Похідні індолу як протиракові агенти

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І), їх застосування для лікування раку, а також фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки формули (І). R1 H N R2 NH NH Z (I) UA 107455 C2 (12) UA 107455 C2 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до похідних індолу і композицій, що містять вказані сполуки, які діють як протиракові агенти. Крім того, даний винахід відноситься до отримання описаних сполук, композицій, що їх містять, і способів їх застосування, наприклад, як лікарських засобів, зокрема, для лікування раку. Дана заявка посилається на пріоритет заявки на європейський патент № 091520890, яка включена в даний контекст шляхом посилання. Без зв'язку з будь-якою теорією, на даний час вважають, що хоча MDM2 і р53 є ключовими елементами в біології пухлинних клітин та відіграють ключові ролі в клітинній реакції на пошкодження або стрес клітин, і хоча дані сполуки збільшують експресію р53, виявляється, що вони можуть не бути основними молекулярними мішенями, за допомогою яких дані сполуки проявляють свою демонстровану сильну преклінічну протипухлинну активність. Первинні дослідження були направлені на безпосередню або опосредковану дію на синтез ДНК та/або реплікативну, викликану стресом, відповідну реакцію як основу для спостерерігаємої доклінічної протипухлинної активності сполук. Дані сполуки проявляють також антипроліферативну дію в пухлинних клітинах, які позбавлені р53, позбавлені функціональних р53 або мають мутант р53 і, крім того, вони можуть робити онкогенні клітини чутливими до хіміотерапії і радіотерапії. Р53 є білком-супресором пухлин, який відіграє основну роль у регуляції балансу між проліферацією клітин і придушенням росту/апоптозом клітин. За нормальних умов напівперіод існування р53 є дуже коротким і в результаті цього рівень р53 в клітинах низький. Проте, у відповідь на клітинне пошкодження ДНК або клітинний стрес (наприклад, активацію онкогена, ерозію теломера, гіпоксію) рівні р53 збільшуються. Підвищення рівнів р53 призводить до активації транскрипції ряду генів, яка викликає або зупинку зростання, або процеси апоптозу клітин. Таким чином, важливою функцією р53 є запобігання нерегульованої проліферації пошкоджених клітин і, тим самим, захист організму від розвитку раку. Термін "MDM2" (Murine Double Minute 2) застосовують у даному контексті для позначення білка, що отримується в результаті експресії гена MDM2. У межах значення цього терміну MDM2 включає всі білки, кодовані MDM2, їх мутанти, їх альтернативні білки тонкого шару і їх фосфорильовані білки. Крім того, вживаний в контексті термін "MDM2" включає в себе аналоги MDM2, наприклад, MDMХ, відомий також як MDM4, і гомологи і аналоги MDM2 інших тварин, наприклад, гомолог НDM2 людини або аналог НDMХ людини. MDM2 є ключовим негативним регулювальником функції р53. Він утворює негативну авторегуляторну петлю зв'язуванням амінокінцевого домена трансактивації р53, і, таким чином, MDM2 як інгібує здатність р53 активувати транскрипцію, так і направлено викликає протеолітичну деградацію р53. За нормальних умов ця регуляторна петля є відповідальною за підтримку низьких рівнів р53. Попередній рівень техніки винаходу У JP 11130750 серед інших сполук описані заміщені феніламінокарбоніліндолілсполуки як антагоністи рецептора 5-НТ. В ЕР 1129074 описані аміди антранілової кислоти як інгібітори рецепторів ендотеліального фактору зростання судин (VEGFR) і застосовні при лікуванні ангіогенних порушень. У WO 01/42224 запропоновані карбоксиамідопохідні для лікування хвороби Альцгеймера. В ЕР 1317443 описані трициклічні похідні третинних амінів, які застосовуються як рецептор СXCR4 хемокіна або як модулятори ССR5 для лікування вірусного імунодефіцитного захворювання людини і вірусного імунодефіцитного захворювання котячих. У ЕР 1379239 описані N-(2-арилетил)бензиламіни як антагоністи 5-НТ6-рецептора. У WO 00/15357 описані піперазин-4-фенілпохідні як інгібітори взаємодії між MDM2 і р53. У ЕР 1137418 запропоновані трициклічні сполуки для відновлення конформаційної стабільності білка сімейства р53. У WO 03/040402 запропоновані сполуки, які інгібують взаємодію між білками, таку як взаємодія між MDM2 і р53. У ЕР 1443937 описані заміщені 1,4-бензодіазепіни і їх застосування як інгібіторів взаємодії MDM2-р53. У ЕР 1458380 запропоновані цис-2,4,5трифенілімідазолони, які інгібують взаємодія білка MDM2 з подібними р53 пептидами і мають антипроліферативну активність. У ЕР 1519932 описані похідні бісарилсульфонамідів, які зв'язуються з MDM2 і які можна застосовувати у терапії раку. У WO 2006/032631, WO 2007/107543, WO 2007/107545, WO 2009/019274, WO 2009/037308 і WO 2009/037343 описані інгібітори взаємодії між MDM2 і р53. Існує потреба в ефективних малих молекулах, які мають сильну інгібуючу дію проти зростання клітин, мають широкий профіль безпеки і мають менше небажаних побічних дій. Сполуки за даним винаходом проявляють чудову активність in vitro і мають чудові протипухлинні результати in vivo. Вони мають низьку афінність відносно ферментів Р450, які 1 UA 107455 C2 5 10 15 знижують ризик небажаної взаємодії лікарський засіб - лікарський засіб, забезпечуючи тим самим ширшу межу безпеки. Крім того, сполуки за даним винаходом мають слабкі, індуковані лікарськими засобами неврологічні ефекти і мають покращений серцево-судинний профіль, який може сприятливо впливати на обмежуючу дозу токсичність сполук. Опис винаходу Даний винахід відноситься до сполук, композицій для лікування раку і способів лікування раку. Крім того, сполуки і композиція за даним винаходом є застосовними для підвищення ефективності хіміотерапії і радіотерапії. Винахід відноситься до сполук формули (I) включаючи їх будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де 1 1 R є гідроксиС1-6алкілом або С2-6алкенілом; за умови, що замісник R знаходиться в положенні 6 або 7 індольної частини; 2 R є воднем або С1-4алкілом; Z є радикалом, вибраним з 3 20 25 30 35 40 R є воднем або гідроксиС1-4алкілом; 4 R є гідрокси або С1-4алкілокси; 5 R є воднем або С1-4алкілом або 4 5 R і R , узяті разом, утворюють оксо; їх фармацевтично прийнятним солям або сольватам. Сполуки формули (I) можуть існувати в їх таутомерних формах. Передбачається, що такі форми, хоча вони визначено не вказані в наведеній вище формулі, включені в обсяг даного винаходу. Даний винахід відноситься також до застосування сполуки формули (I) для виготовлення лікарського засобу для лікування раку, і до сполуки формули (I) для застосування при лікуванні раку. Ряд термінів, що вживаються в попередніх визначеннях і далі в контексті, пояснюються нижче. Ці терміни інколи застосовують як такі (окремо) або в складених термінах. С1-4алкіл, як група або частина групи, означає насичені вуглеводневі радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил; С1-6алкіл, як група або частина групи, означає насичені вуглеводневі радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як групи, вказані для С 1-4алкіла, і пентил, гексил, 2-метилбутил і тому подібне. С2-6алкеніл означає вуглеводневі радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять подвійний зв'язок і мають від 2 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етеніл, 2-пропеніл, 3-бутеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 3-метил-2-бутеніл і тому подібне. Лінії, намальовані від замісників до циклічних систем, вказують, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого з прийнятних атомів циклу. Для терапевтичного застосування солями сполук формули (I) є солі, в яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте, солі кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, можуть також знайти застосування, наприклад, при отриманні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними або не є такими, включені в обсяг даного винаходу. 2 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні солі, що вказуються в контексті раніше або далі, містять форми терапевтично активних нетоксичних кислотно-аддитивних солей, які здатні утворювати сполуки формули (I). Останні можна переважно отримувати обробкою форми основи такими прийнятними кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, галогеноводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота і тому подібне; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота і тому подібне; або органічні кислоти, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, 2-гідроксипропанова, 2-оксопропанова, щавлева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, 2-гідрокси-1,2,3пропантрикарбонова, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, 4метилбензолсульфонова, циклогексансульфонова, 2-гідроксибензойна, 4-аміно-2гідроксибензойна і подібні кислоти. Навпаки, форму солі можна перетворити обробкою лугою у форму вільної основи. Сполуки формули (I), що містять кислі протони, можна перетворити на їх терапевтично активні нетоксичні форми аддитивних солей металів або амінів обробкою відповідними органічними і неорганічними основами. