Застосування похідної імідазол-2-карбонової кислоти для лікування або профілактики гематологічної злоякісної пухлини

1. Застосування сполуки формули: 3 94719 тики гематологічної злоякісної пухлини, де вказане застосування включає прийом імунотерапії. 5. Застосування сполуки формули: HN H N CN N O N N 4 або її сольвату, гідрату, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі для лікування або профілактики гематологічної злоякісної пухлини, де вказана сполука приймається контрольованою доставкою шляхом вивільнення з внутрішньопросвітного медичного пристрою зазначеної сполуки. 7. Застосування за пунктом 6, де зазначений внутрішньопросвітний медичний пристрій містить стент. 8. Застосування сполуки формули: O або її сольвату, гідрату, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі для лікування або профілактики гематологічної злоякісної пухлини, де вказане застосування включає прийом променевої терапії. 6. Застосування сполуки формули: HN H N CN N O N N O HN H N CN N O N N або її сольвату, гідрату, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі для лікування або профілактики гематологічної злоякісної пухлини, де вказане застосування включає введення суб’єктові терапевтично ефективної кількості вказаної сполуки, сполученої з агентом, націленим на мішень. O Дана заявка претендує на пріоритет попередньої патентної заявки US 60/727,687, поданої 18 жовтня 2005 року, яка повністю включена в дану заявку шляхом посилання. Даний винахід відноситься до способів зниження або інгібування активності кінази FLT3 в клітині або у суб'єкта та застосування таких способів для попередження або лікування у суб'єкта розладу проліферації клітин та/або розладів, пов'язаних з FLT3. Протеїнкінази є ферментативними компонентами шляхів сигнальної трансдукції, що каталізують перенос термінального фосфату з АТФ до гідроксигрупи тирозинових, серинових та/або треонінових залишків протеїнів. Таким чином, сполуки, що інгібують функції протеїнкінази є цінними засобами для оцінки фізіологічних наслідків активації протеїнкіназ. Надлишкова чи неналежна експресія нормальних або мутантних протеїнкіназ у ссавців була темою всебічних досліджень, та було показано, що вона відіграє значну роль у розвитку багатьох хвороб, включаючи діабет, ангіогенез, псоріаз, рестеноз, очні хвороби, шизофренію, ревматоїдний артрит, атеросклероз, серцево-судинні хвороби та рак. Також були досліджені кардіотонічні переваги інгібування кінази. По суті, інгібітори протеїнкіназ особливо корисні при лікуванні хвороб людей та тварин. Ліганд (FLT3L) fms-подібної тірозинкінази 3 (FLT3) є одним з цитокинів, що впливає на розвиток множинних гематопоетичних ліній. Ці впливи відбуваються через зв'язування FLT3L із рецептором FLT3, що також має назву ембріональної печінкової кінази-2 (flk-2), та STK-1, рецептор тірозинкінази (RTK), що експресується у гемопоетичних стволових клітинах та клітинах-попередниках. Ген FLT3 кодує мембранно-зв'язаний RTK, що відіграє важливу роль у проліферації, диференціації та апоптозі клітин протягом нормального гемопоезу. Ген FLT3 експресується, головним чином, ранніми мієлоїдними та лімфоїдними клітинамипопередниками. Див. McKenna, Hilary J. et al. Mice lacking flt3 ligand have deficient hematopoiesis affecting hematopoietic progenitor cells, dendritic cells, and natural killer cells. Blood. Jim 2000; 95: 3489-3497; Drexler, H. G. and H. Quentmeier (2004). "FLT3: receptor and ligand." Growth Factors 22(2): 71-3. Ліганд для FLT3 експресується стромальними клітинами мишей та іншими клітинами, та взаємодіє з іншими факторами росту для стимулювання проліферації стволових клітин, клітинпопередників, дендровидних клітин та природних клітин-кілерів. Гематопоетичні розлади є перед-злоякісними розладами цих систем та включають, наприклад, мієлопроліферативні розлади, такі як тромбоцитемія, есенціальний тромбоцитоз (ЕТ), ангіогенна мієлоїдна метаплазія, мієлофіброз (MF), мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією (МММ), хронічний ідіопатичний мієлофіброз (IMF) та хвороба ВакезаОслера (PV), цитопенії та перед-злоякісні мієлодисплазійні синдроми. Див. Stirewalt, D. L. and J. P. Radich (2003). "The role of FLT3 in haematopoietic malignancies." Nat Rev Cancer 3(9): 650-65; Scheijen, B. and J. D. Griffin (2002). "Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease." Oncogene 21(21): 3314-33. Гематологічними злоякісними утвореннями є види раку систем кровотворення та імунної систе 5 ми організму, кісного мозку та лімфатичної тканини. Тоді як у нормальному кісному мозку експресія FLT3 є обмеженою ранніми клітинамипопередниками, у гематологічних злоякісних утвореннях FLT3 експресується на високому рівні, або мутації FLT3 призводять до неконтрольованої індукції рецептору FLT3 нижче молекулярного маршруту, можливо активації Ras. Гематологічні злоякісні утворення включають лейкемії, лімфоми (неХоджкінівську лімфому), хворобу Ходжкіна (що також має назву лімфоми Ходжкіна), та мієлому наприклад, гостру лімфоцитарну лейкемію (ALL), гостру мієлоїдну лейкемію (AML), гостру промієлоцитну лейкемію (APL), хронічну лімфоцитарну лейкемію (CLL), хронічну мієлоїдну лейкемію (CML), хронічну нейтрофільну лейкемію (CNL), гостру недиференційовану лейкемію (AUL), анапластичну великоклітинну лімфому (ALCL), пролімфоцитарну лейкемію (PML), ювенільну мієломоноцитну лейкемію (JMML), Т-клітинну ALL дорослих, AML з трилінійною мієлодисплазією (AML/TMDS), змішану лінійну лейкемію (MLL), мієлодисплазійні синдроми (MDS), мієлопроліферативні розлади (MPD), множинну мієлому (ММ) та мієлоїдну саркому. Див. Kottaridis, P. D., R. E. Gale, et al. (2003). "Flt3 mutations and leukaemia." Br J Haematol 122(4): 523-38. Мієлоїдна саркома також пов'язана із FLT3 мутаціями. Див. Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations in myeloid sarcoma. British Journal of Haematology. 2004 Sep. 126(6):785-91. Мутації FLT3 були виявлені у приблизно 30 % пацієнтів з гострою мієлогенною лейкемією та у невеликої кількості пацієнтів з гострою лімфомною лейкемією або з мієлодисплазним синдромом. Пацієнти з мутаціями FLT3 мають тенденцію до поганих прогнозів щодо зменшення часу ремісії та повного одужання. Відомі два типи активаційних мутацій FLT3. Одним з них є дуплікація 4-40 амінокислот у юкстамембранній ділянці (ITD мутація) рецептора (25 - ЗО % пацієнтів), а іншим є точкова мутація у кіназному домені (5 - 7 % пацієнтів). Ці мутації найчастіше включають невеликі тандемні дуплікації амінокислот у юкстамембранному домені рецептора та призводять до активації тирозин кінази. Експресія мутантного рецептора FLT3 у клітинах спинного мозку мишей призводить до летального мієлопроліферативного синдрому, а попередні дослідження (Blood. 2002; 100: 1532-42) передбачають, що мутант FLT3 взаємодіє з іншими онкогенами лейкемії, що призводить до утворення більш агресивного фенотипу. Специфічні інгібітори кіназ FLT3 є привабливою метою для лікування гемопоетичних розглядів та гематологічних злоякісних утворень. Інгібітори кінази FLT3, відомі з рівня техніки, включають AG1295 та AG1296; лестауртиніб (також відомий як СЕР 701, раніше KТ-5555, Kyowa Hakko, ліцензований Cephalon); СЕР-5214 та СЕР7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); ЕВ-10 та ІМС-ЕВ10 (ImClone Systems Inc.); GTP 14564 (Merk Biosciences UK), мідостаурин (також відомий як РКС 412 Novartis AG); MLN 608 (Millennium USA); MLN-518 (раніше СТ53518, COR Therapeutics Inc., ліцензований Millennium Pharmaceuticals Inc.); MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.); SU 94719 6 11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU5416 та SU 5614; THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528 та VX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA, ліцензований Novartis (Switzerland), Merck & Co USA); та XL 999 (Exelixis USA). В наступних міжнародних заявках РСТ та патентних заявках US розкрито додаткові модулятори кіназ, включаючи модулятори FLT3: WO 2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 та патентна заявка US 20040049032. Також див. Levis, Μ., Κ. F. Tse, et al. 2001 "A FLT3 tyrosine kinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internal tandem duplication mutations." Blood 98(3): 885-7; Tse KF, et al. Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor. Leukemia. 2001 Jul; 15(7): 1001-10; Smith, B. Douglas et al. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood, May 2004; 103: 3669 - 3676; Griswold, Ian J. et al. Effects of MLN518, A Dual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis. Blood, Jul 2004; [Epub ahead of print]; Yee, Kevin W. H. et al. SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase. Blood, Sep 2002; 100: 2941 - 294; O'Farrell, Anne-Marie et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. Blood, May 2003; 101: 3597 - 3605; Stone, R.M. et al. PKC 412 FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a phase II trial. Ann Hematol. 2004; 83 Suppl l:S89-90; та Murata, K. et al. Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564, a novel tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol Chem. 2003 Aug 29; 278(35):32892-8; Levis, Mark et al. Novel FLT3 tyrosine kinase inhibitors. Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12) 1951-1962; Levis, Mark et al. Small Molecule FLT3 Tyrosine Kinase Inhibitors. Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193. Даний винахід забезпечує способи зниження або інгібування активності кінази FLT3 в клітині або у суб'єкта, та застосування таких способів для попередження або лікування у суб'єкта розладу проліферації клітин та/або розладів, пов'язаних з FLT3. Інші особливості та переваги винаходу будуть очевидні з наступного детального опису винаходу та формули винаходу. На Фігурі 1 наведено вплив сполуки Прикладу 38 за даним винаходом, введеної перорально, на ріст ксенотрансплантатів пухлин MV4-11 у "голих" мишей. На Фігурі 2 наведено вплив сполуки Прикладу 38 за даним винаходом, введеної перорально, на кінцеву масу ксенотрансплантатів пухлин MV4-11 у "голих" мишей. 7 На Фігурі 3 наведено вплив сполуки Прикладу 38 за даним винаходом, введеної перорально, на масу тіла мишей. На Фігурі 4 наведено фосфорилування FLT3 в пухлинах MV4-11, отримане у мишей, яким вводили сполуку Прикладу 38 за даним винаходом. Терміни "що містить", "включаючи" та "що має" використовуються в даній заявці в їх відкритому, необмеженому значенні. СКОРОЧЕННЯ Як використовується в даній заявці, мається на увазі, що наступні скорочення мають наступні значення (де необхідно, забезпечені додаткові скорочення в описі): АТФ Вос або ВОС DCM DMF DMSO DIEA EDCI аденозин трифосфат трет-бутоксикарбоніл дихлорметан диметилформамід диметилсульфоксид діізопропілетиламін гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду EDTA етилендіамінтетраоцтова кислота EtOAc етил ацетат FBS ембріональна бичача сироватка FP поляризація флуоресценції GM-CSF фактор, що стимулює колонії гранулоцитів та макрофагів НОВТ або HOBt 1-гідроксибензотриазол гідрат HPpCD гідроксипропіл β-циклодекстрин HRP пероксидаза хріну PX/MS (ESI) Рідинна хроматографія / масспектр (електророзпилювальна іонізація) MeOH метиловий спирт ЯМР ядерний магнітний резонанс PBS сольовий розчин, буферизований фосфатом RPMI Rosewell Park Memorial Institute KT кімнатна температура RTK рецептор тирозин кінази SDS-PAGE поліакриламідний гель на основі додецил сульфату натрію для електрофорезу TFA трифтороцтова кислота THF тетрагідрофуран ТШХ тонкошарова хроматографія ВИЗНАЧЕННЯ Термін "алкіл" відноситься до радикалів з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що містять до 12 атомів вуглецю, переважно до 6 атомів вуглецю, якщо не вказано інше, та включає, але не обмежується, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогексил, гептил, октил, 2,2,4триметилпентил, ноніл, децил, ундецил та додецил. Термін "гідроксіалкіл" відноситься до радикалів з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що містять до 6 атомів вуглецю, в яких один атом водню замінений на ОН групу. 