Протигрибкові 5,6-дигідро-4н-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіни та 6н-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіни, які заміщені гетероциклічними похідними

Реферат: Даний винахід стосується нових протигрибкових 5,6-дигідро-4H-піроло-[1,2a][1,4]бензодіазепінів та 6H-піроло[1,2-а][1,4]бензодіазепінів, заміщених гетероциклічними похідними формули (І). UA 110640 C2 (12) UA 110640 C2 R N 4 R 1 R 2 Het N R 3 , (I) 2 3 4 де R , R , R , R та Het мають значення, визначені у формулі винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом активні, головним чином, проти дерматофітів та системних грибкових інфекцій. Даний винахід, крім того, стосується способів одержання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки як активний інгредієнт, а також застосування зазначених сполук як лікарського препарату. 1 UA 110640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід відноситься до нових протигрибкових 5,6-дигідро-4H-піроло-[1,2a][1,4]бензодіазепінів та 6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепінів, обидва з яких заміщені гетероциклічними похідними, активним, головним чином, проти дерматофітів та системних грибкових інфекцій. Крім того, даний винахід відноситься до способів одержання таких нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки у якості активного інгредієнта, а також до застосування зазначених сполук у якості лікарського препарату. Попередній рівень техніки Дерматофіт є загальною назвою для групи з 3 типів грибів, які зазвичай викликають шкірне захворювання у тварин та людей. Цими анаморфними родами (що розмножуються безстатевим шляхом або недосконалими грибами) є Microsporum, Epidermophyton та Trichophyton. У цих 3 родах налічується близько 40 видів. Дерматофіти викликають інфекції шкіри, волосся та нігтів через свою здатність одержувати поживні речовини з кератинізованого матеріалу. Організми колонізують кератиновмісні тканини, та в результаті реакції хазяїна на побічні продукти метаболізму виникає запалення. Вони, як правило, обмежуються ороговілим шаром епідермісу через відсутність у них здатності проникати в життєздатну тканину імунокомпетентного хазяїна. Однак іноді організми вторгаються в підшкірні тканини, що призводить до розвитку керіону. Інвазія викликає реакцію хазяїна, яка варіює від легкої до важкої. Як повідомляється кислотні протеїнази, еластаза, кератинази та інші протеїнази діють як фактори вірулентності. Системні грибкові інфекції (SFI) є небезпечними для життя станами, які найчастіше вражають пацієнтів зі зниженим імунітетом часто через терапевтичне втручання, призначене для лікування злоякісних захворювань. Число SFI в сучасних лікарнях продовжує збільшуватися, а також є великим та продовжує рости число різних грибів, залучених в SFI. Незважаючи на численні випадки інвазивного кандидозу та аспергильозу спостерігається підвищена частота інфекцій через інші цвілеві гриби, такі як Scedosporium apiospermum, Fusarium spp., Zygomycetes, Rhizopus та Mucor spp. Через це існує гостра потреба в ефективних терапевтичних засобах з дуже широким спектром активності для лікування всіх цих інфекцій. Кілька останніх десятиліть при SFI застосовували ітраконазол, флуконазол, кетоконазол та внутрішньовенний або ліпосомний амфотерицин B, але усі з цих засобів мають обмеження стосовно спектра, безпеки або зручності введення. Останнім часом було розроблено та виведено на ринок третє покоління азолів з поліпшеними можливостями лікування у відділеннях інтенсивної терапії. Вориконазол (Vfend™) та посаконазол (Noxafil™) показують значне покращення в лікуванні небезпечної для життя інвазивної SFI, такої як кандидоз, аспергильоз, та інфекцій, викликаних видами Fusarium, у клінічно релевантних дозуваннях. Більше того, посаконазол показує ефективність проти інфекцій, викликаних Zygomycetes spp., що з’являються. Ехінокандини, такі як анидулафунгін, каспофунгін та мікафунгін, які є неконкурентними інгібіторами синтезу 1,3-β-глюкану в стінках клітин грибів, проявляють високу ефективність проти Candida spp. та Aspergillus spp., але не активні проти Cryptococcus, Fusarium або Zygomycetes spp. З усіх протигрибкових засобів азоли дотепер представляють унікальний клас сполук, що мають самий широкий протигрибковий спектр, завдяки інгібуванню 14-α-деметилази, ферменту, необхідного для біосинтезу ергостеролу в грибах. Оніхомікоз є найпоширенішим захворюванням нігтів та складає близько половини всіх патологій нігтів. Оніхомікоз вражає понад 6-8% дорослого населення. Збудники оніхомікозу включають дерматофіти, Candida та відмінні від дерматофітів цвілеві гриби. Дерматофіти є грибами, найчастіше відповідальними за оніхомікоз в країнах Середнього Заходу; у той час як Candida та відмінні від дерматофітів цвілеві гриби частіше зустрічаються в тропіках та субтропіках. Trichophyton rubrum є найпоширенішим дерматофітом, залученим в оніхомікоз. Іншими дерматофітами, які можуть бути залучені, є Trichophyton interdigitale, Epidermophyton floccosum, Trichophyton violaceum, Microsporum gypseum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanense та Trichophyton verrucosum. Інші збудники, що викликають захворювання, включають Candida та відмінні від дерматофітів цвілеві гриби, зокрема члени родів цвілевих грибів Scytalidium (також Neoscytalidium), Scopulariopsis та Aspergillus. 5,6-Дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіни були описані в J. Chem. Soc.(C), 2732-2734 (1971); J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976); та J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979). В усіх сполуках, розкритих в цих посиланнях, є фенільний фрагмент в 4-положенні, і в цих посиланнях не повідомлялося про біологічну активність. Новий спосіб синтезу арил(гетероарил)-анельованих піроло[1,2-a][1,4]діазепінів був описаний в Org. Biomol. Chem., 8, 3316-3327 (2010). 1 UA 110640 C2 5 10 15 20 У WO02/34752 описуються 4-заміщені 5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіни як новий клас протигрибкових сполук. Однак в WO02/34752 розкриваються тільки сполуки з фенільним фрагментом в 4-положенні. У PhD De Wit K. описується реалізація in vitro та in vivo платформи мікологічної оцінки та аналіз профілю активності протигрибкових піролобензодіазепінів (Phd Thesis; University of Antwerp, Belgium; Faculty of Pharmaceutical, Biomedical and Veterinary Sciences; Department of Biomedical Sciences; 2011; 220 p.). Протигрибкові сполуки згідно з даним винаходом або частина сполук згідно з даним винаходом є структурно різними та можуть мати поліпшену ефективність, поліпшені властивості метаболічної стабільності, поліпшену розчинність, поліпшене зв’язування у плазмі, знижене інгібування hERG каналів, знижені потенціали цитохрому P450 або поліпшену біодоступність в порівнянні зі сполуками, розкритими в рівні техніки. Переважно зазначені сполуки мають широкий протигрибковий спектр і проявляють досить високу терапевтичну ефективність та досить низьку токсичність або інші побічні ефекти. Сполуки згідно з даним винаходом є застосовними у якості інгібіторів скваленепоксидази. Відповідно до цього метою даного винаходу є забезпечення нових сполук з протигрибковою активністю для подолання або зменшення щонайменше одного з недоліків рівня техніки або для забезпечення застосовних альтернативних сполук. Короткий опис даного винаходу Було виявлено, що сполуки згідно з даним винаходом застосовні в якості протигрибкових сполук. Даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): R4 R1 N Het (I) N R2 R3 , та їх стереоізомерних форм, де 1 R являє собою водень, галоген, C1-4алкіл або C1-4алкілоксі; 2 R являє собою водень, галоген, C1-4алкіл або C1-4алкілоксі; 3 4 R та R являють собою водень; 3 4 або R та R , узяті разом, утворюють зв’язок; Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний з 25 30 1 c N a X X a HN N b c a O b (d-1) X5 N 2 (d-4) (d-3) (d-2) X3 b X4 (d-5) O a a 6 X9 X X X7 O O O b X18 X19 (d-8) X17 16 X b (d-10) X12 X14 X11 X15 (d-9) R5 N a X10 8 X b (d-7) (d-6) 13 a 20 X R6 N (d-11) N (d-12) 2 b , UA 110640 C2 (d-1) та (d-2) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a, b або c; (d-4), (d-6), (d-7), (d-10) та (d-12) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a або b; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 X являє собою O, S або NH; 2 X являє собою O або S; 3 4 5 3 4 кожний з X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки два з X , X та 5 X являють собою N, а інші є CH; 6 7 8 9 6 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що один або два з X , 7 8 9 X , X та X являють собою N, а інші є CH; 10 11 12 13 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що максимум один 10 11 12 13 з X , X , X та X являє собою N, а інші є CH; 14 X являє собою CH або N; 15 X являє собою NH, O або S; 16 X являє собою CH або N; 17 X являє собою CH або N; 18 X являє собою NH, S або O; 19 X являє собою CH або N; 20 X являє собою NH або S; 5 6 5 6 R та R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал R R , що характеризується формулою: (a), (CH2)mO(CH2)n-m (b), (CH2)n-mO(CH2)m (c) або (CH2)s (d); CH=CHCH=CH 5 6 де двовалентний радикал R R  може бути, якщо можливо, заміщений одним або декількома замісниками, обраними із групи, що складається з галогену, C 1-4алкілу, гідроксилу, C1-4алкілоксі та оксо; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 2, 3 або 4; s дорівнює 3, 4 або 5; де радикали (d-1)-(d-11) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу, C1-4алкілтіо, C1-4алкілсульфонілу, C1-4алкілсульфінілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-1)-(d-11) не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання; та їх фармацевтично прийнятним адитивним солям та сольватам; за умови, що сполука не є 5,6-дигідро-4-(2-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl. Даний винахід також відноситься до способів одержання сполук формули (I) та їхніх фармацевтичних композицій, які їх містять. Сполуки згідно з даним винаходом є застосовними засобами для боротьби з грибами in vivo. Нові сполуки, описані в даному винаході, можуть бути застосовані в лікуванні або попередженні інфекцій, викликаних дерматофітами, системних грибкових інфекцій та оніхомікозу, зокрема, інфекцій, викликаних дерматофітами. Нові сполуки, описані в даному винаході, можуть бути активними проти широкого ряду грибів, таких як Candida spp., наприклад, Candida albicans, Candida glabrata, Candida kruceï, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. З вищезгаданої фармакології сполук згідно з даним винаходом випливає, що вони є прийнятними для застосування у якості лікарського препарату. 