та 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійтетрафторборат (TBTU) разом упаковують до флаконів та поміщають в амінокислотний модуль синтезатора. 12 UA 102016 C2 Схема I: Загальная схема SPPS на основі Fmoc Маточний розчин діізопропілетиламіну (DIPEA; 0,9M) та ДМФ зберігають в реактивних склянках, під атмосферою сухого азоту. Смолу Fmoc-PAL-PEG-PS (0,38 ммоль/г; 1 г) висушують над P2O5, у вакуумі (1 год.) та піддають набуханню у свіжоперегнаному ДМФ (5 мл). Суспензією набухлої смоли набивають скляну колонку та встановлюють в синтезатор. Усі цикли синтезу -1 проводять при об'ємній витраті 5 мл хв , Таблиця 1. Смолу промивають свіжоперегнаним ДМФ протягом 10 хвилин. Видалення захисту Fmoc-групи здійснюють за допомогою 20 % піперидину в ДМФ протягом 10 хвилин і видалення захисту контролюють УФ-детектуванням ефлюента колонки при 304 нм. 13 UA 102016 C2 Таблиця 1 Автоматизовані цикли твердофазового пептидного синтезу Стадія Функція 1 Промивання Видалення 2 захисту 3 Промивання 4 Ацилювання 5 Промивання Реагент/Розчинник Диметилформамід (ДМФ) 20 % піперидину в ДМФ ДМФ Амінокислота; TBTU та діізопропілетиламін (у ДМФ) Диметилформамід Число циклів 1 Час (хвилин) 10 2 15 3 15 Рециркуляція 4 120 10 Надлишок піперидину видаляють за допомогою трьох допоміжних циклів промивання та циклу промивання дистильованим ДМФ, по 15 хвилин кожен цикл. Аміногрупу обробляють Fmoc-амінокислотою (4 еквіваленти), попередньо активованою TBTU (3,9 еквіваленти) у присутності DIPEA (8 еквівалентів), та рециркулюють протягом 120 хвилин. Надлишок амінокислоти та розчинні побічні продукти видаляють з колонки та контуру за допомогою чотирьох допоміжних циклів промивання та циклів промивання дистильованим ДМФ, по 10 хвилин кожен цикл. Після цього, цикли синтезу (видалення захисту, промивання, ацилювання та промивання) повторюють для повного складання лінійного пептиду. Кінцевий цикл видалення захисту здійснюють за допомогою 20 % піперидину в ДМФ протягом 15 хвилин для видалення термінальної Fmoc-групи, з наступним циклом промивання (10×4 хвилини). Готову пептид-смолу фільтрують через спечений скляний фільтр, промивають три рази послідовно ДМФ, DCM, метанолом, ДМФ та діетиловим ефіром (по 100 мл кожного). Пептид-смолу висушують у вакуумі над P2O5 (2 год.) та зберігають при -20 °C. 1) Піперидин (видалення захисту Fmoc) 2) Fmoc-α-Me-Phe-OH (4 екв.); ДМФ; TBTU (3,9 екв.); DIPEA (8 екв.); 2 год. 3) Промивання ДМФ та DCM 4) Повторюють стадії 1-3 з такими амінокислотами: Fmoc-Lys(Boc)-OH Fmoc-α-Me-Pro-OH Fmoc-Har(Pbf)-OH Fmoc-Gln(Trt)-OH Fmoc-His(Trt)-OH Fmoc-Met-OH Fmoc-Leu-OH Fmoc-GIn(Trt)-OH Fmoc-IIe-OH Fmoc-Glu(OtBu)-OH Fmoc-AC5C-OH Fmoc-Val-OH Fmoc-AC5C-OH 5) Піперидин (видалення захисту Fmoc) 6) Відщеплення TFA 7) Очищення оберненофазовою (RP) ВЕРХ H2N-(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)-CONH2 14 UA 102016 C2 (Seq. ID. No. 18) Схема 2: SPPS для Seq. ID. No. 18 Нінгідриновий тест смоли проводять для перевірки N-кінцевої вільної аміногрупи зв'язаного зі смолою пептиду. Поява синьо-лилового забарвлення розчину та бусин смоли вказує на присутність вільної аміногрупи на зв'язаному зі смолою пептиді та вважається позитивним тестом. Відщеплення було проведено у малому масштабі для оцінки чистоти зв'язаного зі смолою пептиду. Висушену пептид-смолу (біля 10 мг) обробляють сумішшю (1 мл) TFA, води, триізопропілсилану (95:2,5:2,5 об./б.) протягом 90 хвилин при кімнатній температурі з періодичним обережним обертанням. Смолу фільтрують, ретельно промивають нерозведеною TFA (1 мл) і весь фільтрат випаровують при зниженому тиску. Залишкову TFA піддають азеотропній перегонці три рази з діетиловим ефіром (2 мл). Одержаний залишок суспендують у дистильованій воді (2 мл) та водний шар екстрагують тричі діетиловим ефіром (3 мл). Водний шар відокремлюють та висушують виморожуванням для одержання сирового пептиду H 2N(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe)-CONH2. Ліофілізований пептид H2N(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe)-CONH2 розчиняють в 0,1 % водній TFA (біля 1 мг/1 мл) та його чистоту аналізують аналітичною оберненофазовою (RP) ВЕРХ та характеризують мас-спектрометрією з іонізацією електророзпилюванням (ESI-MS). Процент чистоти: 90 % (сировий пептид). ESI-MS; Обчисл. для H2N-(AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αМе+ + + + Pro)-K-(α-Me-Phe)-CONH2: 1790 (M ), 1812 (M+Na ) та 1828 (M+K ); Знайдено (m/z): 1790 (M ), + + 1812 (M+Na ) та 1828 (M+K ). За допомогою вищеописаного протоколу та його придатних варіантів, які є доступними кваліфікованому фахівцю, були одержані коротколанцюгові пептиди, сконструйовані в даному винаході, з використанням підходу Fmoc-SPPS. Крім цього, зв'язані зі смолою коротколанцюгові пептиди були відщеплені та піддані видаленню захисту, очищенню та характеризації з використанням такого протоколу. Відщеплення та видалення захисту: Бажані коротколанцюгові пептиди були відщеплені та піддані видаленню захисту зі своїх відповідних пептидил-смол шляхом обробки TFA-сумішшю для відщеплення у такий спосіб. Розчин TFA/вода/триізопропілсилан (95:2,5:2,5) (10 мл/100 мг пептидил-смоли) додають до пептидил-смол та суміш тримають при кімнатній температурі, інколи перемішуючи (starring). Смолу фільтрують, промивають сумішшю для відщеплення і об'єднаний фільтрат випаровують до сухого залишку. Одержаний залишок розчиняють в 10 мл води та водний шар екстрагують 3 рази ефіром (20 мл кожного разу) і, зрештою, водний шар висушують