94719 8 Термін "гідроксіалкіламіно" відноситься до гідроксіалкільної групи, в якій один атом водню у вуглецевому ланцюзі замінений на аміно групу, де азот є точкою приєднання до залишку молекули. Термін "циклоалкіл" відноситься до насиченого або частково ненасиченого кільця, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю. На кільці необов'язково можуть бути присутні до чотирьох алкільних замісників. Приклади включають циклопропіл, 1,1диметил циклобутил, 1,2,3-триметилциклопентил, циклогексил, циклопентеніл, циклогексеніл та 4,4диметил циклогексеніл. Термін "дигідросульфонопіраніл" відноситься до наступного радикалу: Термін "гідроксіалкіл" відноситься до, принаймні, однієї гідроксильної групи, приєднаної до будь-якого атома вуглецю уздовж алкільного ланцюга. Термін "аміноалкіл" відноситься до, принаймні, однієї первинної або вторинної аміногрупи, приєднаної до будь-якого атома вуглецю уздовж алкільного ланцюга, де алкільна група є точкою приєднання до залишку молекули. Термін "алкіламіно" відноситься до аміно з одним алкільним замісником, де аміногрупа є точкою приєднання до залишку молекули. Термін "діалкіламіно" відноситься до аміно з двома алкільним и замісниками, де аміногрупа є точкою приєднання до залишку молекули. Термін "гетероароматичний" або "гетероарил" відноситься до 5-7-членних моно- або 8 - 10членних біциклічних ароматичних кільцевих систем, в яких будь-яке кільце може містити від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з Ν, Ο або S, де атоми азоту та сірки можуть існувати в будьякому дозволеному стані окиснення. Приклади включають бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, фурил, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піроліл, хінолініл, тіазоліл та тієніл. Термін "гетероатом" відноситься до атома азоту, атома кисню або атома сірки, де атоми азоту та сірки можуть існувати в будь-яких дозволених станах окиснення. Термін "алкокси" відноситься до радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять до 12 атомів вуглецю, якщо не вказано інше, приєднаних до атома кисню. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси та бутокси. Термін "арил" відноситься до моноциклічних або біциклічних ароматичних кільцевих систем, що містять від 6 до 12 атомів вуглецю в кільці. На кільці необов'язково можуть бути присутні алкільні замісники. Приклади включають бензол, біфеніл та нафтален. Термін "аралкіл" відноситься до С1-6 алкільної групи, що містить арильний замісник. Приклади включають бензил, фенілетил або 2-нафтилметил. Термін "сульфоніл" відноситься до групи S(O)2Ra, де Ra являє собою водень, алкіл, циклоа 9 лкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил та гетероаралкіл. "Сульфонілюючий агент" вводить в молекулу групу -S(O)2RaФОРМУЛА І Даний винахід включає способи застосування сполук Формули І (в даній заявці на них посилаються, як на "сполуки за даним винаходом"): або їх сольвату, гідрату, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, де: А являє собою феніл або піридил, кожен з яких може бути заміщений одним замісником, вибраним з хлору, фтору, метилу, -N3, -NH2, -NН(алкіл), -N(алкіл)2, S(алкіл), -О(алкіл) або 4-амінофенілу; W являє собою піроліл (включаючи 1H-пірол-2-іл), імідазоліл (включаючи 1Н-імідазол-2-іл), ізоксазоліл, оксазоліл, 1,2,4 триазоліл або фураніл (включаючи фуран-2-іл), кожен з яких може бути приєднаний через будь-який атом вуглецю, де піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, 1,2,4 триазоліл або фураніл можуть містити один замісник, вибраний з -СІ, -CN, -NO2, -ОМе або -CF3, приєднаний до будь-якого іншого вуглецю; R являє собою циклоалкіл (включаючи циклогексеніл, циклопентеніл), тіофеніл, дигідросульфонопіраніл, феніл, фураніл, тетрагідропіридил або дигідропіраніл, кожен з яких незалежно може бути заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких вибраний з наступного: хлор, фтор та C(1-3) алкіл (включаючи 4,4-диметил циклогексеніл, 4-метил циклогексеніл, 2-метил тіофеніл, 3-метил тіофеніл), за умови, що тетрагідропіридил приєднаний до кільця А через вуглець-вуглецевий зв'язок; X являє собою Ζ являє собою СН або Ν; 1 2 D та D кожний являє собою водень або, взяті разом, утворюють подвійний зв'язок з киснем; 3 4 D та D кожний являє собою водень або, взяті разом, утворюють подвійний зв'язок з киснем; 3 D являє собою водень або -СН3, де зазначений -СН3 може бути відносно орієнтований син або анти; Ra та Rb незалежно являють собою 94719 10 водень, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; Ε являє собою N, S, О, SO або SO2, за умови, що Ε не може бути Ν, якщо одночасно мають місце наступні три 3 умови: Qa є відсутнім, Qb є відсутнім, та R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Ε є Ν; Qa є відсутнім, -СН2-, -СН2СН2- або С(О); Qb є відсутнім, -NH-, -СН2-, -СН2СН2- або С(О), за умови, що Qb не може бути С(О), якщо Qa являє собою С(О), та, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, якщо Ε являє собою N та Qa відсутній, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, якщо R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Qb є N; 3 R являє собою водень, феніл, гідроксіалкіламіно (включаючи 2-гідроксі етиламіно), (гідроксіалкіл)2аміно, гідроксіалкіл(алкіл)аміно (включаючи 1-гідроксіет-2ил(метил)аміно), алкіламіно (включаючи метиламіно), аміноалкіл (включаючи 2-аміно ізопропіл), дигідроксіалкіл (включаючи 1,3-дигідроксі ізопропіл, 1,2-дигідроксі етил), алкокси (включаючи метокси), діалкіламіно (включаючи диметиламіно), гідроксіалкіл (включаючи 1-гідроксі ет-2-ил), 4 СООН, -CONH2, -CN, -SО2-алкіл-R (включаючи SО2СН3), -NH2 або 5 чи 6 членне кільце, яке містить, принаймні, один гетероатом N та може необов'язково містити додатковий гетеро компонент, вибраний з S, SO2, N та О, та 5 або 6 членне кільце може бути насиченим, частково ненасиченим або ароматичним (включаючи піперидиніл, морфолініл, імідазоліл та піридил), де ароматичний азот в 5 або 6 членному кільці може бути присутній у формі N-оксиду (включаючи піридил N-оксид), та 5 або 6 членне кільце необов'язково може бути заміщене метилом, галогеном, алкіламіно або ал3 кокси (включаючи 1-метил імідазоліл); R також 3 може бути відсутнім, за умови, що R не відсутній, коли Ε являє собою азот; 4 R являє собою водень, -ОН, алкокси, карбокси, карбоксамідо або карбамоїл. ВТІЛЕННЯ Втілення даного винаходу включають сполуку Формули І, в якій: a) А являє собою феніл або піридил, кожен з яких може бути заміщений одним замісником, вибраним з хлору, фтору, метилу, -Ν3, -ΝΗ2, -NН(алкіл), -N(алкіл)2, S(алкіл), -О(алкіл) або 4-амінофенілу; b) А являє собою феніл; c) W являє собою піроліл (включаючи 1Н-пірол-2-іл), імідазоліл, (включаючи 1Н-імідазол-2-іл), ізоксазоліл, оксазоліл, 1,2,4 триазоліл або фураніл (включаючи фуран-2-іл), кожен з яких може бути приєднаний через будь-який атом вуглецю, де піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, 1,2,4 триазоліл або фураніл можуть містити один замісник, вибраний з -СІ, -CN, 11 -ΝΟ2, -ОМе або -CF3, приєднаний до будь-якого іншого вуглецю; d) W являє собою фуран-2-іл, 1H-пірол-2-іл або 1Н-імідазол-2-іл, кожен з яких може бути заміщений при 4 або 5 вуглеці -CN; e) W являє собою 3Н-2-імідазоліл-4-карбонітрил або 5-ціано-1Нпірол-2-іл; f) W являє собою 3Н-2-імідазол іл-4-карбонітрил; 2 g) R являє собою циклоалкіл (включаючи циклогексеніл, циклопентеніл), тіофеніл, дигідросульфонопіраніл, феніл, фураніл, тетрагідропіридил або дигідропіраніл, кожен з яких незалежно може бути заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких вибраний з наступного: хлор, фтор та С(1-3) алкіл (включаючи 4,4-диметил циклогексеніл, 4-метил циклогексеніл, 2-метил тіофеніл, 3-метил тіофеніл), за умови, що тетрагідропіридил приєднаний до кільця А через вуглець-вуглецевий зв'язок; h) R являє собою циклоалкіл (включаючи циклогексеніл, циклопентеніл), який може бути заміщений одним або двома С(1-3) алкілами (включаючи 4,4-диметил циклогексеніл, 4-метил циклогексеніл); 2 і) R являє собою циклогексеніл, який може бути заміщений одним або двома С(1-3) алкілами; j) R являє собою циклогексеніл, 4,4-диметил циклогексеніл або 4-метил циклогексеніл; k) R являє собою циклогексеніл; l) X являє собою m) являє собою n) X являє собою ο) Ζ являє собою СН або Ν; p) Ζ являє собою СН; 1 2 q) D та D кожен являє собою водень або, взяті разом, утворюють подвійний зв'язок з киснем; 1 2 r) D та D кожен являє собою водень; 3 4 s) D та D кожен являє собою 94719 12 водень або, взяті разом, утворюють подвійний зв'язок з киснем; 3 4 t) D та D кожен являє собою водень; 5 u) D являє собою водень або -СН3, де зазначений -СН3 може бути відносно орієнтований син або анти; v) Ra та Rb незалежно являють собою водень, циклоалкіл, галогеналкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; w) E являє собою N, S, О, SO або SO2, за умови, що Ε не може бути Ν, якщо одночасно мають місце наступні три 3 умови: Qa є відсутнім, Qb є відсутнім, та R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Ε є Ν; x) Ε являє собою Ν, за умови, що Ε не може бути Ν, якщо одночасно мають місце наступні три умови: Qa є відсу3 тнім, Qb є відсутнім, та R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Ε є N; y) Qa є відсутнім, -СН2-, -СН2СН2- або С(О); z) Qa є відсутнім, -СН2СН2- або С(О); аа) Qa є відсутнім або С(О); bb) Qa є С(О); сс) Qb є відсутнім, -NH-, -СН2-, -СН2СН2- або С(О), за умови, що Qb не може бути С(О), якщо Qa являє собою С(О), та, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, якщо Ε являє собою N та Qa відсутній, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, як3 що R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Qb є N; dd) Qb є відсутнім, -СН2СН2- або С(О), за умови, що Qb не може бути С(О), якщо Qa являє собою С(О); ее) Qb є відсутнім або С(О), за умови, що Qb не може бути С(О), якщо Qa являє собою С(О); 3 ff) R являє собою водень, феніл, гідроксіалкіламіно (включаючи 2-гідроксі етиламіно), (гідроксіалкіл)2аміно, гідроксіалкіл(алкіл)аміно (включаючи 1-гідроксіет-2ил(метил)аміно), алкіламіно (включаючи