3 UA 110640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід також відноситься до сполуки згідно із загальною формулою (I), її стереізомерних форм та фармацевтично прийнятних адитивних солей та її сольватів для застосування в лікуванні або попередженні грибкових інфекцій. Одна перевага сполук або частини сполук згідно з даним винаходом може полягати в їхній збільшеній біодоступності, поліпшених властивостях метаболічній стабільності, поліпшених PK властивостях, зниженому інгібуванні hERG каналів або знижених потенціалах цитохрому P450 у порівнянні зі сполуками, розкритими в рівні техніки. Даний винахід буде описаний далі. У наступних параграфах більш докладно визначаються різні аспекти даного винаходу. Кожний аспект, визначений таким чином, може бути об’єднаний з яким-небудь іншим аспектом або аспектами, якщо чітко не зазначене зворотне. Зокрема, будьяка ознака, зазначена, як що є кращою або переважною, може бути об’єднана з якою-небудь іншою ознакою або ознаками, зазначеними, як що є кращими або переважними. Докладний опис При описі сполук згідно з даним винаходом застосовувані терміни слід тлумачити у відповідності з наступними визначеннями, якщо в контексті не зазначене інше. У випадках застосування терміну «заміщений» у даному винаході це означає, якщо інше не зазначене або чітко не випливає з контексту, що один або декілька атомів водню, зокрема від 1 до 4 атомів водню, переважно від 1 до 3 атомів водню, більш переважно 1 атом водню на атомі або радикалі, позначеному виразом з використанням «заміщений», заміщається обраним із зазначеної групи за умови, що не перевищується нормальна валентність, і що заміщення дає хімічно стабільну сполуку, тобто сполуку, яка досить стійка, щоб витримати виділення до застосовуваного ступеня чистоти з реакційної суміші та складання терапевтичного засобу. Термін «гало» або «галоген» як група або частина групи є назвою для фтору, хлору, брому, йоду, якщо інше не зазначене або чітке не випливає з контексту. Термін «C1-4алкіл» як група або частина групи (наприклад, в C1-4алкілкарбонілі, C1-4алкілтіо, C1-4алкілсульфонілі, C1-4алкілсульфінілі) відноситься до гідрокарбільного радикалу формули CnH2n+1, де n дорівнює числу, що варіює від 1 до 4. C 1-4алкільні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, переважно від 1 до 3 атомів вуглецю, ще більш переважно 1-2 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими та можуть бути заміщеними, як зазначено в даному документі. Якщо в даному документі застосовується нижній індекс після атома вуглецю, нижній індекс означає число атомів вуглецю, які може містити названа група. Таким чином, наприклад, C1-4алкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю і, отже, включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, 2-метил-етил, бутил та його ізомери (наприклад, н-бутил, ізобутил та трет-бутил) і т. п. Термін «C1-4алкілоксі» як група або частина групи відноситься до радикала, що a a характеризується формулою –OR , де R являє собою C1-4алкіл. Необмежуючі приклади прийнятних C1-4алкілоксі включають метилоксі (також метоксі), етилоксі (також етоксі), пропілоксі, ізопропілоксі, бутилоксі, ізобутилоксі, втор-бутилоксі та трет-бутилоксі. Хімічні назви сполук згідно з даним винаходом були складені згідно з правилами номенклатури, прийнятої Chemical Abstracts Service, за допомогою номенклатурного програмного забезпечення Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Labs Випуск 12.00 Версія програми 12.01; Поточна збірка 33104, 27 травня 2009). У випадку таутомерних форм слід розуміти, що інші не зображені таутомерні форми також включені в обсяг даного винаходу. Атоми в трициклічній системі пронумеровані, як показано в наступній формулі (Q): 8 7 9 6 10 N 1 N 5 (Q) 4 2 50 3 . Якщо яка-небудь змінна зустрічається більш ніж один раз у якому-небудь компоненті, кожне визначення є незалежним. У випадках заміщення радикалів (d-1)-(d-11) одним або декількома замісниками, ці замісники можуть заміщати будь-який атом водню, пов’язаний з атомом вуглецю або атомом азоту, 1 3 14 16 20 включаючи групи NH та CH у визначенні X , X -X , X -X , однак за умови, що групи NH та CH в α-положенні до атома вуглецю приєднання не заміщені. 4 UA 110640 C2 b) Наприклад, (d-11), N X20 (d-11) N a) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 , може бути заміщений в групі CH у положенні a), але також у групі NH у положенні b) у 20 випадку, коли X являє собою NH. Буде зрозуміло, що деякі сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні адитивні солі та сольвати можуть містити один або декілька хіральних центрів та існувати у вигляді стереізомерних форм. Раніше та далі в даному документі мають на увазі, що термін «сполука(и) формули (I)» включає адитивні солі, сольвати та їх стереоізомери. Терміни «стереоізомери», «стереізомерні форми» або «стереохімічні ізомерні форми» раніше та далі в даному документі застосовуються взаємозамінно. Застосовуваний раніше в даному документі термін «стереізомерні форми» означає всі можливі ізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (I). Якщо не згадано або зазначено інше, хімічні позначення сполук означають суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Даний винахід включає всі стереоізомери сполуки формули (I) або як чистий стереоізомер, або як суміш із двох або більше стереоізомерів. Визначення «сполука формули (I)» по суті включає всі стереоізомери сполуки формули (I) або як чистий стереоізомер, або як суміш із двох або більше стереоізомерів. Енантіомери є стереоізомерами, які являють собою не співпадаючі при накладенні дзеркальні відображення один одного. 1:1 суміш пари енантіомерів є рацематом або рацемічною сумішшю. Конкретніше, стереогенні центри можуть перебувати в R- або Sконфігурації. Діастереомери (або діастереоізомери) є стереоізомерами, які не є енантіомерами, тобто вони не співвідносяться як дзеркальні зображення. Якщо сполука містить подвійний зв’язок, то замісники можуть бути в E або Z конфігурації по зазначеному подвійному зв’язку. Замісники на двовалентних циклічних (частково) заміщених радикалах можуть перебувати або в цис-, або в транс-конфігурації; наприклад, якщо сполука містить двозаміщену циклоалкільну групу, тоді замісники можуть бути в цис- або транс-конфігурації. Стереізомерні форми сполуки формули (I) охоплені обсягом даного винаходу. Отже, даний винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, E ізомери, Z ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери та їх суміші у випадках, коли це хімічно можливо. Абсолютна конфігурація наведена відповідно до системи Кана – Інгольда – Прелонга. Конфігурація по асиметричному атому зазначена за допомогою або R, або S. Розчинені сполуки, чия абсолютна конфігурація не відома, можуть бути позначені за допомогою (+) або (-), залежно від напрямку, у якому вони обертають плоскополяризоване світло. Якщо вказують конкретний стереоізомер, це означає, що зазначений стереоізомер практично вільний, тобто пов’язаний з менш ніж 50%, переважно менш ніж 20%, більш переважно менш ніж 10%, ще більш переважно менш ніж 5%, зокрема менш ніж 2% і найбільше переважно менш ніж 1% інших ізомерів. Таким чином, якщо сполуку формули (I) вказують як (R), це означає, що сполука практично не містить (S) ізомер; якщо, наприклад, сполуку формули (I) вказують як E, це означає, що сполука практично не містить Z ізомер; якщо, наприклад, сполуку формули (I) вказують як цис, це означає, що сполука практично не містить транс-ізомер. Деякі сполуки по формулі (I) можуть також існувати в їхній таутомерній формі. Припускають, що такі форми, хоча явно і не зазначені в наведеній вище формулі, включені в обсяг даного винаходу. Для терапевтичного застосування солі сполуки формули (I) є такими, де протиіон є фармацевтично прийнятним. Однак, солі кислот та основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в обсяг даного винаходу. Фармацевтично прийнятні кислотно- та основно-адитивні солі, що згадуються раніше або далі в даному документі, як передбачається, включають терапевтично активні нетоксичні кислотно- та основно-адитивні сольові форми, які можуть утворювати сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі традиційно можна одержати шляхом обробки основної форми такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад соляна або бромоводнева 5 UA 110640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислота, сірчана, азотна, фосфорна та інші кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гліколева, молочна, піровіноградна, щавлева (тобто етандикислота), малинова, янтарна (тобто бутандикислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памоєва та інші кислоти. Та навпаки, зазначені сольові форми можна перетворити шляхом обробки відповідною основою у вільну основну форму. Сполуки формули (I), що містять кислотний протон, також можна перетворити в їхні нетоксичні метало- або аміно-адитивні сольові форми шляхом обробки відповідними органічними та неорганічними основами. Відповідні