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні солі, що вказуються в контексті раніше або далі, містять також форми терапевтично активних нетоксичних солей металів або амінів (форми основно-аддитивних солей), які здатні утворювати сполуки формули (I). Форми прийнятних основно-аддитивних солей включають, наприклад, аммонієві солі, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і тому подібне, солі з органічними основами, наприклад, первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такі як солі метиламіну, етиламіну, пропіламіна, ізопропіламіну, чотирьох ізомерів бутиламіну, диметиламіну, диетиламіну, діетаноламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, ди-н-бутиламіну, пірролідину, піперидину, морфоліну, триметиламіна, триетиламіну, трипропіламіну, хінуклідину, піридину, хіноліну і ізохіноліну, солі бензатину, N-метил-D-глюкаміну, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3пропандіолу, гідрабаміну і солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і тому подібне. Навпаки, форму солі можна перетворити обробкою кислотою у форму вільної кислоти. Термін сіль включає також четвертинні аммонієві солі (четвертинні аміни), які сполуки формули (I) здатні утворювати реакцією між основним атомом азоту сполуки формули (I) і відповідним кватернізуючим агентом, таким як, наприклад, необов'язково заміщений С1-6алкілгалогенід, арилгалогенід, С1-6алкілкарбонілгалогенід, арилкарбонілгалогенід або арилС1-6алкілгалогенід, наприклад, метиліодид або бензиліодид, в якого арил є незаміщеним або заміщеним фенілом. Можна застосовувати також інші реагенти з групами, що легко відходять, такі як, наприклад, С1-6алкілтріфторметансульфонати, С1-6алкілметансульфонати і С1-6алкіл-п-толуолсульфонати. Четвертинний амін має позитивно заряджений атом азоту. Фармацевтично прийнятні протиіони включають іони хлору, брому, йоду, трифторацетату, ацетату, трифлату, сульфату і сульфонату. Вибраний протиіон можна ввести із застосуванням іонообмінної смоли. Термін сіль бажано означає форми фармацевтично прийнятних кислотно-аддитивних солей і форми фармацевтично прийнятних аддитивних солей металів або амінів. Термін сольват включає гідрати і форми, утворені приєднанням розчинників, які здатні утворювати сполуки формули (I), а також їх солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і тому подібне. Повинно бути зрозуміло, що деякі із сполук формули (I) і їх солі і сольвати можуть містити один або декілька центрів хіральності і можуть існувати у вигляді стереохімічно ізомерних форм. Термін "стереохімічно ізомерні форми сполук формули (I)", що вживається в контексті раніше, означає всі можливі сполуки, що складаються з однакових атомів, зв'язаних однаковою послідовністю зв'язків, але таких, що мають різні тривимірні структури, які не є взаємообмінюючими і які можуть мати сполуки формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі або фізіологічно функціональні похідні. Якщо не вказується або не позначається інакше, хімічна назва сполук означає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, а також кожну з індивідуальних ізомерних форм сполук формули (I) і їх солей або сольватів, яка по суті не містить інший ізомер(и), тобто містить менше, ніж 50 %, бажано менше, ніж 20 %, бажаніше менше, ніж 10 %, ще бажаніше менше, ніж 5 %, ще бажаніше менше, ніж 2 %, і найбажаніше менше, ніж 1 % іншого ізомеру(ів). Так, наприклад, коли сполука формули (I) вказується як R-ізомер, це означає, що сполука по суті не містить S-ізомер. Або, якщо сполука формули (I), наприклад, вказується як Е-ізомер, це означає, що сполука по суті не містить Z-ізомер. 3 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Зокрема, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники у двовалентних циклічних (частково) насичених радикалів можуть мати або цис-, або транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати Е (замісники знаходяться на одному боці відносно подвійного зв'язку) - або Z (замісники знаходяться на протилежних боках відносно подвійного зв'язку)-стереохімію у цього подвійного зв'язку. Терміни цис, транс, R, S, E і Z добре відомі фахівцеві у даній галузі. Поза сумнівом мається на увазі, що стереохімічно ізомерні форми сполук формули I включені в обсяг даного винаходу. Особливо цікавими є ті сполуки формули (I), які є стереохімічно чистими. За умовами CAS-номенклатури, коли в молекулі присутні два стереогенних центри відомої абсолютної конфігурації, R- або S-позначення надаються (на основі правила послідовності Кана-Інгольца-Прелога) хіральному центру, пронумерованому найнижчим числом, центру початку відліку. Конфігурація другого стереогенного центру вказується із застосуванням відносних позначень [R*,R*] або [R*,S*], де R* завжди вказується як центр початку відліку і [R*,R*] позначають центри з однаковою хіральністю і [R*,S*] позначають центри з різною хіральністю. Наприклад, якщо в молекулі хіральний центр, пронумерований найнижчим числом, має S-конфігурацію і другий центр має R-конфігурацію, стереопозначення має бути вказане як S-[R*,S*]. Якщо застосовують позначення “α” і “β”, те положення замісника з найвищим пріоритетом в асиметричного атома вуглецю в циклічній системі, що має найнижче число в циклі, завжди умовно є “α”-положенням середньої площини, що визначається циклічною системою. Положення замісника з найвищим пріоритетом в іншого асиметричного атома вуглецю в циклічній системі відносно положення замісника з найвищим пріоритетом в атома початку відліку позначається “α”, якщо він знаходиться на тому ж боці середньої площини, що визначається циклічною системою, або “β”, якщо він знаходиться на іншому боці середньої площини, що визначається циклічною системою. Терміни цис і транс при вживанні в контексті відповідають номенклатурі Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867) і відносяться до положення замісників у циклічній частині. Сполуки формули (I) можна синтезувати у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відокремити один від одного за відомими в даній галузі методикам розділення. Рацемічні сполуки формули (I) можна перетворити на відповідні форми діастереомерних солей реакцією з прийнятною хіральною кислотою. Вказані форми діастереомерних солей потім розділяють, наприклад, селективною або фракціонованою кристалізацією, і енантіомери виділяють із солей обробкою лугою. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (I) включає рідинну хроматографію, в якій застосовують хіральну нерухому фазу. Ці чисті стереохімічно ізомерні форми можна також отримати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм прийнятних первинних речовин, за умови, що реакція протікає стереоспецифічним чином. Якщо бажаним є певний стереоізомер, такі сполуки бажано слід синтезувати стереоспецифічними способами отримання. У цих способах переважно слід застосовувати енантіомерно чисті первинні речовини. Мається на увазі, що даний винахід включає також будь-які ізотопи атомів, що присутні у сполуках винаходу. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій і ізотопи вуглецю включають С-13 і С-14. Мається на увазі, що вживаний нижче в контексті термін "сполуки формули (I)" або "сполуки за даним винаходом" завжди включає також фармацевтично прийнятні солі, зокрема кислотноабо основно(сіль металу або аміну)-аддитивні солі, всі стереоізомерні форми, сольвати і всі поліморфні кристалічні форми або аморфні форми. При вживанні в контексті вище або нижче такі замісники можна завжди вибрати, кожен незалежно, з переліку багаточисельних визначень замісників, причому передбачається, що всі можливі комбінації їх є хімічно стабільними. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), в 1 яких замісник R знаходиться в положенні 7 індольної частини. Тобто, сполуки, що мають наступну формулу 4 UA 107455 C2 Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), в 1 яких замісник R знаходиться в положенні 6 індольної частини. Тобто, сполуки, що мають наступну формулу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (I1 а) або (I-b), в яких R є гідроксиС1-6алкілом, конкретно -СН2-ОН, -С(СН3)2-ОН, -СН(СН3)-ОН, СН2-СН2-ОН, -СН(СН(СН3)2)-ОН, -СН2-СН2-СНОН-(СН3), конкретніше -С(СН3)2-ОН. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (I1 а) або (I-b), в яких R є С2-6алкенілом, конкретно -СН=СН2, -С(СН3)=СН2. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що вказуються вище, в яких 2 R є воднем. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 2 вказуються вище, в яких R є С1-4алкілом, конкретно метилом. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 3 вказуються вище, в яких R є воднем. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 3 3 вказуються вище, в яких R є гідроксиС1-4алкілом, конкретно СН2-ОН. Цей замісник R бажано знаходиться в положенні 2 піридильної частини. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 4 вказуються вище, в яких R є гідрокси. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 4 вказуються вище, в яких R є С1-4алкілокси, конкретно метокси. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 5 вказуються вище, в яких R є воднем. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 5 вказуються вище, в яких R є С1-4алкілом, конкретно метилом. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 4 5 вказуються вище, в яких R і R , узяті разом, утворюють оксо. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 4 5 вказуються вище, в яких R є гідроксилом і R є воднем. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 4 5 вказуються вище, в яких R є гідроксилом і R є С1-4алкілом, конкретно метилом. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що 4 5 вказуються вище, в яких R є С1-4алкілокси і R є воднем. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що вказуються вище, в яких Z є радикалом формули (z-1). Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (Iа) або (I-b) або, коли можливо, їх варіанти здійснення, що представляють інтерес, що вказуються вище, в яких Z є радикалом формули (z-2). 5 UA 107455 C2 5 10 Вважається, що всі можливі комбінації вказаних вище варіантів здійснення, що представляють інтерес, включені в обсяг даного винаходу. Варіантом здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, є ті сполуки формули (I), (I1 а) або (I-b), в яких R є -СН2-OH, -C(СН3)2-ОН, -CH(СН3)-OH, -СН2-СН2-OH, -CH(CH(СН3)2)-OH, 2 3 -СН2-СН2-CHOH-СН3, -CH=СН2 або C(СН3)=СН2; R є воднем або метилом; R є воднем або 4 5 4 5 -СН2-ОН; R є гідрокси або метилокси; R є воднем або метилом або R і R , узяті разом, утворюють оксо. Сполуки вказаних вище варіантів здійснення, що представляють інтерес, бажано є стереохімічно чистими. Бажані сполуки за даним винаходом вибрані з групи, що складається з 6 UA 107455 C2 7 UA 107455 C2 8 UA 107455 C2 5 включаючи будь-яку їх стереохімічно ізомерну форму; їх фармацевтично прийнятну сіль або їх сольват. (* означає відносну стереохімію). Бажані сполуки за даним винаходом вибрані з групи, що складається з 9 UA 107455 C2 10 UA 107455 C2 5 включаючи будь-яку їх стереохімічно ізомерну форму; їх фармацевтично прийнятну сіль або їх сольват. Бажаною сполукою за даним винаходом є сполука, що має наступну формулу або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват. Бажаною сполукою за даним винаходом є сполука, що має наступну формулу 10 15 включаючи будь-яку її стереохімічно ізомерну форму; її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват. Бажаною сполукою за даним винаходом є енантіомер, що має наступну формулу і що має ліве обертання площини поляризованого світла при довжині хвилі D-лінії натрію (589 нм) при температурі 20°C і довжині шляху ячейки 1 дм у хлороформі при концентрації 8,59 мг/мл; або його фармацевтично прийнятна сіль або його сольват. Бажаною сполукою за даним винаходом є енантіомер, що має наступну формулу 11 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 і що має праве обертання площини поляризованого світла при довжині хвилі D-лінії натрію (589 нм) при температурі 20 °C і довжині шляху ячейки 1 дм у метанолі при концентрації 10,33 мг/мл; або його фармацевтично прийнятна сіль або його сольват. Бажаною сполукою за даним винаходом є енантіомер, що має наступну формулу і що має ліве обертання площини поляризованого світла при довжині хвилі D-лінії натрію (589 нм) при температурі 20 °C і довжині шляху ячейки 1 дм у метанолі при концентрації 10,74 мг/мл; або його фармацевтично прийнятна сіль або його сольват. Сполуки формули (I), їх фармацевтично прийнятні солі і їх стереохімічно ізомерні форми можна отримати загальноприйнятим способом. Первинні речовини і деякі з проміжних продуктів є відомими сполуками і комерційно доступними або їх можна отримати згідно загальноприйнятим методикам реакцій, зазвичай відомим у даній галузі. Посиланням у цьому відношенні є також способи синтезу, описані в WO 2006/032631. Ряд таких способів отримання буде описаний нижче в контексті детальніше. Інші способи отримання кінцевих сполук формули (I) описані в прикладах. Загалом, сполуки формули (I) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (II) з проміжним продуктом формули (III), де W 1 є прийнятною групою, що відходить, така як, наприклад, галоген, наприклад, фтор, хлор, бром або йод, або сульфонілоксигрупа, така як метилсульфонілокси, 4-метилфенілсульфонілокси і тому подібне. Реакцію можна проводити в інертному в реакційних умовах розчиннику, такому як, наприклад, спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-метоксиетанол, пропанол, бутанол і тому подібне; простий ефір, наприклад, 1,4діоксан, бажано у присутності прийнятної кислоти, такої як, наприклад, HCl, 1,1’-оксибіспропан і тому подібне; кетон, наприклад, 4-метил-2-пентанон; або N,N-диметилформамід, нітробензол, ацетонітрил і тому подібне. Додавання прийнятної основи, такої як, наприклад, карбонат або гідрокарбонат лужного або лужноземельного металу або органічна основа, наприклад, N,Nдиізопропілетиламін, триетиламін, карбонат натрію або карбонат калію, можна застосовувати для зв'язувння кислоти, яка виділяється під час реакції. Невелика кількість прийнятного йодида металу, наприклад, йодида натрію або калія, можна додавати для промотувания реакції. Перемішування може підвищити швидкість реакції. Реакцію переважно проводять при температурі між кімнатною температурою і температурою флегми реакційної суміші і, за необхідності, реакцію можна проводити при підвищеному тиску. 1 У вказаній вище реакції проміжні продукти формули (II), де R є -С(ОН)(СН3)2, можуть дати в 1 результаті відповідну кінцеву сполуку формули (I), де R є -С(СН3)=СН2. 12 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 Вказану вище реакцію проміжного продукту формули (III) з проміжним продуктом формули (II) можна також проводити у присутності прийнятного каталізатора, такого як наприклад, Pd(dba)2біс[(1,2,4,5-η)-1,5-дифеніл-1,4-пентадієн-3-он]паладій), прийнтного ліганда, такого як, наприклад, BINAP (2,2’-біс(дифенілфосфіно)-1,1’-бінафтил), прийнятної основи, такої як, наприклад, третинний бутоксид натрію, і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, толуол. 1 Сполуки формули (I), де R є гідроксиС1-4алкіл, причому вказані сполуки представлені формулою (I-1), можна також отримати відновленням відповідного карбонілпохідного формули (IV) у присутності прийнятного відновлюючого агента, такого як, наприклад, NaBH4, і прийнятяного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол і тому подібне. Сполуки формули (I-1) можна також отримати відновленням відповідного складноефірного х похідного формули (V), де R є -С1-3алкілС(=О)ОС1-4алкіл, у присутності прийнятного відновлюючого агента, такого як, наприклад, LiAlH4, і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. 1 Сполуки формули (I-1), де R є гідроксиС1-4алкілом і вказаний гідроксиС1-4алкіл знаходиться в положенні 7 індольної частини, причому вказані сполуки представлені формулою (I-1-а), можна також отримати гідролізом проміжного продукту формули (VI) прийнятною основою, такою як, наприклад, гідроксид натрію, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран або спирт, наприклад, етанол і тому подібне. Сполуки формули (I) можна також перетворити одну на іншу за допомогою реакцій, відомих у даній галузі техніки, або перетвореннями функціональних груп. Сполуки формули (I) можна також перетворити на фармацевтично прийнятну кислотноаддитивну сіль реакцією з прийнятною кислотою, такою як, наприклад, хлористоводнева кислота, у прийнятному розчиннику, такому як, наприклад, спирт, наприклад, 2-пропанол, диетиловий простий ефір, диізопропіловий простий ефір. Деякі з проміжних продуктів і первинних речовин є відомими сполуками і можуть бути комерційно доступними або їх можна отримати згідно відомим у даній галузі методикам. Загалом, проміжні продукти формули (II) можна отримати гідруванням проміжного продукту формули (VII) у присутності прийнятного металевого каталізатора, такого як, наприклад, нікель Ренея, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол або етанол, і тому подібне; або платина на вугіллі, у присутності прийнятної каталітичної отрути, такої як розчин тіофену і пентаоксид ванадію, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. 13 UA 107455 C2 5 10 15 20 Проміжні продукти формули (VII) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (VIII) з проміжним продуктом формули (IХ), де W 2 є прийнятною групою, що відходить, такою як, наприклад, атом галогену, наприклад, хлору, брому, фтору і так далі, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, N,N-диметилсульфоксид. Додавання прийнятної основи, такої як, наприклад, карбонат або гідрокарбонат лужного або лужноземельного металу або органічна основа, наприклад, N,N-диізопропілетиламін, триетиламін, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію або карбонат калію, можна застосовувати для зв'язування кислоти, яка виділяється під час реакції. Проміжні продукти формули (VIII) можна отримати з відповідного проміжного продукту формули (Х) у присутності нікелю Ренея і NH3 і у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол і тому подібне. 1 Проміжні продукти формули (Х), де R є гідроксиС1-4алкілом, наприклад, -СН(ОН)(СН3), причому вказані проміжні продукти представлені формулою (Х-а), можна також отримати з проміжного продукту формули (ХI) реакцією з СН3MgCl у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Таку ж реакцію можна застосовувати для отримання сполук з іншими групами гідроксиС 11 Наприклад, проміжні продукти, де R є С(ОН)(СН3)2, можна отримати з відповідного проміжного продукту з -С(=О)-СН3. Проміжні продукти формули (ХI) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (ХII) з цианідом натрію у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, N,Nдиметилформамід. 4алкіл. 25 14 UA 107455 C2 Альтернативно, проміжні продукти формули (ХI) можна також отримати окисленням відповідного гідроксианалога у присутності періодинана Десса-Мартина і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, дихлорметан. 