метиламіно), аміноалкіл (включаючи 2-аміно ізопропіл), дигідроксіалкіл (включаючи 1,3-дигідроксі ізопропіл, 1,2-дигідроксі етил), алкокси (включаючи метокси), діалкіламіно (включаючи диметиламіно), гідроксіалкіл (включаючи 1-гідроксі ет-2-ил), 4 СООН, -CONH2, -CN, -SО2-алкіл-R (включаючи SO2CH3), -NH2 або 5 чи 6 членне кільце, яке містить, принаймні, один гетероатом N, та може необов'язково містити додатковий гетерокомпонент, вибраний з S, SO2, N та О, та 5 або 6 членне кільце може бути насиченим, частково ненасиченим або ароматичним (включаючи піперидиніл, морфолініл, імідазоліл та піридил), де ароматичний азот в 5 або 6 членному кільці може бути присутній у формі N-оксиду (включаючи піридил N-оксид), та 5 або 6 членне кільце необов'язково може бути 13 заміщене метилом, галогеном, алкіламіно або алкокси (включаючи 1-метил імідазоліл); R також 3 може бути відсутнім, за умови, що R не відсутній, коли Ε являє собою азот; 3 gg) R являє собою водень, феніл, 2-гідроксі етиламіно, 1гідроксіет-2-ил(метил)аміно, метиламіно, 2-аміно ізопропіл, 1,3-дигідроксі ізопропіл, 1,2-дигідроксі етил, метокси, диметиламіно, 1-гідроксі ет-2-ил, СООН, -CONH2, -CN, -SO2-, -SO2CH3, -NH2, піперидиніл, морфолініл, імідазоліл, піридил, піридил Nоксид або 1-метил імідазоліл; hh) R являє собою алкіламіно (включаючи метиламіно), діалкіла4 міно (включаючи диметиламіно) або –SO2-алкіл-R (включаючи -SO2CH3); 3 іі) R являє собою метиламіно, диметиламіно або -SO2CH3; 3 jj) R являє собою диметиламіно; 4 kk) R являє собою водень, -ОН, алкокси, карбокси, карбоксамідо або карбамоїл; та 4 ll) R являє собою водень; та всі комбінації від а) до ll), включно, зазначені в даній заявці вище. Переважними сполуками Формули І є сполуки, в яких W заміщений одним -CN. Іншими переважними сполуками Формули I є сполуки, в яких: А являє собою феніл, який може бути заміщений одним замісником, вибраним з хлору, фтору та метилу; W являє собою піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, 1,2,4 триазоліл або фураніл, кожен з яких може бути приєднаний через будь-який атом вуглецю, де піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, 1,2,4 триазоліл або фураніл можуть містити один замісник, вибраний з -СІ, -CN, -NO2, -OMe або -CF3, приєднаний до будь-якого іншого вуглецю; 2 R являє собою циклоалкіл, тіофеніл, дигідросульфонопіраніл, феніл, фураніл, тетрагідропіридил або дигідропіраніл, кожен з яких може бути незалежно заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких вибраний з наступного: хлор, фтор та С(1-3) алкіл, за умови, що тетрагідропіридил приєднаний до кільця А через вуглець-вуглецевий зв'язок; X являє собою та приєднаний до фенільного кільця А в параположенні відносно азотного заміснику, як зображено у формулі II; 94719 14 Ζ являє собою СН або Ν; 1 2 D та D кожен являє собою водень або, взяті разом, утворюють подвійний зв'язок з киснем; 3 4 D та D являють собою водень; Ε являє собою N або SO2; за умови, що Ε не може бути Ν, якщо одночасно мають місце наступні три умови: 3 Qa є відсутнім, Qb є відсутнім, та R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Ε є N; Qa є відсутнім, -СН2-, -СН2СН2- або С(О); Qb є відсутнім, -NH-, -СН2-, -СН2СН2- або С(О), за умови, що Qb не може бути С(О), якщо Qa являє собою С(О), та, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, якщо Ε являє собою N та Qa відсутній, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, як3 що R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Qb є N; та 3 R являє собою водень, піперидиніл, алкіламіно, діалкіламіно, гідроксіалкіламіно, (гідроксіалкіл)2аміно, імідазоліл, 1-метил імідазоліл, піридил, піридил N-оксид, гідроксіалкіл, -СООН, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, 3 морфолініл; R також може бути відсутній, за умо3 ви, що R не відсутній, коли Ε являє собою азот. Більш переважними сполуками Формули І є сполуки, в яких: А являє собою феніл; W являє собою піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або 1,2,4 триазоліл, кожен з яких може бути приєднаний через будь-який атом вуглецю, де піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або 1,2,4 триазоліл можуть містити один замісник, вибраний з -СІ, CN, -NO2, -OMe або -CF3, приєднаний до будьякого іншого вуглецю; 2 R являє собою циклоалкіл, фураніл або тетрагідропіридил, кожен з яких незалежно може бути заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких вибраний з групи, що включає хлор, фтор та С(1-3) алкіл, за умови, що тетрагідропіридил повинен бути приєднаний до кільця А через вуглець-вуглецевий зв'язок; X являє собою та приєднаний до фенільного кільця А в параположенні відносно азотного заміснику, як зображено у формулі II; Ζ являє собою СН або Ν; 1 2 D та D кожен являє собою 15 водень або, взяті разом, утворюють подвійний зв'язок з киснем; 3 4 D та D являють собою водень; Ε являє собою N або SO2; за умови, що Ε не може бути Ν, якщо одночасно мають місце наступні три умови: 3 Qa є відсутнім, Qb є відсутнім, та R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Ε є N; Qa є відсутнім, -СН2-, -СН2СН2- або С(О); Оb є відсутнім, -NH-, -СН2-, -СН2СН2- або С(О), за умови, що Qb не може бути С(О), якщо Qa являє собою С(О), та, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, якщо Ε являє собою N та Qa відсутній, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, як3 що R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Qb є N; та 3 R являє собою водень, піперидиніл, алкіламіно, діалкіламіно, гідроксіалкіламіно, (гідроксіалкіл)2аміно, імідазоліл, 1-метил імідазоліл, піридил, піридил N-оксид, гідроксіалкіл, -СООН, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2, 3 морфолініл; R також може бути відсутнім, за умо3 ви, що R не відсутній, коли Ε являє собою азот. Навіть більш переважними сполуками Формули І є сполуки, в яких: А являє собою феніл; W являє собою піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або 1,2,4 триазоліл, кожен з яких може бути приєднаний через будь-який атом вуглецю, де піроліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл або 1,2,4 триазоліл можуть містити один замісник, вибраний з -СІ, CN, -NO2, -ОМе або -CF3, приєднаний до будьякого іншого вуглецю; 2 R являє собою циклоалкіл, фураніл або тетрагідропіридил, кожен з яких незалежно може бути заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких вибраний з групи, що включає хлор, фтор та С(1-3)алкіл, за умови, що тетрагідропіридил повинен бути приєднаний до кільця А через вуглець-вуглецевий зв'язок; X являє собою 94719 16 водень або, взяті разом, утворюють подвійний зв'язок з киснем; 3 4 D та D являють собою водень; Ε являє собою Ν; за умови, що Ε не може бути Ν, якщо одночасно мають місце наступні три умо3 ви: Qa є відсутнім, Qb є відсутнім, та R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Ε є N; Qa є відсутнім, -СН2-, -СН2СН2- або С(О); Qb є відсутнім, -NH-, -СН2-, -СН2СН2- або С(О), за умови, що Qb не може бути С(О), якщо Qa являє собою С(О), та, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, якщо Ε являє собою N та Qa відсутній, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, як3 що R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Qb є N; та 3 R являє собою водень, піперидиніл, алкіламіно, діалкіламіно, гідроксіалкіламіно, (гідроксіалкіл)2аміно, імідазоліл, 1-метил імідазоліл, гідроксіалкіл, -СООН, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2 або морфолініл. Особливо переважними сполуками Формули І є сполуки, в яких: А являє собою феніл; W являє собою піроліл або імідазоліл, де піроліл або імідазоліл, можуть містити один замісник, вибраний з -СІ, -CN, -NO2, -OMe або -CF3, приєднаний до будьякого іншого вуглецю; 2 R являє собою циклоалкіл, фураніл або тетрагідропіридил, кожен з яких незалежно може бути заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких вибраний з групи, що включає хлор, фтор та С(1-3) алкіл, за умови, що тетрагідропіридил повинен бути приєднаний до кільця А через вуглець-вуглецевий зв'язок; X являє собою та приєднаний до фенільного кільця А в параположенні відносно азотного заміснику, як зображено у формулі II; та приєднаний до фенільного кільця А в параположенні відносно азотного заміснику, як зображено у формулі II; Ζ являє собою СН або Ν; 1 2 D та D кожний являє собою Ζ являє собою СН або Ν; 1 2 D та D кожен являє собою водень або, взяті разом, утворюють подвійний зв'язок з киснем; 3 4 D та D являють собою водень; Ε являє собою Ν; за умови, що Ε не може бути Ν, якщо одночасно мають місце наступні три умо3 ви: Qa є відсутнім, Qb є відсутнім, та R являє со 17 бою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Ε є N; Qa являє собою CO; Qb є відсутнім, -NH-, -СН2-, -СН2СН2- або С(О), за умови, що Qb не може бути С(О), якщо Qa являє собою С(О), та, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, якщо Ε являє собою N та Qa відсутній, крім того, за умови, що Qb не може бути -NH-, як3 що R являє собою аміно групу або циклічний аміно радикал, де точкою приєднання до Qb є N; та 3 R являє собою водень, піперидиніл, гідроксіалкіламіно, (гідроксіалкіл)2аміно, алкіламіно, діалкіламіно, імідазоліл, 1-метил імідазоліл, піридил, піридил N-оксид, гідроксіалкіл, -СООН, -CONH2, -CN, -SO2CH3, -NH2 або морфолініл. Приклади сполук Формули І включають: [4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(3-метил-тіофен2-іл)-феніл]-амід 5-ціано-фуран-2-карбонової кислоти, та [4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(2-метил-тіофен3-іл)-феніл]-амід 5-ціано-фуран-2-карбонової кислоти, та їх сольвати, гідрати, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Додаткові приклади сполук Формули І включаю: [4-(1-ацетил-піперидин-4-іл)-2-(1,2,5,6тетрагідро-піридин-3-іл)-феніл]-амід 4-ціано-1Hімідазол-2-карбонової кислоти, [2-циклогекс-1-еніл-4-(1,1-діоксо-гексагідро6 1 -тіопіран-4-іл)-феніл]-амід 4-ціано-1H-імідазол2-карбонової кислоти, [2-циклогекс-1-еніл-4-(4-метил-піперазин-1іл)феніл]-амід 5-ціано-фуран-2-карбонової кислоти, [2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-феніл]-амід 5-ціано-фуран-2карбонової кислоти, 6 [2-(1,1-діоксо-1,2,3,6-тетрагідро-1 -тіопіран-4іл)-4-піперидин-4-іл-феніл]-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, [4-(1-ацетил-піперидин-4-іл)-2-(1,1-діоксо6 1,2,3,6-тетрагідро-1 -тіопіран-4-іл)-феніл]-амід 4ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, [2'-метил-5-(4-метил-піперазин-1-іл)-біфеніл-2іл]-амід 5-ціано-фуран-2-карбонової кислоти, та [2'-фтор-5-(4-метил-піперазин-1-іл)-біфеніл-2іл]-амід 5-ціано-фуран-2-карбонової кислоти, та їх сольвати, гідрати, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Додатковими прикладами сполук Формули І є: (4-{4-[(4-ціано-1H-імідазол-2-карбоніл)-аміно]3-циклогекс-1-еніл-феніл}-піперидин-1-іл)-оцтова кислота, [4-(1 -карбамоїлметил-піперидин-4-іл)-2циклогекс-1-еніл-феніл]-амід 4-ціано-1Н-імідазол2-карбонової кислоти, [2-(4-метил-циклогекс-1-еніл)-4-піперидин-4-ілфеніл]-амід 4-ціано-1H-імідазол-2-карбонової кислоти, (2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-гідроксі-етил)піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Н-імідазол-2карбонової