основні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і т. п., з органічними основами, наприклад, первинними, вторинними та третинними аліфатичними та ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін; бензатинові, N-метил-Dглюкамінові, гідрабамінові солі та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і т. п. І навпаки, сольову форму можна перетворити шляхом обробки кислотою у вільну кислотну форму. Термін сольват включає гідрати та форми приєднання розчинника, які можуть утворювати сполуки формули (I), а також їх солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти і т. п. Сполуки формули (I), отримані в описаних нижче способах, можуть бути синтезовані у формі сумішей енантіомерів, зокрема рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відокремити один від одного, дотримуючись відомих з рівня техніки процедур розділення. Спосіб відділення енантіомерних форм сполук формули (I) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної нерухливої фази. Зазначені чисті стереохімічні ізомерні форми також можна одержати з відповідних чистих стереохімічних ізомерних форм придатних вихідних матеріалів за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Переважно, якщо конкретний стереоізомер є необхідним, то зазначену сполуку можна синтезувати стереоспецифічними способами одержання. У цих способах переважно будуть використовуватися енантіомерно чисті вихідні матеріали. У рамках даної заявки передбачають, що сполука згідно з даним винаходом по суті містить усі комбінації ізотопів її хімічних елементів. У рамках даної заявки хімічний елемент, зокрема при згадуванні відносно сполуки по формулі (I), включає всі ізотопи та суміші ізотопів даного 1 2 3 елемента. Наприклад, при згадуванні водню його розуміють як стосовного до H, H, H та їх сумішей. Сполука згідно з даним винаходом, отже, по суті включає сполуку з одним або декількома ізотопами одного або декількох елементів та їх суміші, включаючи радіоактивну сполуку, також називану міченою радіоактивним ізотопом сполукою, де один або декілька нерадіоактивних атомів були заміщені одним з його радіоактивних ізотопів. Під терміном «мічена радіоактивним ізотопом сполука» розуміють будь-яку сполуку по формулі (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, яка містить щонайменше один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути позначена позитрон- або гамма-активними радіоактивними ізотопами. Для техніки зв’язування з 3 125 радіолігандом H-атом або I-атом є переважним атомом для заміни. Для одержання зображення найбільш широко застосовуваними позитрон-активними (PET) радіоактивними 11 18 15 13 ізотопами є C, F, O та N, усі з яких одержують за допомогою прискорювача часток і мають періоди напіврозпаду 20, 100, 2 та 10 хвилин, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду цих радіоактивних ізотопів настільки короткі, можливо лише їх застосування в установах, у яких є прискорювач часток у місці їх одержання, у такий спосіб обмежуючи їх застосування. Найбільш 18 99m 201 123 широко застосовуваними серед них є F, Tc, Tl та I. Маніпуляція із цими радіоактивними ізотопами, їх одержання, виділення та вбудовування в молекулу відомі фахівцям у даній галузі. Зокрема, радіоактивний атом обраний із групи водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню та 3 11 18 122 123 125 131 75 76 галогену. Зокрема, радіоактивний ізотоп обраний із групи H, C, F, I, I, I, I, Br, Br, 77 82 Br та Br. Застосовувані в даному описі та прикладеній формулі винаходу форми однини також включають об’єкти в множині, якщо в контексті явно не зазначено інше. Наприклад, «сполука» означає одна сполука або кілька сполук. Описані вище терміни та інші, застосовувані в описі, добре зрозумілі фахівцям в даній галузі. Тепер будуть викладені переважні ознаки сполук згідно з даним винаходом. 6 UA 110640 C2 У варіанті здійснення даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): R4 R1 N Het (I) N R2 R3 , та їх стереізомерних форм, де 1 R являє собою водень, галоген, C1-4алкіл або C1-4алкілоксі; 2 R являє собою водень, галоген, C1-4алкіл або C1-4алкілоксі; 3 4 R і R являють собою водень; 3 4 або R і R , узяті разом, утворюють зв’язок; Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний з 5 1 c N a X b c a N , , b (d-1) a O X5 N X2 HN , b X4 X (d-4) (d-3) (d-2) 3 , , (d-5) O a O O b , O X18 X 16 X , X7 , 8 X X10 (d-8) X12 X14 X11 X15 , (d-9) R5 N b 13 X a 20 X , , N R6 N b , (d-11) (d-12) (d-10) , (d-1) та (d-2) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a, b або c; (d-4), (d-6), (d-7), (d-10) та (d-12) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a або 10 b; 25 X X b X19 a 17 20 6 (d-7) (d-6) 15 9 a 1 X являє собою O, S або NH; 2 X являє собою O або S; 3 4 5 3 4 кожний з X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки два з X , X та 5 X являють собою N, а інші є CH; 6 7 8 9 6 7 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки один з X , X , 8 9 X та X являє собою N, а інші є CH; 10 11 12 13 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що максимум один 10 11 12 13 з X , X , X та X являє собою N, а інші є CH; 14 X являє собою CH або N; 15 X являє собою O або S; 16 X являє собою CH або N; 17 X являє собою CH або N; 18 X являє собою NH, S або O; 19 X являє собою CH або N; 20 X являє собою NH або S; 5 6 5 6 R та R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал R R , що характеризується формулою: (a), (CH2)mO(CH2)n-m (b) або (CH2)n-mO(CH2)m 7 UA 110640 C2 5 10 (c), (CH2)s 5 6 де двовалентний радикал R R  може бути, якщо можливо, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілу, гідроксилу, C1-4алкілоксі та оксо; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 2, 3 або 4; s дорівнює 3, 4 або 5; де радикали (d-1)-(d-11) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C1- 4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу, C1-4алкілтіо, C1-4алкілсульфонілу, C1-4алкілсульфінілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-1)-(d-11) не заміщені в α-положеннях до атому вуглецю приєднання; і фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні сольвати. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до нових сполук формули (I): R4 R1 N Het (I) N R2 R3 , та їх стереізомерних форм, де 1 R являє собою водень, галоген, C1-4алкіл або C1-4алкілоксі; 2 R являє собою водень, галоген, C1-4алкіл або C1-4алкілоксі; 3 4 R та R являють собою водень; 3 4 або R та R , узяті разом, утворюють зв‘язок; Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний з 15 20 1 c N a X X b c a N , , b (d-1) a O X5 N 2 HN , b X4 X (d-4) (d-3) (d-2) 3 , , (d-5) O a O O b , O 6 X X18 X17 X16 X19 , b X7 b , 8 X X10 (d-8) X X X11 X15 , 14 (d-9) R5 N a X13 X (d-7) (d-6) 12 9 a a X20 , , N R6 N b , (d-11) (d-12) (d-10) , (d-1) та (d-2) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a, b або c; (d-4), (d-6), (d-7), (d-10) та (d-12) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a або b; 25 30 1 X являє собою O, S або NH; 2 X являє собою O або S; 3 4 5 3 4 кожний з X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки два з X , X та 5 X являють собою N, а інші є CH; 6 7 8 9 6 7 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки один з X , X , 8 9 X та X являє собою N, а інші є CH; 8 UA 110640 C2 10 11 12 13 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що максимум один 11 12 13 з X , X , X та X являє собою N, а інші є CH; 14 X являє собою CH або N; 15 X являє собою O або S; 16 X являє собою CH або N; 17 X являє собою CH або N; 18 X являє собою NH, S або O; 19 X являє собою CH або N; 20 X являє собою NH або S; 5 6 5 6 R та R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал R R , що характеризується формулою: (a), (CH2)mO(CH2)n-m (b) або (CH2)n-mO(CH2)m (c); (CH2)s 5 6 де двовалентний радикал R R  може бути, якщо можливо, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з групи, що складається з галогену, C 1-4алкілу, гідроксилу, C1-4алкілоксі та оксо; m дорівнює 0, 1 або 2; n дорівнює 2, 3 або 4; s дорівнює 3, 4 або 5; де радикали (d-1)-(d-11) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу, C1-4алкілтіо, C1-4алкілсульфонілу, C1-4алкілсульфінілу та C1-4алкілу, необов‘язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-1)-(d-11) не заміщені в α-положеннях до атому вуглецю приєднання; і фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні сольвати; за умови, що сполука не являє собою 5,6-дигідро-4-(2-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) і їх стереізомерних форм, де 1 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 2 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 3 4 R та R являють собою водень; 3 4 або R та R , узяті разом, утворюють зв’язок; Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний з 10 5 10 15 20 25 30 1 c N a X X b , c (d-1) a N , b 12 X13 X , 8 X X 35 X19 11 b X X4 , (d-5) 14 X15 , (d-9) R5 N a b 3 , X X (d-8) X16 X 10 X7 X17 X5 (d-4) (d-3) X9 6 HN , (d-2) X18 a O N 2 a X20 , , N R6 N b , (d-11) (d-12) (d-10) , (d-1) та (d-2) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a, b або c; (d-4), (d-10) та (d-12) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a або b; 1 X являє собою O або NH; 9 UA 110640 C2 2 5 10 15 20 25 30 X являє собою S; 3 4 5 3 4 кожний з X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки два з X , X та 5 X являють собою N, а інші є CH; 6 7 8 9 6 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що один або два з X , 7 8 9 X , X та X являють собою N, а інші є CH; 10 11 12 13 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що максимум один 10 11 12 13 з X , X , X та X являє собою N, а інші є CH; 14 X являє собою CH або N; 15 X являє собою O або S; 16 X являє собою CH або N; 17 X являє собою CH або N; 18 X являє собою NH, S або O; 19 X являє собою CH