5 Проміжні продукти формули (ХII) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (XIII) з СН3I у присутності прийнятного розчинника, такого як спирт, наприклад, етанол. Проміжні продукти формули (XIII) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (XIV) з сіллю Ешенмозера у присутності оцтової кислоти. 10 15 20 25 Проміжні продукти формули (XIV) можна отримати окисленням відповідного гідроксильного аналога у присутності прийнятного окислюючого агента, такого як, наприклад, MnO 2, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, дихлорметан. 4 Проміжні продукти формули (III), де Z є радикалом формули (z-2) і R є гідроксилом, причому вказані проміжні продукти представлені формулою (III-а), можна отримати відновленням проміжного продукту формули (III-b) прийнятним відновлюючим агентом, таким як, наприклад, NaBH4, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол. Проміжні продукти формули (III-а) можна перетворити на проміжні продукти формули (III-с) реакцією з С1-4алкіліодидом у присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію, і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Проміжні продукти формули (III-b) можна отримати окисленням проміжного продукту формули (III-а) реакцією з прийнятним окислюючим агентом, таким як, наприклад, MnО2, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, дихлорметан. Проміжні продукти формули (III-b) можна перетворити на проміжний продукт формули (III-d) реакцією з С1-4алкілMgCl у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. 15 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 Проміжні продукти формули (III-а) можна також отримати перемішуванням проміжного продукту формули (XV) у суміші метанол/NH3. При бажанні, проміжний продукт формули (III-а) можна перетворити на проміжний продукт формули (ХV) перемішуванням у суміші оцтового ангідриду і піридину. S-енантіомер проміжного продукту (III-а), що називається в контексті проміжним продуктом формули (III-a-1), і R-енантіомер проміжного продукту (XV), що називається в контексті проміжним продуктом формули (XV-b), можна отримати додаванням ліпази Candida Antartica B до рацемічної суміші проміжного продукту формули (III-а) у прийнятному розчиннику, такому як етеніловий ефір оцтової кислоти (див. схему 1). За бажанням, проміжний продукт формули (XVb) можна перетворити на R-енантіомер проміжного продукту (III-а), що називається в контексті проміжним продуктом формули (III-a-2), реакцією в суміші МеОН/NH3. Даний спосіб дозволяє перетворити один з енантіомерів первинної рацемічної суміші на його ацетат з ее (енантіомерний надлишок) >99 % і виходом 58 % і другий ізомер виділити з ее >99 % і виходом 42 %. Термін енантіомерний надлишок (ее) добре відомий фахівцеві в галузі стереохімії. Для суміші (+) - і (-) -енантіомерів із складом, вказаним як молярні або масові частини F(+) і F(-) (де F(+)+F(-)=1), енантіомерний надлишок для F(*) встановлюють як F(+) -F(-) і відсотковий енантіомерний надлишок як 100*[F(+) -F(-)]. Схема 1 Альтернативно, R-енантіомер проміжного продукту (III-а), що називається в контексті проміжним продуктом формули (III-a-2), і S-енантіомер проміжного продукту (XV), що називається в контексті проміжним продуктом формули (XV-а), можна отримати додаванням ліпази Candida Antartica B до рацемічної суміші проміжного продукту формули (XV) у воді (див. схему 2). За бажанням, проміжний продукт формули (XV-а) можна перетворити на проміжний продукт (III-a-1) реакцією в суміші МеОН/NH3. Схема 2 16 UA 107455 C2 5 Альтернативно, проміжний продукт формули (III-а) можна також розділити на його енантіомери хіральною колонковою хроматографією. Проміжні продукти формули (XV) можна отримати перемішуванням проміжного продукту формули (XVI) в оцтовому ангідриді. 10 Проміжний продукт формули (XVI), в якого W 1 є хлором, що називається в контексті проміжним продуктом формули (XVI-а), можна отримати додаванням хлориду бензилтриетиламмонія і хлориду натрію до розчину проміжного продукту формули (XVII) в ацетонітрилі з подальшим додаванням концентрованої хлористоводневої кислоти. 15 20 25 30 35 Проміжні продукти формули (XVII) можна отримати додаванням димлячої азотної кислоти до сірчаної кислоти з подальшим додаванням порціями 1-оксиду 6,7-дигідро-5Нциклопента[b]піридину. Проміжні продукти формули (IV) можна отримати згідно вказаним вище протоколам реакцій для отримання проміжних продуктів формули (II). Проміжні продукти формули (V) можна отримати видаленням захисту у проміжного продукта формули (XVIII), в якого Р є прийнятною захисною групою, такою як, наприклад, -С(=О) -О-С(СН3)3, у присутності прийнятної кислоти, такої як, наприклад, хлористоводнева кислота, і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. Проміжні продукти формули (XVIII) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (ХIХ) з проміжним продуктом формули (III) у присутності інертного в умовах реакції розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-метоксиетанол, пропанол, ізопропанол, бутанол і тому подібне; простий ефір, наприклад, 1,4-діоксан, баано у присутності прийнятної кислоти, такої як, наприклад, HCl, 1,1’-оксибіспропан і тому подібне; кетон, наприклад, 4-метил-2-пентанон; або N,N-диметилформамід, нітробензол, ацетонітрил і тому подібне. Додавання прийнятної основи, такої як, наприклад, карбонат або гідрокарбонат лужного або лужноземельного металу або органічна основа, наприклад, N,Nдиізопропілетиламін, триетиламін, карбонат натрію або карбонат калію, можна застосовувати для зв'язування кислоти, яка виділяється під час реакції. Невелика кількість прийнятного йодида металу, наприклад, йодида натрію або калію, можна додавати для промотування реакції. Перемішування може підвищити швидкість реакції. Реакцію можна переважно проводити при температурі між кімнатною температурою і температурою флегми і, якщо необхідно, реакцію можна проводити при підвищеному тиску. 17 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 Проміжні продукти формули (ХIХ) можна отримати згідно протоколам реакцій, описаним вище для проміжних продуктів формули (II). Проміжні продукти формули (VI) можна отримати реакцією проміжного продукту формули y (ХХ), в якій Р є прийнятною группою, що відходить, яка має значення, вказані вище, і R є -С1-4алкіл-O-Si(СН3)2-C(СН3)3, у присутності прийнятної кислоти, такої як, наприклад, трифтороцтова кислота, і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, дихлорметан. Проміжні продукти формули (ХХ) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (ХХI) з проміжним продуктом формули (III) у присутності інертного в реакційних умовах розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-метоксиетанол, пропанол, ізопропанол і тому подібне; простий ефір, наприклад, 1,4-діоксан, бажано у присутності прийнятної кислоти, такої як, наприклад, HCl, 1,1’-оксибіспропан і тому подібне; кетон, наприклад, 4-метил-2-пентанон; або N,N-диметилформамід, нітробензол, ацетонітрил і тому подібне. Додавання прийнятної основи, такої як, наприклад, карбонатабо гідрокарбонат лужного або лужноземельного металу або органічна основа, наприклад, N,Nдиізопропілетиламін, триетиламін, карбонат натрію або карбонат калію, можна застосовувати для зв'язування кислоти, яка виділяється під час реакції. Невелика кількість прийнятного йодида металу, наприклад, йодида натрію або калію, можна додавати для промотування реакції. Перемішування може підвищити швидкість реакції. Реакцію можна переважно проводити при температурі між кімнатною температурою і температурою флегми і, якщо необхідно, реакцію можна проводити при підвищеному тиску. Проміжні продукти формули (ХХI) можна отримати з відповідного нітропроміжного продукту формули (ХХII) гідруванням у присутності прийнятного каталізатора, такого як, наприклад, нікель Ренея, і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол і тому подібне. Проміжні продукти формули (ХХII), де Р є -С(=О)-)-С1-4алкілом, причому ці проміжні продукти представлені формулою (ХХII-а), можна отримати реакцією проміжного продукту формули 18 UA 107455 C2 (ХХIII) з ди-трет-бутилдикарбонатом у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, триетиламін, і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, 4-(диметил)амінопіридин. 5 10 15 20 25 30 Проміжні продукти формули (ХIII) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (ХХIV) з проміжним продуктом формули (IХ) у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, бікарбонат натрію, і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, N,Nдиметилсульфоксид. Проміжні продукти формули (ХХIV) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (ХХV) з NH3 у присутності прийнятного каталізатора, такого як, наприклад, нікель Ренея, і у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол і тому подібне. Проміжні продукти формули (ХХV) можна отримати реакцією проміжного продукту формули (ХХVI) з трет-бутилдиметилсилілхлоридом у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, імідазол, і прийнятного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Проміжні продукти формули (ХХVI) можна отримати, як описано вище для проміжних продуктів формули (ХI). Сполуки формули (I) і деякі з проміжних продуктів у даному винаході можуть містити асиметричний атом вуглецю. Чисті стереохімічно ізомерні форми цих сполук і цих проміжних продуктів можна отримати за допомогою застосування відомих у даній галузі техніки методик. Наприклад, діастереоізомери можна розділити фізичними способами, такими як селективна кристалізація або хроматографічні методики, наприклад, розподіл у протиточному потоці, рідинна хроматографія і подібні способи. Енантіомери можна отримати з рацемічних сумішей спочатку перетворенням вказаних рацемічних сумішей за допомогою прийнятних розділяючих агентів, таких як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичним розділенням цих сумішей діастереомерних солей або сполук, наприклад, селективною кристалізацією, суперкритичною рідинною хроматографією або хроматографічними способами, наприклад, рідинною хроматографією, і подібними способами, і, нарешті, перетворенням цих розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Стереохимічно чисті ізомерні форми можна також отримати із стереохімічно чистих ізомерних форм прийнятних проміжних продуктів і первинних речовин, за умови, що реакції перетворення проходят стереоспецифічним чином. 