кислоти, 94719 18 [2-(4-метил-циклогекс-1-еніл)-4-(1-піридин-2ілметил-піперидин-4-іл)-феніл]-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-гідрокси-1гідроксиметил-етил)-піперидин-4-іл]-феніл-амід 4ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, {4-[1-(2-ціано-етил)-піперидин-4-іл]-2циклогекс-1-еніл-феніл}-амід 4-ціано-1H-імідазол2-карбонової кислоти, {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-морфолін-4-ілетил)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Hімідазол-2-карбонової кислоти, (2-циклогекс-1-еніл-4-піперидин-4-іл-феніл)амід 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-метансульфонілетил)-піперидин-4-іл]-феніл-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, [2-циклогекс-1-еніл-4-(1-піридин-2-ілметилпіперидин-4-іл)-феніл]-амід 4-ціано-1Н-імідазол-2карбонової кислоти, {2-циклопент-1-еніл-4-[1-(1-метил-1Н-імідазол2-ілметил)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, (2-циклопент-1-еніл-4-піперидин-4-іл-феніл)амід 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, (2-циклогекс-1-еніл-4-піперидин-4-іл-феніл)амід 4-ціано-1Н-пірол-2-карбонової кислоти, [2-циклогекс-1-еніл-4-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н[1,2']біпіридиніл-4-іл)-феніл]-амід 4-ціано-1Hімідазол-2-карбонової кислоти, та [4-(1-ацетил-піперидин-4-іл)-2-циклогекс-1еніл-феніл]-амід 4-ціано-1Н-пірол-2-карбонової кислоти, та їх сольвати, гідрати, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Іншими прикладами сполук Формули І є: {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(1-окси-піридин-3карбоніл)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, (2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(1-окси-піридин-4карбоніл)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Hімідазол-2-карбонової кислоти, {2-цикл огекс-1-еніл-4-[1-(3 -морфолін-4-ілпропіоніл)-піперидин-4-іл]-феніл-амід 4-ціано-1Hімідазол-2-карбонової кислоти, амід 4-{4-[(4-ціано-1H-імідазол-2-карбоніл)аміно]-3-циклогекс-І-еніл-феніл-піперидин-1карбонової кислоти, {2-цикл огекс-1-еніл-4-[1-(піридин-3-карбоніл )піперидин-4-іл]-феніл-амід 4-ціано-1H-імідазол-2карбонової кислоти, (2-гідроксі-етил)-амід 4-{4-[(4-ціано-1Німідазол-2-карбоніл)-аміно]-3-цикл огекс-1-енілфеніл}-піперидин-1-карбонової кислоти, {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-3Н-імідазол-4-ілацетил)-піперидин-4-іл]-феніл-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-піридин-4-ілацетил)-піперидин-4-іл]-феніл-амід 4-ціано-1Hімідазол-2-карбонової кислоти, (2-циклогекс-1-еніл-4-{1-[2-(1-метил-1Німідазол-4-іл)-ацетил]-піперидин-4-іл-феніл)-амід 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, 19 {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-піридин-3-ілацетил)-піперидин-4-іл]-феніл-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-метансульфонілацетил)-піперидин-4-іл]-феніл-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-піридин-2-ілацетил)-піперидин-4-іл]-феніл-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, та [4-(1-ацетил-піперидин-4-іл)-2-циклогекс-1еніл-феніл]-амід 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, та їх сольвати, гідрати, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Іншим прикладом сполуки Формули І є: [2-циклогекс-1-еніл-4-(1-{2-[(2-гідроксі-етил)метил-аміно]-ацетил}-піперидин-4-іл)-феніл]-амід 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, та його сольвати, гідрати, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Іншим прикладом сполуки Формули І є: {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-диметиламіноацетил)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, та його сольвати, гідрати, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Іншим прикладом сполуки Формули І є: {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-морфолін-4-ілацетил)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, та його сольвати, гідрати, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Ще іншими прикладами сполук формули І є: трифторацетат {4-[1-(3-аміно-3-метилбутирил)-піперидин-4-іл]-2-циклогекс-1-енілфеніл}-аміду 4-ціано-1H-імідазол-2 -карбонової кислоти, біс трифторацетат (2-циклогекс-1-еніл-4піперидин-4-іл-феніл)-аміду 4Н-[1,2,4]-триазол-3карбонової кислоти, трифторацетат (2-циклогекс-1-еніл-4піперидин-4-іл-феніл)-аміду 5-хлор-4Н-[1,2,4]триазол-3-карбонової кислоти, біс трифторацетат [2-циклогекс-1-еніл-4-(цис2,6-диметил-піперидин-4-іл)-феніл]-аміду 5-ціано1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, біс трифторацетат [2-циклогекс-1-еніл-4(транс-2,6-диметил-піперидин-4-іл)-феніл]-аміду 5ціано-1H-імідазол-2-карбонової кислоти, {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(R)-(+)-(2,3-дигідроксипропіоніл)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 5-ціано-1Hімідазол-2-карбонової кислоти, трифторацетат [2-циклогекс-1-еніл-4-(1метокси-піперидин-4-іл)-феніл]-аміду 5-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, трифторацетат [6-(4,4-диметил-циклогекс-1еніл)-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-5-іл]аміду 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, трифторацетат {4-[1-(2-аміно-2-метилпропіоніл)-піперидин-4-іл]-2-циклогекс-1-енілфеніл}-аміду 5-ціано-1H-імідазол-2-карбонової кислоти, та [6-циклогекс-1-еніл-1'-(2-метансульфонілетил)-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-5іл]-амід 5-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, 94719 20 та їх сольвати, гідрати, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Додатковим прикладом сполук Формули І є: {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-метиламіноацетил)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, трифторацетат [1'-(2-диметиламіно-ацетил)-6(4,4-диметил-циклогекс-1-еніл)-1',2',3',4',5',6'гексагідро-[2,4']біпіридиніл-5-іл]-аміду 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти, та трифторацетат [6-(4,4-диметил-циклогекс-1еніл)-1'-(2-метансульфоніл-етил)-1',2',3',4',5',6'гексагідро-[2,4']біпіридиніл-5-іл]-аміду 4-ціано-1Hімідазол-2-карбонової кислоти, та їх сольвати, гідрати, таутомери та фармацевтично прийнятні солі. Як використовується в даній заявці, термін "сполуки за даним винаходом" також повинен включати їх сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ Як заявлено, сполуки за даним винаходом також можуть бути присутні у формі фармацевтично прийнятних солей. Для використання в медицині, солі сполук за даним винаходом відносяться до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Фармацевтично прийнятні сольові форми, схвалені FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. ScL, 1977, Jan, 66(1), p1) включають фармацевтично прийнятні кислотні/аніонні або основні/катіонні солі. Фармацевтично прийнятні кислотні/аніонні солі включають та не обмежуються ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, етилендіамінотетраацетат кальцію, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигідрохлорид, етилендіамінотетраацетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, гліцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, тозилат та триетіодид. Органічні або неорганічні кислоти також включають, але не обмежуються, йодистоводневу кислоту, перхлорну кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, метансульфонову кислоту, гідроксіетансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, 2нафталінсульфонову кислоту, ртолуолсульфонову кислоту, циклогексансульфамінову кислоту, цукрову кислоту та трифтороцтову кислоту. Фармацевтично прийнятні основні/катіонні солі включають та не обмежуються солі алюмінію, 2аміно-2-гідроксиметил-пропан-1,3-діолу (також відомого як тріс(гідроксиметил)амінометан, трометан або "TRIS"), аміаку, бензатину, третбутиламіну, кальцію, глюконату кальцію, гідроксиду кальцію, хлорпрокаїну, холіну, бікарбонату холіну, хлориду холіну, циклогексиламіну, діетано 21 ламіну, етилендіаміну, літію, LiOMe, L-лізину, магнію, меглуміну, NH3, NH4OH, N-метил-Dглукаміну, піперидину, калію, трет-бутоксиду калію, гідроксиду калію (водного), прокату, хініну, натрію, карбонату натрію, 2-етилгексаноату натрію (SEH), гідроксиду натрію або цинку. ПРОЛІКИ Даний винахід включає в свої межі проліки сполук за даним винаходом. Взагалі, такі проліки будуть функціональними похідними сполук, які легко перетворюються in vivo на активну сполуку. Таким чином, в способах лікування за даним винаходом термін "введення" включає лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, описаних в даній заявці, сполуками за даним винаходом або їх проліками, які явно будуть включені в межі винаходу, хоча не розкриті конкретно для певних даних сполук. Традиційні процедури виділення та одержання прийнятних пролікарських похідних описані, наприклад, в "Design of Prodrugs". ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. СТЕРЕОХІМІЧНІ ІЗОМЕРИ Фахівець в даній галузі техніки визнає, що деякі сполуки за даним винаходом можуть мати один або більше асиметричних атомів вуглецю в структурі. Мається на увазі, що даний винахід включає в свої межі окремі енантіомерні форми сполук за даним винаходом, рацемічні суміші та суміші енантіомерів, в яких присутній енантіомерний надлишок. Термін "окремий енантіомер", який використовується в даній заявці, визначає всі можливі гомохіральні форми, які можуть мати сполуки за даним винаходом та їх N-оксиди, адитивні солі, четвертні аміни або фізіологічно функціональні похідні. Стереохімічно чисті ізомерні форми можуть бути одержані, використовуючи відомі з рівня техніки принципи. Діастереоізомери можуть бути розділені за допомогою фізичних методів розділення, таких як фракційна кристалізація, та хроматографічних методів, та енантіомери можуть бути відокремлені один від одного за допомогою селективної кристалізації діастереомерних солей з оптично активними кислотами чи основами або за допомогою хіральної хроматографії. Чисті стереоізомери також можуть бути синтетично одержані з відповідних стереохімічно чистих вихідних речовин, або за допомогою використання стереоселективних реакцій. Термін "ізомер" відноситься до сполук, які мають однаковий склад та молекулярну масу, але відрізняються фізичними та/або хімічними властивостями. Такі речовини мають однакову кількість та вид атомів, але різну структуру. Структурна різниця може полягати в будові (геометричні ізомери) або в здатності обертати площину поляризованого світла (енантіомери). Термін "стереоізомер" відноситься до ізомерів з однаковою будовою, але з різним розташуванням їх атомів в просторі. Енантіомери та діастереомери є прикладами стереоізомерів. Термін "хіральний" відноситься до структурної особливості молекули, що робить її не сумісною з її дзеркальним відображенням. 