або N; 20 X являє собою NH або S; 5 6 5 6 R та R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал R R , що характеризується формулою: (c) або (CH2)s (d); CH=CHCH=CH s дорівнює 3, 4 або 5; де радикали (d-1)-(d-5) та (d-8)-(d-11) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C 1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-1)-(d-5) та (d-8)-(d-11) не заміщені в αположеннях до атома вуглецю приєднання; і фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні сольвати; за умови, що сполука не являє собою 5,6-дигідро-4-(2-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) та їх стереізомерних форм, де 1 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 2 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 3 4 R та R являють собою водень; 3 4 або R та R , узяті разом, утворюють зв’язок; Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний з 1 c N a X X b , c (d-1) a N , b 12 13 X 10 X7 , 8 X X 11 X (d-8) 16 X 35 X X4 , (d-5) 14 X15 , R5 N b 3 , (d-9) X19 a b X X X X17 X5 (d-4) (d-3) X9 6 HN , (d-2) X18 a O N 2 a 20 X , , N R6 N b , (d-11) (d-12) (d-10) , (d-1) та (d-2) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a, b або c; (d-4), (d-10) та (d-12) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a або b; 1 X являє собою O або NH; 2 X являє собою S; 10 UA 110640 C2 3 4 5 3 4 кожний з X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки два з X , X та X являють собою N, а інші є CH; 6 7 8 9 6 7 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки один з X , X , 8 9 X та X являє собою N, а інші є CH; 10 11 12 13 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що максимум один 10 11 12 13 з X , X , X та X являє собою N, а інші є CH; 14 X являє собою CH або N; 15 X являє собою O або S; 16 X являє собою CH або N; 17 X являє собою CH або N; 18 X являє собою NH, S або O; 19 X являє собою CH або N; 20 X являє собою NH або S; 5 6 5 6 R та R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал R R , що характеризується формулою: (c); (CH2)s s дорівнює 3, 4 або 5; де радикали (d-1)-(d-5) та (d-8)-(d-11) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C 1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу та C1-4алкілу, необов‘язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-1)-(d-5) та (d-8)-(d-11) не заміщені в αположеннях до атома вуглецю приєднання; і фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні сольвати; за умови, що сполука не являє собою 5,6-дигідро-4-(2-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) та їх стереізомерних форм, де 1 R являє собою водень, хлор, фтор або метил; 2 R являє собою водень, хлор, фтор або метил; 3 4 R та R являють собою водень; 3 4 або R та R , узяті разом, утворюють зв’язок; Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний з a O N a X5 2 N 1 X X a X4 HN 3 N b , , , , , b X b 5 5 10 15 20 25 30 (d-1a) 12 X9 6 13 7 , 8 X X10 X17 16 X (d-10) 35 11 15 X , R5 N b 14 (d-9) X19 a (d-5) X X (d-8) X18 X X X X (d-4) (d-3) (d-2a) a 20 X , , N (d-11) R6 N (d-12) b , , (d-1a), (d-2a), (d-4), (d-10) та (d-12) приєднані до залишку молекули зв‘язком у положенні a або b; 1 X являє собою O або NH; 2 X являє собою S; 3 4 5 3 4 кожний з X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки два з X , X та 5 X являють собою N, а інші є CH; 6 7 9 X , X та X являють собою CH; 11 UA 110640 C2 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 X являє собою N; 10 11 12 13 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що максимум один 10 11 12 13 з X , X , X та X являє собою N, а інші є CH; 14 X являє собою CH або N; 15 X являє собою O або S; 16 X являє собою CH або N; 17 X являє собою CH або N; 18 X являє собою NH, S або O; 19 X являє собою CH або N; 20 X являє собою NH або S; 5 6 5 6 R та R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал R R , що характеризується формулою: (c); (CH2)s s дорівнює 3; де радикали (d-1a)-(d-5) та (d-8)-(d-11) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з метоксі, хлору, фтору, метилкарбонілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома фторзамісниками; за умови, що радикали (d-1a)-(d-5) та (d-8)-(d-11) не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання; і фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні сольвати; за умови, що сполука не являє собою 5,6-дигідро-4-(2-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) та їх стереізомерних форм, де 1 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 2 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 3 4 R та R являють собою водень; 3 4 або R та R , узяті разом, утворюють зв’язок; Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний з (d-1), (d-2), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-10) та (d-11); (d-1) та (d-2) приєднані до залишку молекули зв’язком у положенні a, b або c; (d-10) приєднаний до залишку молекули зв’язком у положенні a або b; 1 X являє собою O або NH; 2 X являє собою S; 3 4 5 3 4 кожний з X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки два з X , X та 5 X являють собою N, а інші є CH; 6 7 8 9 6 7 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що тільки один з X , X , 8 9 X та X являє собою N, а інші є CH; 10 11 12 13 кожний з X , X , X та X незалежно являє собою CH або N; за умови, що максимум один 10 11 12 13 з X , X , X та X являє собою N, а інші є CH; 14 X являє собою CH або N; 15 X являє собою O або S; 16 X являє собою CH або N; 17 X являє собою CH або N; 18 X являє собою NH, S або O; 19 X являє собою CH або N; 20 X являє собою NH або S; де радикали (d-1), (d-2), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-10) та (d-11) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з групи, що складається з C 14алкілоксі, галогену, C1- 4алкілкарбонілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-1), (d-2), (d-3), (d-5), (d-8), (d-9), (d-10) та (d-11) не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання; і фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні сольвати; за умови, що сполука не являє собою 5,6-дигідро-4-(2-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) та їх стереізомерних форм, де 1 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 2 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 3 4 R та R являють собою водень; 3 4 або R та R , узяті разом, утворюють зв’язок; Het являє собою 12 UA 110640 C2 X15 5 10 (d-9a) , 15 X являє собою O або S; зокрема O; де радикал (d-9a) може бути заміщено одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу та C14алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикал (d-9a) не заміщений в α-положеннях до атома вуглецю приєднання; і фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні сольвати. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I) та їх стереізомерних форм, де 1 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 2 R являє собою водень, галоген або C1-4алкіл; 3 4 R та R являють собою водень; 3 4 або R та R , узяті разом, утворюють зв‘язок; Het обраний з X 18 и X15 15 20 25 (d-9a) X 16 a b (d-10a) , (d-10a) приєднаний до залишку молекули зв’язком у положенні a або b; 15 X являє собою O або S; зокрема O; 16 X являє собою CH або N; зокрема CH;18 X являє собою NH, S або O; зокрема S або O; більш конкретно O; де радикали (d-9a) та (d-10a) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C1-4алкілоксі, галогену, C14алкілкарбонілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-9a) та (d-10a) не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання; і фармацевтично прийнятні адитивні солі та їхні сольвати. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою F O O 30 35 40 45 (d-9b) . У варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою хінолініл. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення 1 2 або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R являє собою водень; R являє собою водень; 3 4 R та R узяті разом з утворенням зв’язку; і Het являє собою хінолініл. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 3 4 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R та R являють собою водень. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 3 4 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R та R узяті разом з утворенням зв’язку. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де радикали (d-1)-(d-11) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу, C1-4алкілсульфонілу, C14алкілсульфінілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими 13 UA 110640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 замісниками; зокрема C1-4алкілоксі, галоген, C1-4алкілкарбоніл та C1-4алкіл, необов’язково заміщені одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-1)-(d-11) не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де радикали (d-1)-(d-2) та (d-4)-(d-11) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C 1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу, C1-4алкілтіо, C1-4алкілсульфонілу, C1-4алкілсульфінілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де радикал (d-3) заміщено одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу, C1-4алкілтіо, C14алкілсульфонілу, C1-4алкілсульфінілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-1)-(d-11) не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний з групи, що складається з піразолілу, піридинілу, піримідинілу, піридазинілу, бензофуранілу, бензоксазолілу, хінолінілу, фуро[3,2-c]піридинілу, фуро[2,3-b]піридинілу, фуро[2,3-c]піридинілу, бензо[b]тіофенілу, бензотіазолілу, хіноксалінілу, ізоксазолілу, тіазолілу, індолілу, 1,2,3бензотіадіазолілу, 2,1,3-бензотіадіазолілу, 1H-1,2,3-бензотриазолілу, 2H-1,2,3-бензотриазолілу, 6,7-дигідро-5H-циклопенту[b]піридин-3-ілу, 1,2-дигідро-2-оксо-піридинілу та бензімідазолілу; зокрема, де Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний із групи, що складається з піридинілу, бензофуранілу та бензо[b]тіофенілу; більш конкретно, де Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний із групи, що складається з бензофуранілу та бензо[b]тіофенілу; де зазначені радикали можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C 1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що зазначені радикали не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою моноциклічний або біциклічний гетероциклічний радикал, обраний із групи, що складається з піридинілу, бензофуранілу та бензо[b]тіофенілу; де бензофураніл і бензо[b]тіофеніл можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C 1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; де піридиніл заміщено одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що зазначені радикали не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het, будучи піридинілом, заміщений одним або декількома замісниками, визначення яким дані в іншому варіанті здійснення; за умови, що піридиніл не заміщений в α-положеннях до атома вуглецю приєднання. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 1 2 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де щонайменше один з R та R є відмінним від водню. У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 2 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R являє собою водень, хлор або фтор. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 1 2 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R або R знаходиться в 7положенні та є відмінним від водню. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 14 UA 110640 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R знаходиться в 7-положенні 1 та являє собою хлор або фтор; зокрема R знаходиться в 7-положенні та являє собою хлор. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де 1 1 R знаходиться в 7-положенні та являє собою хлор, фтор або метил; зокрема R 1 знаходиться в 7-положенні та являє собою хлор або фтор; більш конкретно R знаходиться в 72 положенні та являє собою хлор; і R знаходиться в будь-якому з інших положень і являє собою водень, хлор, фтор або метил; зокрема хлор, фтор або метил; більш конкретно хлор або фтор; ще більш конкретно хлор. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 2 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R знаходиться в 7-положенні та являє собою хлор, фтор або метил. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 2 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R знаходиться в 7-положенні 1 та являє собою хлор, фтор або метил; і R знаходиться в будь-якому з інших положень і являє собою водень, хлор або фтор; зокрема хлор або фтор; більш конкретно хлор. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 1 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R являє собою галоген. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 2 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R являє собою водень. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів 1 2 здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де R являє собою галоген та R являє собою водень. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het обраний з (d-3), (d-9) та (d-10); зокрема Het обраний з (d-9) та (d-10); більш конкретно Het являє собою (d-9); де зазначені гетероциклічні радикали можуть бути заміщені, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het обраний з (d-3), (d-9) та (d-10); де радикали (d-3), (d-9) та (d-10) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C 1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу, C1-4алкілтіо, C1-4алкілсульфонілу, C1-4алкілсульфінілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-3), (d-9) та (d-10) не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het обраний з (d-9) та (d-10); де радикали (d-9) і (d-10) можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з C1-4алкілоксі, галогену, C1-4алкілкарбонілу, C1-4алкілтіо, C1-4алкілсульфонілу, C1-4алкілсульфінілу та C1-4алкілу, необов’язково заміщеного одним або декількома галогеновими замісниками; за умови, що радикали (d-9) та (d-10) не заміщені в α-положеннях до атома вуглецю приєднання. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het обраний з (d-8), (d-9), (d10) та (d-11); де радикали (d-8), (d-9), (d-10) та (d-11) можуть бути заміщені, як визначено в будьякому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het обраний з (d-6), (d-7), (d8), (d-9), (d-10), (d-11) та (d-12); зокрема Het обраний з (d-6), (d-7), (d-8), (d-9), (d-10) та (d-11); де зазначені біциклічні гетероциклічні радикали можуть бути заміщені, як визначено в будякому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het обраний з (d-1), (d-2), (d3), (d-4) та (d-5); зокрема Het обраний з (d-3) та (d-5); більш конкретно Het являє собою (d-3); де зазначені моноциклічні гетероциклічні радикали можуть бути заміщені, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het обраний з (d-1) та (d-2); зокрема Het являє собою (d-1); де зазначені моноциклічні гетероциклічні радикали можуть бути заміщені, як визначено в 15 UA 110640 C2 5 10 15 20 будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою (d-2); де (d2) може бути заміщений, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою (d-5); де (d5) може бути заміщений, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою (d-4); де (d4) може бути заміщений, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою (d-8); де (d8) може бути заміщений, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою (d-10); де (d10) може бути заміщений, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою (d-11); де (d11) може бути заміщений, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою (d-12). В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою X15 (d-9a) 25 30 35 40 45 , 15 де X являє собою O або S; зокрема O; де (d-9a) може бути заміщений, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het обраний з , (d-10a) приєднаний до залишку молекули зв’язком у положенні a або b; 15 де X являє собою O або S; зокрема O; 16 де X являє собою CH або N; зокрема CH; 18 де X являє собою NH, S або O; зокрема S або O; більш конкретно O; де радикали (d-9a) та (d-10a) можуть бути заміщені, як визначено в будь-якому з інших варіантів здійснення. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де 5 6 5 6 R та R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал R R , що характеризується формулою: (c) або (CH2)s (d). CH=CHCH=CH В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де 5 6 5 6 R та R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал R R , що характеризується формулою: (d). CH=CHCH=CH В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до будь-якого з інших варіантів здійснення або будь-якої комбінації інших варіантів здійснення, де Het являє собою (d-12), 5 6 5 6 та R і R , узяті разом, утворюють двовалентний радикал R R , що характеризується формулою: (d). CH=CHCH=CH У наступному варіанті здійснення сполука формули (I) обрана із групи, що складається з: 16 UA 110640 C2 7-хлор-5,6-дигідро-4-(6-метил-2-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(2-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензофураніл)-7-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(4-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(4-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HBr, 10-хлор-5,6-дигідро-4-(4-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HBr, 9-хлор-5,6-дигідро-4-(4-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HBr, 8-хлор-5,6-дигідро-4-(4-піридиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HBr, 7-хлор-5,6-дигідро-4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 5,6-дигідро-4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(2-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-бензо[b]тієн-2-іл-7-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-бензо[b]тієн-2-іл-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(6-етил-3-піридиніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(2-бензофураніл)-5,6-дигідро-7-метил-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(2-бензотіазоліл)-7-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-5,6-дигідро-4-[2-(трифторметил)-5-піримідиніл]-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-бензо[b]тієн-2-іл-5,6-дигідро-7-метил-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 5,6-дигідро-7-метил-4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(5-етил-2-піридиніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(5-хлор-2-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(5-хлор-2-бензофураніл)-5,6-дигідро-7-метил-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-5,6-дигідро-4-[6-(трифторметил)-3-піридазиніл]-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(6-метил-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 5,6-дигідро-4-(6-метил-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 5,6-дигідро-7-метил-4-(6-метил-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(2-метил-5-піримідиніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(1-етил-1H-піразол-3-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HBr, 4-бензо[b]тієн-2-іл-10-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,9-дихлор-5,6-дигідро-4-(6-метил-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 9-хлор-5,6-дигідро-4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-бензо[b]тієн-2-іл-5,6-дигідро-10-метил-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 9-хлор-5,6-дигідро-4-(4-метил-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,9-дихлор-4-(5-фтор-2-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-бензо[b]тієн-2-іл-7,9-дихлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(5-фтор-2-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензофураніл)-5,6-дигідро-10-метил-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,9-дихлор-5,6-дигідро-4-(5-метоксі-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 