Спосіб модифікації розчинності німесуліду шляхом утворення твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками

Реферат: Спосіб модифікації розчинності німесуліду шляхом отримання твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками включає повне розчинення субстанції, носія та антиадгезивного агенту в органічних розчинниках, з наступним видаленням останнього. При цьому проводять окреме розчинення субстанції та носія з подальшим змішуванням їх розчинів і отриманням осаду твердої дисперсної системи. UA 103064 U (12) UA 103064 U UA 103064 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі фармації, а саме модифікації розчинності практично не розчинних у воді фармацевтичних субстанцій за допомогою створення твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками. Конкретно, корисна модель належить до твердих дисперсних систем методом співосадження, в яких погано розчинні у воді субстанції для фармацевтичного застосування включаються у високомолекулярні носії. Більш конкретно, корисна модель належить до твердих дисперсних систем німесуліду, в яких -циклодекстрин або розчинний у воді полімер вибраний з групи, що включає полівінілпіролідон та поліетиленгліколь, модифікує розчинність німесуліду. Корисна модель також стосується способу отримання зазначених твердих дисперсних систем. Німесулід, 4-нітро-2-феноксифенілметансульфонамід, є сучасним високоефективним малотоксичним нестероїдним протизапальним препаратом (селективним інгібітором циклооксигенази-2), що має протизапальну, болезаспокійливу, жарознижувальну дію та характеризується незначною побічною дією на шлунково-кишковий тракт і хорошою переносимістю. Фармацевтичні композиції з високою розчинністю і біодоступністю можуть бути створені на основі твердих дисперсних систем активних фармацевтичних інгредієнтів та високомолекулярних сполук і циклодекстринів. Переваги, заявлені для твердих дисперсних систем, включають в себе підвищення розчинності активних фармацевтичних інгредієнтів, можливості регульованого вивільнення субстанції (композиції пролонгованої дії), стабілізацію лікарської субстанції для унеможливлення поліморфних перетворень, захист деяких активних інгредієнтів лікарських засобів від розкладання під час введення. Тверді дисперсні системи активних фармацевтичних інгредієнтів можуть бути утворені з цілого ряду фармацевтично прийнятних носіїв. Тверда дисперсна система є дисперсію одного або декількох активних інгредієнтів в інертному носії або матриці в твердому стані, що отримується одним із зазначених способів: спосіб плавлення (сплавлення), спосіб з розчинником або комбінацією цих способів [1]. Дисперсія активного інгредієнта в твердому носії або отримана за допомогою традиційного механічного змішування не входить у визначення цього терміна. В патенті Росії 2151764 розроблений спосіб отримання розчинної солі німесуліду. Спосіб полягає в тому, що циклодекстрин і німесулід розчиняють в воді і при перемішуванні доводять до температури 85-90 °С. До суспензії невеликими порціями додається моногідрований L-лізин до його повного розчинення. Розчин концентрується в ротаційному випарнику до отримання в'язкої прозорої рідини. Рідину залишають на 24 год. при кімнатній температурі. Повільно з'являється кристалічний осад. На наступний день осад збирають на фільтрі, промивають мінімальною кількістю дистильованої води і сушать. В патенті ЕР 0534995 описано декілька способів отримання комплексів включень німесуліду з 3-циклодекстрином. Суть методів: розчин німесуліду в метиленхлориді додавали до розчину циклодекстрину у воді, після однієї ночі струшування при кімнатній температурі, осад збирали фільтруванням і сушили у вакуумі при 40 °С; суміш німесуліду і -циклодекстрину у воді перемішували при 60 °С протягом 8 днів, потім розчин охолоджують при кімнатній температурі і випарюють