Похідні піролідінону, які мають антитромбічну активність.

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 27294

Опубліковано: 15.09.2000

Автори: Хіммельсбах Франк, Лінц Гюнтер, МЮЛЛЕР Томас, Піпер Хельмут, Вайзенбергер Йоханнес, Аустель Фолькхард, Крюгер Герд, Айзерт Вольфганг

Є ще 65 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

(57) 1. Производные пирролидинона общей формулы (I)

где R1 - атом водорода, фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминохарбонипом, метиламинукарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламииокарбонилом, метипсульфониламиногруппой или ацети-ламиногруппой. алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный в положениях 2, 3 или 4 гидроксилом, метоксилом, феноксигруппой, метилсульфенилом, метил супльфинилом, метилсульфонилом, фенилсульфенилом, фенилсупьфинипом, фенилсульфонилом, аминогруппой, ацетиламиногруппой бензоиламиногруппой, N-ме-тилацетилэминогруппой, метэнсульфониламиног-руппой или бензолсульфониламиногруплу алкил с 1 - 4 атомами углерода замещенный двумя фенильными группами или циклогексилом, фенилом, незамещенным или замещенным атомом фтора, хлора или брома, алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксипом с 1 - 6 атомами угперода, фенилом, бензилом, гидроксилом бензилоксигруппой, метилсульфенилом, метилсульфонилом или трифторметилом, двумя метоксигруппами или двумя атомами хлора, метил, замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом, пиперидинокарбонилом гехсаметипениминокарбонилом, морфолинокарбонилом, тиоморфолинокарбонилом, 1-оксидо-тиоморфолинокарбонилом, 1,1-диоксидо-тиоморфолинокарбонилом, пиперазинокарбони-пом, N-метилпиперазинокарбонилом, N-ацетилпи-перазинокарбонилом или N-метансульфонилпи-перазинокарбонилом,

R2 - атом водорода или алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом,

У - неразветвленный алкилен с 1 - 3 атомами углерода

Е - карбоксил, гидроксиметил, алкоксикарбо-нил с общим числом атомов углерода 2-7, диалк-иламинокарбонилметоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в каждой алкильной части, морфолиноэтоксикарбонил, (2-оксо-1-пирролидинил) этоксикарбонил, фенилалкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной части, у которого фенильное кольцо может быть замещено одной или двумя метоксигруппами, или пиридилметокси-карбонил,

X - бифенилилоксиалкилен с 1 - 2 атомами углерода в алкиленовой части, связанный через алкильную часть с пирролидиноновым кольцом, при этом бифениленовый остаток может быть за мещен атомом фтора, хлора или брома, метилом, метоксигруппой, этоксигруппой, трифторметилом, метилсульфонилом, метилсульфинилом. метилсульфенилом, нитрогруппой, ацетиламиногруппой, метансульфониламиногруппой или дополнительно метильной группой,

В - аминоалкил с 1 - 5 атомами углерода амино, амидино, гуанидино или гуэнидиноалкил с 1 -5 атомами углерода в алкильной части, при этом указанные аминоалкил, амино и амидино могут быть замещены у одного из атомов азота гидрок силом, алкилом с 1 - 4 атомами углерода алкок-сикарбонилом с 1 - 5 атомами углерода в алкоксильной части, бензилоксикарбонилом фенилок-сикарбонилом или беизоипом и их геометрические изомеры кислотно-аддитивные соли

2. Производные пирролидинона общей формулы (I) и их геометрические изомеры и кислотино-аддитивные соли по п. 1, обладающие антитромбической активностью

3 Производные пирролидинона общей формулы (1)поп 1,

где R1 - атом водорода, фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом или диметиламинокарбонилом, неразветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, который на конце может быть замещен фенилом, незамещенным или замещенным алкилом с 1 - 4 атомами углерода, алкоксилом с 1 - 6 атомами углерода, фенилом, бензилом, метил-сульфенилом, метилсульфонилом или трифторметилом, или двумя метоксигруппами, или двумя атомами хлора, или двумя фенильными группами, или цикло-гексилом, алкил с 2 - 4 атомами углерода, замещен ный в положениях 2, 3 или 4 гидроксилом. метокси-лом и феноксигруппой, метил, замещенный карбоксилом , метоксикарбонилом, аминокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом или морфолинока рбонилом,