19 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули (I), у тому числі їх стереохімічно ізомерні форми, їх фармацевтично прийнятні солі або їх сольвати, мають цінні фармакологічні властивості, що виявляються в тому, що вони підвищують експресію р53, проявляють сильну антипроліферативну активність, проявляють сильну протипухлинну активність. Як вказано вище, сполуки за винаходом підвищують експресію р53 при проведенні аналізу, описаного в розділі С.1. Це підвищення може бути викликане, але не обмежується ними, одним або кількома наступними механізмами дії: - взаємодія з попередніми або подальшими мішенями, наприклад, кіназами або ферментами, активності яких беруть участь в убіквітинації або SUMO-модифікації, - безпосередня або опосередкована стабілізація білка р53, наприклад, збереженням цього білка в його функціональній структурній формі або запобіганням помилковому фолдингу (помилкового укладання), - збільшення експресії р53 або експресії членів сімейства р53, наприклад, р63 і р73, - підвищення активності р53, наприклад (але без обмеження цим), підвищенням його транскрипційної активності, та/або - підвищення експресії генів і білків шляху передачі сигналів р53, наприклад (але без обмеження вказаним), p21 wafl, cip1, MIC-1 (GDF-15), PIG-3, Вах, Puma, Noxa і ATF-3. Отже, в даному винаході описуються сполуки формули (I) для застосування як лікарськх засобів, зокрема для лікування раку або родинних захворювань, для інгібування зростання пухлин, для підвищення експресії р53. Крім того, винахід відноситься також до застосування сполуки для виготовлення лікарського засобу для лікування порушення, опосредкованого зниженою експресією р53, зокрема, для лікування раку, де згаданою сполукою є сполука формули (I). Термін "лікування", що вживається в контексті, відноситься до будь-якого лікування захворювання та/або стану у тварини, особливо людини, і включає в себе (i) запобігання появі захворювання та/або стану у суб'єкта, який може бути схильний до такого захворювання або стану, але в якого воно ще не діагностоване; (ii) придушення захворювання та/або стану, тобто затримка його розвитку; (iii) послаблення захворювання та/або стану, тобто індукування регресу захворювання та/або стану. Термін "порушення, опосередковане зниженою експресією р53", означає будь-який небажаний або згубний стан, який можна інгібувати, розвиток якого можна затримувати, який можна послабити або регрес якого можна викликати апоптозом, індукуванням загибелі клітин або регуляцією клітинного циклу. Даний винахід відноситься також до способу лікування порушення, опосередкованого зниженою експресією р53, зокрема лікуванню раку, введенням ефективної кількості сполуки за даним винаходом суб'єктові, наприклад, ссавцеві (і конкретніше людині), який потребує такого лікування. Сполуки за винаходом можуть спричиняти антипроліферативні дії в клітинах пухлин, навіть якщо такі клітини позбавлені функціонального білка р53. Конкретніше, сполуки за винаходом можуть спричиняти антипроліферативні дії в пухлинах з р53 дикого типу або мутантним р53 та/або пухлинах, що сверхекспресують MDM2. Сполуки можуть діяти на ангіогенез, міграцію, інвазію і метастаз пухлинних клітин. Таким чином, цей винахід відноситься також до способу інгібування зростання пухлин введенням ефективної кількості сполуки за даним винаходом суб'єктові, наприклад, ссавцеві (і конкретніше людині), який потребує такого лікування. Приклади пухлин, що включають злоякісні новоутворення дорослих людей і дітей, які можуть інгібувати сполуки за даним винаходом, включають, але не обмежуються перерахованим, рак легенів, що включає дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів (наприклад, аденокарциному), ракові захворювання підшлункової залози, ракові захворювання товстої кишки (наприклад, колоректальні карциноми, такі як, наприклад, аденокарцинома товстої кишки і аденома товстої кишки), езофагеальний рак, плоскоклітинний рак порожнини рота, карциному язика, карциному шлунку, рак печінки, ринофарингеальний рак, пухлини кровотворних лімфоїдних тканин (наприклад, гострий лімфобластний лейкоз, Вклітинну лімфому, лімфому Беркітта), неходжкінску лімфому (наприклад, лімфому клітин головного мозку), лімфому Ходжкіна, мієлоїдні лейкози (наприклад, гострий мієлоїдний лейкоз (AML) або хронічний мієлоїдний лейкоз (CML)), гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфобластний лейкоз (CLL), рак фолікул щитовидної залози, синдром мієлодисплазії (MDS), пухлини мезенхімального походження, саркоми м'яких тканин, ліпосаркоми, саркоми шлунковокишкової строми, злоякісні пухлини оболонки периферичних нервів (MPNST), саркоми Юінга, лейоміосаркоми, мезенхімальні хондросаркоми, лімфосаркоми, фібросаркоми, 20 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рабдоміосаркоми, меланоми, тератокарциноми, нейробластоми, пухлини головного мозку, медуллобластому, гліоми, доброякісну пухлину шкіри (наприклад, кератоакантому), рак молочної залози (наприклад, запущений рак молочної залози), карциному нирок, нефробластому, карциному яєчників, цервікальну карциному, рак ендометрію, карциному сечового міхура, рак простати, що включає запущене захворювання і гормонрезистентний рак простати, тестикулярні ракові захворювання, остеосаркому, рак голови і шиї, епідермальну саркому, множинну мієлому (наприклад, резистентну множинну мієлому), мезотеліому. Конкретними раковими захворюваннями, які можна лікувати сполуками за даним винаходом, є рак молочної залози, колоректальний рак, недрібноклітинний рак легенів, гострий мієлоїдний лейкоз (AML). Сполуки за даним винаходом можна також застосовувати для лікування і запобігання запальних станів. Таким чином, даний винахід відноситься також до способу лікування і запобігання запальним станам введенням ефективної кількості сполуки за даним винаходом суб'єктові, наприклад, ссавцеві (і конкретніше людині), який потребує такого лікування. Сполуки за даним винаходом можна також застосовувати для лікування аутоіммунних захворювань і станів. Термін "аутоіммунні захворювання" означає будь-яке захворювання, при якому іммунна система тварини несприятливим чином реагує з аутоантигеном. Термін "аутоантиген" означає будь-який антиген, який зазвичай виявляють в організмі тварини. Репрезентативні аутоіммунні захворювання включають, але не обмежуються перерахованим, тироідит Хашимото, хворобу Граве, розсіяний склероз, перніціозную анемію, хворобу Аддісона, інсулінзалежний цукровий діабет, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак (SLE або вовчак), дерматоміозит, хвороба Крону, гранулематоз Вегенера, хвороба антиклубочкових базальних мембран, антифосфоліпідний синдром, герпетиформний дерматит 25, алергічний енцефаломієліт, гломерулонефрит, мембранозний гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, синдром Ламберта-Ітона, міастенічний синдром, міастенія Gravis, бульозний пемфігоїд, поліендокринопатії, хвороба Рейтера і синдром скутої людини. Таким чином, даний винахід відноситься до способу лікування аутоіммунних захворювань і станів введенням ефективної кількості сполуки за даним винаходом суб'єктові, наприклад, ссавцеві (і конкретніше людині), який потребує такого лікування. Сполуки за даним винаходом можуть бути також застосовані для лікування захворювань, пов'язаних з конформаційно нестабільними або помилково складеними білками. Приклади захворювань, пов'язаних з конформаційно нестабільними або помилково складеними білками, включають, але не обмежуються перерахованим, муковісцидоз (CFTR), синдром Марфана (фібриллін), бічний аміотрофічний склероз (супероксиддисмутаза), цингу (колаген), хворобу "кленового сиропу" (комплекс альфа-кетокислота-дегідрогеназ), незавершений остеогенез (проколаген про-альфа типа 1)), хвороба Крейтцфельдта-Якоба (пріон), хвороба Альцгеймера (бета-амілоїд), спадковий амілоїдоз (лізозим), катаракти (кристалліни), спадкова гиперхолестеринемія (рецептор LDL), недостатність αI-антитрипсина, хвороба Тея-Сакса (бетагексозамінідаза), пігментний ретиніт (родопсин) і лепречаунізм (рецептор інсуліну). Таким чином, даний винахід відноситься також до способу лікування захворювань, пов'язаних з конформаційно нестабільними або помилково складеними білками, введенням ефективної кількості сполуки за даним винаходом суб'єктові, наприклад, ссавцеві (і конкретніше людині), який потребує такого лікування. Зважаючи на корисні фармакологічні властивості сполук - об'єктів даного