9-хлор-5,6-дигідро-4-(5-метоксі-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(5-метоксі-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(2-бензофураніл)-7,9-дихлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl 17 UA 110640 C2 4-бензо[b]тієн-2-іл-7-хлор-5,6-дигідро-10-метил-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,9-дихлор-5,6-дигідро-4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(4-метил-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-5,6-дигідро-10-метил-4-[2-(трифторметил)-5-піримідиніл]-4H-піроло[1,2a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-фтор-5,6-дигідро-4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,9-дихлор-5,6-дигідро-4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-4H-піроло[1,2a][1,4]бензодіазепін.HCl, 9-хлор-4-(5-фтор-2-бензофураніл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(2-метил-6-бензоксазоліл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(6-хлорфуро[3,2-c]піридин-2-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(3-хлорбензо[b]тієн-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(2-бензофураніл)-10-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(7-метил-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензофураніл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 8,10-дихлор-4-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,10-дихлор-4-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-2-іл-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-2-іл-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-[2-(трифторметил)-5-піримідиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-метил-4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(5-хлор-2-бензофураніл)-7-метил-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензофураніл)-7-метил-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-2-іл-7-метил-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,8-дихлор-4-(6-етил-3-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензотіазоліл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензотіазоліл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-метил-4-(2-метил-5-піримідиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(2-метил-4-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(6-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(6-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(2-метил-5-піримідиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(5-хлор-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(6-бензофураніл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-метил-4-(6-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-2-іл-9-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(5-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(6-бензофураніл)-7,10-дихлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 18 UA 110640 C2 9-хлор-4-(5-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-2-іл-10-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензофураніл)-9-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензофураніл)-10-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(5-етил-2-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(5-етил-2-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-метил-4-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-метил-4-(2-метил-4-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(6-бензотіазоліл)-7-метил-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-метил-4-(7-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(6-бензотіазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(7-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(7-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-7-метил-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(6-бензотіазоліл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-[2-(трифторметил)-5-піримідиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(2-етил-4-тіазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(1-метил-1H-індол-6-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(1-метил-1H-індол-5-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(5-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(6-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(3-етил-5-ізоксазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-2-іл-10-метил-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 9-хлор-4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(2-етил-4-тіазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(6-етил-3-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-2-іл-7,9-дихлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(1-метил-1H-індол-5-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(6-етил-3-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензофураніл)-10-метил-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(5-метоксі-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2-бензофураніл)-7,9-дихлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(5-фтор-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(5-метоксі-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(5-фтор-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 9-хлор-4-(4-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-метил-4-[2-(трифторметил)-5-піримідиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 10-хлор-4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 9-хлор-4-(5-метоксі-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 19 UA 110640 C2 4-(6-бензотіазоліл)-9-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(6-бензотіазоліл)-10-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(4-метил-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(4-етил-2-тіазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(4-етил-2-тіазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(5-етил-2-тіазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-2-іл-7-хлор-10-метил-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(5-етил-2-тіазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-фтор-4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(6-бензотіазоліл)-7,9-дихлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(5,7-дифтор-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(7-фтор-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(2,1,3-бензотіадіазол-5-іл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-[2-(трифторметил)-5-піримідиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-[6-(трифторметил)-3-піридиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 9-хлор-4-(5-фтор-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(5,7-дифтор-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(2-метил-2H-1,2,3-бензотриазол-5-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(7-хлор-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(7-фтор-2-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(2-метил-2H-1,2,3-бензотриазол-5-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(7-фторбензо[b]тієн-2-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(7-фторбензо[b]тієн-2-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-6-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-(1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-6-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(5-бензофураніл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(6-хлор-3-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(1,2,3-бензотіадіазол-5-іл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(2-метил-5-бензотіазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(5,6-дихлор-3-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-5-іл-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін-4-іл)-1-(1-метилетил)-2(1H)-піридинону, 7-фтор-4-(2-метил-6-хінолініл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(2-метил-6-хінолініл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(5,6-дихлор-3-піридиніл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(5,6-дихлор-3-піридиніл)-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(6-хлор-3-піридиніл)-9-фтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-[6-(1,1-дифторетил)-3-піридиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 1-[5-(7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2-піридиніл]етанон, 4-[6-(1,1-дифторетил)-3-піридиніл]-7-фтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 20 UA 110640 C2 4-[6-(1,1-дифторетил)-3-піридиніл]-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(5-хлорфуро[2,3-b]піридин-2-іл)-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дифтор-4-(2-метил-6-хінолініл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(6,7-дигідро-5H-циклопента[b]піридин-3-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7,9-дихлор-4-[6-(1,1-дифторетил)-3-піридиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 1-[5-(7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2-піридиніл]етанону, 4-бензо[b]тієн-5-іл-10-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-[6-(1,1-дифторетил)-3-піридиніл]-9-фтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-5-іл-7-фтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-5-іл-9-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-бензо[b]тієн-5-іл-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 1-[5-(7-фтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін-4-іл)-2-піридиніл]етанону, 