R2 - атом водорода или алкип с 1 - 4 атоллами углерода,

У - метилен,

Е - карбоксил, диметиаминокарбонилметоксикарбонил, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-7, при этом метоксигруппа может быть замещена фенилом или пиридилом этоксигруппа может быть замещена на конце фенилом, диметоксифенилом, морфолиногруппой или 2-оксо-1-пирролидинилом, а н-пропоксигруппа может быть замещена на конце фенилом,

X - бифенилилоксиметил, связанный через метильную группу с пирролидиноновым кольцом, при этом бифениленовая группа может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, метилом, метаксилом, этоксилом, трифторметилом, метилсульфенилом, метилсульфинилом, метил-сульфонилом, нитрогруппой, ацетиламиногруппой, метансульфониламиногруппой или дополнительной метильной группой

В - амидиногруппа, незамещенная или замещенная у одного из атомов азота алкилом с 1 -4 атомами углерода, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, изопропоксикарбонилом, изобутоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом, бенэилоксикарбонилом или бенэоилом, и их геометрические изомеры и кислотно-аддитивные соли

4. Производные пирролидинона общей формулы(I) по п 1 или 2, где группа В - X находится в положении 5 пирролидинонового кольца, и их геометрические изомеры и кислотно-аддитивные соли

5. Производные пирролидинона общей формулы(І) по п 1 выбранные из группы, включающей

(3S.5S) - 5 - [(4"-амидино -4-бифенил)оксиме-тил]-3- [{метоксикарбонил)метил]-2~пирролидинон,

(35,55)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил}оксиме-тил]-3 карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро-лидинон,

(35,55)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиме-тил]-3-карбоксиметип-2-пирропидинон,

(35,53)-5-[(4'-амидино-4-бифениЛил)оксиме-тил]-3~карбоксиметил-1-фенил-2-пирролидинон,

(35,55)-5-[{4-амидино-2,3-диметил-4-бифени-пил)оксиметил>3-карбоксиметил-1-(3-фенилпро-пил)-2-пирролидинон,

(ЗК,5,4Р,5)-4-[{4'-амидино-4-бифенилил)окси~ метил]-3-карбоксиметил-2-пирролидинон,

(33,55)-5-[(4"-амидино-3'-фтор-4-бифенилип) оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пирролидинон,

(35,55)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиме-тил]-3-карбоксиметил-1-метил-2-пирролидинони,

(35,5Б)-5-[[4'-(М-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-2-пирролидинон, и их кислотно-аддитивные соли

6. Производные пирролидинона общей формулы(І) по п 1, представляющие собой (3S,5S)-5-[(4'-амидино 4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пирролидинон и его кислотно-аддитивную соль

7. Производные пирролидинона общей формулы(І) по п 1, представляющие собой (3S,5S)-5-{[4'-(N- метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинони его кислотно-аддитивную соль.