94719 22 Термін "енантіомер" відноситься до одного з пари молекулярних видів, які є дзеркальними відображеннями один одного та не є сумісними. Термін "діастереомер" відноситься до стереоізомерів, які не є дзеркальними відображеннями. Символи "R" та "S" зображують конфігурацію замісників навколо хірального атома(ів) вуглецю. Термін "рацемат" або "рацемічна суміш" відноситься до суміші, що складається з еквімолярних кількостей двох енантіомерних видів, де суміш не має оптичної активності. Термін "гомохіральний" відноситься до стану енантіомерної чистоти. Термін "оптична активність" відноситься до ступеня, до якого гомохіральна молекула або нерацемічна суміш хіральних молекул обертає площину поляризованого світла. Слід розуміти, що різні заміщуючі стереоізомери, геометричні ізомери та їх суміші, що використовуються для одержання сполук за даним винаходом, є або комерційно доступними, можуть бути синтетично одержані з комерційно доступних вихідних речовин, або можуть бути одержані у вигляді ізомерних сумішей та потім розділені на ізомери, використовуючи способи, відомі фахівцю в даній галузі техніки. Ізомерні дескриптори "R" та "S" використовуються, як описано в даній заявці, для вказівки атомної конфігурації(ій) відносно ядра молекули та, мається на увазі, що вони використовуються, як визначено в літературі (IUРАС Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section Ε), Pure Appl. Chem., 1976,45:13-30). Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані у вигляді індивідуальних ізомерів або за допомогою ізомер-специфічного синтезу, або розділенням ізомерної суміші. Традиційні способи розділення включають одержання вільної основи кожного з ізомерів ізомерної пари, використовуючи оптично активну сіль (з наступною фракційною кристалізацією та відновленням вільної основи), одержання ефіру або аміду кожного з ізомерів ізомерної пари (з наступним хроматографічним розділенням та видаленням хіральної допоміжної речовини) або розділення ізомерної суміші вихідної речовини або кінцевого продукту, використовуючи препаративну ТШХ (тонкошарова хроматографія) або хіральну колонку ВЕРХ. ПОЛІМОРФИ ТА СОЛЬВАТИ Крім того, сполуки за даним винаходом можуть мати одну або більше поліморфних або аморфних кристалічних форм, та, як такі, мається на увазі, включені в межі даного винаходу. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати, наприклад з водою (тобто, гідрати) або звичайними органічними розчинниками. Як використовується в даній заявці, термін "сольват" означає фізичну асоціацію сполуки за даним винаходом з однією або більше молекулами розчинника. Ця фізична асоціація залучає різні ступені іонного та ковалентного зв'язку, включаючи водневий зв'язок. В певних прикладах сольват буде здатним до виділення, наприклад, коли одна або більше молекул розчинника включені в кристалічну гратку кристалічної твердої речовини. Мається на увазі, що термін "сольват" 23 94719 24 включає як сольвати типу розчин-фаза, так і здатні до виділення сольвати. Необмежуючі приклади прийнятних сольватів включають етанолати, метанолати та подібні. Мається на увазі, що даний винахід включає в свої межі сольвати сполук за даним винаходом. Таким чином, в способах лікування за даним винаходом термін "введення" включає лікування, полегшення або попередження синдрому, розладу або хвороби, описаних в даній заявці, сполуками за даним винаходом або їх сольватом, які явно будуть включені в межі винаходу, хоча не розкриті конкретно. N-ОКСИДИ Сполуки за даним винаходом можуть бути перетворені на відповідні N-оксидні форми, використовуючи відомі з рівня техніки методики для перетворення тривалентного азоту на його N-оксидну форму. Зазначена реакція N-окиснення загалом може бути здійснена за допомогою реакції вихідної сполуки з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопероксикислота або галоген-заміщена бензолкарбопероксикислота, наприклад 3 хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалканові кислоти, наприклад пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад трет-бутил гідропероксид. Прийнятними розчинниками, наприклад, є вода, нижчі спирти, наприклад етанол та подібні, вуглеводні, наприклад толуол, кетони, наприклад 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, та суміші таких розчинників. ТАУТОМЕРНІ ФОРМИ Сполуки за даним винаходом також можуть існувати в їх таутомерних формах. Мається на увазі, що такі форми, хоча ясно не вказані в даній заявці, включені в межі даного винаходу. ОДЕРЖАННЯ СПОЛУК ЗА ДАНИМ ВИНАХОДОМ Протягом будь-якого з процесів одержання сполук за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних груп, таких як описано в Protecting Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers, 2000; та T.W. Greene & P.G.M. Wuts, rd Protective Groups in Organic Synthesis, 3 ed. Wiley Interscience, 1999. Захисні групи можуть бути видалені на придатній подальшій стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки. Способи одержання Схема 1 ілюструє загальну методику одержання сполук Формули І. Сполуки Формули 1-2 можуть бути одержані за допомогою ортогалогенування, переважно бромування, аміно сполук Формули 1-1, з наступними реакціями сполучення, що каталізовані металом, з бороновими кислотами або боронатними ефірами (реакції Су2 2 зукі, де R Μ являє собою R B(OH)2 або бороновий ефір) або реагентами на основі олова (реакції Сті2 2 ла, де R Μ являє собою R Sn(aлкіл)3) (для огляду, див. N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995), J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl, 25: 508024 (1986) та A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)). Сполуки формули 11 можуть бути комерційно доступними, або для одержання сполук Формули 1-1, виходячи з вихідної речовини 1-0, можуть бути використані описані вище реакції перехресного сполучення, опосередковані паладієм. Переважними умовами для бромування 1-1 є N-бромсукцинімід (NBS) у прийнятному розчиннику, такому як Ν,Ν-диметилформамід (DMF), дихлорметан (DCM) або ацетонітрил. Сполучення, каталізовані металом, переважно реакції Сузукі, можуть бути проведені відповідно до стандартної методики, переважно в присутності каталізатору на основі паладію, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (Pd(PPh3)4), водної основи, такої як водн. Nа2СО3, та прийнятного розчиннику, такого як толуол, етанол, диметоксіетан (DME) або DMF. 25 Сполуки Формули І можуть бути одержані за допомогою реакції сполук Формули 1-2 з карбоновими кислотами WCOOH відповідно до стандартних методик утворення амідного зв'язку (для огляду, див.: М. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) або за допомогою реакції з хлорангідридами кислот WCOC1 або активованими ефірами WCO2Rq (де Rq являє собою групу, що відходить, таку як пентафторфеніл або N-сукцинімід). Переважними умовами реакцій для сполучення з WCOOH є: коли W являє собою фуран, оксаліл хлорид в DCM з DMF, як каталізатором, з одержанням хлорангідриду кислоти WCOCl та потім сполучення в присутності триалкіламіну, такого як DIEA; коли W являє собою пірол, гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (EDCI) та 1-гідроксибензотриазол-6-сульфонамідометил гідрохлорид (HOBt); та коли W являє собою імідазол, переважними умовами є гексафторфосфат бромтрипіролідинофосфонію (РуВrOР) та діізопропілетиламін (DIEA) в DCM. Розуміють, що необов'язкове заміщення, присутнє в кільці А у Формулі І, може бути присутнім у вихідних речовинах 1-1 або 1-3 та, в таких випадках, воно буде доведене до кінця синтезу, наведеного на Схемі 1. Альтернативно різні замісники в сполуках Формули І можуть бути введені різними шляхами, описаними нижче, з одержанням необов'язкового заміщення, наведеного для Формули І. Група, що відходить, "Li", присутня в кільці А у Формулі 1-0 або 1-3, може бути заміщена до або на будь-якій стадії Схеми 1. Коли такі групи, що відходять, (переважно фтор або хлор) активуються нітро групою Формули 1-3 для нуклеофільної атаки, вони можуть бути піддані прямому нуклеофільному ароматичному заміщенню за допомогою аміаку та аніону азиду або за допомогою амінів, спиртів, тіолів та інших нуклеофілів в присутності прийнятної основи, такої як K2СО3, Ν,Νдіізопропілетиламін (DIEA) або NEt3. Коли група, що відходить, є прийнятною для сполучень, каталізованих металом, (переважно бром або трифторметансульфонілокси), може бути проведений цілий ряд реакцій перехресного сполучення (як наприклад реакції Сузукі або Стілу, які описані 2 вище, для введення R ). Інші реакції сполучення, каталізовані металом, які можуть бути використані, включають ароматичне та гетероароматичне амінування та амідування (для огляду, див.: S. L. Buchwald, et al, Top. Curr. Chem., 219:131-209 (2001) та J. F. Hartwig in "Organopalladmm Chemistry for Organic Synthesis,"Wiley Interscience, NY (2002)). Додаткові реакції перехресного сполучення, каталізовані металом, з 2,4,6-триметилциклотрибороксаном можуть бути використані, якщо L1 являє собою бром, йод або хлор, активований нітро, з одержанням необов'язкового заміщення метилом (див. М. Gray, et al, Tetrahedron Lett., 41: 6237-40 (2000)). В деяких випадках, початкові замісники можуть бути додатково дериватизовані, як описано нижче, з одержанням кінцевого заміщення Формули І. 94719 26 Альтернативним способом введення гетероциклічних замісників, що містять азот, в кільце А є утворення гетероциклу з аміно групи в кільці А. Аміно група може бути первісно присутня у вихідній речовині в захищеній або незахищеній формі або може бути одержана в результаті відновлення нітро групи, яка також може бути або первісно присутня у вихідній речовині, або приєднана за допомогою реакції нітрування. Крім того, аміно група може бути одержана за допомогою відновлення азидної групи, яка може бути присутня у вихідній речовині, або може бути одержана в результаті нуклеофільного ароматичного заміщення активованого галогеніду аніоном азиду, як згадано вище. Аміно група також може бути одержана в результаті нуклеофільного ароматичного заміщення активованого галогеніду (в, наприклад нітрогалоген сполуці) аміаком або аніоном еквівалента захищеного аміаку, наприклад, трет-бутил карбаматом. Якщо амін вводять в захищеній формі, захист може бути знятий відповідно до стандартних способів, описаних в літературі. (Для прикладів амінозахисних груп та способів зняття захисту див.: Theodora W. Greene and Peter G. Μ. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)). Реакція утворення кільця включає обробку анілінової аміно групи прийнятним необов'язково заміщеним діелектрофілом, переважно дигалогенідом або дикарбонільною сполукою, що приводить до двох заміщень в аміно групі з одержанням необов'язково заміщеного гетероциклу. У випадку дигалогенідів може бути додана будь-яка з прийнятних основ, як поглинач кислоти, така як наприклад карбонат калію, гідроксид натрію або триалкіламін, такий як триетиламін. Таким чином, обробка біс(2галогенетил)аміном, таким як біс(2-хлоретил)амін або біс(2-брометил)амін, буде надавати піперазинове кільце (див., наприклад, J. Med Chem., 29: 640-4 (1986) та Med. Chem., 46: 2837 (2003)). Необов'язкове заміщення на азоті аміну в реагенті буде вводити необов'язкове заміщення на кінцевому аміні піперазину. Наприклад, обробка N,Nбіс(2-хлоретил)аніліном буде надавати Nфенілпіперазино групу. Обробка біс(2галогенетил)ефіром або біс(2-галоетил)тіоефіром буде надавати морфолінове або тіоморфолінове кільце, відповідно. Інший альтернативний спосіб прямого заміщення для введення гетероциклічних замісників в кільце А полягає в утворенні гетероциклу з альдегіду (тобто з формільної групи в кільці А). Формільна група може бути первісно присутня у вихідній речовині в захищеній чи незахищеній формі або може бути одержана в результаті будь-якої з реакцій формілювання, відомих з літератури, включаючи реакцію Вільсмайєра-Хаака (для огляду хімії формілювання, див.: G. A. Olah, et al, Chem Rev., 87: (1987)) або за допомогою пара-формілювання нітроароматичних сполук (див.: A. Katritsky and L. Xie, Tetrahedron Lett., 37:347-50 (1996)). Остаточно розуміють, що сполуки Формули І можуть бути додатково дериватизовані. Захисні групи в сполуках Формули І можуть бути видалені відповідно до стандартним методик синтезу Theodora W. Greene and Peter G. Μ. Wuts, John 27 94719 28 Wiley and Sons, Inc., NY (1991)) та потім можуть бути піддані подальшій дериватизації. Приклади подальшої дериватизації сполук Формули І включають, але не обмежуюся: коли сполуки Формули І містять первинний або вторинний амін, амін може бути підданий реакції з альдегідами або кетонами в присутності відновника, такого як триацетоксиборгідрид натрію (див. Abdel-Magid J. Org. Chem. 61, pp. 3849-3862, (1996)), з одержанням відновленого алкілату; з хлорангідридами кислоти або карбоновими кислотами та реагентом, що утворює амідний зв'язок, як описано вище, з одержанням амідів; з сульфоніл хлоридами з одержанням сульфонамідів; з ізоціанатами з одержанням сечовин; з арил- або гетероарил-галогенідами в присутності каталізатора на основі паладію, як описано вище (див. посилання на Бухвальда та Хартвіга, наведені вище), з одержанням арил та гетероариламінів. Крім того, коли сполуки Формули І містять арил галогенід або гетероарил галогенід, ці сполуки можуть бути піддані реакціям, що каталізуються металом, з бороновими кислотами (наприклад, сполучення Сузукі або Стіла, як описано вище) або амінами чи спиртами (сполучення типу Бухвальда або Хартвіга, див. посилання на Бухвальда та Хартвіга, наведені вище). Коли сполуки Формули І містять ціано групу, ця група може бути гідролізована до амідів або кислот в кислих або основних умовах. Основні аміни можуть бути окиснені до N-оксидів та навпаки N-оксиди можуть бути відновлені до основних амінів. Коли сполуки Формули І містять сульфід, ациклічний або циклічний, сульфід додатково може бути окиснений до відповідних сульфоксидів або сульфонів. Сульфоксиди можуть бути отримані за допомогою окиснення, використовуючи прийнятний окисник, такий як один еквівалент (мета-хлорпербензойної кислоти) МСРВА, або за допомогою обробки NaIО4 (див., наприклад, J. Regan, et al, J. Med. Chem., 46: 467686 (2003)) та сульфони можуть бути одержані, використовуючи два еквіваленти МСРВА, або за допомогою обробки N-оксидом 4-метилморфоліну та каталітичним тетрооксидом осмію (див., наприклад, заявку РСТ WO 01/47919). Схема 2а ілюструє одержання сполук Форму3 ли І. F являє собою -NQaQbR -, -О-, S, SO або SO2, 1 2 та АА являє собою -NH2 або -NO2. D та D наведені лише з метою ілюстрації; фахівець в даній 5 6 7 8 галузі техніки визнає, що D , D , D , D також можуть бути присутні. Кетони формули 2-1 можуть бути перетворені на вініл трифлат формули 2-2 за допомогою обробки ненуклеофільною основою, такою як LDA, та потім поглинання одержаного еноляту трифторметансульфонатним реагентом, таким як трифторметансульфоновий ангідрид або переважно N-фенілтрифторметансульфонімід. Сполучення Сузукі боронових кислот або боронатних ефірів формули 2-3 з вініл трифлатами фор мули 2-2 може забезпечити сполуки формули 2-4, в яких Ζ являє собою С (Synthesis, 993 (1991)). Для сполук формули 2-4 обробка Pd/C може відновлювати олефін (та нітро, якщо АА являє собою NO2) з одержанням Ζ = СН, АА = ΝΗ2. Сполуки формули 2-4, в яких F представляє -SO2, можуть бути одержані зі сполук формули 2-4, в яких АА являє собою -NO2 та F являє собою сульфід (F = -S-), за допомогою окиснення МСРВА або іншими способами, описаними на Схемі 1. Нітро група потім може бути відновлена Pd/C з відновленням, як нітро, так і олефіну. Сполуки формули 2-4 (АА являє собою NH2) потім перетворюють на сполуки Формули 2-5 (які 29 94719 30 також представляють сполуки Формули 1, якщо не потрібно ніяких подальших модифікацій), як описано на Схемі 1. Сполуки формули 2-5 можуть, крім того, бути модифіковані з одержанням додаткових сполук Формули І. Наприклад, у випадках, коли F являє 3 собою -NQaQbR -, QaQb являє собою прямий зв'я3 зок та R представляє ВОС захисну групу (CO2tBu), BOC група може бути видалена відповідно до стандартної методики, як наприклад трифтороцтова кислота (TFA) в DCM (Greene and Wuts, ibid), з одержанням вторинного аміну, який потім може бути додатково дериватизований з одержанням сполук Формули І. Подальша дериватизація включає, але не обмежується: реакції з альдегідами або кетонами в присутності відновника, такого як триацетоксиборгідрид натрію, з одер жанням сполук Формули II, в яких F являє собою NCH2R (A. F. Abdel-Magid, ibid.); 3 хлорангідридами кислоти або з карбоновими кислотами та реагентом, що утворює амідний зв'язок (як описано на Схемі 1), з одержанням сполук формули II, в яких 3 F являє собою -NCOR ; з сульфоніл хлоридами (як описано на Схемі 1) з одержанням сполук Формули І, в яких F являє собою –NSO2Ra; з ізоціанатами (як описано на Схемі 1) з одержанням сполук Формули II, в яких F являє собою -NCONRaRb; або піддані реакціям заміщення, що каталізуються металами, як наведено на Схемі 1, з одержанням 3 сполук Формули І, в яких F являє собою -NR . (S. L. Buchwald, et al, ibid.; J. Η. Hartwig, ibid.). Для зазначеного вище прикладу, Ra та Rb незалежно являють собою водень, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил та гетероаралкіл. Схема 2b ілюструє модифікацію Схеми 2а для синтезу частково ненасичених сполук Формули І. Ε 3 1 2 являє собою -NQaQbR -, -О- (D та D являють со1 2 1 бою Н), -S- (D та D являють собою Н), -SO- (D та 2 1 2 D являють собою Н) або -SO2- (D та D являють собою Н), та RAA представляє -NH2 або -NO2. Сполуки формули 2-4 одержують, як показано на Схемі 2. Якщо RAA являє собою -NO2, нітро група повинна бути відновлена за допомогою способу, який не відновлює олефіни, таким як залізо та хлорид амонію. Якщо RAA у формулі 2-4 являє собою аміно групу, тоді не потрібно жодної стадії, та сполуки формули 2-4 також є сполуками формули 2-7. Для одержання сполук формули 2-7, в яких Ε являє собою -SO2- або -SO-, повинне бути проведене окиснення сульфіду в сполуці 2-4, в якій RAA являє собою -NO2, як описано вище, з наступним відновленням нітро. Схема 3 ілюструє одержання проміжних сполук для синтезу сполук Формули І, в яких кільце А 5 являє собою піридил, та R є необов'язковим заміщенням на кільці А або одним з гетероциклічних замісників, як визначено у Формулі І. K являє со бою NH2 або інші функціональні групи, такі як NO2, СООН або COOR, які в підсумку можуть бути перетворені на аміно групу за допомогою відомих з літератури способів, таких як відновлення для NO2 (як описано для Схеми 1) або перегрупування Ку 31 рціуса для СООН (для огляду, див. Organic 1 4 Reactions, 3: 337 (1947)). L та L являють собою галогени. (K = СООН також може бути одержаний з K = COOR за допомогою простого гідролізу, каталізованого основою або кислотою.) 2 Взагалі, селективність та порядок введення R 5 та R можуть бути досягнуті за допомогою віднос3 4 ної реактивності галогенів L та L , вибраних в сполуці (3-1), внутрішньої селективності гетероциклу та/або використаних умов реакції. Приклад 3 використання відносної реактивності галогенів L 4 2 5 та L в селективному введенні R та R буде включати ситуацію, коли, в сполуках Формули 3-1, в 3 яких L являє собою фторогрупу та L являє собою бромогрупу, селективне заміщення фторогрупи на нуклеофіл може бути досягнуте після заміщення залишкової бромогрупи за допомогою хімії заміщення, що каталізується металом (як наприклад реакції перехресного сполучення Сузукі або Стіла, як додатково описано нижче). Так само в сполуках 3 4 Формули 3-1, в яких один з L та L являє собою йодогрупу та інший являє собою бромо або хлорогрупу, хімія селективного заміщення, що каталізується металом (як наприклад реакції перехресного сполучення Сузукі або Стіла чи амінування Бухвальда / Хартвіга, як додатково описано нижче) на йодогрупі може бути досягнута після заміщення залишкової бромо або хлорогрупи за допомогою іншої реакції заміщення, що каталізується металом. Як проілюстровано на Схемі 3, група, що від3 ходить, L у Формулі 3-1 спочатку може бути заміщена з отриманням сполук Формули 3-3 або група, 4 що відходить, L спочатку може бути заміщена з отриманням сполуки Формули 3-2. Сполуки 3-2 або 3-3 потім можуть бути піддані реакції, щоб 3 4 замінити L або L , з одержанням сполуки Формули 3-4. Таким чином, пряме нуклеофільне заміщення або амінування, що каталізується металом, сполуки Формули 3-1 вторинним аміном, аміаком або захищеним аміном, таким як трет-бутил карбамат 94719 32 (для огляду, див. Modern Animation Methods: Ricci, Α., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2000), можуть бути 5 використані для введення R у Формули 3-2 або 35 3, де R являє собою первинний або вторинний амін, аміно групу (NH2) та еквівалент аміну або захищену аміно групу. Сполучення, каталізоване металом, сполуки 3-1 з бороновими кислотами або боронатними ефірами (реакція Сузукі, Μ являє собою групу боронової кислоти або групу боронатного ефіру) або з оловоорганічною сполукою (реакція Стіла, Μ являє собою SnR3, де R3 являє собою алкіл та інші замісники, як визначено вище, як описано на Схемі 1, може забезпечувати сполуки Формул 3-2 або 3-3. Сполука 3-2 потім може бути перетворена на сполуку 3-4 за допомогою сполучення по Сузукі або Стілу, що каталізується металом, як викладе4 но вище. L в сполуці 3-3 також потім може бути 5 заміщений R з одержанням сполук Формули 3-4, знову, за допомогою прямого нуклеофільного заміщення або реакції, що каталізується металом, з нуклеофілом або за допомогою подібної реакції перехресного сполучення, що каталізується мета5 лом, як викладено вище. Коли R у формулах (3-2, 3-3 або 3-4) являє собою захищений амін та K не є аміно групою, захист може бути знятий, щоб демаскувати аміно функціональність. Ця аміно функціональність потім може бути додатково дериватизована, як описано на Схемі 1. Коли група K у Формулі 3-4 не є аміно групою (як наприклад функціональність, описана вище), вона може бути перетворена на аміно групу за допомогою відомих з літератури способів (див., наприклад Comprehensive Organic Transformations: Larock, R.S.; Wiley and Sons Inc., USA, 1999) та одержаний амін 3-5 може бути використаний в реакціях утворення амідного зв'язку, як описано на Схемі (1), з отриманням сполук Формулі І. Коли K у Формулі 34 являє собою аміно групу, вона може бути використана безпосередньо в амідному сполученні, як викладено вище. 33 Схеми 4а та 4b ілюструють одержання