Інгібітор аналгетичної толерантності та констипації

- (61), де опіоїдом є морфін. (64) Застосування сполуки з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину або її фармацевтично прийнятну сіль для виготовлення препарату, що пригнічує побічну дію опіоїду. (65) Застосування за п. (64), де небажаним впливом є аналгетична толерантність або констипація. (66) Застосування за п. (64), де небажаним впливом є аналгетична толерантність. (67) Застосування за будь-яким з пп. (64) - (66), де сполука з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину є сполукою, представленою однією з наступних формул (I) - (VIII). [0079] [Хімічна речовина 36] O R2 R1 N N NH2 R4 O R N N R3 R 7 R (I) O O N N N 6 R11 N N N 5 NH 9 R N R8 S O O ( II ) ( III ) NH2 R10 N N N S O N N S N N N N N N ( IV ) (V) CH3 CH3 H3C NH2 R12 O N N N O N N N N N CH3 O R O 25 N N N N N NH2 H2N O ( VIII ) ( VII ) [0080] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 (де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно.) (68) Застосування за будь-яким з пп. (64) - (66), де сполука з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину є сполукою, представленою наступною формулою (I), (II) або (III). [0081] [Хімічна речовина 37] 2 20 H3C NH ( VI ) 15 N S N N N R3 R1 N N NH2 R4 N R5 7 R (I) N N R6 O N N N O N NH R9 O O ( II ) R8 S ( III ) [0082] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 (де R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно.) (69) Застосування за будь-яким з пп. (64) - (66), де сполука з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину є сполукою, представленою наступною формулою (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) або (VIII). [0083] [Хімічна речовина 38] 20 UA 101665 C2 O H3CH2CH2C CH3 N N O OCH3 N N CH2CH2CH3 O H3CH2C OCH3 CH3 N N N N CH2CH3 O ( IA ) O H3CH2C O OCH3 N O OCH3 ( IB ) CH3 N N OCH3 H3C OCH3 N CH2CH3 CH3 N N OCH3 N N CH3 O OCH3 ( IC ) OCH3 ( ID ) NH2 N N N H3C N N N HO O O O NH N S N CH3 O O ( IIA ) ( IIIA ) O O N O O CH3 O O N N NH S NH S N CH3 O O ( IIIB ) N ( IIIC ) CH3 O NH2 N O N N N N O N N S N N S N N ( IVA ) (V) CH3 CH3 H3C NH2 H3CH2CH2CH2C N N N N N O N O N S NH N N CH3 N ( VII ) 5 10 N N N O ( VIA ) N H3C N H2N NH2 ( VIII ) [0084] (70) Застосування за будь-яким з пп. (64) - (69), де опіоїд вибирають з групи, яка складається з наступних сполук: анілеридин, опіум, ампромід, алілпродин, альфапродин, алфентаніл, ізометадон, етилметилтіамбутен, етилморфолін, етогептазин, етонітазен, ептазоцин, ендорфін, енкефалін, оксикодон, оксиморфон, клонітазен, кетобемідон, кокаїн, кодеїн, цилморфан, діаморфон, діоксафетилбутират, дидезоцин, дінорфін, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дипіпанон, диметилтіамбутен, дименоксадол, димефептанол, суфентаніл, тилідин, декстроморамід, дезoморфін, трамадол, нарцеїн, налорфін, налбуфен, нікoморфін, норлеворфанол, норметадон, норморфін, норпіпанон, папаверетум, гідрокодон, гідроксипетидин, гідроморфон, пімінодин, піритрамід, фентаніл, феназоцин, фенадоксон, феноперидин, феноморфан, буторфанол, бупренорфін, проперидин, пропоксифен, профептазин, промедол, героїн, безитрамід, берзилморфін, пентазоцин, мірофін, метадон, 21 UA 101665 C2 5 10 метазоцин, метопон, мептазинол, меперидин, морфін, левалорфан, левофеналофентаніл, леворфанол та реміфентаніл. (71) Застосування за будь-яким з пп. 64-69, де опіоїдом є морфін. (72) Застосування комбінації (a) сполуки з антагоністичною активністю до A 2A рецептора аденозину або її фармацевтично прийнятної солі та (b) опіоїду для виготовлення терапевтичного та/або профілактичного агента проти болю. (73) Застосування наступних (a) та (b) для виготовлення терапевтичного та/або профілактичного агента проти болю, де: (a) сполука з антагоністичною активністю до A 2A рецептора аденозину або її фармацевтично прийнятна сіль; та (b) опіоїд, обидва вводять одночасно або окремо з інтервалом. (74) Застосування за п. (72) або (73), де сполука з