Текст

(3S,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил) оксиметил]-1-(этиламинокарбонил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-пирролидин х 1,25 НCl. Значение Rf : 0,13 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 10 :1) Рассчитано: С 59,58 Н 6,51 N 11,58 Сl 9,16 Найдено: 59,73 6,56 11,33 9,07 (58) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(диметиламиносульфонил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-пирролидина. Точка плавления: 196 – 198°С, Значение Rf : 0,18 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 10 : 1) Рассчитано: С 54,06 Н 6,11 N 10,96 Сl 6,94 S 6,27 Найдено: 53,92 6,14 10,77 7,02 6,32 22 27294 (59) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-метилпирролидина. Значение Rf : 0,18 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 10 : 1). Масс-спектр: (М + Н)+ = 382. (60) Гидрохлорид (3R,5S )-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,20 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 9 :1) Рассчитано: С 57,86 Н 6,01 N 9,64 Сl 8,13 Найдено: 58,06 5,93 9,66 8,25 (61) Семигидрат гидрохлорида (ЗS,5S)-5-[(4’-aмидинo-4-бифeнилил)oкcимeтил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-3-метил-2-гшрролидинона. Значение Rf : 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 80 : 20 : 2) Рассчитано: С 59,93 Н 6,17 N 9,53 Сl 8,04 Найдено: 59,70 6,08 9,37 8,21 (62) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-[2метоксиэтил)-2-пирролидинона. В качестве основания используют концентрированный водной аммиак. Значение Rf : 0,39 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 6 : 4). (63) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(2-оксиэтил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. В качестве основания используют концентрированный водной аммиак. Значение Rf : 0,55 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 6 : 4) и (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(2-оксиэтил)-2-пирролидинон. Значение Rf : 0,70 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 6.4) (64) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(этоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. В качестве кислоты используют этанольную соляную кислоту. Значение Rf : 0,44 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 6 : 4) Рассчитано:(х 0,25 Н2О) С 60,55 Н 6,12 N 9,63 Сl 8,12 Найдено: 60,49 6,23 9,65 8,21 (65) Семигидрат гидрохлорида (3R,5R)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Точка плавления: 138°С (разложение), Значение Rf : 0,52 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 6:4) Рассчитано: С 59,08 Н 5,90 N 9,84 Сl 8,31 Найдено: 58,96 6,19 9,68 8,93 (66) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[2-[(4’-амидино-3-бифенилил)амино]этил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,39 (силикагель; смесь хлороформа и метанола в объёмном соотношении 3:1). (67) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[2-[[(3’-амидино-4-бифенилил)карбонил]амино]этил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,39 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 3 : 1). (68) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-3-метилсульфонил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и водного аммиака в объёмном соотношении 7 : 1,5 : 1,5 : 0,2). Масс-спектр: (М + Н)+ = 578. (69) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-3-метилсульфенил-4-бифенилил)-оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и водного аммиака в объёмном соотношении 7 :1,5 : 1,5 : 0,2) Рассчитано: С 63,96 Н 6,23 N 7,22 S 5,51 Cl 6,09 Найде64,12 6,50 7,03 5,36 5,88 но: (70) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[[(4’-амидино-4-бифенилил)сульфоннл]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. 23 27294 Значение Rf : 0,19 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 7 :1,5 :1,5 : 0,2). (71) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[2-[(4-амидиноциннамоил)амино]этил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида, циклогексана, метанола и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 68 :15 :15 : 2). (72) Семигидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,24 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1: 0,25) Рассчитано: С 66,51 Н 6,54 N 7,27 Cl 3,07 Найдено: 66,34 6,31 7,07 2,92 (73) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-[3(4-гексилоксифенил)пропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25). (74) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(4-трет.бутилфенил)пропил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона . Значение Rf : 0,22 (силикагель, смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25). (75) Гидрохлорид (3S,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикар6онил) метил]-1-[3-(3трифторметилфенил)пропил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25). (76) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(2,4-дихлорфенил)пропил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1: 0,25). (77) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-[3-(3бензилфенил)пропил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,34 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25). (78) Гидрохлорид (33,55)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4,4-дифенилбутил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25). (79) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-[3(4-метилсульфенилфенил)пропил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25). (80) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-[3(4-метилсульфонилфенил)пропил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 2 : 0,25). (81) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-бифенилилбутил) -3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,28 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4:2: 0,25). Рассчитано: С 69,91 Найдено: Н 5,87 69,82 5,86 N 7,19 7,39 Cl 6,07 6,17 (82) Гидрохлорид (ЗR,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[3-(метоксикарбонил) пропил]-1-(3фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,51 (силикарель; смесь метиленхлорида, метанола и воды в объёмном соотношении 8 : 2 : 0,10) Рассчитано: С 68,13 Н 6,79 N 7,45 Найдено: 67,94 7,03 7.26 (83) Гидрохлорид (ЗR,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[5- (метоксикарбонил)пентил]-1-(3фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,65 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и воды в объёмном соотношении 8 : 2 : 0,10) Рассчитано: С 68,96 Н 7,15 N 7,10 24 27294 Найдено: 68,82 7,22 6,97 (84) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-([(3’-амидино-4-бифенилил)карбонил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4:1: 0,25). Масс-спектр: (М + Н)+ = 527. (85) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[[(4’-амидино-3-бифенилил)карбонил]аминометил]-3-(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4:1: 0,25). Масс-спектр: (М + Н)+ = 527. (86) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)сульфонилметил]-3- [(метоксикарбонил) метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,16 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола, циклогексана и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 68 :15 : 15 : 2). (87) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)сульфенилметил]-3- [(мeтоксикарбонил) метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,81 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1: 0,.25). (88) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[[[1-(4-амидинофенил)-1-пропен-3-ил]аминокарбонил] метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)- 2-пирролндинона. Значение Rf : 0,15 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25). (89) Семигидрат гидрохлорида (S)-5-[(4’амидино-4-бифенилил)оксиметил]- 3,З-диаллил-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,50 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 80 : 20 : 5) Рассчитано: C 66,72 H 6,72 N 9,66 Cl 8,15 Найдено: 66,32 6,90 9,65 7,90 (90) Гидрохлорид (ЗR,5S)-3-аллил-5-[(4’-амиднно-4-бифенилил)оксиметил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,68 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 4 :1) Рассчитано: (x O,5 H2O) С 63,87 Н 6,38 N 10,64 Cl 8,98 Найдено: 63,60 6,39 10,45 9,25 (91) Гидрохлорид (ЗR,S;4R,S)-4-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и водного аммиака в объёмном соотношении 80 : 20 : 5). (92) (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил) оксиметил]-3-(2-оксиэтил)-2-пирролидинон х 1,25 НCl x 1 Н2О. Значение Rf : 0,29 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 85 : 15) Рассчитано: С 57,61 Н 6,34 N 10,07 Cl 10,63 Найдено: 57,89 6,22 9,94 10,46 (93) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(7-амидино-9,10-дигидро-2-фенантренил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,39 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и воды в объёмном соотношении 8 : 2 : 0,l). (94) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(3-амидинобензоил)аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25). Масс-спектр: (М + Н)+ = 451. (95) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[[экзо-5-(4-амидинофенил)бицикло[2.2.1]гептилэкзо-2-карбонил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25). (96) Семигидрат гидрохлорида (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-3’-фтор-бифенилил)-оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,56 (силикагель; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объемном соотношении 6 : 4) Рассчитано: С 56,70 Н 5,43 N 9,45 Cl 7,97 Найдено: 56,61 5,45 9,49 8,01 (97) (ЗS,5S)-5-[[4’-(N-бeнзилaмидинo)-4-бифeнилил]oкcимeтил]-3-[(мeтoкcикарбонил)метил]-2-пирролидинона х 1,5 гидрохлорид. Взаимодействие осуществляют аналогично примеру 6 (31). Точка плавления: 206 – 208оС, 25 27294 Значение Rf : 0,44 (силикагсль; смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 9 : 1) Рассчитано: С 63,78 Н 6,02 N 7,97 Cl 10,09 Найдено: 63,99 6,00 8,09 9,97 (98) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-[(4метоксифенил)сульфонил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,55 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 9 : 1). (99) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-3’-хлор-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]2-пирролидинона. Значение Rf : 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 4 : 1). Масс-спектр: (М + Н)+ = 416 и 418. (100) Гидрохлорид (ЗR,S;4R,S)-4-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-3метил-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,53 (силикагель; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 6 : 4). (101) Гидрохлорид (ЗR,S;4R,S)-4-[[(4’-амидино-4-бифенилил)карбониламино]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и ледяной уксусной кислоты в объёмном соотношении 80 : 20 : 2). (102) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-3-бром-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(мeтоксикарбонил)метил]2-пирролидинона. Значение Rf : 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 4:1 : 0,25). (103) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(N,N-диметиламино) карбонил]-3[(метоксикарбонил)метил]-пирролидина. Значение Rf : 0,42 (силикагель, смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 4 : 1). (104) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метoкcикapбoнил) мeтил]-l-[(пиppoлидин-N-кapбoнил)мeтил]-2-пиppoлидинона. Значение Rf : 0,46 (силикагсль; смесь метнленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 30 : 10 : 2). (105) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифеннлил)оксиметил]-3-[(метoкcикapбoнил) мeтил]-1(мopфoлин-N-кapбoнил)мeтил]-2-пиppoлидинoна. Значение Rf : 0,46 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 30 : 10 : 2). (106) Гидрохлорид (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-метоксиацетил-3-[(метоксикарбонил)метил]-пирролидина. Значение Rf : 0,10 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объёмном соотношении 10 : 1). (107) 1-(4’-амидино-4-бифенилил)-4-фосфонометил-2-пирролидинон. Значение Rf : 0,73 (силикагель; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 1: 1). (108) 1-(4’-амидино-4-бифенилил)-4-(О-метил-фосфонометил)-2-пирролидинон. Значение Rf : 0,55 (силикагель; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 1:1). Пример 7. Гидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. 