винаходу, їх можна виготовити у складі різних фармацевтичних форм з метою введення. Для виготовлення фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість сполуки за даним винаходом як активний інгредієнт об'єднують для утворення однорідної суміші з фармацевтично прийнятним носієм, який може мати різні форми залежно від форми препарату, потрібного для введення. Ці фармацевтичні композиції бажані у вигляді одиничної дозованої форми, прийнятної бажано для введення перорально, ректально, підшкірно або парентеральною ін'єкцією. Наприклад, при виготовленні композицій у пероральній дозованій формі можна застосовувати будь-яке із звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти і тому подібне, у разі пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири і розчини, або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, лубриканти, зв'язуючі речовини, дезинтегруючі агенти і тому подібне, у випадку порошків, пілюль, капсул і пігулок. Унаслідок легкості їх введення, пігулки і капсули є найбільш прийнятною пероральною одиничною дозованою формою, в цьому випадку, поза сумнівом, застосовують тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носій зазвичай містить стерильну воду, 21 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше як його більша частина, хоча можуть бути включені інші інгредієнти, наприклад, для сприяння розчинності компонентів. Наприклад, можна виготовити розчини, що ін'єктуються, в яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину і розчину глюкози. Можна також виготовити суспензії, що ін'єктуються, в цьому випадку можна застосовувати прийнятні рідкі носії, суспендуючі агенти, і тому подібне. У композиціях, прийнятнихдля підшкірного введення, носій необов'язково містить агент, що підвищує проникнення, та/або прийнятний змочуючий агент, необов'язково у поєднанні з прийнятними добавками будь-якої природи в невеликих кількостях, причому добавки не спричиняють значну шкідливу дію на шкіру. Вказані добавки можуть полегшити введення в шкіру та/або можуть бути корисними при виготовленні необхідних композицій. Ці композиції можна вводити різними шляхами, наприклад, у вигляді черезшкірного пластиру, за допомогою нанесення плям, у вигляді мазі. Особливо прийнятним є виготовлення вищезгаданих фармацевтичних композицій у вигляді одиничної дозованої форми внаслідок легкості введення і однорідності дози. Одинична дозована форма, що описується для застосування в контексті опису і формули винаходу, відноситься до фізично дискретних одиниць, прийнятних як уніфіковані дози, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, обчислену для забезпечення необхідної терапевтичної дії, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних дозованих форм є пігулки (у тому числі пігулки з насічками і пігулки, вкриті оболонками), капсули, пілюлі, пакетики з порошком, облатки, розчини, що ін'єктуються, або суспензії, повні чайні ложки, повні столові ложки і тому подібне, і їх сегреговані багатократні дози. Особливо сприятливим є виготовлення вищезгаданих фармацевтичних композицій у вигляді одиничної дозованої форми внаслідок легкості введення і однорідності дози. Одинична дозована форма, що описується в контексті опису і формули винаходу, відноситься до фізично дискретних одиниць, прийнятних як уніфіковані дози, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, обчислену для забезпечення необхідної терапевтичної дії, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних дозованих форм є пігулки (у тому числі пігулки з насічками і пігулки, покриті оболонками), капсули, пілюлі, пакетики з порошком, облатки, розчини, що ін'єктуються, або суспензії, повні чайні ложки, повні столові ложки і тому подібне, і їх сегрегуючі багатократні дози. Сполуки за винаходом вводять у кількості, достатній для індукування апоптозу, індукування загибелі клітин або регуляції клітинного циклу. Таким чином, сполуки за винаходом вводять у кількості, достатній для збільшення експресії р53 або прояви протипухлинної активності. Фахівець у даній галузі може легко визначити ефективну кількість на основі результатів випробування, представлених далі в контексті. Загалом, передбачається, що терапевтично ефективна кількість може бути від 0,005 мг/кг до 100 мг/кг маси тіла і конкретно від 0,005 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла. Для введення необхідної дози може бути прийнятним введення однієї, двох, трьох, чотирьох або більше піддоз через прийнятні інтервали часу протягом дня. Вказані піддози можна виготовити у вигляді одиничних дозованих форм, наприклад, що містять від 0,5 до 500 мг, конкретно від 1 мг до 500 мг, конкретніше від 10 мг до 500 мг активного інгредієнта на одиничну дозовану форму. Залежно від способу введення, фармацевтична композиція бажано може містити від 0,05 до 99 % мас., бажаніше від 0,1 до 70 % мас., ще бажаніше від 0,1 до 50 % мас. сполуки за даним винаходом і від 1 до 99,95 % мас., бажаніше від 30 до 99,9 % мас., ще бажніше від 50 до 99,9 % мас. фармацевтично прийнятного носія, причому всі відсотки обчислені з розрахунку на загальну масу композиції. Як інший аспект даного винаходу запропонована комбінація сполуки за даним винаходом з іншим протираковим агентом, особливо для застосування як лікарського засобу, конкретніше, при лікуванні раку або родинних захворювань. Для лікування вказаних вище станів сполуки за винаходом можна переважно застосовувати в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами, конкретніше з іншими протираковими агентами або ад'ювантами при терапії раку. Приклади протиракових агентів або ад'ювантів (агентів, що підсилюють дію лікарських засобів у терапії) включають, але не обмежуються перерахованим: - координаційні сполуки платини, наприклад, цисплатин, необов'язково в комбінації з аміфостином, карбоплатин або оксаліплатин; - таксанові сполуки, наприклад, паклітаксел, частки паклітаксела, пов'язані з білком ТМ (Abraxane ) або доцетаксел; 22 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - інгібітори топоізомерази I, такі як камптотецинові сполуки, наприклад, іринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl; - інгібітори топоізомерази II, такі як протипухлинні епіподофіллотоксини або похідні подофіллотоксина, наприклад, етопозид, етопозида фосфат або теніпозид; - протипухлинні вінкаалкалоїди, наприклад, вінбластин, вінкристин або вінорелбін; - протипухлинні похідні нуклеозидів, наприклад, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабін, гемцитабин hcl, капецитабін, кладрибін, флударабін, неларабін; - алкілуючі агенти, такі як азотний аналог гірчичного газу або нітрозосечовина, наприклад, циклофосфамід, хлорамбуцил, кармустин, тіотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, альтретамін, бусулфан, дакарбазин, естрамустин, іфосфамід, необов'язково в комбінації з месною, піпоброманом, прокарбазином, стрептозоцином, телозоломідом, урацилом; - протипухлинні похідні антрацикліна, наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, необов'язково в комбінації з дексразоксаном, доксилом, ідарубіцином, митоксантроном, епірубіцином, епірубицином hcl, валрубіцином; - молекули, які "націлені" на рецептор IGF-1, наприклад, пикроподофіллін; - похідні тетракарцина, наприклад, тетрокарцин А; - глюкокортикоїд, наприклад, преднізон; - антитіла, наприклад, трастузумаб (антитіло HER2), ритуксимаб (антитіло CD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогаміцин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, екулізумаб, ібритумомаб тіуксетан, нофетумомаб, панітумумаб, тозитумомаб, CNTO 328; - антагоністи рецептора естрогену або селективні модулятори рецептора естрогену або інгібітори синтезу естрогену, наприклад, тамоксифен, фулвестрант, тореміфен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен або летрозол; - інгібітори ароматази, такі як ексеместан, анастрозол, летразол, тестолактон і ворозол; - диференціюючі агенти, такі як ретиноїди, вітамін D або ретиноєва кислота і агенти, блокуючі метаболізм ретиноєвої кислоти (RAMBA), наприклад, аккутан; - інгібітори ДНК-метилтрансферази, наприклад, азацитидин або децитабін; - антифолати, наприклад, преметрексед-динатрій; - антибіотики, наприклад, антиноміцин D, блеоміцин, мітоміцин С, дактиноміцин, карміноміцин, дауноміцин, левамізол, пликаміцин, мітраміцин; - антиметаболітики, наприклад, клофарабін, аміноптерин, цитозина арабінозид або метотрексат, азацитидин, цитарабін, флоксуридин, пентостатин, тіогуанін; - агенти, що індукують апоптоз, і антиангіогенні агенти, такі як інгібітори Bcl-2, наприклад, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 або деканова кислота; - агенти, що зв'язують тубулін, наприклад, комбрестатин, колхіцини або нокодазол; - інгібітори кінази, наприклад, інгібітори EGFR (рецептор епітеліального фактору зростання), MTKI (інгібітори багатоцільової кінази), інгібітори mTOR, наприклад, флавоперидол, іматиніба мезилат, ерлотиніб, гефитиніб, дазатиніб, лапатиніб, лапатиніба дитозилат, сорафеніб, сунітиніб, сунітиніба малеат, темсиролімус; - інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад, типіфарніб; - інгібітори гістондеацетилази (HDAC), наприклад, бутират натрію, субероіланілід гідроксамової кислоти (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат; - інгібітори шляху убіхітин-протеазоми, наприклад, PS-341, MLN.41 або бортезоміб; - іонделіз; - інгібітори