4-бензо[b]тієн-6-іл-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-фуро[2,3-b]піридин-5-іл-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(2-метил-6-бензоксазоліл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-[2-(трифторметил)-4-піридиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(5-бензотіазоліл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(6-хлорфуро[3,2-c]піридин-2-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(5-хлор-7-метилфуро[2,3-c]піридин-2-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(5-бензотіазоліл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(3-хлор-5-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(5-бензотіазоліл)-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-фтор-4-[2-(трифторметил)-5-бензотіазоліл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-[2-(трифторметил)-5-бензотіазоліл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 9-хлор-4-[2-(трифторметил)-4-піридиніл]-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(3-хлорбензо[b]тієн-5-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(3-хлор-6-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(3-хлор-5-бензофураніл)-7,9-дифтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(3-хлор-5-бензофураніл)-7-фтор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(10-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін-4-іл)-1-(1-метилетил)-2(1H)-піридинону, 7-хлор-4-(2-хлор-5-бензофураніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 9-хлор-4-(3-хлорбензо[b]тієн-5-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 10-хлор-4-(3-хлорбензо[b]тієн-5-іл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(3-хінолініл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(3-хінолініл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 9-хлор-4-(4-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(1H-бензімідазол-6-іл)-9-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 4-(1H-бензімідазол-6-іл)-7-хлор-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 9-хлор-4-(3-хінолініл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(6-хіноксалініл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(6-хіноксалініл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 21 UA 110640 C2 9-хлор-4-(3-хлорбензо[b]тієн-5-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 10-хлор-5,6-дигідро-4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-5,6-дигідро-4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 5,6-дигідро-4-(7-метоксі-2-бензофураніл)-7-метил-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 5,6-дигідро-4-(7-метил-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 5,6-дигідро-7-метил-4-(7-метил-2-бензофураніл)-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7,10-дихлор-4-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 8,10-дихлор-4-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-(2-бензофураніл)-9-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 4-бензо[b]тієн-2-іл-9-хлор-5,6-дигідро-4H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепін.HCl, 7-хлор-4-(3-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, 7-хлор-4-(2-хінолініл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну та 5 10 7-хлор-4-(4-піридиніл)-6H-піроло[1,2-a][1,4]бензодіазепіну, включаючи їх стереізомерні форми та їх вільні основи, фармацевтично прийнятні адитивні солі та сольвати. Даний винахід також охоплює способи одержання сполук формули (I) та їх підгруп. Сполуки формули (I) та їх підгрупи можна одержати за допомогою послідовності етапів, описаних нижче в даному документі. Загалом їх можна одержати з вихідних матеріалів, які або є комерційно доступними, або отримані за допомогою стандартних способів, очевидних для фахівців у даній галузі техніки. Сполуки згідно з даним винаходом також можна одержати з використанням стандартних способів синтезу, які зазвичай використовуються фахівцями в галузі техніки, пов’язаної з органічною хімією. Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що для деяких реакцій необхідно задіяти безводні умови та/або необхідно використовувати інертну захисну атмосферу, таку як, наприклад, N 2 або аргон. Сполуки згідно з даним винаходом можна одержати згідно зі схемою 1: 22 UA 110640 C2 3 5 4 Сполуки формули (I), де R та R разом утворюють додатковий зв’язок, причому зазначені сполуки представлені формулою (I-b), можна одержати зі сполук, представлених формулою (Ia), після реакцій окиснення аміну до іміну, відомих з рівня техніки. Ці реакції окиснення можна проводити шляхом здійснення реакції сполуки формули (I-a) з окиснювачем, таким як, наприклад, тетраацетат свинцю або діоксид марганцю, в реакційно-інертному розчиннику, такому як галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан (DCM) або трихлорметан. 23 UA 110640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Швидкість реакції можна збільшити за допомогою перемішування та необов’язково нагрівання реакційної суміші. В альтернативному випадку, сполуку формули (I-b) можна одержати шляхом внутрішньомолекулярної циклізації проміжної сполуки формули (II). У присутності кислоти, такої як, наприклад POCl3, амід в проміжній сполуці формули (II) може виконувати функцію Cелектрофілу, що приводить в результаті до замикання кільця. Реакцію можна здійснювати в придатних розчинниках, таких як, наприклад, DCM (CH 2Cl2). Перемішування та нагрівання може збільшити швидкість реакції. Сполуку формули (I-a) можна одержати з проміжної сполуки формули (IV) за допомогою її + перетворення в сіль (III) шляхом здійснення реакції з кислотою H Xˉ формули (XI) та здійснення реакції зазначеної солі формули (III) з альдегідом формули (XII) у відповідному розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол (MeOH), етанол (EtOH), ізопропанол, при підвищеній температурі, переважно при температурі кипіння. В альтернативному випадку, можна здійснювати реакцію проміжної сполуки формули (IV) з альдегідом формули (XII) та можна здійснювати циклізацію іміну, утвореного таким чином, у + присутності кислоти H Xˉ формули (XI) з одержанням сполуки формули (I-a). В альтернативному випадку, сполуку формули (I-a) можна одержати шляхом відновлення сполуки формули (I-b) за допомогою способів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки. Деякі сполуки формули (I-b) можна перетворити в інші сполуки формули (I-b). Наприклад, сполуки формули (I-b), де Het обраний з (d-1)-(d-11) і де Het заміщений C1-4алкілсульфонілом, можна одержати шляхом окиснення сульфідної групи сполуки формули (I-b), де Het обраний з (d-1)-(d-11) і де Het заміщений C1-4алкілтіо. Типово, цю реакцію можна здійснювати в присутності окиснювального засобу, такого як оксон та придатного розчинника, такого як, наприклад, THF. Проміжну сполуку формули (II) можна одержати шляхом реакції конденсації між проміжною сполукою формули (III) та (XIII). Зазначену реакцію можна здійснювати в присутності зв’язувальних речовин, таких як, зазвичай, 1-гідроксі-1H-бензотриазолу (HOBT) та моногідрохлориду N’-(етилкарбонімідоїл)-N,N-диметил-1,3-пропандіаміну (EDCI). Реакцію можна здійснювати в присутності основи, такої як триетиламін (Et 3N) та придатного розчинника, такого як, наприклад, DCM. В альтернативному випадку, для одержання проміжної сполуки формули (II) у реакції цього типу також можна застосовувати похідне (XIII) із соляною кислотою або реакційноспроможне складноефірне похідне (XIII). Фахівець у даній галузі техніки може легко одержати проміжну сполуку формули (XIII), або її похідне із соляною кислотою, або складноефірне похідне. Проміжні сполуки формули (III) та (IV) одержують шляхом відновлення 1-(2ціанофеніл)пірольного похідного формули (V). Для відновлення нітрильної функціональної групи можна застосовувати декілька методик, які добре відомі фахівцям у даній галузі техніки, наприклад наступні. 1. LiAlH4/THF [S. Raines, S.Y. Chai і F.P. Palopoli; J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976)] 2. i. Біс(2-метоксіетоксі)алюмінат натрію (Red-Al®), 70% ваг./ваг. толуол, к.т.; ii. 10% NaOH, к.т. [G.W.H. Cheeseman і S.G. Greenberg; J. Heterocyclic Chem., 16, 241244(1979)] 3a. i. KBH4/CF3COOH, THF; ii. H2O; iii. HCl [P. Trinka, P. Slégel і J. Reiter; J. Prakt. Chem., 338, 675-678(1996)] 3b. Боран-диметилсульфід (1:1), THF 4a. RaNi (нікель Ренея) / H2 4b. RaNi / розчин тіофену / (MeOH/NH3) Для відновлення нітрильної функціональної групи також можна застосовувати ще й інші добре відомі способи. У свою чергу, проміжна сполука формули (V) є комерційно доступною або, в альтернативному випадку, її можна легко одержати шляхом, наприклад, обробки 2амінобензонітрильної похідної формули (VI) тетрагідро-2,5-диметоксіфураном в інертному розчиннику, такому як діоксан або тетрагідрофуран (THF), в присутності кислоти, такої як 4хлорпіридину гідрохлорид, або в кислотному розчиннику, такому як льодяна оцтова кислота, при підвищеній температурі, переважно при температурі кипіння. В альтернативному випадку, проміжну сполуку формули (V) також можна одержати з проміжної сполуки формули (X). Типово, здійснюють реакцію проміжної сполуки формули (X), де галоген визначений як Br, I, Cl або F, з піролом у присутності основи, такої як, наприклад, Cs 2CO3 або NaH, у придатному розчиннику, такому як, зазвичай, N,N-диметилформамід (DMF). В альтернативному випадку, проміжну сполуку формули (IV) можна одержати шляхом обробки проміжної сполуки формули (VII) боран-диметилсульфідом (1:1) у придатному 24 UA 110640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчиннику, такому як, наприклад, THF. Типово, реакцію можна здійснювати в присутності кислоти, такої як HCl. Після проходження реакції можна підвищувати основність реакційної суміші за допомогою придатної основи, такої як NaOH. Реакцію можна здійснювати при підвищеній температурі, переважно при температурі кипіння. Проміжну сполуку формули (VII) можна одержати із проміжної сполуки формули (VIII). Можна здійснювати реакцію проміжної сполуки формули (VIII) з джерелом азоту, таким як NH3.H2O, у присутності HOBT та EDCI. Типово, реакцію цього типу можна здійснювати в придатному розчиннику, такому як DMF. Перемішування реакційної суміші може збільшити швидкість реакції. Проміжну сполуку формули (VIII) можна легко одержати шляхом обробки проміжної сполуки формули (IX) тетрагідро-2,5-диметоксифураном в інертному розчиннику, такому як діоксан, у присутності кислоти, такої як піридину гідрохлорид (1:1), при підвищеній температурі, переважно при температурі кипіння. В альтернативному випадку, також можна застосовувати реакційноспроможне складноефірне похідне (IX) в реакції цього типу для одержання проміжної сполуки формули (VIII). Усі вихідні матеріали є комерційно доступними, або фахівець у даній галузі техніки може легко одержати їх. Синтез деяких з вихідних матеріалів наведений як приклад в експериментальній частині. У всіх цих одержаннях продукти реакції можна виділити з реакційного середовища та, при необхідності, додатково очистити відповідно до методик, які в загальному є відомими з рівня техніки, такими як, наприклад, екстракція, кристалізація, розтирання в порошок та хроматографія.