виморожуванням. Одержаний сировий пептид після сушіння виморожуванням очищають препаративною ВЕРХ у такий спосіб: Очищення сирових коротколанцюгових пептидів препаративною ВЕРХ: Препаративну ВЕРХ проводять за допомогою рідинного хроматографа Shimadzu LC-8A. Розчин сирового пептиду, розчиненого в ДМФ або воді, вводять в напівпрепаративну колонку (Luna 10 мкм; C18; 100 Å), розміри 250×50 мм, та елююють з лінійним градієнтом ACN у воді, обидва забуферені 0,1 % TFA, при об'ємній витраті 15-50 мл/хв., з контролем ефлюента за допомогою детектора з фотодіодною матрицею (PDA) при 220 нм. Типово використовують градієнт суміші от 20 % до 70 % води-ACN, забуференої 0,1 % TFA, протягом періоду 50 хвилин, з 1 % зміни градієнта за хвилину. Бажаний елюйований продукт збирають в одній фракції 10-20 мл і чисті коротколанцюгові пептиди одержують у вигляді аморфних білих порошків шляхом ліофілізації відповідних фракцій ВЕРХ. Аналіз очищених коротколанцюгових пептидів методом ВЕРХ Після очищення препаративною ВЕРХ, як описано вище, кожен пептид аналізують методом аналітичної оберненофазової (RP) ВЕРХ за допомогою системи для аналітичного ВЕРХ Shimadzu LC-10AD. Для аналізу коротколанцюгових пептидів методом аналітичної ВЕРХ використовують колонку Luna 5 мкм; C18; 100 Å, розміри 250×4,6 мм, з лінійним градієнтом 0,1 % TFA та ACN буфером, і запис хроматограми здійснюють при 220 нм, викристовуючи PDAдетектор. Характеризація методом мас-спектрометрії Кожен пептид характеризують мас-спектрометрією з іонізацією електророзпилюванням (ESlMS), при впорскуванні у потік або в режимі LC/MS (рідинна хроматографія, спряжена з масспектрометрією). Для усіх аналізів використовують потрійно-квадрупольні мас-спектрометри (API-3000 (MDS-SCIES, Canada) у режимі електророзпилювання позитивних та негативних іонів. Збирали повні дані сканування в усьому діапазоні мас квадруполя, при роботі з одиничною роздільною здатністю (unit resolution). В усіх випадках, експериментально виміряна 15 UA 102016 C2 молекулярна вага співпадала з точністю до 0,5 дальтон з розрахунковою моноізотопною молекулярною вагою. Кількісний аналіз мас-хроматограми здійснюють з використанням прикладної програми Analyst 1.4.1. З використанням методів синтезу, описаних тут, разом з іншими загальновідомими методиками та їх придатними варіантами, були одержані нові коротколанцюгові пептиди (Таблиця 2 (i-xix)]. Цей перелік вказує різні групи коротколанцюгових пептидів, які можуть бути одержані згідно з даним винаходом та, як очікується, включають щонайменше очевидні варіанти цих коротколанцюгових пептидів. Однак, цей опис не повинен тлумачитися як такий, що будь-яким чином обмежує обсяг винаходу. У Таблиці 2 (i-xix) перелічені нові коротколанцюгов пептиди за даним винаходом разом з їх відповідними Seq. ID. No. Таблиця 2 (i) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-ElQLMHQ-Har-AK-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-EIQL-NIe-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-ElQLMHQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQL-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQL-NIe-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQLMHQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQL-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQL-NIe-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC6C)-EIQLMHQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC6C)-EIQL-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Таблиця 2 (ii) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 36 37 38 39 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-P-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) 16 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (ii) Seq. ID. No. 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 Послідовності коротколанцюгових пептидів (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC5C)-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-H-(Abu(CN))-Har-AK-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-M-HQ-Har-AK-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-M-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-M-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-Phe) Таблиця 2 (iii) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-K(біотин)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(4α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-PKe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) 17 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (iii) Seq. ID. No. 86 87 88 89 Послідовності коротколанцюгових пептидів (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-H-(Abu(CN))-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC6C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC6C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC6C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2F-Phe) : Таблиця 2 (iv) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2,6F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-K(біотин)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αMe-Pro)-K-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-AK-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-(αМе-Pro)-K-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-K-(α-Me-2,6-F-Phe) Таблиця 2 (ν) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. Послідовності коротколанцюгових пептидів No. 121 Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) 122 Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) 123 (AC3C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Kar-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) 18 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (ν) Seq. ID. No. 