насухо, залишок сушать у вакуумі при 40 °С; до німесуліду при перемішуванні у воді додавали -циклодекстрин, суміш перемішували одну ніч при кімнатній температурі і отриманий розчин піддавали сушінню сублімацією, залишок обробляли етилацетатом, фільтрували і сушили у вакуумі при 40 °С. В патенті Китаю 101474177 описаний спосіб отримання твердої дисперсної системи німодипіну методом співосадження. Суть способу полягає в повному розчинені німодипіну, носія та антиадгезивного агенту у співвідношенні 1:0,2 до 10:0,2 до 10 в органічних розчинниках, таких як етанол, метанол, метиленхлорид, ацетон в співвідношенні з подальшим видаленням розчинника і отриманням твердої дисперсної системи. Заявлена корисна модель дозволяє отримати тверді дисперсні системи німесуліду, що містять лише полімер або -циклодекстрин без використання спеціального обладнання, крім того використовуються мінімальні об'єми розчинника для даної групи методів. У основу корисної моделі поставлено задачу вдосконалення способу отримання твердих дисперсних систем методом співосадження, головним чином для отримання твердих дисперсних систем німесуліду, шляхом підбору співвідношення субстанції і носія та системи розчинників, що складається з води (для носія) та органічного розчинника (для субстанції). Поставлена задача вирішується тим, що в способі отримання твердих дисперсних систем німесуліду, що включає приготування розчину субстанції та носія у органічному розчиннику, подальше видалення розчинника з сушінням сухого залишку, згідно з корисною моделлю, здійснюють окреме розчинення субстанції та носія з подальшим змішуванням їх розчинів і отриманням осаду твердої дисперсної системи. 1 UA 103064 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Конкретною відмінністю способу отримання твердих дисперсних систем німесуліду є те, що для німесуліду та носія підбирають різні розчинники, а саме ацетон для німесуліду і воду для носія, та готують їх насиченні розчини. При змішуванні насичених розчинів субстанції та носія відбувається випадання осаду твердої дисперсної системи, який відокремлюють фільтруванням і сушать при 60 °С 7-8 год. В порівнянні з іншими запропонованими методами отримання твердих дисперсних систем фармацевтичних субстанцій, розроблений нами метод співосадження дозволяє отримувати тверді дисперсні системи німесуліду без використання додаткових компонентів, таких як антидгезивні агенти. Тверді дисперсні системи за рахунок співосадження мають високу дисперсність, а використання в методі насичених розчинів дозволяє застосовувати низькі об'єми розчинників. Фіг. 1 показує ІЧ-спектри німесуліду, поліетиленгліколю 6000 та їх твердої дисперсної системи. ІЧ-спектри: а - німесуліду, b - поліетиленгліколь 6000, с - твердої дисперсної системи німесулід - поліетиленгліколь 6000. Фіг. 2 показує ІЧ-спектри німесуліду, Колідону 25 та їх твердої дисперсної системи. ІЧспектри: а - німесуліду, d - Колідону 25, e - твердої дисперсної системи німесулід - Колідон 25. Фіг. 3 показує ІЧ-спектри німесуліду, -циклодекстрину та їх твердої дисперсної системи. ІЧспектри: а - німесуліду, f - -циклодекстрину, g - твердої дисперсної системи німесулід - циклодекстрин. Фіг. 4 показує структуру, розмір та форму частинок німесуліду, отриманих за допомогою скануючої електронної мікроскопії. Фіг. 5 показує структуру, розмір та форму частинок твердої дисперсної системи німесуліду з поліетиленгліколю 6000, отриманих за допомогою скануючої електронної мікроскопії. Фіг. 6 показує структуру, розмір та форму частинок твердої дисперсної системи німесуліду з Колідоном 25, отриманих за допомогою скануючої електронної мікроскопії. Фіг. 7 показує структуру, розмір та форму частинок твердої дисперсної системи німесуліду з -циклодекстрином, отриманих за допомогою скануючої електронної мікроскопії. В першому випадку корисна модель