теломерази, наприклад, теломестатин; - інгібітори металопротеїнази матриксу, наприклад, батимастат, маримастат, приностат або метастат; - рекомбинантні інтерлейкіни, наприклад, альдеслейкін, денілейкін дифтитокс, інтерферон альфа 2а, інтерферон альфа 2b, пегінтерферон альфа 2b; - інгібітори МАРК; - ретиноїди, наприклад алітретиноїн, бексаротен, третиноїн; - триоксид миш'яку; - аспарагиназа; - стероїди, наприклад, дромостанолона пропіонат, мегестрола ацетат, нандролона (деканоат, фенпропіонат), дексаметазон; - агоністи або антагоністи гормону, що вивільняє гонадотропін, наприклад, абарелікс, гозереліна ацетат, гістреліна ацетат, лейпроліда ацетат; - талідомід, леналідомід; - меркаптопурин, митотан, памідронат, пегадемаза, пегаспартаза, расбуриказа; 23 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - міметики ВН3, наприклад, АВТ-737; - інгібітори МЕК, наприклад, PD98059, AZD6244, CI-1040; - аналоги колонієстимулюючого фактору, наприклад, філграстим, пегфілграстим, сарграмостим; еритропоетин або його аналоги (наприклад, дарбероетин альфа); інтерлейкін 11; опрелвекін; золедронат, золедронова кислота; фентаніл; бісфосфонат; паліфермін; - інгібітор стероїдної цитохром Р450-17альфа-гідроксилаза-17,20-ліази (CYP17), наприклад, абіратерон, абіратерона ацетат. Як вказано вище, сполуки за даним винаходом мають також терапевтичні застосування для сенсибілізації пухлинних клітин під час радіотерапії і хіміотерапії. Тому сполуки за даним винаходом можна застосовувати як "радіосенсибілізуючу речовину" та/або "хіміосенсибілізуючу речовину" або можна вводити в комбінації з іншою "радіосенсибілізуючою речовиною" та/або "хіміосенсибілізуючою речовиною". Термін "радіосенсибілізуюча речовина", що вживається в контексті, означає молекулу, бажано молекулу з низькою молекулярною масою, що вводиться тварині в терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до іонізуючого випромінювання та/або для стимуляції лікування захворювань, які піддаються лікуванню іонізуючим випромінюванням. Термін "хіміосенсибілізуюча речовина", ща вживається в контексті, означає молекулу, бажано молекулу з низькою молекулярною масою, що вводиться тварині в терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до хіміотерапії та/або стимуляції лікування захворювань, які піддаються лікуванню хіміотерапією. У літературі запропоновано декілька механізмів способу дії радіосенсибілізуючих речовин, що включають механізми, при яких радіосенсибілізуючі гіпоксичні клітини речовини (наприклад, похідні 2-нітроімідазола і похідні діоксиду бензотриазина) імітують кисень або діють альтернативно, подібно біоредуктивним агентам при гіпоксії; радіосенсибілізуючі негіпоксичні клітини речовини (наприклад, галогеновані піримідини) можуть бути аналогами основ ДНК і бажано включаються в ДНК ракових клітин і тим самим стимулюють індуковане радіацією руйнування молекул ДНК та/або перешкоджають дії механізмів репарації нормальної ДНК; висунуті також гіпотези різних інших потенційних механізмів дії радіосенсибілізуючих речовин при лікуванні захворювання. У багатьох протоколах лікування раку на даний час застосовують радіосенсибілізуючі речовини у поєднанні з рентгенівським випромінюванням. Приклади тих, активуючих рентгенівське випромінювання радіосенсибілізуючих речовин включають, але не обмежуються перерахованим, наступні речовини: метронідазол, мізонідазол, десметилмізонідазол, пімонідазол, етанідазол, німоразол, мітоміцин C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, нікотинамід, 5-бромдеоксиуридин (BUdR), 5-йоддеоксиуридин (IUdR), бромдеоксицитидин, фтордеоксиуридин (FUDR), гідроксимочевину, цисплатин і їх терапевтично активні аналоги і похідні. При фотодинамічній терапії (PDT) ракових захворювань застосовують видиме світло як активатор радіації сенсибілізуючого агента. Приклади фотодинамічних радіосенсибілізуючих речовин включають, але не обмежуються вказаними речовинами, похідні гематопорфірину, фотофрин, похідні бензопорфірина, етіопорфірин олова, феоборбід-а, бактеріохлорофіл-а, нафталоціаніни, фталоціаніни, фталоціаніни цинку і їх терапевтично ефективні аналоги і похідні. Радіосенсибілізуючі речовини можна вводити у поєднанні з терапевтично ефективною кількістю однієї або декількох сполук, що включають, але не обмежуються перерахованим, сполуки, які стимулюють включення радіосенсибілізуючих речовин в клітини-мішені; сполуки, які регулюють потік терапевтичних засобів, живильних речовин та/або кисню в клітини-мішені; хіміотерапевтичні агенти, які діють на пухлину разом з додатковою радіацією або без неї, або інші терапевтично ефективні сполуки для лікування раку або іншого захворювання. Химіосенсибілізіруючі речовини можна вводити у поєднанні з терапевтично ефективною кількістю однієї або декількох інших сполук, що включають, але не обмежуються перерахованим, сполуки, що стимулюють включення хіміосенсибілізуючих речовин у клітинимішені; сполуки, які регулюють потік терапевтичних засобів, живильних речовин та/або кисню в клітини-мішені; хіміотерапевтичні агенти, які діють на пухлину, або інші терапевтично ефективні сполуки для лікування раку або іншого захворювання. Виявлено, що антагоністи кальцію, наприклад, верапамін, є застосованими в комбінації з протипухлинними агентами для створення чутливості до хіміотерапії в пухлинних клітинах, стійких до переносимих хіміотерапевтичних агентів, і для підвищення ефективності таких сполук у чутливих до лікарських засобів злоякісних утвореннях. Через їх корисні фармакологічні властивості, компоненти комбінацій згідно винаходу, тобто один або декілька інших лікарських засобів і сполука згідно даному винаходу можна виготовляти 24 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 у складі різних фармацевтичних форм з метою введення. Компоненти можна виготовляти окремо в окремих фармацевтичних композиціях або в одній фармацевтичній композиції, що містить всі компоненти. Отже, даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що містить один або декілька лікарських засобів і сполук згідно даному винаходу разом з фармацевтичним носієм. Даний винахід далі відноситься до застосування комбінації згідно винаходу при виготовленні фармацевтичної композиції для придушення зростання пухлинних клітин. Даний винахід далі відноситься до продукту, що містить як перший активний інгредієнт сполуку згідно винаходу і як додатковий активний інгредієнт один або декілька протиракових агентів, як комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні пацієнтів, які страждають на ракове захворювання. Один або декілька інших лікарських засобів і сполуку згідно даному винаходу можна вводити одночасно (наприклад, у різних композиціях або в одній композиції) або послідовно у будьякому порядку. В останньому випадку дві або більше сполук можна вводити в межах періоду часу і в кількості і способом, які достатні для гарантування того, що досягається корисна або синергічна дія. Повинно бути зрозуміло, що бажаний спосіб і порядок введення і відповідні дозовані кількості і схеми прийому для кожного компонента комбінації будуть залежати від конкретного іншого лікарського засобу, що вводиться, і сполуки за даним винаходом, шляху їх введення, пухлини, що конкретною піддається лікуванню і конкретного господаря, що піддається лікуванню. Оптимальний спосіб і порядок введення і дозовані кількості і схему прийому може легко визначити фахівець у даній галузі із застосуванням загальноприйнятих способів і з урахуванням інформації, наведеній у контексті. Масове відношення сполуки згідно даного винаходу і одного або декількох інших протиракових агентів при прийомі їх у комбінації, може визначити фахівець у даній галузі. Вказане відношення і точна доза і частота введення залежать від конкретної сполуки згідно винаходу і іншого протиракового агента(ів), що застосовується, конкретного стану, що піддається лікуванню, важкості стану, що піддається лікуванню, віку, маси, статі, харчування, часу введення і загального фізичного стану конкретного пацієнта, способу введення, а також іншої лікарської терапії, яку може приймати індивідуум, що добре відоме фахівцеві в даній галузі. Крім того, вочевидь, що ефективну добову кількість можна зменшити або збільшити залежно від реакції суб'єкта, що піддається лікуванню, та/або залежно від оцінки лікаря, який лікує і прописує сполуки за даним винаходом. Конкретне масове відношення даної сполуки формули (I) і іншого протиракового агента може складати від 1/10 до 10/1, конкретніше від 1/5 до 5/1, ще конкретніше від 1/3 до 3/1. Координаційну сполуку платини переважно вводять при дозі 1-500 мг на квадратний метр 2 2 (мг/м ) площі поверхні тіла, наприклад, 50-400 мг/м , конкретно для цисплатина доза складає 2 2 приблизно 75 мг/м і для карбоплатина приблизно 300 мг/м на курс лікування. 2 Таксанову сполуку переважно вводять при дозі 50-400 мг на квадратний метр (мг/м ) площі 2 поверхні тіла, наприклад, 75-250 мг/м , конкретно паклітаксел вводять при дозі приблизно 1752 2 250 мг/м і доцетаксел вводять при дозі приблизно 75-150 мг/м на курс лікування. 