125,7 г гидрохлорида (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона при нагревании растворяют в 1000 мл метанола. Раствор охлаждают до 20оС, и при перемешивании добавляют 355 мл IN натрового щёлока. По истечении часа добавляют 120 мл IN натрового щёлока, а по истечении ещё 3 ч – 40 мл IN натрового щёлока. Продолжают размешивать при комнотной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют раствор 32 г хлорида аммония в 200 мл воды, в результате чего начинается крсталлизация продукта. По окончании кристаллизации продукт отфильтровывают, дважды промывают, каждый раз используя смесь 4 частей метанола и 1 части воды, и затем дважды дигерируют, каждый раз из 250 мл ацетона. Полученный сырой продукт дважды перекристаллизовывают из 400 мл смеси метанола, воды и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 40 : 1: 1,5. Выход: 74,7 г (63 % теории). Точка плавления: 168 оС (разложение), Рассчитано: С 69,17 Е 6,61 N 8,48 Найдено: 69,45 6,47 8,48 Из маточных растворов, получаемых при очистке сырого продукта, путём сгущения и хроматографии на силикагеле (элюент: смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 3 : 1 : 0,2) получают (3S,5S )-5-[( 4’-амидино-карбонил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Выход: 10,5 г (9 % теории), Точка плавления: 183 – 186 оС. Аналогичным образом получают следующие соединения: (1) Дигидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-фенил-2-пирролидинона Точка плавления: начиная с 215 оС (разложение). 26 27294 Значение Rf : 0,45 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 6 : 4) Рассчитано: С 65,12 Н 6,09 N 8,76 Найдено: 65,32 5,94 8,75 (2) Гидрат (3S,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-циклогексилпропил)-3-карбоксиметил-2-пирролидинона. Точка плавления: 182 – 190 оС (разложение) Значение Rf : 0,13 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 6 : 4) Рассчитано: С 68,34 Н 7,71 N 8,24 Найдено: 68,24 7,87 8,13 (3) (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил) оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пирролидинон. Точка плавления: 292 – 294 оС (разложение) Значение Rf : 0,63 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном соотношении 6 : 4) Рассчитано: С 65,38 Н 5,76 N 11,44 Найдено: 65,20 5,80 11,54 (4) (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил) оксиметил]-3-карбоксиметил-1-метил-2-пирролидинон х 0,25 Н2О. Точка плавления: 278 – 281 оС (разложение). Значение Rf : 0,20 (силикагель, смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 80 : 20 : 5) Рассчитано: С 65,36 Н 6,14 N 10,89 Найдено: 65,32 5,97 10,84 (5) Гидрат (3S,5S )-5-[(4’-амидино-3-бром-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)2-пирролидинона. Точка плавления: 236 – 238 оС (разложение) Значение Rf : 0,45 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 40 : 40 : 5) Рассчитано: С 59,80 Н 5,54 N 7,21 Вг 13,72 Найдено: 60,00 5,73 6,97 13,56 (6) Гидрат (3S,5S )-5-[(4’-амидино-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидннона. Точка плавления: начиная с 192oС (разложение), начиная с 180oС спекание, Значение Rf : 0,18 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и онцентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 80 : 30 : 5) Рассчитано: С 63,49 Н 5,88 N 10,21 Найдено: 63,64 5,93 10,33 (7) Семигидрат (ЗR,5R)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)2-пирролидинона. Точка плавления: 183 – 185oС (разложение). Значение Rf : 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 80 : 20 : 5) Рассчитано: С 70,43 Н 6,52 N 8,50 Найдено: 70,82 6,78 8,54 20 [a] = - 39,8 D с = 1, ледяная уксусная кислота. (8) Гидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-3-трифторметил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления: 238 – 240oС (разложение) Значение Rf : 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 80 : 20 : 6) Рассчитано: С 63,00 Н 5,64 N 7,35 Найдено: 63,16 5,98 7,37 (9) Гидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-3-фтор-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления: 195 – 197oС (разложение) Значение Rf : 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 80 : 20 : 5) 27 27294 Рассчитано: С Найдено: 66,78 Н 66,90 6,19 N 6,20 8,06 8,06 (10) Гидрат (3S,5S )-5-[(4’-амидино-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления: 211 – 213oС (разложение). Значение Rf : 0,14 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 14 : 5 :1) Рассчитано: С 70,04 Н 7,02 N 7,90 Найдено: 70,22 6,79 8,06 (11) Семигидрат гидрохлорида (3S,5S )-5-[(3-ацетиламино-4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления: 183 – 185oС (разложение). Значение Rf : 0,17 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 40 :10 : 3). Рассчитано: С 63,31 Н 6,17 N 9,53 Найдено: 63,59 6,31 9,65 (12) (3S,53)-5-[(4’-амидино-3-метансульфониламино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон х 0,25 H2O. Точка плавления: 219 – 220oС (разложение). Значение Rf : 0,23 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 80 : 20 : 5) Рассчитано: С 61,78 Н 5,96 N 9,61 Найдено: 61,82 6,22 9,48 (13) Семигидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-2’-метил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления: начиная с 187oС (разложение). Значение Rf : 0,27 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 12 : 6 :1) РассчиС 70,85 Н 6,74 N 8,26 тано: Найдено: 71,08 6,77 8,20 (14) (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-3’-хлор-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Точка плавления: начиная с 166оС (разложение). Значение