забезпечує спосіб приготування водорозчинної твердої дисперсної системи німесуліду та Колідону 25 або поліетиленгліколю 6000, який передбачає: (a) утворення водного розчину полімерного носія; (b) розчинення субстанції німесуліду в ацетоні, масове співвідношення водорозчинного полімерного носія до німесуліду 2:1; (c) змішування розчинів полімерного носія та німесуліду, з утворенням твердої дисперсної системи у вигляді осаду; (d) відокремлення осаду шляхом фільтрування та його висушування. В другому випадку корисна модель забезпечує спосіб приготування водорозчинної твердої дисперсної системи німесуліду та -циклодекстрину, який передбачає: (a) утворення водного розчину -циклодекстрину; (b) розчинення субстанції німесуліду в ацетоні, молярне співвідношення -циклодекстрину до німесуліду 2:1; (c) змішування розчинів -циклодекстрину та німесуліду, з утворенням твердої дисперсної системи у вигляді осаду; (d) відокремлення осаду шляхом фільтрування та його висушування. Термін "фармацевтично прийнятний носій" застосовується до Колідону 25, поліетиленгліколю 6000, -циклодекстрину. Термін "полімерний носій" застосовується до Колідону 25 та поліетиленгліколю 6000. Далі корисна модель описана більш детально з посиланням на наведені нижче приклади. Ці приклади слугують для ілюстрації корисної моделі і не призначені для обмеження його обсягу. Приклад 1 Приготування твердої дисперсної системи німесулід поліетиленгліколь 6000, метод співосадження, масове співвідношення 1:2. Розчиняють 4 г поліетиленгліколю 6000 в 6,4 мл води очищеної, отриманої методом дистиляції, перемішують приблизно 5 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. Розчиняють 2 г субстанції німесуліду в 30 мл ацетону, перемішують приблизно 2 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. До розчину німесуліду повільно додають розчин поліетиленгліколю 6000 одночасно перемішуючи рідину до утворення осаду. Суміш осаду та розчинників 1 год. періодично перемішують при кімнатній температурі. Далі осад відокремлюють шляхом фільтрування використовуючи беззольний паперовий фільтр (червона смужка). Осад сушать до постійної маси при температурі 60 °С протягом 7-8 год. Приклад 2 2 UA 103064 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приготування твердої дисперсної системи німесулід - Колідон 25, метод співосадження, масове співвідношення 1:2. Розчиняють 4 г Колідону 25 в 40 мл води очищеної, отриманої методом дистиляції, перемішують приблизно 5 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. Розчиняють 2 г субстанції німесуліду в 30 мл ацетону, перемішують приблизно 2 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. До розчину Колідону 25 повільно додають розчин німесуліду, одночасно перемішуючи рідину до утворення осаду. Суміш осаду та розчинників 1 год. періодично перемішують при кімнатній температурі. Далі осад відокремлюють шляхом фільтрування, використовуючи беззольний паперовий фільтр (червона смужка). Осад сушать до постійної маси при температурі 60 °С протягом 7-8 год. Приклад 3 Приготування твердої дисперсної системи німесулід - -циклодекстрин, метод співосадження, молярне співвідношення 1:2. При нагріванні розчиняють 7,26 г -циклодекстрину в 381 мл води очищеної, отриманої методом дистиляції, перемішують приблизно 5 хв. до повного розчинення. Розчиняють 1 г субстанції німесуліду в 15 мл ацетону, перемішують приблизно 2 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. До розчину -циклодекстрину повільно додають розчин німесуліду, одночасно перемішуючи рідину до утворення осаду. Суміш осаду та розчинників 1 год. періодично перемішують при кімнатній температурі. Далі осад відокремлюють шляхом фільтрування, використовуючи беззольний паперовий фільтр (червона смужка). Осад сушать до постійної маси при температурі 60 °С протягом 7-8 год. Дослідження утворення