антагоністичною активністю до A 2A рецептора аденозину є сполукою, представленою однією з наступних формул (I) - (VIII). [0085] [Хімічна речовина 39] O R2 R1 N N NH2 R4 O R N N R3 R 7 R (I) O O N N N 6 NH R9 N R8 S O O ( II ) ( III ) NH2 R10 R11 N N N 5 N N N S O N N S N N N N N N ( IV ) (V) CH3 CH3 H3C NH2 R12 N N CH3 N N H3C N N N NH2 H2N O ( VIII ) ( VII ) [0086] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 (де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно.) (75) Застосування за п. (72) або (73), де сполука з антагоністичною активністю до A 2A рецептора аденозину є сполукою, представленою наступною формулою (I), (II) або (III) або її фармацевтично прийнятною сіллю. [0087] [Хімічна речовина 40] O R O N N R3 R1 N N NH2 R4 N R5 R O N N N N R6 7 (I) 30 N S NH ( VI ) 2 25 N N N 15 20 O N N N O N N O N NH R9 O O ( II ) R8 S ( III ) [0088] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 (де R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно.) (76) Застосування за п. (72) або (73), де сполука з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину є сполукою, представленою наступною формулою (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) або (VIII). [0089] [Хімічна речовина 41] 22 UA 101665 C2 O H3CH2CH2C CH3 N N O OCH3 N N CH2CH2CH3 O H3CH2C OCH3 CH3 N N N N CH2CH3 O ( IA ) O H3CH2C O OCH3 N N CH2CH3 O OCH3 ( IB ) CH3 N N OCH3 H3C OCH3 CH3 N N OCH3 N N CH3 O OCH3 ( IC ) OCH3 ( ID ) NH2 N N N H3C N N N HO O O O NH N S N CH3 O O ( IIA ) ( IIIA ) O O N O S O CH3 O O N N NH NH S N CH3 O O ( IIIB ) N ( IIIC ) CH3 O NH2 N O N N N N O N N S N N S N N ( IVA ) (V) CH3 CH3 H3C NH2 H3CH2CH2CH2C N N N N N O N O N S NH N N CH3 N ( VII ) 5 10 N N N O ( VIA ) N H3C N H2N NH2 ( VIII ) [0090] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 (де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно.) (77) Застосування за будь-яким з пп. (72) - (76), де опіоїд вибирають з групи, яка складається з наступних сполук: анілеридин, опіум, ампромід, алілпродин, альфапродин, алфентаніл, ізометадон, етилметилтіамбутен, етилморфолін, етогептазин, етонітазен, ептазоцин, ендорфін, енкефалін, оксикодон, оксиморфон, клонітазен, кетобемідон, кокаїн, кодеїн, цилморфан, діаморфон, діоксафетилбутират, дидезоцин, дінорфін, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дипіпанон, диметилтіамбутен, дименоксадол, димефептанол, суфентаніл, тилідин, декстроморамід, дезoморфін, трамадол, нарцеїн, налорфін, налбуфен, нікoморфін, норлеворфанол, норметадон, норморфін, норпіпанон, папаверетум, гідрокодон, гідроксипетидин, гідроморфон, пімінодин, піритрамід, фентаніл, феназоцин, фенадоксон, 23 UA 101665 C2 5 10 15 феноперидин, феноморфан, буторфанол, бупренорфін, проперидин, пропоксифен, профептазин, промедол, героїн, безитрамід, берзилморфін, пентазоцин, мірофін, метадон, метазоцин, метопон, мептазинол, меперидин, морфін, левалорфан, левофеналофентаніл, леворфанол та реміфентаніл. (78) Застосування за будь-яким з пп. (72) - (76), де опіоїдом є морфін. (79) Сполука з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у пригніченні негативного впливу опіоїду. (80) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. (79), де небажаним впливом є аналгетична толерантність або констипація. (81) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. (79), де небажаним впливом є аналгетична толерантність. (82) Сполука або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. (79) - (81), де сполука з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину є сполукою, представленою однією з наступних формул (I) - (VIII). [0091] [Хімічна речовина 42] O R2 R1 N N O NH2 R4 R5 N N R3 R7 (I) O O N N N R6 NH R9 N R8 S O O ( II ) ( III ) NH2 R10 R11 N N N N N N S O N N S N N N N N N ( IV ) (V) CH3 CH3 H3C NH2 R12 O N N N O N N N N N CH3 O R O 30 N H2N O NH2 ( VIII ) ( VII ) [0092] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 (де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно.) (83) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. (79) - (81), де сполука з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину є сполукою, представленою наступною формулою (I), (II) або (III). [0093] [Хімічна речовина 43] 2 25 N N N N H3C NH ( VI ) 20 N S N N N R3 R1 N N NH2 R4 N R5 7 R (I) N N R6 O N N N O N NH R9 O O ( II ) R8 S ( III ) [0094] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 (де R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно.) (84) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. (79) - (81), де сполука з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину є сполукою, представленою наступною формулою (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) або (VIII). 24 UA 101665 C2 [0095] [Хімічна речовина 44] O H3CH2CH2C CH3 N N O OCH3 N N CH2CH2CH3 O H3CH2C OCH3 CH3 N N N N CH2CH3 O ( IA ) O H3CH2C O OCH3 N N CH2CH3 O OCH3 ( IB ) CH3 N N OCH3 H3C OCH3 CH3 N N OCH3 N N CH3 O OCH3 ( IC ) OCH3 ( ID ) NH2 N N N H3C N N N HO O O O NH N S N CH3 O O ( IIA ) ( IIIA ) O O N O NH O N S O N N O CH3 NH S CH3 O O ( IIIB ) N ( IIIC ) CH3 O NH2 N O N N N N O N N S N N S N N ( IVA ) (V) CH3 CH3 H3C NH2 N H3CH2CH2CH2C N N N N N CH3 O N O N S NH N N ( VII ) 5 10 N N N O ( VIA ) N H3C N H2N NH2 ( VIII ) [0096] (85) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. (79) - (84), де опіоїд вибирають з групи, яка складається з наступних сполук: анілеридин, опіум, ампромід, алілпродин, альфапродин, алфентаніл, ізометадон, етилметилтіамбутен, етилморфолін, етогептазин, етонітазен, ептазоцин, ендорфін, енкефалін, оксикодон, оксиморфон, клонітазен, кетобемідон, кокаїн, кодеїн, цилморфан, діаморфон, діоксафетилбутират, дидезоцин, дінорфін, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дипіпанон, диметилтіамбутен, дименоксадол, димефептанол, суфентаніл, тилідин, декстроморамід, дезoморфін, трамадол, нарцеїн, налорфін, налбуфен, нікoморфін, норлеворфанол, норметадон, норморфін, норпіпанон, папаверетум, гідрокодон, 25 UA 101665 C2 5 10 15 гідроксипетидин, гідроморфон, пімінодин, піритрамід, фентаніл, феназоцин, фенадоксон, феноперидин, феноморфан, буторфанол, бупренорфін, проперидин, пропоксифен, профептазин, промедол, героїн, безитрамід, берзилморфін, пентазоцин, мірофін, метадон, метазоцин, метопон, мептазинол, меперидин, морфін, левалорфан, левофеналофентаніл, леворфанол та реміфентаніл. (86) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. (79) - (84), де опіоїдом є морфін. (87) Комбінація (a) сполуки з антагоністичною активністю до A 2A рецептора аденозину або її фармацевтично прийнятної солі та (b) опіоїду для застосування при лікуванні та/або запобіганні болю. (88) Комбінація (a) сполуки з антагоністичною активністю до A 2A рецептора аденозину або її фармацевтично прийнятної солі та (b) опіоїду для одночасного або окремого з інтервалом застосування при лікуванні та/або запобіганні болю. (89) Комбінація за п. (87) або (88), де сполука з антагоністичною активністю до A 2A рецептора аденозину є сполукою, представленою однією з наступних формул (I) - (VIII). [0097] [Хімічна речовина 45] O R2 R1 N N O NH2 R4 R5 N N R3 R7 (I) O O N N N R6 NH R9 N R8 S O O ( II ) ( III ) NH2 R10 11 N N N R N N N S O N N S N N N N N N ( IV ) (V) CH3 CH3 H3C NH2 R12 O N N N O N N N N N N CH3 O R O 30 N N N NH2 H2N O ( VIII ) ( VII ) [0098] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 (де R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно.) (90) Комбінація за п. (87) або (88), де сполука з антагоністичною активністю до A 2A рецептора аденозину є сполукою, представленою наступною формулою (I), (II) або (III). [0099] [Хімічна речовина 46] 2 25 N N H3C NH ( VI ) 20 N S N N R3 R1 N N NH2 4 R N R5 R R7 (I) N N 6 O N N N O N NH R9 O O ( II ) R8 S ( III ) [0100] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 (де R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно.) (91) Комбінація за п. (87) або (88), де сполука з антагоністичною активністю до A 2A рецептора аденозину є сполукою, представленою наступною формулою (IA), (IB), (IC), (ID), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) або (VIII). 