проміжних сполук для подальшої модифікації відповідно до Схемі 3, виходячи з моногалоген-заміщеної сполуки Формул 4-1 та 4-5, за допомогою введення другої групи, що відходить, після того, як заміна першої групи була завершена. Ці сполуки також можуть бути використані для синтезу сполук Фор3 мули І, в яких кільце А являє собою піридин та R є або необов'язковим заміщенням в кільці А, або одним з гетероциклічних замісників. Як на Схемі 3, залишкові положення в піридиновому кільці можуть бути заміщені, як описано у Формулі І. K являє собою NH2 або інші функціональні групи, такі як NO2, COOH або COOR, які у підсумку можуть бути перетворені на аміно групу за допомогою відомих з літератури способів, таких як відновлення або перегрупування Курціуса, як описано на 3 4 Схемі 3. L та L являють собою галогени. В цих сполуках, Τ являє собою або Н, або функціональну групу, таку як ОН, яка може бути перетворена 3 4 на групи, що відходять, L або L , такі як галоген, трифлат або мезилат, за допомогою відомих з літератури способів (див., наприклад, Nicolai, Ε., et al., J. Heterocyclic Chemistry, 31, (73), (1994)). Замі3 4 на L в сполуці Формули 4-1 або L у Формулі 4-5 за допомогою способів, описаних на Схемі 3, може надавати сполуки Формул 4-2 та 4-6. На цій стадії, замісник Τ в сполуках 4-2 або 4-6 може бути пере 94719 34 4 3 творений на групу, що відходить, L або L (переважно галоген) за допомогою стандартних способів з одержанням сполук Формул 4-3 та 4-5. Наприклад, коли Τ являє собою ОН, переважними реагентами протягом проведення цього перетворення є тіоніл хлорид, РСl5, РОСl3 або РВr3 (див., протягом прикладів, Kolder, den Hertog., Reel Trav. Chim. Pays-Bas; 285, (1953), та Iddon, B, et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. L, 1370, (1980)). Коли Т являє собою Н, він може бути безпосередньо галогенований (переважно бромований) з одержанням сполук Формул 4-3 або 4-7 (див., наприклад, Canibano, V. et al., Synthesis, 14, 2175, (2001)). Переважними умовами протягом бромування є NBS у прийнятному розчиннику, такому як DCM або ацетонітрил. Сполуки Формул 4-3 або 4-7 можуть бути перетворені на сполуки Формул 4-4 або 4-8 шляхом 2 3 введення залишкових груп R або R , відповідно, за допомогою способів, описаних вище, та потім на сполуки Формули І, за допомогою способів, описаних на Схемі 3 для перетворення сполук Формул 3-4 та 3-5 на сполуки Формули 1. В наступній частині та подальших прикладах наведені приклади сполук за даним винаходом та їх синтез. Представлені приклади наведені лише з метою ілюстрації та, мається на увазі, що вони жодним чином не обмежують винахід. 35 94719 36 37 94719 38 39 94719 40 41 94719 42 43 94719 44 45 94719 46 47 94719 48 49 94719 50 51 Приклад 1 5-Ціано-фуран -2-карбонова кислота В колбу з мішалкою та колонкою Vigreaux під Аr поміщали 2-форміл-5-фуранкарбонову кислоту (2,8 г, 20 ммоль), гідрохлорид гідроксиламіну (2,7 г, 40 ммоль) та сухий піридин (50 мл). Суміш нагрівали до 85°С, додавали оцтовий ангідрид (40 мл) та суміш перемішували протягом 3 год. Після охолодження до 60 °С додавали воду (250 мл) та суміш перемішували при КТ протягом 70 год. Суміш підкисляли до рН = 2 концентрованою соляною кислотою та екстрагували 3:1 дихлорметанізопропанол (8 × 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (100 мл), сольовим розчином (100 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовто1 коричневої твердої речовини (1,26 г, 46 %). НЯМР (CD3OD; 400 МГц): δ 14,05 (br s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 3,8 Гц), 7,42 (d, 1H, J = 3,8 Гц). Приклад 2 4-Ціано-1Н-пірол-2-карбонова кислота Зазначена у заголовку сполука була одержана відповідно до описаної в літературі методики (Loader and Anderson, Canadian J. Спет. 59: 2673 94719 52 1 (1981)). Н-ЯМР (CDCI3; 400 МГц): δ 12,70 (br s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,13 (s, 1H). Приклад 3 Сіль калію 4-ціано-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Н-імідазол-2-карбоксилату а) 1-(2-Триметилсиланіл-етоксиметил)-1Німідазол-4-карбонітрил В колбу поміщали імідазол-4-карбонітрил (0,5 г, 5,2 ммоль) (Synthesis, 677, 2003), 2(триметилсиліл)етоксиметил хлорид (SEMC1) (0,95 мл, 5,3 ммоль), K2СО3 (1,40 г, 10,4 ммоль) та ацетон (5 мл) і перемішували протягом 10 год при КТ. Суміш розбавляли ЕtOАс (20 мл) та промивали водою (20 мл) та сольовим розчином (20 мл) та органічний шар сушили над MgSO4. Неочищений продукт елюювали з 20-г SPE картриджу (силікагель) 30 % ЕtOАс / гексан, одержуючи 0,80 г (70 %) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. Мас-спектр (СІ (СН4 m/z) Розрах. для C10H17N3OSi, 224,1 (М+Н), знайдено 224,1. b) 2-Бром-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)1Н-імідазол-4-карбонітрил 53 До розчину 1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Н-імідазол-4-карбонітрилу (0,70 г, 3,1 ммоль) (який був одержаний на попередній стадії) в ССI4 (10 мл) додавали NBS (0,61 г, 3,4 ммоль) та AIBN (кат), та суміш нагрівали при 60 °С протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляли ЕtOАс (30 мл) та промивали NaHCO3 (2 × 30 мл) і сольовим розчином (30 мл) та органічний шар сушили над Na2SO4 та потім концентрували. Зазначену у заголовку сполуку елюювали з 20-г SPE картриджу (силікагель) 30 % ЕtOАс / гексан, одержуючи 0,73 г (77 %) жовтої твердої речовини. Масспектр (СІ (СН4), m/z) Розрах. для C10H16BrN3OSi, 302,0/304,0 (М+Н), знайдено 302,1/304,1. c) Етиловий ефір 4-ціано-1-(2триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-імідазол-2карбонової кислоти До розчину 2-бром-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Н-імідазол-4-карбонітрилу (0,55 г, 1,8 ммоль) (який був одержаний на попередній стадії) в THF (6 мл) при -40 °С по краплям додавали 2 Μ розчин i-PrMgCl в THF (1 мл). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 10 хв при-40 °С та потім охолоджували до -78°С, та додавали етил ціаноформіат (0,3 г, 3,0 ммоль). Температурі реакційної суміші дозволяли досягти КТ та реакційну суміш перемішували протягом 1 год. Реакцію гасили насиченим водним NH4CI, розбавляли ЕtOАс (20 мл) та промивали сольовим розчином (2 × 20 мл), та органічний шар сушили над Na2SO4 та потім концентрували. Зазначену у заголовку сполуку елюювали з 20-г SPE картриджу (силікагель) 30 % ЕtOАс / гексан, одержуючи 0,4 г (74 %) безбарвного масла Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C13H21N3O3Si, 296,1 (М+Н), знайдено 296,1. d) Сіль калію 4-ціано-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Н-імідазол-2-карбоксилату До розчину етилового ефіру 4-ціано-1-(2триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-імідазол-2карбонової кислоти (0,4 г, 1,3 ммоль) (який був одержаний на попередній стадії) в етанолі (3 мл) додавали 6 Μ розчин КОН (0,2 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 10 хв та потім концентрували, одержуючи 0,40 г (100%) зазначеної у 94719 54 заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речо1 вини. Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Мас-спектр (ESI-нег, m/z) Розрах. для C11H17N3O3Si, 266,1 (M-H), знайдено 266,0. Приклад 4 [4-(4-Метил-піперазин-1-іл)-2-(3-метил-тіофен2-іл)-феніл]-амід 5-ціано-фуран-2-карбонової кислоти а) 1-(3-Бром-4-нітро-феніл)-4-метил-піперазин 2-Бром-4-фторнітробензол (949 мг, 4,31 ммоль) двома порціями додавали до нерозбавленого N-метилпіперазину (8 мл) при 0 °С та залишали нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш нагрівали до 60 °С протягом 1 год, та потім її розбавляли 50 мл ЕtOАс та виливали в Н2О (50 мл). Шари відокремлювали та органічний шар промивали насиченим водним NaHCO4, сушили (Na2SO4) та концентрували у вакуумі, одержуючи 580 мг (45 %) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C11H14BrN3O2, 300,0 (М+Н), знайдено 300,1. b) 4,4,5,5-Тетраметил-2-(3-метил-тіофен-2-іл)[1,З,2]діоксаборолан До перемішаного розчину 2-бром-3метилтіофену (337 мг, 1,9 ммоль) в 8 мл THF при 40 °С додавали H-BuLi (0,8 мл, 2,5 М/гексани), та реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 30 хв. В цей час додавали 2-ізопропокси4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан (775 мкл, 3,8 ммоль) та реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища, та перемішування продовжували протягом 1 год. Реакційну суміш потім охолоджували до 0 °С та гасили насиченим водним NaHCO3 (10 мл). Суміш виливали в ЕtOАс (100 мл), промивали Н2О (2 × 50 мл), сушили (Na2SO4) та концентрували у вакуумі. Очищенням залишку за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (20 % ЕtOАс-гексани) одержували 224 мг (53 %) зазна1 ченої у заголовку сполуки у вигляді масла. H-ЯМР (CDCI3; 400 МГц): δ 1,36 (s, 12Н), 2,5 (s, 3Н), 6,99 (d, 1H, J = 4,8 Гц), 7,50 (d, 1H, J = 4,8 Гц). c) 1-Метил-4-[3-(3-метил-тіофен-2-іл)-4-нітрофеніл]-піперазин В колбу, що містить 1-(3-бром-4-нітро-феніл)4-метил-піперазин (68 мг, 0,2 ммоль, який був одержаний в Прикладі 4, стадія (а)), 4,4,5,5 55 тетраметил-2-(3-метил-тіофен-2-іл)[1,3,2]діоксаборолан (61 мг, 0,27 ммоль, який був одержаний на попередній стадії) та Pd(PPh3)4 (14 мг, 6 мол %) поміщали толуол (3 мл), етанол (3 мл) та 2 Μ Na2CO3 (4 мл). Одержану суміш нагрівали при 80 °С протягом 2 год та потім виливали в ЕtOАс (25 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили (Na2SO4) та концентрували у вакуумі. Очищенням за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (EtOAc) одержували 40 мг (63 %) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C16H19N3O2S, 318,1 (М+Н), знайдено 318,2. d) [4-(4-Метил-піперазин-1-іл)-2-(3-метилтіофен-2-іл)-феніл]-амід 5-ціано-фуран-2карбонової кислоти 1-Метил-4-[3-(3-метил-тіофен-2-іл)-4-нітрофеніл]-піперазин (60 мг, 0,18 ммоль, який був одержаний на попередній стадії) перемішували з 40 мг 5 % Pd-С в МеОН (5 мл) під H2 (1 атм) протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі, одержуючи 40 мг (72 %) 4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(3-метил-тіофен-2-іл)феніламіну у вигляді коричневої твердої речовини, яку негайно використовували без додаткового очищення. Використовуючи методику, подібну до Прикладу 9, стадія (с), 4-(4-метил-піперазин-1-іл)2-(3-метил-тіофен-2-іл)-феніламін (40 мг, 0,13 ммоль) піддавали реакції з 5-ціано-фуран-2карбоніл хлоридом (30 мг, 0,19 ммоль, який був одержаний в Прикладі 9, стадія (с)) в присутності DIEA (61 мкл, 0,34 ммоль), одержуючи 18,9 мг (36%) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді 1 жовтої твердої речовини. Н-ЯМР (CDCI3; 400 МГц): δ 2,13 (s, 3H), 2,38 (s, 3Н), 2,59 -2,62 (m, 4H), 3,24 - 3,27 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 2,8 Гц), 7,06 (d, 1H, J = 5,1 Гц), 7,15 (d, 1H, J = 3,7 Гц), 7,19 (d, 1H, J = 3,7 Гц), 7,02 (dd, 1H, J = 2,8, 9,0 Гц), 7,42 (d, 1H, J = 5,1 Гц), 8,11 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Гц); Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C22H22N4O2S, 407,1 (М+Н), знайдено 407,1. Приклад 5 [4-(4-Метіа-піперазин-1-іл)-2-(4-метил-тіофен3-іл)-феніл]-амід 5-ціано-фуран-2-карбонової кислоти a) 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2-метил-тіофен-3-іл)[1,3,2]діоксаборолан 94719 56 Використовуючи методику, подібну до Прикладу 4, стадія (b), 3-бром-4-метилтіофен (571 мг, 3,2 ммоль) обробляли H-BuLi (1,41 мл, 2,5М/гексани) та потім піддавали реакції з 2ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксабороланом (775 мкл, 3,8 ммоль), одержуючи 189 мг (26 %) зазначеної у заголовку спо1 луки у вигляді безбарвного масла. Н-ЯМР (CDCI3; 400 МГц): δ 1,32 (s, 12Н), 2,42 (s, 3Н), 6,90-6,91 (m, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 2,9 Гц). b) 1-Метил-4-[3-(4-метил-тіофен-3-іл)-4-нітрофеніл]-піперазин Використовуючи методику, подібну до Прикладу 4, стадія (с), 1-(3-бром-4-нітро-феніл)-4метил-піперазин (162 мг, 0,54 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(2-метил-тіофен-3-іл)[1,3,2]діоксаборолан (145 мг, 0,64 ммоль) та Pd(PPh3)4 (37 мг, 6 мол %) піддавали реакції, одержуючи 108 мг (71 %) зазначеної у заголовку спо1 луки у вигляді жовтої твердої речовини. Н-ЯМР (CDCI3; 400 МГц): δ 2,02 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 2,55 2,57 (m, 4H), 3,42 - 3,45 (m, 4H), 6,66 (d, IH, J = 2,8 Гц), 6,87 (s, 1H), 6,99 - 7,00 (m, 1H), 7,09 (d, IH, J = 3,2 Гц), 8,13 (d, IH, J = 9,2 Гц). c) 4-(4-Метил-піперазин-1-іл)-2-(4-метилтіофен-3-іл)-фепіламін Використовуючи методику, подібну до Прикладу 4, стадія (d), 1-метил-4-[3-(4-метил-тіофен-3іл)-4-нітро-феніл]-піперазин (100 мг, 0,32 ммоль) перемішували з 80 мг 5 % Pd-C під И2, одержуючи 82 мг (89 %) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темного масла, яке негайно використовували без додаткового очищення. Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C16H21N3S, 288,15 (М+Н), знайдено 288,1. d) 14-(4-Метил-піперазин-1-іл)-2-(4-метилтіофен-3-іл)-феніл]-амід 5-ціано-фуран-2карбонової кислоти Використовуючи методику, подібну до Прикладу 9, стадія (с), 5-ціано-фуран-2-карбоніл хло 57 рид (64 мг, 0,41 ммоль, який був одержаний в Прикладі 9, стадія (с)) піддавали реакції з 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(4-метил-тіофен-3-іл)феніламіном (80 мг, 0,27 ммоль, який був одержаний на попередній стадії) в присутності DIEA (0,10 мл, 0,59 ммоль), одержуючи 25,8 мг (24 %) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої 1 речовини. Н-ЯМР (CDCI3; 400 МГц): δ 2,09 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 2,59 - 2,60 (m, 4H), 3,24 - 3,26 (m, 4H), 6,83 (d, Щ, J = 2,9 Гц), 6,98 - 7,06 (m, 2H), 7,14 7,21 (m, 3Н), 7,96 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 9,0 Гц). Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C22H22N4O2S, 407,1 (М+Н), знайдено 407,1. Приклад 6 Трифторацетат {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2гідрокси-1-гідроксиметил-етил)-піперидин-4-іл]феніл}-амід 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти a) {2-Циклогекс-1-епіл-4-[1-(2,2-диметил[1,3]діоксан-5-іл)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4ціано-1H-імідазол-2-карбонової кислоти До суспензії трифторацетату (2-циклогекс-1еніл-4-піперидин-4-іл-феніл)-аміду 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти (81 мг, 0,16 ммоль, який був одержаний в Прикладі 14, стадія (b)) в СН2Сl2 (3 мл) додавали NEt3 (33 мкл, 0,24 ммоль). Розчин потім обробляли 2,2-диметил-[1,3]діоксан5-оном (31 мг, 0,24 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 3 год. В цей час однією порцією додавали NaBH(OAc)3 (51 мг, 0,24 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватися протягом додаткових 4 год. Реакційну суміш розбавляли Н2О (10 мл) та екстрагували ЕtOАс (2 × 25 мл). Органічні екстракти сушили (Na2SO4) та концентрували у вакуумі. Очищенням за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі (10 % МеОН-СНСl3) одержували 22 мг (28 %) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої напівтвердої речовини. Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C28H35N5O3, 490,2 (М+Н), знайдено 490,6. b) Трифторацетат {2-циклогекс-1-етил-4-[1-(2гідрокси-1-гідроксиметил-етил)-піперидин-4-іл]феніл}-аміду 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти До розчину {2-циклогекс-1-еніл-4-[1-(2,2диметил-[1,3]діоксан-5-іл)-піперидин-4-іл]-феніл}аміду 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти (22 мг, 0,04 ммоль, який був одержаний на попередній стадії) в THF-H2O (1 мл, 4:1 об/об) додавали TFA (0,4 мл), та реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 1 год. Розчинник видаляли під вакуумом, одержуючи 14 мг (60 %) зазначеної у 1 заголовку сполуки у вигляді бурштинової піни. Н 94719 58 ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 1,78 - 1,90 (m, 4H), 2,03 2,16 (m, 3H), 2,29 (br s, 4H), 2,88 - 2,96 (m, 1H), 3,37 - 3,40 (m, 1H), 3,46 - 3,53 (m, 2H), 3,74 - 3,78 (m, 3H), 5,83 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J = 2,0 Гц), 7,22 (dd, 1H, J = 2,0, 8,4 Гц), 8,03 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 8,4 Гц); Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C25H31N5O3, 450,2 (M+H), знайдено 450,2. Приклад 7 {2-Циклогекс-1-еніл-4-[1-(2-морфолін-4-ілацетил)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти До розчину етилового ефіру морфолін-4-ілоцтової кислоти (117 мг, 0,67 ммоль) в етанолі (4 мл) через шприц додавали 6 N КОН (110 мкл, 0,67 ммоль) та перемішування продовжували протягом 3 год. Концентруванням у вакуумі одержували 122 мг (100 %) калієвої солі морфолін-4-іл-оцтової кислоти. До суміш калієвої солі морфолін-4-ілоцтової кислоти (29 мг, 0,15 ммоль), трифторацетату (2-циклогекс-1-еніл-4-піперидин-4-іл-феніл)аміду 4-ціано-1Н-імідазол-2-карбонової кислоти (65,1 мг, 0,13 ммоль, який був одержаний в Прикладі 14, стадія (b)) та РуВrоР (93 мг, 0,19 ммоль) в СH2CI2 (4 мл) додавали DIEA (51 мкл, 0,29 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли СН2СІ2 (50 мл), промивали Н2О (2 × 25 мл), сушили (Na2SO4) та концентрували у вакуумі. Очищенням неочищеного продукту за допомогою препаративної ТШХ на силікагелі одержували 8,1 мг (12 %) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої тве1 рдої речовини. Н-ЯМР (CDCI3; 400 МГц): δ 1,68 2,04 (m, 5H), 2,20 - 2,29 (m, 4H), 2,53 - 2,78 (m, 5H), 3,09 - 3,23 (m, 6H), 3,35 - 3,40 (m, 1H), 3,72 (br s, 4H), 4,16 - 4,22 (m, 1H), 4,73 - 4,77 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 0,6, 8,0 Гц), 7,73 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 8,1 Гц), 9,48 (s, 1H); Масспектр (ESI, m/z): Розрах. для C28H34N6O3, 503,27 (M+H), знайдено 503,1. Приклад 8 {2-Циклогекс-1-еніл-4-[1-(3-морфолін-4-ілпропіоніл)-піперидин-4-іл]-феніл}-амід 4-ціано-1Німідазол-2-карбонової кислоти 59 В колбу, що містить калієву сіль 3-морфолін-4іл-пропіонової кислоти (94 мг, 0,47 ммоль, одержаної з етилового ефіру З-морфолін-4-ілпропіонової кислоти точно, як описано в Прикладі 7), трифторацетат (2-циклогекс-1-еніл-4піперидин-4-іл-феніл)-аміду 4-ціано-1H-імідазол-2карбонової кислоти (179 мг, 0,36 ммоль, яка була одержана в Прикладі 14 (b)), EDCI (83 мг, 0,43 ммоль) та НОВТ (68 мг, 0,5 ммоль), додавали DMF (4 мл). До перемішаної суспензії додавали DIEA (157 мкл, 0,9 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли Н2О (10 мл) та екстрагували ЕtOАс (2 × 25 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили (Na2SO4), концентрували у вакуумі та неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ТШХ на силікагелі, одержуючи 10,4 мг (6 %) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої 1 речовини. Н-ЯМР (CDCI3; 400 МГц): δ 1,49-1,93 (m, 5H), 2,22-2,31 (m, 3Н), 2,52 (br s, 4H), 2,58 2,63 (m, 3H), 2,74 - 2,76 (m, 4H), 3,10 - 3,17 (m , 2H), 3,72 (br s, 4H), 3,97 -4,02 (m, 2H), 4,76 - 4,81 (m ,2H), 5,81 - 5,82 (m, 1H), 6,81 - 6,82 (m, 1H), 6,99 -7,00 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,2 Гц), 9,51 (s, 1H); Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C29H36N6O3, 517,28 M+H), знайдено 517,3. Приклад 9 [2'-Метил-5-(4-метил-піперазин-1-іл)-біфеніл-2іл]-амід 5-ціано-фуран-2-карбонової кислоти 94719 60 До суміші 200 мг (0,666 ммоль) 1-(3-бром-4нітро-феніл)-4-метил-піперазину (який був одержаний на попередній стадії), 136 мг (0,999 ммоль) та 77,0 мг (0,0666 ммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) під Аr додавали 4,0 мл дегазованого диметоксіетану (DME) та 400 мкл (0,799 ммоль) 2,0 Μ водного Na2CO3. Суміш нагрівали з перемішуванням під Аr при 80 °С протягом 14 год. Охолоджену (КТ) суміш концентрували та хроматографували на 10-г SPE колонці з силікагелем 1-5% МеОН в дихлорметані-гексані (1:1). Фракції продукту обробляли 80 мг знебарвлюючого вугілля, фільтрували, концентрували та потім повторно хроматографували на такій же колонці 1 - 3 % ЕtOН-дихлорметан, одержуючи 265 мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої 1 смоли (75 % чистоти, визначено за допомогою НЯМР, у вигляді суміші з трифенілфосфіном), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення: Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. для C11H21N3O3, 312,2 (М+Н), знайдено 312,2. с) [2'-Метил-5-(4-метил-піперазин-1-іл)біфеніл-2-іл]-амід 5-ціано-фуран-2-карбонової кислоти a) 1-(3-Бром-4-нітро-феніл)-4-метил-піперазин До охолодженого (0 °С) розчину 1,00 г (4,55 ммоль) 2-бром-4-фторнітробензолу (Oakwood) в 12 мл EtOH додавали 1,52 мл (13,7 ммоль) піперидину. Розчин перемішували при 0 °С протягом 0,5 год та потім при 60 °С протягом 4 год. Суміш концентрували у вакуумі, розчиняли в EtOAc (60 мл), промивали водою (3 × 100 мл) та сольовим розчином (100 мл), та сушили (Na2SO4). Концентруванням у вакуумі та хроматографуванням на 50г SPE колонці з силікагелем 1-3% МеОНдихлорметан одержували 1,06 г (77%) зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовто-коричневатої твердої речовини. Мас-спектр (ESI, m/z): Розрах. 79 для С11Н14BrN3O2, 300,0 (М+Н, Вr), знайдено 300,1. b) 1-Метил-4-(2'-метил-6-нітро-біфеніл-3-іл)піперазин Суміш 140 мг (0,337 ммоль, базуючись на чистоті 75%) 1-метил-4-(2'-метил-6-нітро-біфеніл-3-іл)піперазину (який був одержаний на попередній стадії) та 70 мг 10 % паладію на вугіллі (Degussa type E101-NE/W, Aldrich, 50 % на масу води) в 5 мл THF енергійно перемішували під воднем (балон) протягом 1 год. Суміш фільтрували (целіт), промивали дихлорметаном (2 × 2 мл) та розчин одержаного аніліну поміщали під Аr та негайно використовували в наступній реакції. Одночасно з наведеним вище відновленням, 55,4 мг (0,404 ммоль) 5-ціанофуран-2-карбонової кислоти (яка була одержана в Прикладі 1) в 2,5 мл безводного дихлорметану в пробірці, яку сушили під CaSO4, обробляли 52,9 мкл (0,606 ммоль) оксаліл хлориду, потім 10 мкл безводного DMF. Розчин перемішували протягом 25 хв та швидко концентрували у вакуумі при 20 - 25°С. Одержаний 5ціано-фуран-2-карбоніл хлорид поміщали у високий вакуум на 2 - 3 хв та потім негайно поміщали під Аr, охолоджували до 0 °С на льодяній бані та обробляли розчином аніліну, одержаним вище, потім обробляли 141 мкл (0,808 ммоль) Ν,Νдіізопропілетиламіну (DIEА). Після перемішування протягом 30 хв при КТ, суміш концентрували у вакуумі та отриманий залишок хроматографували на 20-г SPE колонці з силікагелем з 2 - 10 % EtOH