супрамолекулярних комплексів німесуліду за допомогою абсорбційної спектрофотометрії в ІЧ-області. ІЧ-спектри досліджуваних зразків були отримані за допомогою ІЧ-спектрофотометра Specord-75 (Німеччина). Зразки були приготовані у вигляді таблеток КВr. В ІЧ-спектрі ТДС спостерігається зниження інтенсивності смуг поглинання, що відповідають аміно- та нітрогрупам німесуліду та гідроксильним групам ПЕГ 6000 (Фіг. 1), що свідчить про утворення міжмолекулярних водневих зв'язків між субстанцією та носієм. -1 В ІЧ-спектрі ТДС спостерігається зниження інтенсивності смуг поглинання при 1320 см , -1 -1 1512 см , 3280 см , які відповідають коливанням груп німесуліду, що приймають участь в утворенні водневих зв'язків(Фіг. 2). Крім того спостерігається значне зниження інтенсивності -1 смуги поглинання при 2896 см , що також вказує на взаємодію між субстанцією та носієм в ТДС. В ІЧ-спектрі ТДС німесулід--циклодекстрин (Фіг. 3) крім зниження інтенсивності смуг поглинання аміно- та нітрогруп німесуліду, відбувається також зниження інтенсивності при 2924 -1 -1 см та значне зниження інтенсивності при 3388 см молекули -ЦД, що є підставою говорити про утворення комплексу включення. За допомогою абсорбційної спектрофотометрії в ІЧ-області встановлено утворення водневих зв'язків між німесулідом та полімерами в твердих дисперсних системах, що свідчить про формування супрамолекулярних комплексів. Вивчення частинок твердої дисперсної системи німесуліду за допомогою скануючої електронної мікроскопії. Скануючу електронну мікроскопію проводили з використанням скануючого електронного мікроскопа JSM 6060 LA, Jeol, Японія. Зразки субстанції, носіїв і твердих дисперсних систем фіксувались на алюмінієвих столиках за допомогою двосторонньої клейкої стрічки, покривались тонким шаром золота (20 нм). Дослідження проводились з використанням параметрів - напруга 30 кВ, робоча відстань 12-14 мм. СЕМ субстанції німесуліду являє собою частинки округлої форми розміром 1-20 мкм (Фіг. 4). СЕМ твердої дисперсної системи німесуліду з ПЕГ 6000 представлена агломератами округлої форми розміром 50-100 мкм (Фіг. 5), що складаються з частинок субстанції та носія з частковим утворенням твердого розчину. ТДС з Колідоном 25 (Фіг. 6) являє собою однорідні частинки різної форми розмірами 20-60 мкм. На СЕМ твердої дисперсної системи з -ЦД (Фіг. 7) спостерігається два види частинок - частинки перекристалізованого німесуліду продовгуватої форми та частинки носія з розташованими в його поверхневому шарі частинками німесуліду. СЕМ твердих дисперсних систем свідчить про взаємодію між фармацевтичною субстанцією та носіями, що може призводити до підвищення розчинності німесуліду. Джерело інформації: 1. W. L. Chiou et al. - J. Pharm. Sci. - № 60, 1971. 3 UA 103064 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 15 1. Спосіб модифікації розчинності німесуліду шляхом отримання твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками, який включає повне розчинення субстанції, носія та антиадгезивного агенту в органічних розчинниках, з наступним видаленням останнього, який відрізняється тим, що проводять окреме розчинення субстанції та носія з подальшим змішуванням їх розчинів і отриманням осаду твердої дисперсної системи. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що в ролі прийнятних носіїв використовують носій з групи: поліетиленгліколь 6000, Колідон 25, -циклодекстрин. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як неводний розчинник використовують ацетон. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що масове співвідношення німесуліду і поліетиленгліколю 6000 та Колідону 25 1:2. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що використовують молярне співвідношення німесуліду з -циклодекстрином 1:2. 4 UA 103064 U 5 UA 103064 U Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6