Rf : 0,13 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 35 :15 : 2) РассчиС 66,98 Н 5,82 N 8,08 тано: Найдено: 66,63 5,87 8,07 (15) Дигидрат (ЗS,5S)-5-[[(4’-aмидинo-4-бифeнилил)кapбoнил]aминoмeтил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления: 208 – 214оС. Значение Rf : 0,40 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 6 : 3 : 1) РассчитС 65,68 Н 6,61 N 10,21 ано: Найдено: 65,48 6,20 9,99 (16) Семигидрат (ЗS,5S)-5-[[транс-4-(4-амидинофенил)циклогексил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления: 186 – 198оС. Значение Rf : 0,25 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 30 : 15 : 3) РассчиС 69,57 Н 7,65 N 8,39 тано: Найдено: 69,60 7,58 8,38 (17) (ЗS,5S)-5-[2-[(6-амидино-2-нафтилкарбонил)амино]этил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пи 28 27294 рролидинон х 2,5 H2O. Точка плавления: начиная с 166оС (спекание), 205 oС (разложение), Значение Rf : 0,09 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в oбъёмнoм соотношении 70 : 30 : 2) Рассчитано: С 63,84 Н 6,84 N 10,27 Найдено: 64,00 6,77 10,13 (18) Дигидрат (ЗS,5S)-5-[(6-амидино-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления: 189 – 202оС (разложение). Значение Rf : 0,10 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном с оотношении 70 : 30 : 2) Рассчитано: Найдено: С 64,35 64,55 Н 6,56 6,53 N 10,72 10,55 (19) Тригидрат (ЗS,5S)-5-[(7-амидино-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Точка плавления: 195 – 207оС (разложение). Значение Rf : 0,38 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объемном сооношении 6 : 4) Рассчитано: С 62,21 Н 6,71 N 10,36 Найдено: 61,98 6,75 10,55 (20) (ЗS,5S)-5-[2-[(7-амидино-2-нафтилкарбонил)амино]этил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон х 2,5 Н2О Точка плавления: 185 – 200оС (разложение). Значение Rf : 0,41 (силикагель RP8; смесь метанола и 10 %-ного водного раствора поваренной соли в объёмном сооношении 6 : 4) Рассчитано: С 63,84 Н 6,83 N 10,27 Найдено: 63,73 6,51 10,18 (21) (ЗS,5S)-5-[[транс-3-(4-амидинофенил) циклобутил]карбониламинометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон х 1,5 Н2О Значение Rf : 0,31 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 35 :15 : 4) Рассчитано: С 65,35 Н 7,25 N 10,89 Найдено: 65,60 7,26 10,61 (22) (ЗS,5S)-5-[[цис-3-(4-амидинофенил) циклобутил]карбониламинометил]-3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Значение Rf : 0,38 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 35 :15 : 4). (23) (ЗS,5S)-5-[2-[[цис-3-(4-амидинофенил) циклобутил]карбониламино]этил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон х 1,5 Н2O. Значение Rf : 0,34 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 35 : 15 : 4) РассчитаС 65,51 Н 7,39 N 10,54 но: Найдено: 65,04 7,24 10,26 (24) Дигидрат (3S,5S)-5-[2-[[транс-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбониламино]этил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона. Значение Rf : 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концентрированного водного аммиака в объёмном соотношении 35 : 15 : 4) Рассчитано: С 64,43 Н 7,45 N 10,36 Найдено: 64,24 7,28 9,98 (25) (ЗS,5S)-5-[[3-(4-амидинофенил) пропил]карбониламинометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)2-пирролидинон. Значение Rf : 0,16 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,2) (26) Дигидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-3-метил-1-(3фенилпропил)-2-пирролидинона Рассчитано: С 67,27 Н 6,96 N 7,85 Найдено: 67,46 29 6,85 8,13 27294 Значение Rf : 0,81 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола водного аммиака в объёмном соотношении 4 : 1 : 0,25) (27) Дигидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-бензил-карбоксиметил-2-пирролидинона Рассчитано: С 65,71 Н 6,33 N 8,51 Найдено: 66,08 6,13 8,48 (28) Гидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-aмидинo-4-бифeнилил)oкcимeтил]-3-кapбoкcиметил-1-(2-фенилэтил)-2-пирролидинона Рассчитано: С 68,69 Н 6,38 N 8,58 Найдено: 68,43 6,08 8,41 (29) Гидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(4-фенилбутил)-2-пирролидинона Рассчитано: С 69,61 Н 6,81 N 8,12 Найдено: 69,29 6,57 8,35 (30) Дигидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(4-фенилоксибутил)2-пирролидинона Рассчитано: С 65,32 Н 6,76 N 7,62 Найдено: 65,67 6,48 8,17 (31) (ЗS,5S)-5-[[4’-(н-бутиламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-кар6оксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пирролидинон х 1,5 Н2О Рассчитано: С 69,69 Н 7,44 N 7,39 Найдено: 69,42 7,37 7,35 (32) Гидрат (ЗS,5S)-3-карбоксиметил-5-[(-4’-метиламидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона Рассчитано: С 69,61 Н 6,81 N 8,12 Найдено: 69,22 6,88 7,98 (33) Дигидрат (ЗS,5S)-3-карбоксиметил-5-[(4’-изопропиламидино-4-бифенилил)оксиметил] -1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона Рассчитано: С 68,18 Н 7,33 N 7,45 Найдено: 67,87 7,47 7,91 (34) Семигидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1,3-бис-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона Рассчитано: С 74,48 Н 6,91 N 6,86 Найдено: 74,67 7,02 6,78 (35) Гидрат (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-(н-бутил)-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинона Рассчитано: С 70,81 Н 7,38 N 7,51 Найдено: 70,54 7,33 7,47 (36) (ЗS,5S)-5-[(7-амидино-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Точка плавления: 226оС (разложение). (37) (ЗR,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил) оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил) -2-пирролидинон. Точка плавления: 225 – 227оС (разложение). (38) (ЗS,5S)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил) аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Точка плавления: 208оС (разложение). (39) (3S,5S)-5-[[N-(4’-aмидинo-4-бифенилил)-N-мeтaнcyльфoнил]aминoмeтил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон. Точка плавления: выше 200оС. Рассчита- С 64,03 Н 6,10 N 9,96 S 5,70 но: Найде 63,96 5,91 9,73 5,60 30