2 Камптотецинову сполуку переважно вводять при дозі 0,1-400 мг на квадратний метр (мг/м ) 2 площі поверхні тіла, наприклад, 1-300 мг/м , конкретно іринотекан вводять при дозі приблизно 2 2 100-350 мг/м і топотекан вводять при дозі приблизно 1-2 мг/м на курс лікування. Протипухлинне похідне подофіллотоксина переважно вводять при дозі 30-300 мг на 2 2 квадратний метр (мг/м ) площі поверхні тіла, наприклад, 50-250 мг/м , конкретно етопозид 2 2 вводять при дозі приблизно 35-100 мг/м і теніпозид вводять при дозі приблизно 50-250 мг/м на курс лікування. Протипухлинний вінкаалкалоїд переважно вводять при дозі 2-30 мг на квадратний метр 2 2 (мг/м ) площі поверхні тіла, конкретно вінбластин вводять при дозі приблизно 3-12 мг/м , 2 вінкристин вводять при дозі приблизно 1-2 мг/м і вінорелбін вводять при дозі приблизно 10-30 2 мг/м на курс лікування. Протипухлинне похідне нуклеозида переважно вводять при дозі 200-2500 мг на квадратний 2 2 метр (мг/м ) площі поверхні тіла, наприклад, 700-1500 мг/м , конкретно для 5-FU доза складає 2 2 200-500 мг/м , для гемцитабіна доза приблизно складає 800-1200 мг/м і для капецитабіна доза 2 складає приблизно 1000-2500 мг/м на курс лікування. Алкілуючі агенти, такі як азотистий аналог гірчичного газу або нітрозосечовина, переважно 2 вводять при дозі 100-500 мг на квадратний метр (мг/м ) площі поверхні тіла, наприклад, 120-200 2 2 мг/м , конкретно циклофосфамід вводять при дозі приблизно 100-500 мг/м , хлорамбуцил 2 2 вводять при дозі приблизно 0,1-0,2 мг/м , кармустин вводять при дозі приблизно 150-200 мг/м і 2 ломустин вводять при дозі приблизно 100-150 мг/м на курс лікування. 25 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Протипухлинне похідне антрацикліна переважно вводять при дозі 10-75 мг на квадратний 2 2 метр (мг/м ) площі поверхні тіла, наприклад, 15-60 мг/м , конкретно для доксорубіцина доза 2 2 складає приблизно 40-75 мг/м , для даунорубіцина доза складає приблизно 25-45 мг/м і для 2 ідарубіцина доза складає приблизно 10-15 мг/м на курс лікування. Антиестрогенний агент переважно вводять при дозі приблизно 1-100 мг щоденно залежно від конкретного агенту і стану, що піддається лікуванню. Тамоксифен переважно вводять перорально при дозі 5-50 мг, бажано 10-20 мг двічі на день з продовженням терапії протягом періоду часу, достатнього для досягнення і підтримки терапевтичної дії. Тореміфен переважно вводять перорально при дозі приблизно 60 мг один раз на день з продовженням терапії протягом періоду часу, достатнього для досягнення і підтримки терапевтичної дії. Анастрозол переважно вводять перорально при дозі приблизно 1 мг один раз в день. Дролоксифен переважно вводять перорально при дозі приблизно 20-100 мг один раз на день. Ралоксифен переважно вводять перорально при дозі приблизно 60 мг один раз на день. Ексеместан переважно вводять перорально при дозі приблизно 25 мг один раз на день. 2 Антитіла переважно вводять при дозі приблизно 1-5 мг на квадратний метр (мг/м ) площі поверхні тіла або, як відомо в даній галузі, іншу кількість. Трастузумаб переважно вводять при 2 2 дозі 1-5 мг на квадратний метр (мг/м ) площі поверхні тіла, конкретно 2-4 мг/м на курс лікування. Ці дози можна вводити, наприклад, один, два або більше разів на курс лікування, який можна повторювати, наприклад, кожні 7, 14, 21 або 28 днів. Сполуки формули (I), їх фармацевтично прийнятні аддитивні солі, зокрема фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі, і стереоізомерні форми можуть мати корисні діагностичні властивості, тому їх можна застосовувати для детектування або ідентифікації утворення комплексу між міченою сполукою і іншими молекулами, пептидами, білками, ферментами або рецепторами. У способах детектування або ідентифікації можна застосовувати сполуки, що мічені агентами для введення мітки, такими як радіоізотопи, ферменти, флуоресцентні речовини, 125 131 3 14 речовини, що світяться, і так далі. Приклади радіоізотопів включають I, I, H і C. Ферменти зазвичай роблять детектуємими кон'югуванням з прийнятним субстратом, який, у свою чергу, каталізує реакцію, що детектується. Приклади їх включають, наприклад, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, лужну фосфатазу, пероксидазу і малатдегідрогеназу, бажано пероксидазу хріну. Речовини, що світяться, включають, наприклад, люмінол, похідні люмінолу, люциферин, акворин і люциферазу. Як біологічні зразки можна вказати тканину тіла або рідини тіла. Прикладами рідин тіла є цереброспінальна рідина, кров, плазма, сироватка, сеча, мокрота, слина і тому подібне. Нижченаведені приклади ілюструють даний винахід. Експериментальна частина Нижче в контексті "ДМФА" означає N,N-диметилформамід, "DCM" означає дихлорметан, "DIPE" означає диізопропіловий простий ефір, "ДМСО" означає диметилсульфоксид, "EtOAc" означає етилацетат, "EtOH" означає етанол, "МеОН" означає метанол і "ТГФ" означає тетрагідрофуран. А. Отримання проміжних сполук Приклад А1 а) Отримання проміжного продукту 1 Оксид марганцю (33,31 г, 13 екв, 0,3832 моль) додавали порціями до розчину 4-хлор-6,7дигідро-5H-циклопента[b]піридин-7-ола (проміжного продукту 3) [CAS 126053-15-4] (5 г, 1 екв, 0,029 моль) у DCM (50 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і потім фільтрували через целіт. Розчинник випаровували, отримуючи при цьому 3,25 г (66 %) проміжного продукту 1. b) Отримання проміжного продукту 2 26 UA 107455 C2 5 10 15 20 25 30 35 Метилмагнійхлорид (1,47 мл, 3,2 екв, 0,004 моль) додавали по краплях до розчину проміжного продукту 1 (0,220 г, 1 екв, 0,0013 моль) у ТГФ (4 мл) при температурі від -5 до 0 °C у потоці N2. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. При 010 °C додавали хлорид аммонію (10 % розчин у воді) і EtOAc. Суміш екстрагували три рази EtOAc і потім органічний шар відділяли, сушили над МgSО4, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок (0,215 г) очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: циклогексан/EtOAc, 50/50). Чисті фракції збирали і розчинник випаровували, отримуючи при цьому 0,120 г (50 %) проміжного продукту 2. Приклад А2 а) Отримання проміжного продукту 3 Натрійтетрагідроборат (1,92 г, 50,67 ммоль) додавали порціями при 5 °C до розчину проміжного продукту 1 (7,72 г, 46,06 ммоль) у МеОН (80 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 ночі і потім виливали у воду. Суміш екстрагували три рази EtOAc. Органічний шар промивали водою і розчином NaCl, відділяли, сушили над MgSO 4, фільтрували і розчинник випаровували, отримуючи при цьому 6,38 г (81,7 %) проміжного продукту 3 (суміш 50/50 RS). Цей продукт застосовували без додаткового очищення на наступній стадії. b) Отримання проміжного продукту 4 При 0 °C в атмосфері N2 гідрид натрію (1,06 г, 44,22 ммоль) додавали порціями до розчину проміжного продукту 3 (3,00 г, 17,70 ммоль) у ТГФ (безводому, 30 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв при 0 °C. Потім при 0 °C до суміші по краплях додавали йодметан (1,65 мл, 26,53 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і по краплях додавали холодну воду. Суміш перемішували протягом 1 години і потім екстрагували EtOAc три рази. Органічний шар відділяли, сушили над MgSO4, фільтрували і розчинник випаровували, отримуючи при цьому 3,10 г (95,4 %) проміжного продукту 4. Даний продукт застосовували без додаткового очищення на наступній стадії. Приклад А3 а) Отримання проміжного продукту 5 Метиловий ефір 1Н-індол-7-карбонової кислоти (0,091 моль), сіль Ешенмозера (0,1 моль) в оцтовій кислоті (300 мл) нагрівали при 65 °C протягом 2 годин. Осад відділяли фільтруванням, розчиняли в DCM і 10 % розчині карбонату калію. Додавали карбонат калію (твердий) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім екстрагували. Органічний шар відділяли, сушили над MgSO4, фільтрували і розчинник випаровували, отримуючи при цьому 10 г проміжного продукту 5. b) Отримання проміжного продукту 7 27 UA 107455 C2 5 10 15 20 Проміжний продукт 5 (0,043 моль), йодметан (0,047 моль) в EtOH (300 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад відділяли фільтруванням і сушили, отримуючи при цьому 8,3 г проміжного продукту 6. с) Отримання проміжного продукту 7 Проміжний продукт 6 (0,023 моль) цианід натрію (0,03 моль) у ДМФА (100 мл) нагрівали при 110 °C протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали в крижану воду, перемішували протягом 1 години. Осад відділяли фільтруванням і розчиняли в DCM. Розчин екстрагували, органічний шар відділяли, сушили над MgSO4, фільтрували і упарювали, отримуючи при цьому 5,1 г проміжного продукту 7. d) Отримання проміжного продукту 8 Метилмагнійхлорид (0,058 моль) додавали по краплях до розчину проміжного продукту 7 (0,018 моль) у ТГФ (50 мл) у потоці N2. Реакційну суміш перемішували при 5 °C протягом 1 години. При 5 °C по краплях додавали 10 % розчин хлориду аммонія. Реакційну суміш екстрагували EtOAc. Органічний шар відділяли, сушили над MgSO 4, фільтрували і упарювали, отримуючи при цьому 4 г проміжного продукту 8. е) Отримання проміжного продукту 9 25 Проміжний продукт 8 (0,019 моль) у суміші МеОН/NН3 (50 мл) гідрували у присутності нікелю 5 Ренея (4 г) при кімнатній температурі і тиску 3×10 Па (3 бара) протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали DCM і фільтрат упарювали, отримуючи при цьому 3,5 г проміжного продукту 9. f) Отримання проміжного продукту 10 30 Суміш проміжного продукту 9 (0,016 моль), 2-фтор-5-нітротолуолу (0,018 моль), аніон мононатрійкарбоната (0,019 моль) у ДМСО (100 мл) нагрівали при 60 °C протягом ночі. Суміш охолоджували при кімнатній температурі. Додавали крижану воду, додавали DCM. Реакційну суміш екстрагували, органічний шар відділяли, сушили над MgSO 4, фільтрували і 28