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 Послідовності коротколанцюгових пептидів (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Таблиця 2 (vi) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 161 162 163 164 165 166 167 168 169 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) 19 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (vi) Seq. ID. No. 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 Послідовності коротколанцюгових пептидів (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Таблиця 2 (vii) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2FPhe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe). Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me--2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-FPhe)-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) 20 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (vii) Seq. ID. No. 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-FPhe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-FPhe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Таблиця 2 (viii) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) 21 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (viii) Seq. ID. No. 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 Послідовності коротколанцюгових пептидів (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC3C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC3C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-(AC5C)-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Har-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Har-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Таблиця 2 (ix) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aіb-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6^F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) 22 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (ix) Seq. ID. No. 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Orn-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Orn-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Orn-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Orn-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Таблиця 2 (x) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 345 346 347 348 349 350 351 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) 23 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (x) Seq. ID. No. 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 Послідовності коротколанцюгових пептидів (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Piie)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) 24 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (x) Seq. ID. No. 405 406 407 408 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Cit-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Таблиця 2 (xi) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) 25 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (xi) Seq. ID. No. 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 Послідовності коротколанцюгових пептидів (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-FPhe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(HoCit)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Таблиця 2 (xii) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EFQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) 26 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (xii) Seq. ID. No. 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 Послідовності коротколанцюгових пептидів (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2FPhe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2FPhe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2FPhe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2FPhe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2FPhe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(αMe-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-FPhe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6-FPhe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2,6F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(αMe-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-FPhe) 27 UA 102016 C2 Продовження таблиці 2 (xii) Seq. ID. Послідовності коротколанцюгових пептидів No. 533 Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) 534 Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-A-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F535 Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Aib-Arg(NO2)-(α-Me-2,6-F536 Phe) Таблиця 2 (xiii) Перелік одержаних коротколанцюгових пептидів Seq. ID. No. 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 Послідовності коротколанцюгових пептидів Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe} (AC5C)-V-Aіb-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Cit-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-ElQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2F-Phe)-NIe-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-NIe-HQ-Aib-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) Aib-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-A-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) (AC5C)-V-Aib-EIQ-(α-Me-2,6-F-Phe)-Nle-HQ-Aib-Aib-(α-Me-2,6-F-Phe)-(α-Me-2F-Phe) 28