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Pyrrolidine derivatives having antithrombotic activity

Автори англійською

Himmelsbach Frank, Austel Folkkhard, Piper Khelmut, Ajzert Volfgang, Myuller Tomas, Vajzenberger Jokhannes, Lints Gyunter, Kryuger Gerd

Назва патенту російською

Производные пирролидинона, имеющие антитромбичную активность

Автори російською

Химмельсбах Франк, Аустель Фолькхард, Пипер Хельмут, Айзерт Вольфганг, Мюллер Томас, Вайзенбергер Иоханнес, Линц Гюнтер, Крюгер Герд

МПК / Мітки

МПК: C07D 207/273, A61K 31/397, C07D 223/00, C07D 205/00, A61K 31/4015, C07D 207/267, A61P 9/08, C07D 211/76, A61P 35/00, A61P 7/00, A61K 31/402, C07D 207/26, C07D 207/27, A61K 31/40, C07F 9/572, A61K 31/00, A61P 11/00, A61P 7/02, C07D 207/277, C07D 207/08, A61K 31/401, A61P 9/10

Мітки: активність, піролідінону, похідні, антитромбічну, мають

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/73-27294-pokhidni-pirolidinonu-yaki-mayut-antitrombichnu-aktivnist.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні піролідінону, які мають антитромбічну активність.</a>

Подібні патенти