26 UA 101665 C2 [0101] [Хімічна речовина 47] O H3CH2CH2C CH3 N N O OCH3 N N CH2CH2CH3 O H3CH2C OCH3 CH3 N N N N CH2CH3 O ( IA ) O H3CH2C O OCH3 N N CH2CH3 O OCH3 ( IB ) CH3 N N OCH3 H3C OCH3 CH3 N N OCH3 N N CH3 O OCH3 ( IC ) OCH3 ( ID ) NH2 N N N H3C N N N HO O O O NH N S N CH3 O O ( IIA ) ( IIIA ) O O N O NH O N S O N N O CH3 NH S CH3 O O ( IIIB ) N ( IIIC ) CH3 O NH2 N O N N N N O N N S N N S N N ( IVA ) (V) CH3 CH3 H3C NH2 N H3CH2CH2CH2C N N N N N CH3 O N O N S NH N N ( VII ) 5 10 N N N O ( VIA ) N H3C N H2N NH2 ( VIII ) [0102] (92) Комбінація за будь-яким з пп. (87) - (91), де опіоїд вибирають з групи, яка складається з наступних сполук: анілеридин, опіум, ампромід, алілпродин, альфапродин, алфентаніл, ізометадон, етилметилтіамбутен, етилморфолін, етогептазин, етонітазен, ептазоцин, ендорфін, енкефалін, оксикодон, оксиморфон, клонітазен, кетобемідон, кокаїн, кодеїн, цилморфан, діаморфон, діоксафетилбутират, дидезоцин, дінорфін, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дипіпанон, диметилтіамбутен, дименоксадол, димефептанол, суфентаніл, тилідин, декстроморамід, дезoморфін, трамадол, нарцеїн, налорфін, налбуфен, нікoморфін, норлеворфанол, норметадон, норморфін, норпіпанон, папаверетум, гідрокодон, гідроксипетидин, гідроморфон, 27 UA 101665 C2 5 10 15 20 25 пімінодин, піритрамід, фентаніл, феназоцин, фенадоксон, феноперидин, феноморфан, буторфанол, бупренорфін, проперидин, пропоксифен, профептазин, промедол, героїн, безитрамід, берзилморфін, пентазоцин, мірофін, метадон, метазоцин, метопон, мептазинол, меперидин, морфін, левалорфан, левофеналофентаніл, леворфанол та реміфентаніл. (93) Комбінація за будь-яким з пп. (87) - (91), де опіоїдом є морфін. Результат даного винаходу Даний винахід стосується агента для пригнічення небажаного впливу (наприклад, аналгетичної толерантності, гіпералгезії, констипації, залежності, сонливості, тощо) опіоїду, який містить сполуку з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, тощо. Короткий опис Фігур [0104] Фіг. 1 є графіком, що показує вплив сполуки (IA) на толерантність до аналгетичної дії морфіну за Тест Прикладом 1 даного винаходу. По ординаті показано латентність відповіді (сек.) та по абсцисі час (год.) після введення. Фіг. 2 є графіком, що показує вплив сполуки (IA) на морфін-викликану констипацію Тест Прикладу 2 даного винаходу. По ординаті показано кількість (число) фекальних комочків. Штрихи зліва направо представляють результати нормальної групи, групи, якій вводили морфін, групи, якій вводили сполуку (IA) та групи, якій вводили комбінацію, відповідно. Опис варіантів втілення Сполука з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину даного винаходу або для застосування у даному винаході не є обмеженою доки, вона є сполукою з антагоністичною активністю до A2A рецептора аденозину, однак, її бажані приклади включають сполуки, які є селективними антагоністами проти A2A рецепторів аденозину. Зокрема, наприклад, сполука представлена будь-якою з наступних формул (I) - (VIII) або її фармацевтично прийнятна сіль бажано є: [0106] [Хімічна речовина 48] O R2 O R1 N N NH2 R4 R5 N N R3 R7 (I) O O N N N R6 R11 N N N NH R9 N R8 S O O ( II ) ( III ) NH2 R10 N N N S O N N S N N N N N N ( IV ) (V) CH3 CH3 H3C NH2 R12 O 35 N N N N CH3 N S N ( VI ) 30 N N N O N NH N O ( VII ) H3C N N N N H2N NH2 ( VIII ) [0107] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 де, R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R та R мають вищевказані значення, відповідно. Більш конкретно, наприклад, сполука, представлена наступною формулою (IA), (IB), (IIA), (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IVA), (V), (VIA), (VII) або (VIII) або її фармацевтично прийнятна сіль є бажаною. [0108] [Хімічна речовина 49] 28