Зокрема, стереоізомери можна виділити за допомогою хроматографії з використанням хіральної нерухливої фази, такої як, наприклад, Chiralpak® AD (3,5диметилфенілкарбамат амілози) або Chiralpak® AS, причому обидві придбані від Daicel Chemical Industries, Ltd, у Японії. Чисті стереізомерні форми сполук та проміжних сполук згідно з даним винаходом можна одержати за допомогою застосування методик, відомих з рівня техніки. Енантіомери можна відокремити один від одного за допомогою селективної кристалізації їх діастереомерних солей з використанням оптично активних кислот. В альтернативному випадку, енантіомери можна розділити за допомогою хроматографічних методик з використанням хіральних нерухливих фаз. Зазначені чисті стереізомерні форми також можна одержати з відповідних чистих стереізомерних форм придатних вихідних матеріалів, за умови, що реакція відбувається стереоселективно або стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є конкретний стереоізомер, зазначена сполука буде синтезована за допомогою стереоселективних або стереоспецифічних способів одержання. Переважно в цих способах будуть використовуватися хірально чисті вихідні матеріали. Зрозуміло, стереізомерні форми сполук формули (I) призначені для включення в обсяг даного винаходу. Хірально чисті форми сполук формули (I) утворюють переважну групу сполук. Із цього випливає, що хірально чисті форми проміжних сполук та їх сольові форми є особливо застосовними при одержанні хірально чистих сполук формули (I). Також енантіомерні суміші проміжних сполук є застосовними при одержанні сполук формули (I) з відповідною конфігурацією. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти демацієвих гіфомицетів, диморфних патогенів, дерматофітів, зигоміцетів, гіалінових гіфоміцетів, дріжджів та дріжджеподібних організмів. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти диморфних патогенів, дріжджів та дріжджеподібних організмів. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти цвілевих грибів. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибів, таких як Candida spp., наприклад, Candida albicans, Candida glabrata, Candida kruceï, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, 25 UA 110640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Malassezia furfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибів, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибів, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces; зокрема Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., наприклад, Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., наприклад, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., наприклад, Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., наприклад, Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., наприклад, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибів, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; зокрема Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; конкретніше Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибів, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Trichophyton spp.; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; зокрема Aspergillus spp.; Microsporum spp.; Trichophyton spp. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати, можуть бути активними проти грибів, таких як Candida parapsilosis, Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp. та Trichophyton spp. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти грибів, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus 26 UA 110640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; зокрема Candida parapsilosis; Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; конкретніше Aspergillus spp., наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum і Scedosporium prolificans; зокрема Aspergillus fumigatus, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum та Scedosporium prolificans. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти грибів, таких як Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Scedosporium spp. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; зокрема Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; конкретніше Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans, Rhizopus oryzae, Rhizomucor miehei. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними в проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817, Scedosporium prolificans IHEM21157. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817, Scedosporium prolificans IHEM21157, Rhizopus oryzae IHEM5223 та Rhizomucor miehei IHEM13391. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum; зокрема Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum. Сполуки формули (I) та їх стереізомерніформи, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans та Trichophyton mentagrophytes; зокрема Microsporum canis B68128, Trichophyton rubrum B68183, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663 та Trichophyton mentagrophytes B70554. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Rhizopus oryzae IHEM5223, Rhizomucor miehei IHEM13391. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus 27 UA 110640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183; зокрема Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти різноманітності грибів, які інфікують шкіру, волосся та нігті, а також підшкірних та системних грибкових патогенів. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибів, таких як Aspergillus spp.; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Scedosporium spp.; Candida parapsilosis та Cryptococcus neoformans; зокрема Aspergillus spp.; Microsporum spp. та Trichophyton spp.. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибів, таких як Aspergillus spp.; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Scedosporium spp.; зокрема Trichophyton spp. і Microsporum spp.. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти широкої різноманітності грибів, таких як Aspergillus fumigatus, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum та Scedosporium prolificans; зокрема Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes та Trichophyton rubrum. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти 3 родів дерматофітів: Trichophyton, Microsporum та Epidermophyton; зокрема проти Trichophyton та Microsporum. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними у відношенні дерматофітів та Aspergillus spp.; зокрема дерматофітів та Aspergillus fumigatus; конкретніше Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum і Aspergillus fumigatus; ще більш конкретно Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes та Trichophyton rubrum. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum та Aspergillus spp.; зокрема Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum та Aspergillus fumigatus. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Aspergillus spp., наприклад Aspergillus fumigatus; Fusarium spp.; Mucor Spp.; Zygomycetes spp; Scedosporium spp.; Microsporum canis; Sporothrix schenckii; Cryptococcus neoformans; Candida parapsilosis. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти дерматофітів. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Aspergillus fumigatus. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Microsporum canis, зокрема Microsporum canis B68128. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати можуть бути активними проти Trichophyton rubrum, зокрема Trichophyton rubrum B68183. Сполуки формули (I) та їх стереізомерні форми, та фармацевтично прийнятні адитивні солі, та їхні сольвати є сильними протигрибковими засобами при введенні перорально або місцево. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути застосовними в якості інгібіторів синтезу ергостеролу. Через застосовність сполуки формули (I) забезпечується спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей, що страждають на будь-яке із захворювань, зазначених вище, або спосіб попередження в теплокровних тварин, включаючи людей, будь-якого із захворювань, зазначених вище. Отже, сполуки формули (I) передбачаються для застосування в якості лікарського препарату. Також передбачається застосування сполуки формули (I) у виготовленні лікарського препарату, застосовуваного під час лікування грибкових інфекцій. Крім того, сполуки формули (I) передбачаються для застосування під час лікування грибкових інфекцій. Як застосовується в даному документі, вираз «лікування» призначений для позначення всіх способів, де можуть бути вповільнення, порушення, придушення, або припинення 28